Fras Snchez S, Snchez de Rojas VR, Muoz-Delgado MJ, Castillo Lozano I

L
a diabetes mellitus (DM) es una enfermedad crnica con una alta preva-
lencia, que ha pasado a ser uno de los principales problemas de salud
pblica. En la actualidad hay ms de 150 millones de diabticos en el mun-
do y se espera que hacia el ao 2010 este nmero se aproxime a 220 mi-
llones
(1,2).
Enero - Junio 2004
Volumen 4 n 1
La DM se caracteriza por hipergluce-
mia como resultado de defectos en la
secrecin de insulina, la accin de la
misma o ambas, con alteracin del
metabolismo de carbohidratos, lpidos,
protenas y un riesgo incrementado de
complicaciones vasculares. Se cree
que los factores que estn contribu-
yendo a su incremento son genticos y
ambientales. Pueden influir la edad ca-
da vez mayor de la poblacin, la obe-
sidad, el estilo de vida sedentario, y un
bajo peso al nacer. La prdida de vidas
que causa esta enfermedad y los cos-
tes debidos a la asistencia de los indi-
viduos que sufren las complicaciones
crnicas, justifican el tratamiento ade-
cuado de la misma.
La DM se clasifica como:
G DM tipo 1 que est causada por la
destruccin de las clulas -pancre-
ticas de carcter autoinmune o
idioptica. Su tratamiento farmacol-
gico es con insulina y se revis en
Actualidad Teraputica volumen 1 n-
mero 3.
G La DM tipo 2 se caracteriza por tres
alteraciones fisiopatolgicas: trastor-
no de la secrecin de insulina, resis-
tencia perifrica a la insulina y pro-
duccin heptica excesiva de
glucosa. La obesidad, en especial la
visceral o central, es muy frecuente
en esta forma de diabetes. Ser el
objeto de esta revisin.
G Otros tipos especficos: defectos
genticos que afectan a la funcin de
las clulas o la accin de la insulina,
asociada a alteraciones del pncreas
exocrino, asociada a endocrino-
patas, inducida por frmacos, aso-
ciada a infecciones y asociada a sn-
dromes genticos.
G Diabetes gestacional.
Hipoglucemiantes Orales
Los hipoglucemiantes orales son fr-
macos indicados en el tratamiento de
la DM tipo 2, cuando despus de utili-
zar medidas higinico-dietticas du-
rante tres a cuatro semanas, el control
glucmico no es adecuado.
Los hipoglucemiantes orales disponi-
bles se clasifican segn su mecanismo
de accin:
1. Aumentan la secrecin/liberacin
de insulina endgena: sulfonilureas,
meglitinidas.
2. Aumentan la sensibilidad a la insu-
lina endgena: biguanidas, tiazolidin-
dionas (glitazonas).
3. Reducen la absorcin digestiva de
glucosa: inhibidores de las -glucosi-
dasas, fibra vegetal y derivados.
Todos estos frmacos tienen diferen-
te mecanismo de accin y pueden uti-
INDICE
Diabetes Mellitus:
Hipoglucemiantes
Orales (Parte II)
G Introduccin
G Hipoglucemiantes orales
N Sulfonilureas
N Biguanidas
N Inhibidores de las
-glucosidasas
N Meglitinidas
N Tiazolidindionas o
Glitazonas
N Fibras
G Criterios de utilizacin
de los hipoglucemiantes
orales
G Tratamiento de las com-
plicaciones diabticas
Cuadro de Insulinas
Consultas de inters
al CIM:
G Fotosensibilidad cutnea
inducida por frmacos
ACTUALIDAD TERAPUTICA
Centro de Informacin del Medicamento
DIABETES MELLITUS:
HIPOGLUCEMIANTES ORALES (Parte II)
actualidad teraputica
2
lizarse solos o asociados entre s
o con insulina.
El criterio para la seleccin de un
frmaco est condicionado por las
caractersticas del paciente: esta-
do de la enfermedad, peso, edad,
funcin renal, etc y por las propie-
dades farmacolgicas de los dis-
tintos frmacos disponibles: far-
macocintica, efectos secunda-
rios, perfil de seguridad, etc.
La terapia nutricional en DM tipo
2 se basa en prevenir los factores
de riesgo y de enfermedad cardio-
vascular (hipertensin, dislipemia,
obesidad) de esta poblacin. Se
recomienda una reduccin discre-
ta de las caloras, el aumento de la
actividad fsica y la reduccin de la
hiperlipidemia y la hipertensin. El
aumento del consumo de fibra so-
luble diettica puede mejorar el
control de la glucemia en los dia-
bticos tipo 2. Tiene una importan-
cia capital la reduccin del riesgo
cardiovascular, porque sta es la
primera causa de muerte de estos
pacientes.
Si al cabo de 3 4 semanas de la
terapia nutricional no se alcanza el
control glucmico, est indicado el
tratamiento farmacolgico (Tabla 1).
A continuacin se revisan los fr-
macos hipoglucemiantes orales
disponibles actualmente en Espa-
a, siguiendo el criterio de su im-
portancia de uso e introduccin en
el mercado.
SULFONILUREAS
Todos los frmacos del grupo
son derivados de las sulfamidas,
en los cuales la estructura sulfonil-
urea constituye el grupo esencial
de la actividad hipoglucemiante.
Diversas sustituciones en el anillo
bencnico y en el grupo urea, han
dado lugar a compuestos cuya po-
tencia y propiedades farmacocin-
ticas difieren, especialmente la du-
racin de accin y la va
metablica principal (Figura 1).
Mecanismo de accin
Las sulfonilureas estimulan la li-
beracin de la insulina desde las
clulas pancreticas, siendo su
mecanismo de accin muy similar
al mecanismo por el cual se produ-
ce la liberacin de insulina en con-
diciones fisiolgicas. Para que sean
efectivas debe existir funcin pan-
cretica. La secrecin de insulina
est regulada por un canal de K+
dependiente de ATP, situado en la
membrana plasmtica de la clula
. La accin de las sulfonilureas se
inicia por medio de la unin al canal
K+ sensible al ATP y bloqueo del
mismo. El canal se cierra y la des-
polarizacin causada facilita la se-
crecin de insulina. Las sulfonil-
ureas producen un marcado des-
censo en la produccin heptica de
glucosa. Parece que las sulfonilureas
tienen una segunda accin a largo
plazo aumentando la respuesta me-
tablica a la insulina circulante, pro-
bablemente por inducir la formacin
de nuevos receptores celulares de
insulina, o por aumentar la sensibi-
lidad de los ya existentes.
Las sulfonilureas reducen tanto la
glucosa en ayunas como la pos-
prandial y el tratamiento debe ini-
ciarse a dosis bajas, aumentndolo
con intervalos de 1 2 semanas,
Figura 1. Estructura qumica de las sulfonilureas
(3)
Tabla 1. Tratamiento de la diabetes tipo 2
(1)
3
basndose en el autocontrol. En
general, las sulfonilureas aumen-
tan la insulina de forma inmediata y
por lo tanto deben tomarse poco
antes de las comidas
(1,2)
.
Farmacocintica. En general,
las sulfonilureas se absorben bien
por va oral. Su absorcin disminu-
ye en situaciones de hipergluce-
mia. Se unen a protenas plasmti-
cas en un 90-99%, pudiendo
producir interacciones con muchos
frmacos por desplazamiento de
su unin a las mismas. La ventaja
de las nuevas sulfonilureas con re-
lacin a las antiguas, es que su
unin a protenas plasmticas es
de tipo no inico, y por lo tanto son
menos suceptibles a las interaccio-
nes medicamentosas por despla-
zamiento de unin a protenas
plasmticas, que las de primera
generacin por frmacos como la
warfarina o los salicilatos, dando
lugar a cuadros hipoglucmicos.
Las sulfonilureas se diferencian
bsicamente en su farmacocinti-
ca, especialmente en la duracin
de accin y la va metablica prin-
cipal (tabla 2). En cuanto a la dura-
cin de accin, hay que considerar
que cuanto ms larga sea, menos
dosis hay que administrar al da,
pero por el contrario, si se produce
un episodio hipoglucmico, ste
ser ms prolongado. La clorpro-
pamida tiene una vida media pro-
longada (24 a 48 horas). Las sulfo-
nilureas de segunda generacin se
consideran unas 100 veces ms
potentes que las de primera gene-
racin. Sus vidas medias son bre-
ves (1,5 a 5 horas) pero sus efec-
tos hipoglucemiantes quedan de
manifiesto durante 12 a 24 horas, y
a menudo es posible administrar-
las una vez al da. No est clara la
discrepancia entre la vida media y
la duracin de accin de estos fr-
macos
(2)
. El comienzo de la accin
de las distintas sulfonilureas es un
parmetro importante a conside-
rar. Un comienzo de accin rpido
disminuye el tiempo que tarda en
segregarse la insulina y se reduce
la magnitud y duracin de la hiper-
glucemia posprandial.
La mayora de las sulfonilureas
se metabolizan por va heptica y
otras se eliminan en parte intactas
por va renal (como la clorpropami-
da que se elimina alrededor del
20% sin metabolizar). Habra que
tener precaucin en pacientes con
insuficiencia heptica o renal por-
que podra producirse un efecto
acumulativo.
Las sulfonilureas atraviesan la
barrera placentaria y pasan a le-
che materna.
Indicaciones. Las sulfonilureas
se consideran frmacos de elec-
cin en pacientes con DM tipo 2 de
comienzo relativamente reciente
(< 5 aos), que tienen una produc-
cin endgena de insulina, que no
sean obesos y que no respondan
adecuadamente al tratamiento
Tabla 2. Caractersticas farmacocinticas de las sulfonilureas
diettico. Algunos autores prefieren
comenzar con la glibenclamida
(Daonil, Euglucon, Glucolon,
Norglicem), por su duracin de
accin adecuada, un margen de do-
sis amplio y mnima posibilidad de
interacciones por desplazamiento
de la unin a protenas plasmticas.
Debe utilizarse con cuidado en an-
cianos y pacientes con insuficiencia
renal por el riesgo elevado de hipo-
glucemia. En estos pacientes se re-
comienda un hipoglucemiante de vi-
da media corta y menor potencia
como la glipizida (Glibenese, Mi-
nodiab)
La clorpropamida (Diabinese)
tiene una semivida larga y hay que
tener precaucin en ancianos y pa-
cientes con insuficiencia renal.
Hay que esperar que hasta el 20%
de los pacientes no van a responder
al tratamiento inicial (fracaso pri-
mario). De los que tienen repuesta
satisfactoria, aproximadamente el 5-
10% falla el control de la glucemia
(fracaso secundario). Entre las prin-
cipales causas del fracaso del trata-
miento se incluyen: incumplimiento
de la dieta y ejercicio fsico inade-
cuado, desensibilizacin de los re-
ceptores debido a una accin pro-
longada, dosis inadecuadas, proble-
mas de tolerancia, enfermedades in-
tercurrentes como infecciones, infarto
de miocardio, ciruga, frmacos dia-
betognicos como glucocorticoides,
tiazidas, -bloqueantes, etc. Los fra-
casos secundarios pueden resolverse
cambiando a otra sulfonilurea, o se
pueden utilizar en asociacin con
uno o ms hipoglucemientes orales
como metformina, tiazolidindiona o
acarbosa y finalmente asociado a in-
sulina.
Reacciones adversas. En general
las sulfonilureas son bien toleradas.
Su principal efecto secundario es la
hipoglucemia, que aumenta con la
edad y en pacientes con insuficiencia
heptica o renal. Otro efecto adverso
es el aumento de peso, a veces de
varios kilos, siendo de especial im-
portancia en pacientes obesos. Pue-
den provocar molestias gastrointesti-
nales ligeras (nuseas y vmitos),
reacciones de hipersensibilidad loca-
lizadas o generalizadas, en la mdu-
la sea (agranulocitosis, anemia he-
moltica, leucopenia y trombocito-
4
actualidad teraputica
penia) y en la piel (prurito, dermati-
tis exfoliativa, eritema multiforme y
fotosensibilidad). Son raras las al-
teraciones de las transaminasas.
Alrededor de un 10-15% de los
enfermos que reciben estos medi-
camentos, en particular clorpropa-
mida, presentan una reaccin in-
ducida por alcohol similar a la
generada por disulfiram, por un
efecto inhibidor de la alcohol-des-
hidrogenasa.
La clorpropamida tiene propie-
dades antidiurticas y la gliclazida
tiene efectos antitrombticos, por
lo que podra ser til para prevenir
microangiopatas diabticas.
Contraindicaciones. Estn con-
traindicadas en el embarazo y lac-
tancia, enfermedades agudas (co-
ma cetoacidtico, coma hiperos-
molar, infarto de miocardio, infec-
cin, traumatismo, operacin qui-
rrgica), en insuficiencia renal y
heptica. En estas situaciones ge-
neralmente se requiere insulina.
Interacciones. Muchos frma-
cos interaccionan con las sulfoni-
lureas y siempre que el control de
la glucemia se modifique inespe-
radamente, se debe sospechar
una interaccin medicamentosa.
En la tabla 3 se detallan las inte-
racciones ms significativas.
Existen interacciones farmaco-
cinticas como:
1. Desplazamiento de unin a
protenas plasmticas: anticoa-
gulantes orales, salicilatos, sulfa-
midas, clofibrato y fenilbutazona.
2. Inhibicin de la biotransforma-
cin: cimetidina, dicumarol, clo-
ranfenicol, fenilbutazona y anti-
fngicos azlicos.
3. Inhibicin de la secrecin re-
nal: salicilatos, probenecid y pi-
razolidindionas.
4. Induccin enzimtica: rifampi-
cina, fenobarbital y alcohol
Existen interacciones farmacodi-
nmicas como:
1. Inhibicin de su efecto hipoglu-
cemiante: diurticos tiazdicos,
furosemida, diazxido, corticoi-
des, anticonceptivos orales.
2. Incrementan la accin hipoglu-
cemiante: salicilatos, -bloquean-
tes, la ingesta de alcohol.
BIGUANIDAS
Son frmacos derivados de la
guanidina. Se introdujeron para el
tratamiento de la DM tipo 2 en los
aos 50-60. En el mercado es-
paol solo queda la metformina.
Algunos como la fenformina y la
buformina se han retirado del mer-
cado debido a una incidencia signi-
ficativa de acidosis lctica, un efec-
to secundario con un ndice de
mortalidad superior al 25%. Para
evitar este importante efecto ad-
verso, hay que seguir los siguien-
tes criterios de exclusin: antece-
dentes de acidosis lctica,
insuficiencia renal, enfermedad
heptica, alcoholismo, infeccin
grave, enfermedad cardaca o res-
piratoria.
Metformina (Dianben, Metfor-
mina Gminis, Metformina San-
doz)
Mecanismo de accin. No es
bien conocido, precisa de la insuli-
na para ser efectiva, pero no esti-
mula su produccin pancretica.
Se considera un frmaco antihiper-
glucemiante, no hipoglucemiante,
que reduce la hiperglucemia basal
y posprandial
(2)
. La metformina dis-
minuye la glucosa sangunea prin-
cipalmente por reduccin de la glu-
coneognesis heptica, por una
mayor utilizacin de la glucosa por
los tejidos perifricos y una reduc-
cin de la absorcin oral de glci-
dos. Se le atribuye cierta accin
anorexgena. Como consecuencia
de su actividad metablica, aumen-
tan los niveles de lactato y piruvato;
a largo plazo, disminuyen los nive-
les de colesterol y triglicridos, lo
que puede ser til en diabticos con
valores aumentados de VLDL
(4)
. La
resistencia a la insulina es una ca-
racterstica de la diabetes tipo 2,
especialmente en obesos. La met-
formina mejora la sensibilidad a la
insulina, se asocia con menor ga-
nancia de peso y menos episodios
de hipoglucemia que las sulfonilu-
reas, por lo que se considera el hi-
poglucemiante de eleccin en pa-
cientes obesos.
Farmacocintica. La metformina
se absorbe lentamente y de forma
incompleta por el tracto gastroin-
testinal; la absorcin es completa
en unas 6 horas y sin sufrir meta-
bolizacin heptica. Se excreta por
via renal (el 90% de una dosis oral
en 12 horas). Presenta escasa
unin a protenas plasmticas. La
Tabla 3. Interacciones farmacolgicas con las sulfonilureas
(3)
Figura 2. Estructura qumica de
la metformina
5
metformina tiene una semivida de
eliminacin plasmtica de 2-4 ho-
ras, por lo que debe administrarse
2-3 veces al da. Se recomienda su
administracin con las comidas pa-
ra prevenir efectos adversos gas-
trointestinales
[3, 4]
.
Indicaciones. La metformina es
el hipoglucemiante de eleccin en
pacientes obesos con diabetes tipo
2 que no responden a la dieta.
Puede mejorar los niveles de trigli-
cridos y LDL-colesterol de forma
indirecta al mejorar el control glu-
cmico. Tambin puede tener efec-
tos beneficiosos en la actividad fi-
brinoltica y agregacin
plaquetaria. El peso no aumenta y
slo raramente produce hipoglu-
cemia.
Los fracasos primarios con met-
formina se sitan alrededor del
10%, mientras que el fracaso se-
cundario es del 5-10% cada ao.
Pueden ser causas del fracaso un
mal cumplimiento de la dieta y de
la dosificacin.
Se puede utilizar en monoterapia
y asociada con sulfonilureas, tiazo-
lidindionas, meglitinidas, inhibido-
res de la glucosidasa o insulina.
Reacciones adversas. Los efec-
tos adversos ms frecuentes son
gastrointestinales: nuseas con o
sin vmitos, anorexia, diarrea, des-
critos en el 20-30% de los pacien-
tes. Son ms severos al comienzo
del tratamiento y disminuyen con el
uso continuado, pudiendo minimi-
zarlo tomando el frmaco con co-
mida y aumentando la dosis poco
a poco. El efecto adverso ms gra-
ve es la acidosis lctica. Es un
efecto adverso raro (0,03 casos
por mil pacientes y ao) pero con
una alta mortalidad (0,015 muertes
por 1.000 pacientes y ao). El ries-
go de mortalidad por acidosis lcti-
ca por biguanidas es comparable
al riesgo de muerte por hipogluce-
mia inducida por sulfonilureas. La
acidosis lctica slo aparece si se
dan dosis txicas o normales en
pacientes con insuficiencia renal,
insuficiencia cardaca, enfermedad
heptica, alcoholismo o en muje-
res embarazadas; es decir, en si-
tuaciones en las que la anoxia tisu-
lar o la alteracin del metabolismo
celular favorece la produccin de
lactato (cetoacidosis diabtica, insu-
ficiencia pulmonar, alcoholismo,
ayuno, dietas reductoras de peso,
infeccin severa, intervencin qui-
rrgica, trauma y shock). El trata-
miento requiere infusin de bicarbo-
nato, insulina, lquidos y potasio.
Contraindicaciones. La metfor-
mina est contraindicada en de-
ficiencia de insulina severa, insu-
ficiencia renal, en lactancia,
enfermedad aguda o crnica capaz
de provocar una hipoxia tisular y
debe utilizarse con precaucin en
insuficiencia heptica, cardiaca o
pulmonar (que pueden predisponer
al incremento de la produccin de
lactato).
Interacciones. Se asocia a inte-
racciones farmacolgicas poco sig-
nificativas. Se debe utilizar con pre-
caucin cuando se administra con
cimetidina, ranitidina y trimetoprim,
ya que disminuyen su eliminacin.
Tambin se recomienda precau-
cin al administrar frmacos que
antagonizan la secrecin de insuli-
na (-bloqueantes, corticoides,
diurticos, antagonistas del calcio).
El alcohol puede incrementar el
riesgo de hipoglucemia y acidosis
lctica, ya que disminuye el aclara-
miento de lactato y la gluconeo-
gnesis heptica y puede incre-
mentar la secrecin de insulina.
INHIBIDORES DE LAS -GLUCO-
SIDASAS
Se incluyen en este grupo la acar-
bosa, miglitol y voglibosa. Este gru-
po de frmacos se ha desarrollado
con el objetivo de retardar la diges-
tin y la absorcin de la sacarosa y
los hidratos de carbono complejos,
con el fin de mejorar la hipergluce-
mia posprandial en pacientes diab-
ticos. Estn indicados como coadyu-
vantes a otros tratamientos, espe-
cialmente en obesos con diabetes
leve, cuando no existe cumplimiento
de la dieta, o como monoterapia en
casos de hiperglucemia posprandial.
El ms empleado es la acarbosa. Se
incluye la Figura 3 con la estructura
qumica de los inhibidores de las -
glucosidasas.
Acarbosa (Glucobay, Glumida)
Mecanismo de accin. Acta lo-
calmente en el tubo digestivo, unin-
dose a las -glucosidasas intestina-
les: glucoamilasa, sacarasa,
maltasa e isomaltasa, inhibiendo su
accin. De esta manera reduce la
rapidez de digestin de la sacarosa,
el almidn, la maltosa y los hidratos
de carbono complejos. Tambin se
retrasa la absorcin intestinal de los
monosacridos. La menor absorcin
de glucosa da lugar a una reduccin
de la glucemia posprandial y de las
concentraciones de insulina plasm-
tica. El mtodo preferido para el
ajuste individualizado de las dosis
consiste en determinar la glucosa
plasmtica una hora despus de la
comida. No produce hipoglucemia ni
modifica el peso corporal. Puede uti-
lizarse conjuntamente con sulfonilu-
reas, biguanidas o insulina.
Farmacocintica. La acarbosa se
absorbe muy poco por va oral <
2%. Debe tomarse con cada una de
las comidas y para conseguir la m-
xima eficacia masticarse en los pri-
meros 15 minutos cuando se em-
Figura 3. Estructura qumica de los inhibidores de las -glucosidasas
pieza a comer. Se empieza con
dosis bajas 25 mg/8 horas incre-
mentndose si hiciera falta hasta
200 mg/8 horas.
Indicaciones. La acarbosa est
indicada en DM tipo 2 del adulto
en la que el tratamiento diettico
resulta insuficiente o como coad-
yuvante al tratamiento con sulfoni-
lureas, metformina o insulina.
Reacciones adversas. Produce
alteraciones gastrointestinales,
flatulencia, diarrea y pesadez ab-
dominal, debido al efecto osmtico
y de fermentacin bacteriana de
los carbohidratos no digeridos. Es-
tas reacciones se observan con
ms frecuencia al inicio del trata-
miento. Es importante que la dieta
sea rica en carbohidratos comple-
jos y pobre en disacridos. Mu-
chos de estos sntomas son dosis
dependiente y transitorios.
Miglitol (Diastabol, Plumarol)
Mecanismo de accin. Reduce
el metabolismo de los glcidos
contenidos en la dieta, al inhibir
reversible y competitivamente la
-glucosidasa, lo que produce
un retraso en la digestin y meta-
bolismo de los glcidos comple-
jos. El miglitol reduce los niveles
de glucosa e insulina pospran-
diales.
Farmacocintica. Se absorbe
casi completamente (en un 90%),
al tratarse de una molcula pe-
quea relacionada estructural-
mente con la glucosa. Se une a
protenas plasmticas en un 4% y
se elimina sin metabolizar por la
orina. Su vida media de elimina-
cin es de 2-3 horas.
Indicaciones. El miglitol est
recomendado como un suple-
mento de la dieta en el trata-
miento de pacientes con DM tipo
2, en los que la dieta sla o com-
binada con sulfonilureas, han re-
sultado insuficientes.
Reacciones adversas. La inci-
dencia de efectos adversos gas-
trointestinales parecen similares a
los de la acarbosa.
6
actualidad teraputica
Contraindicaciones. Los inhibi-
dores de la -glucosidasa estn
contraindicados en pacientes con
trastornos gastrointestinales im-
portantes, insuficiencia heptica
(puede incrementar los niveles s-
ricos de las transaminasas), pre-
sencia de reseccin intestinal o de
enfermedad inflamatoria intestinal,
y en embarazadas o en periodo de
lactancia.
Los inhibidores de las -glucosi-
dasas se consideran actualmente
como un tratamiento aditivo o sus-
titutivo en los casos de diabetes ti-
po 2 que no se pueden controlar
con la dieta ms antidiabtico oral,
o incluso como una alternativa a
otros antidiabticos convenciona-
les en pacientes bien controlados
pero con riesgos elevados de hipo-
glucemia (sulfonilureas) o de aci-
dosis lctica (biguanidas)
(5)
.
MEGLITINIDAS
La meglitinida es la secuencia
no sulfonlica de la sulfonilurea
glibenclamida; esta fraccin es
capaz de unirse por su cuenta a
la subunidad SUR1 del canal de
K+ dependiente de ATP. De la
meglitinida derivan dos anlogos:
la repaglinida, que es un enanti-
mero S activo de un derivado del
cido carbamoil-metilbenzoico, y
la nateglinida que es un derivado
de la D-fenilalanina
(4)
(Figura 4).
Son los primeros frmacos de
una nueva clase de antidiabticos
orales diseados para normalizar
los niveles de glucosa posprandial
en pacientes con diabetes tipo 2.
Actan como secretagogos de in-
sulina en las clulas pancreti-
cas, de accin corta. Al igual que
las sulfonilureas, estimulan la libe-
racin de insulina al cerrar canales
de potasio dependientes de ATP en
las clulas pancreticas. Su ac-
cin, a diferencia de lo que ocurre
con las sulfonilureas, es estricta-
mente dependiente de la presencia
de glucosa ya que en su ausencia
no son capaces de actuar, siendo
menor el riesgo de hipoglucemias
en ayunas o cuando se omite una
comida. Estn indicadas en pacien-
tes con diabetes tipo 2 cuya hiper-
glucemia no se controla con dieta,
reduccin de peso y ejercicio. Tam-
bin est autorizado su uso conjun-
to con metformina.
Se administra preprandialmente
(antes de las comidas), general-
mente en los 15 minutos previos a
las mismas, pero puede variarse
desde inmediatamente antes de la
comida hasta 30 minutos antes de
la misma. Se ajustan las dosis indi-
vidualmente para optimizar el con-
trol glucmico.
Repaglinida (Novonorm, Pran-
din)
Farmacocintica. La repaglinida
se absorbe rpidamente desde el
tracto gastrointestinal, el pico plas-
mtico se produce una hora des-
pus de la administracin y se eli-
mina entre las 4-6 horas. La vida
media de eliminacin plasmtica es
aproximadamente de 1 hora debido
a su rpida metabolizacin por cito-
cromo P450 y glucuronidasas. Se
une a protenas plasmticas (alb-
mina) en ms del 98%. Una insu-
ficiencia heptica puede incremen-
Figura 4. Estructura qumica de las meglitinidas
7
tar su concentracin, pero la afec-
tacin renal leve o moderada no al-
tera la eliminacin del frmaco. En
pacientes con diabetes tipo 2, la
respuesta insulinotrpica a una co-
mida aparece dentro de los 30 mi-
nutos despus de tomar una dosis
oral de repaglinida, produciendo
un efecto hipoglucemiante durante
toda la comida. Se observan bajas
concentraciones plasmticas del
frmaco a las 4 horas de la admi-
nistracin.
La dosis inicial recomendada es
de 0,5 mg, se ajustan las dosis en
funcin de la respuesta, siendo la
dosis mxima recomendada de 4
mg tomada con las comidas princi-
pales. La dosis mxima diaria no
debe exceder de 16 mg.
Indicaciones. Est indicada en
DM tipo 2 cuya hiperglucemia no
puede seguir siendo controlada sa-
tisfactoriamente por medio de die-
ta, reduccin de peso y ejercicio.
Tambin est indicada en combi-
nacin con metformina en pacien-
tes con diabetes de tipo 2 que no
se controlan satisfactoriamente
con metformina sola.
Reacciones adversas. Como
efectos secundarios puede producir
hipoglucemia, alteraciones respira-
torias (sinusitis, bronquitis y rinitis),
efectos musculoesquelticos (ar-
tralgia), trastornos visuales, gas-
trointestinales (dolor abdominal,
diarrea, nuseas, vmitos y estrei-
miento), elevacin de transami-
nasas hepticas y reacciones alr-
gicas.
Contraindicaciones. No se ha
establecido la seguridad de su uso
en nios y adolescentes menores de
18 aos o en pacientes mayores de
75 aos. Por lo tanto, no se reco-
mienda el tratamiento en este grupo
de pacientes. As mismo est con-
traindicado en embarazo y lactancia.
Interacciones. Los estudios in vi-
tro indican que la repaglinida es
metabolizada principalmente por
CYP3A4. Hay estudios con inhibi-
dores del CYP3A4 como ketocona-
zol, itraconazol y claritromicina con
los que se han observado altera-
ciones farmacocinticas significati-
vas (elevacin del rea bajo la cur-
va (AUC)) de replaglinida, se reco-
mienda monitorizar los niveles de
glucosa. Los frmacos que indu-
cen CYP3A4, tales como rifampici-
na o fenitona, pueden disminuir
los niveles de repaglinida en plas-
ma. La rifampicina redujo un 25%
el AUC de repaglinida. Como en
algunos casos no se conoce la
magnitud del efecto inductor o inhi-
bidor, estas combinaciones de me-
dicamentos deben utilizarse bajo
control clnico estricto.
Est descrita una interaccin entre
la repaglinida y el gemfibrozilo en la
que el efecto hipoglucemiante de la
repaglinida puede ser intensamente
aumentado y prolongado, con un
riesgo elevado de producirse hipo-
glucemia severa. Los efectos ob-
servados sobre la biodisponibilidad
de la repaglinida son un incremento
de 8,1 veces en el AUC, y 2,4 veces
la Cmx en voluntarios sanos. La
vida media se prolong desde 1,3 a
3,7 horas y la concentracin de re-
paglinida en plasma a las 7 horas
aument 28,6 veces. Su uso con-
junto est contraindicado
(13,14)
.
Tambin habr que tener precau-
cin con el uso conjunto con otros
frmacos que influyan en el metabo-
lismo de la glucosa, ya que podran
potenciar o reducir el efecto hipoglu-
cemiante de la repaglinida.
Nateglinida (Starlix)
Farmacocintica. Se absorbe
con rapidez, con una biodisponibi-
lidad superior al 70% y un tmx de
1 hora. Se debe administrar entre
1 a 30 minutos antes de las comi-
das, en dosis de 60 a 120 mg, en
general tres veces al da. La dosis
mxima diaria no debe exceder de
180 mg antes de las comidas. Se
une a protenas plasmticas en un
97%. La vida media de eliminacin
es de 1,5 horas. Es ampliamente
metabolizada en hgado por los
isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9,
eliminndose los metabolitos por la
orina. La cirrosis heptica ligera o
moderada puede reducir el aclara-
miento. Alrededor del 16% de la
dosis administrada se excreta por
los riones como frmaco sin me-
tabolizar.
Indicaciones. Est indicada en pa-
cientes con DM tipo 2, en la terapia
combinada con metformina en pa-
cientes inadecuadamente controla-
dos con una dosis mxima tolerada
de metformina en monoterapia.
La nateglinida no debe ser utilizada
en monoterapia
(14)
.
Reacciones adversas. Como
efectos secundarios estn descri-
tos infeccin del tracto respiratorio
superior, dolor de espalda, snto-
mas gripales, sedacin, artropata,
diarrea, bronquitis, tos e hipoglu-
cemia
(6)
.
Contraindicaciones. Est con-
traindicado su uso en pacientes ma-
yores de 75 aos, en menores de 18
aos, en pacientes con hepatopat-
as graves y durante el embarazo y la
lactancia.
Interacciones. De momento no se
han evidenciado interacciones clni-
camente relevantes sobre la farma-
cocintica de la nateglinida y otros
frmacos metabolizados por el cito-
cromo CYP3A4 y CYP2C9. Pero
habr que tener precaucin con el
uso conjunto con otros frmacos in-
ductores o inhibidores de estos iso-
enzimas, as como con otros frma-
cos que influyan en el metabolismo
de la glucosa (potenciar o reducir el
efecto hipoglucemiante de la nategli-
nida).
TIAZOLIDINDIONAS o GLITAZONAS
Son un nuevo grupo de hipogluce-
miantes orales, que se caracterizan
por sensibilizar o incrementar la ac-
cin de la insulina sin que aumente
su secrecin, por lo que son tiles
en situaciones en las que se desa-
rrolla resistencia perifrica a la insu-
lina. Dentro de este grupo estn la
troglitazona, pioglitazona y rosiglita-
zona (Figura 5).
La troglitazona no lleg a comer-
cializarse en Espaa. Fue retirada
del mercado europeo por las lesio-
nes hepatocelulares idiosincrsicas
graves, asociadas al tratamiento
tanto de corta como larga duracin.
En USA la FDA lo retir por su he-
patotoxicidad en marzo de 2000
(15)
.
8
actualidad teraputica
Mecanismo de accin. Las tia-
zolidindionas se fijan y activan re-
ceptores nucleares especficos
denominados receptores activa-
dos por proliferador de peroxiso-
mas (PPAR), en concreto el sub-
tipo PPAR, que se encuentra en
niveles mximos en los adipoci-
tos, aunque tambin se encuen-
tran en macrfagos, clulas mus-
culares lisas vasculares y clulas
endoteliales. Necesitan la pre-
sencia de insulina ya que van a
facilitar su accin al disponer de
un sustrato enzimtico ms abun-
dante. Aumentan la expresin de
genes transportadores de gluco-
sa GLUT1 y GLUT2, por lo que
incrementan la captacin de glu-
cosa por los tejidos. Tambin se
produce estimulacin del metabo-
lismo oxidativo de la glucosa en
el msculo y reduccin de la glu-
coneognesis heptica. Todas
estas acciones se traducen en
una mejora de la sensibilidad a
la insulina en pacientes que han
desarrollado resistencia a la insu-
lina, disminuyendo los niveles de
glucemia, de insulina y de HbA1c,
sin llegar a producir hipogluce-
mia. Sus efectos metablicos m-
ximos no se observan hasta que
transcurren 3-6 semanas de tra-
tamiento.
Estn indicadas en pacientes
con DM tipo 2 con insulinorresis-
tencia o en pacientes que estn
mal controlados con otras formas
de terapia. Pueden emplearse en
monoterapia o en asociacin con
insulina y otros hipoglucemiantes.
Rosiglitazona (Avandia)
Farmacocintica. La rosiglita-
zona se absorbe bien por va oral
con un tmx de 1 hora y una bio-
disponibilidad del 99%. Se une a
protenas plasmsticas en un
99,8% (principalmente albmina),
es metabolizada en el hgado por
el citocromo P450 isoenzimas
2C8 y 2C9, y es eliminada en un
64% en orina y en un 23% en he-
ces. Su semivida de eliminacin
es de 3-4 horas. Se utiliza en do-
sis de 4-8 mg/da, repartidos en
una o dos tomas, con o sin ali-
mentos.
Indicaciones. La rosiglitazona
est indicada en monoterapia oral
en pacientes con DM tipo 2, es-
pecialmente aquellos con sobre-
peso, con control glucmico insu-
ficiente con dieta y ejercicio en
los que el tratamiento con metfor-
mina se considera inadecuado,
por existir contraindicaciones o
intolerancia.
La rosiglitazona est indicada
tambin en combinacin para el
tratamiento oral de la diabetes
mellitus tipo 2 en pacientes con
control glucmico insuficiente a
pesar de recibir la dosis mxima
tolerada en monoterapia con met-
formina o sulfonilurea:
- en combinacin con metformi-
na especialmente en pacientes
con sobrepeso.
- en combinacin con sulfonilu-
rea slo en pacientes con intole-
rancia a metformina o en los que
metformina est contraindicada.
La experiencia de ensayos clni-
cos con rosiglitazona est actual-
mente limitada a 3 aos
(16)
.
Reacciones adversas. Pueden
producir molestias gastrointesti-
nales, un aumento moderado de
peso (media de 3,7 Kg en mono-
terapia, de 3,3 Kg en combina-
cin con metformina y de 5,1 Kg
en combinacin con sulfonilure-
as), retencin de lquido con for-
macin de edemas y anemia le-
ve. La retencin de lquidos
puede exacerbar un fallo carda-
co y se aconseja descartar enfer-
medades cardacas antes de ini-
ciar tratamiento con rosiglitazona.
Hasta la fecha no se han notifica-
do casos de hepatotoxicidad como
la detectada con la troglitazona,
pero se recomienda controlar la
funcin heptica cada 2 meses du-
rante el primer ao de tratamiento
y despus de forma peridica.
En asociacin con otros hipoglu-
cemiantes, puede ocasionar hipo-
glucemia.
Como reacciones adversas des-
critas con una incidencia >1/100
estn: anemia, cefalea, diarrea,
flatulencia, nuseas, dolor abdo-
minal y dispepsia.
Contraindicaciones. La utiliza-
cin de la rosiglitazona est con-
traindicada en pacientes con hi-
persensibilidad conocida a
rosiglitazona, en pacientes con in-
suficiencia cardiaca o historia de
insuficiencia cardiaca (New York
Heart Association (HYHA) esta-
dios I a IV) o insuficiencia hepti-
ca
(17)
. Tambin est contraindicada
en combinacin con insulina ya
que se ha observado una inciden-
cia mayor de insuficiencia cardia-
ca. No existe experiencia clnica
con rosiglitazona en combinacin
triple con otros antidiabticos ora-
les.
Est contraindicado su uso en
embarazo y lactancia. Aumenta el
riesgo de embarazo en mujeres
premenopusicas con anovulacin
por resistencia a la insulina. Si se
produce un embarazo durante el
tratamiento, debe interrumpirse la
administracin de rosiglitazona.
No se ha establecido la seguri-
dad de uso en menores de 18
aos.
Interacciones. Al ser metaboli-
zada la rosiglitazona por el citocro-
mo P-450 isoenzimas 2C8 y 2C9,
las concentraciones sricas podr-
an aumentar o disminuir si se utili-
za con frmacos inhibidores o in-
ductores de este citocromo.
Los AINE pueden incrementar la
retencin de lquidos con riesgo
de edema.
Figura 5. Estructura qumica de las tiazolidindionas
9
Pioglitazona (Actos)
Mecanismo de accin. La pio-
glitazona posee una gran afinidad
por los receptores PPAR y cierta
afinidad por los PPAR, lo que
podra conferirle ciertas ventajas
respecto a sus efectos sobre el
perfil lipdico, as parece dismi-
nuir los triglicridos y aumentar el
HDL colesterol, sin producir cam-
bios significativos en el colesterol
total
(22, 23)
.
Farmacocintica. Tiene una
biodisponibilidad prxima al 80%
con un tmx de 2 horas. Se une a
protenas plasmticas en ms del
99%. Es metabolizado por el
CYP3A4 y CYP2C9, originando
tres metabolitos activos. Su vida
media de eliminacin es de 5-6 ho-
ras para el producto original y 16-
24 horas para los metabolitos.
Indicaciones. La pioglitazona
est indicada para el tratamiento
de pacientes con DM tipo 2 en mo-
noterapia, particularmente en pa-
cientes con sobrepeso, controla-
dos inadecuadamente por la dieta
y el ejercicio, para los que la met-
formina no es apropiada debido a
contraindicaciones o intolerancia.
Tambin est indicada para el tra-
tamiento en combinacin oral en
pacientes con DM tipo 2 con un
control glucmico inadecuado in-
dependientemente de las dosis
mxima tolerada en monoterapia
oral con metformina o sulfonilurea:
- En combinacin con metformina
particularmente en pacientes con
sobrepeso.
- En combinacin con una sulfoni-
lurea slo en pacientes que pre-
sentan intolerancia a la metformi-
na o para los que la metformina
est contraindicada.
La dosis de pioglitazona es de 15-
30 mg una vez al da. La dosis m-
xima recomendada es de 45 mg/da.
Reacciones adversas. Puede
producir aumento de peso, con un
incremento medio de 2-3 kg duran-
te un periodo superior a un ao.
Despus de 60 semanas de trata-
miento, la pioglitazona combinada
con metformina se asoci con un
aumento medio de peso del 5,4%;
en combinacin con sulfonilurea el
aumento medio de peso fue del
5,5%.
Como reacciones adversas des-
critas con una incidencia > 0,5%
estn: infecciones del tracto respi-
ratorio superior, anomalas de la
visin, dolor de cabeza, sinusitis y
artralgia.
Las reacciones adversas ms
frecuentes descritas en su uso
conjunto con metformina o sulfoni-
lureas han sido:
G Pioglitazona en combinacin
con metformina: anemia, aumen-
to de peso, cefalea, anomalas de
la visin, flatulencia, artralgia,
hematuria e impotencia.
G Pioglitazona en combinacin
con sulfonilureas: aumento de
peso, mareo, flatulencia, sudora-
cin y fatiga.
Contraindicaciones. La piogli-
tazona est contraindicada en
pacientes con fallo cardiaco o
historia de fallo cardiaco (NYHA,
estadios I a IV), debido a que
puede producir retencin de lqui-
dos con riesgo de edema
(17)
. Des-
pus de su comercializacin se
han descrito casos de fallo car-
diaco cuando se us pioglitazona
en combinacin con insulina. Por
esta razn, est contraindicado el
uso de pioglitazona en combina-
cin con insulina. Como los AINE
pueden producir retencin de flui-
dos, su administracin concomi-
tante puede aumentar el riesgo
de edema.
Se debe utilizar con precaucin
en insuficiencia heptica de mode-
rada a severa. Se recomienda rea-
lizar determinaciones de los enzi-
mas hepticos a los pacientes
tratados con pioglitazona, al princi-
pio cada 2 meses, durante los pri-
meros 12 meses y posteriormente
se deben monitorizar peridica-
mente. Se debe suspender el tra-
tamiento cuando los niveles de
ALT permanezcan por encima de
tres veces el lmite superior de la
normalidad.
Est contraindicado su uso en em-
barazo y lactancia. Al intensificar la
accin insulnica, aumenta el riesgo
de embarazo en mujeres con sndro-
me de ovario poliqustico, al reesta-
blecer la ovulacin. Si se produce un
embarazo durante el tratamiento,
debe interrumpirse la administracin
de piogliazona.
Interacciones. Los estudios sobre
interacciones han demostrado que la
pioglitazona no afecta de forma rele-
vante ni a la farmacocintica ni a la
farmacodinamia de la digoxina, war-
farina ni metformina. La administra-
cin concomitante de pioglitazona
con sulfonilureas no parece afectar a
la farmacocintica de la sulfonilurea.
Los estudios en humanos no sugie-
ren induccin sobre el principal cito-
cromo inducible, el P450, lA, 2C8/9 y
3A4. Los estudios in vitro no han
mostrado inhibicin de ninguno de
los subtipos del citocromo P450. No
es esperable que se produzcan inte-
racciones con sustancias metaboli-
zadas por estos enzimas (p. ej. anti-
conceptivos orales, ciclosporina,
bloqueadores de los canales de cal-
cio ni con los inhibidores de la HMG-
CoA reductasa).
Anticonceptivos orales: con otras
tiazolidindionas se ha observado re-
duccin de un 30% de las concen-
traciones plasmticas de etinilestra-
diol y noretisterona, con riesgo de
disminucin de la eficacia anticon-
ceptiva.
FIBRAS
Goma Guar (Fibraguar, Planta-
guar)
Es un polisacrido extrado de las
semillas de una leguminosa que
mezclada con agua forma un mucla-
go muy viscoso no absorbible. Pare-
ce que su mecanismo de accin con-
siste en aumentar la viscosidad del
contenido intestinal lo cual dificulta la
accin de enzimas pancreticas o
bien hace que retenga la glucosa en
el lumen intestinal. Se cree que de
este modo disminuye la glucemia
posprandial. Se utiliza como trata-
miento aditivo para controlar cuadros
inestables. Las reacciones adversas
ms frecuentes son gastrointestina-
les: flatulencia, heces con consisten-
cia pastosa y distensin abdominal.
10
actualidad teraputica
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Para facilitar la visin global de
los hipoglucemiantes orales dispo-
nibles en Espaa, se incluye la ta-
bla 4 con los mismos, indicando:
estructura qumica, principios acti-
vos, nombres comerciales, meca-
nismo de accin y ventajas e in-
convenientes de los frmacos.
Insulina
La insulinoterapia termina siendo
necesaria en un porcentaje sustan-
cial de diabticos de tipo 2 por la na-
turaleza progresiva del trastorno y el
dficit relativo de insulina que se de-
sarrolla en los diabticos de larga
evolucin. Se suele empezar con
una dosis nica de insulina interme-
dia (0,3 a 0,4 U/kg al da) adminis-
trada antes del desayuno o inmedia-
tamente antes de acostarse (o en
forma de insulina ultralenta al acos-
tarse). Las dosis de insulina se pue-
den ajustar posteriormente en incre-
mentos del 10% en funcin de los
resultados del autocontrol. Tanto la
insulina intermedia de por la maa-
na como la del momento de acotar-
se se pueden emplear asociadas a
antidiabticos orales (sulfonilureas,
biguanidas o inhibidores de la -
glucosidasa).
CRITERIOS DE UTILIZACIN
DE LOS HIPOGLUCEMIANTES
ORALES
Los hipoglucemiantes orales slo
se usan en DM tipo 2 estable, no
complicada con cetosis. La mayora
de los autores aconsejan corregir la
hiperglucemia a base de dieta, ejer-
cicio y prdida de peso y recurrir a
los antiabticos orales nicamente
en los casos en los que no sean su-
ficientes estas medidas.
Los hipoglucemiantes orales de-
ben ser utilizados de forma perso-
nalizada. Se propone como trata-
miento inicial una sulfonilurea o
metformina por su eficacia, su per-
fil conocido de efectos secundarios
y su coste relativamente bajo, que-
dando los inhibidores de las -glu-
cosidasas y las tiazolidindionas,
como alternativas al tratamiento
inicial.
El tratamiento suele ser escalo-
nado
(3,4,26,32,33)
:
1. Pacientes con DM tipo 2 en
los que es insuficiente el control
de la dieta y el ejercicio y tienen
normopeso o ligero sobrepeso:
se inicia el tratamiento con sulfo-
nilureas, preferentemente de se-
gunda generacin y de corta du-
racin de accin. Se comienza
con dosis bajas, aumentndolas
gradualmente con controles se-
manales hasta conseguir niveles
ptimos. Salvo glibenclamida,
deben administrarse 15 10 mi-
nutos antes de la comida para
que no interfiera con su absor-
cin. Actualmente, puede recu-
rrirse a las meglitinidas, como la
repaglinida, o iniciarse monote-
rapia con tiazolidindionas.
2. Pacientes con DM tipo 2 en
los que es insuficiente el control
de la dieta y ejercicio y presen-
tan sobrepeso: son candidatos al
tratamiento con metformina. Se
administra con alimentos en dos
o tres tomas diarias y se suprime
la ingesta de alcohol. Se empie-
za con dosis bajas y se incre-
mentan semanalmente en fun-
cin de los controles y su
tolerancia.
3. Pacientes en los que la mono-
terapia es insuficiente: debe ini-
ciarse tratamiento combinando
antes de empezar con insulina.
Este puede ser:
3a) Sulfonilurea + metformina:
cuando fracasa la monoterapia
(despus de 3-6 meses) existe la
posibilidad de asociarlos, ya que
sus mecanismos de accin son
sinrgicos. Ms del 50% de los
pacientes no controlados con do-
sis altas de sulfonilurea mejoran
con la adicin de metformina.
Esta terapia combinada debe ad-
ministrarse durante 6 meses, si
no se consiguen los objetivos
deseados, se debe aadir o sus-
tituir por insulina.
3b) Sulfonilurea + Tiazolidindio-
na: los estudios realizados de-
muestran una eficacia similar a
la anterior y se utiliza cuando la
metformina est contraindicada.
3c) Sulfonilurea + inhibidor de -
glucosidasas: se produce un
efecto sinrgico. Est indicado su
uso en pacientes en tratamiento
con sulfonilureas y mal control de
glucemias posprandiales.
3d) Metformina + inhibidor de -glu-
cosidasas: esta asociacin est in-
dicada en pacientes diabticos en
tratamiento con metformina que no
presentan buen control de las glu-
cemias posprandiales, tiene el in-
conveniente que se suman sus
efectos adversos gastrointestinales.
3e) Metformina + repaglinida es al-
tamente eficaz en pacientes no
controlados mediante metformina
sola. La nateglinida slo est indi-
cada en esta asociacin.
3f) Sulfonilureas + glitazonas o
metformina + glitazonas: son dos
asociaciones potencialmente ti-
les. Los ensayos clnicos realiza-
dos del uso conjunto de pioglitazo-
na con sulfonilurea o metformina,
han evidenciado una mejora en el
control de la glucemia e influye fa-
vorablemente en el perfil lipdico
de los pacientes con diabetes tipo
2. No obstante, de momento hay
una escasa experiencia clnica.
4. La asociacin de tres frmacos
antidiabticos orales se plantea en
el consenso europeo, pero parece
ms recomendable asociar insuli-
na nocturna a los dos frmacos
que tome el paciente. Puede ser:
4a) Insulina + sulfonilurea: para
que sea eficaz es imprescindible
una secrecin endgena de insuli-
na. Es bastante eficaz el regimen
BIDS (insulina al acostarse y sulfo-
nilurea durante el da).
4b) Insulina + metformina: algunos
estudios sugieren esta asociacin
en pacientes mal controlados con
insulina y despus de un fracaso
primario o secundario a metformina.
4c) Insulina + repaglinida: se ha
demostrado la eficacia del uso
conjunto de repaglinida con la ad-
ministracin nocturna de insulina.
4d) Insulina + acarbosa: en pacien-
tes tratados con insulina con un
mal control de glucemia pospan-
drial.
12
actualidad teraputica
A medida que fracasa ms la pro-
duccin de insulina y persiste la re-
sistencia a la misma, son necesa-
rias pautas de mltiples inyeccio-
nes de insulina de accin interme-
dia y rpida, para controlar las os-
cilaciones de la glucemia pospran-
dial
(1)
.
De entre las mltiples publicacio-
nes existentes sobre el tratamiento
combinado de la DM tipo 2, se ha
decidido incluir la tabla 5, elabora-
da por la Sociedad Espaola de
Medicina Familiar y Comunitaria
(SEMFYC).
TRATAMIENTO DE LAS COM-
PLICACIONES DIABTICAS
En el ensayo clnico "Diabetes
Control and Complications Trial"
(DCCT), se demostr que la hiper-
glucemia es el principal responsa-
ble de las complicaciones de la
diabetes: retinopata, nefropata y
neuropata. Un control estricto de la
glucemia debe prevenirlas
(34)
.
Retinopata. Hasta la fecha, slo
un buen control de la glucemia pue-
de retrasar la aparicin o enlentecer
la progresin de la retinopata. La
laserterapia es eficaz para prevenir
la prdida visual en la retinopata
proliferativa o en el edema macular.
Nefropata. Un porcentaje prxi-
mo al 50% de los pacientes con dia-
Tabla 5. Indicaciones de terapia combinada
(33)
Oral + Oral Secretagogo +
Insulinsensibilizador
Sulfonilurea + metformina - Fracaso primario o secundario a sulfonilureas
- Fracaso primario o secundario a metformina
Sulfonilurea + glitazona - Ante fracaso primario o secundario a sulfonilurea
si la metformina est contraindicada
Metformina + Repaglinida - Fracaso primario o secundario a metformina, si
contraindicaciones para el uso de sulfonilureas o
ante irregularidad de horarios de comidas.
Insulinsensibilizador
perifrico +
Insulinsensibilizador
heptico
Metformina + Glitazona - Ante fracaso primario o secundario a metformina
si las sulfonilureas estn contraindicadas
Otros Sulfonilurea + acarbosa - Glucemias postpandriales no adecuadamente con-
troladas con sulfonilureas
Metformina + acarbosa - Poca experiencia y poco justificada en el momen-
to actual desde el punto de vista terico
Oral +
insulina
Secretagogo +
insulina
Sulfonilurea + insulina - Fracaso primario o secundario a sulfonilureas co-
mo paso intermedio previo a la insulinizacin defi-
nitiva
Insulinsensibilizador
+ insulina
Insulina + metformina - En obesos tratados con insulina, con elevados re-
querimientos o inadecuado control
- Fracaso primario o secundario a metformina, co-
mo paso intermedio previo a la insulinizacin defi-
nitiva
Insulina + Otros Insulina + acarbosa - Para control de glucemias postpandriales si las
basales son aceptables, en pacientes ya tratados
con insulina
Triple
terapia
Secretagogo + insu-
linsensibilizadores
Sulfonilurea + metformina
+ glitazona
- Escasa experiencia, podra tener utilidad en algu-
nos pacientes difciles de controlar con las otras
opciones, combinando frmacos de mecanismo de
accin complementario
Secretagogo +
insulinsensibilizador
+ insulina
Sulfonilurea + metformina
+ insulina
Repaglinida + metformina
+ insulina
Otras combinaciones Sulfonilurea + acarbosa +
insulina
Repaglinida + acarbosa +
insulina
13
betes mellitus tipo 2 tienen albumi-
nuria e hipertensin en el momen-
to de la presentacin de la diabe-
tes y desarrollarn nefropata
terminal entre un 10-20%. Se cree
que existe cierta susceptibilidad
gentica que influye en el desarro-
llo de la nefropata diabtica.
La nefropata diabtica es 3 a 4
veces ms frecuente en pacientes
que fuman. Se desconoce el me-
canismo exacto, pero se sospecha
que el tabaco incrementa la carbo-
xihemoglobina, que altera el sumi-
nistro de oxgeno, y en tejidos con
situacin isqumica, como la reti-
na y los glomrulos en los pacien-
tes diabticos, el hbito de fumar
puede crear una isquemia adicio-
nal y por lo tanto, puede acelerar
la progresin de la nefropata y re-
tinopata diabtica.
Tratamiento. Los inhibidores de
la enzima de conversin de la an-
giotensina (IECA) han demostrado
capacidad de reducir la microal-
buminuria en diabticos normoten-
sos. Su capacidad de inducir una
dilatacin arteriolar aferente, debe
disminuir la presin intraglomerular
y retrasar la progresin de la pato-
loga renal. Los IECA son conside-
rados actualmente los frmacos de
primera eleccin en las personas
diabticas hipertensas. Los anta-
gonistas del receptor de la angio-
tensina II tienen probablemente la
misma eficacia que los IECA y no
producen tos. No obstante, no se
han realizado estudios extensos
de momento en pacientes con ne-
fropata diabtica
(35, 36)
.
Cuando la administracin de los
IECA no reduce adecuadamente
la presin arterial, deben aadirse
otros frmacos antihipertensivos ,
como los antagonistas del calcio.
En pacientes con sobrecarga de
volumen o cuando la hipertensin
es resistente a los anteriores fr-
macos, debe aadirse diurticos.
Los diurticos tiazdicos a dosis
bajas son eficaces en los casos de
funcin renal normal, mientras que
los diurticos del asa pueden ser
necesarios en caso de que exista
un incremento importante de los
niveles de creatinina srica. La
dieta pobre en protenas (de 0,6 a
0,8 g/kg/da) en caso de albuminu-
ria puede reducir tambin la pro-
gresin de la nefropata
(4, 38)
.
Neuropata. Se han ensayado
varios inhibidores de la aldosa-re-
ductasa (tolrestat) para prevenir o
frenar la reduccin de la conduc-
cin nerviosa en nervios motores.
El dolor de la neuropata perifrica
responde mal a los analgsicos
comunes (antiinflamatorios no es-
teroideos, opiceos, etc), debien-
do recurrir a frmacos coadyuvan-
tes, como la amitriptilina y la
gabapentina. Tambin puede resul-
tar eficaz la capsaicina tpica.
Otras complicaciones diabticas
Gastroparesia. Puede ser trata-
da con frmacos estimulantes de
la motilidad gastrointestinal y va-
ciamiento gstrico como metoclo-
pramida o cisaprida.
Diarrea diabtica. Se trata con
tetraciclina para corregir la disbac-
teriosis producida por la hipotona
intestinal secundaria a la neuropa-
ta vegetativa.
Disfuncin erctil. Puede ser
tratada con alprostadilo intraca-
vernoso, vasodilatadores locales o
los inhibidores de la enzima fosfo-
diesterasa 5: sildenafilo, tadalafilo
y vardenafilo.
Tratamiento preventivo. Debido
a la magnitud de la epidemia de la
diabetes se estn investigando me-
didas preventivas. El Programa de
Prevencin de Diabetes ha demos-
trado recientemente, que cambios
en el estilo de vida y la terapia con
metformina y acarbosa pueden
prevenir el desarrollo de diabetes
en un 25% al 58% en los pacientes
de alto riesgo
(40,41)
.
CUADRO DE INSULINAS
Debido a las numerosas modifi-
caciones que se han producido en
la disponibilidad de insulinas en el
mercado espaol, se publica un
nuevo cuadro actualizado de insuli-
nas en el que se han incluido:
1. La introduccin en el mercado
de nuevos anlogos de insulinas:
Insulina Aspart (ultrarrpida)
Insulina Aspart + Insulina Aspart
Protamina (ultrarrpida + inter-
media)
Insulina Glargina (prolongada)
2. El cambio de viales de insulina
de 40 UI/ml a 100 UI/ml en febrero
de 2001
3. El laboratorio Novo-Nordisk reti-
ra del mercado los cartuchos de in-
sulina de 1,5 ml a partir de abril de
2004 (los de 3 ml haban sido reti-
rados con anterioridad).
4. El laboratorio Novo-Nordisk
cambia el cdigo nacional en 15 de
sus insulinas disponibles, a partir
de mayo de 2004, debido al cam-
bio de denominacin de las mis-
mas, para armonizar la denomina-
cin de las marcas comerciales en
toda la Unin Europea, debido al
cambio en el procedimiento de re-
gistro por Reconocimiento Mutuo a
Procedimiento Centralizado. En el
cuadro adjunto se incluyen los nue-
vos cdigos nacionales, aunque
las insulinas con el cdigo antiguo
se seguirn distribuyendo hasta la
extincin de las existencias, ya que
podrn seguir siendo dispensadas
con cargo al Sistema Nacional de
Salud.
5. El laboratorio Lilly solicita a la
Agencia Espaola de Medicamen-
tos y Productos Sanitarios en mar-
zo de 2004, la suspensin tempo-
ral de comercializacin de algunas
de sus insulinas (estn incluidas en
el cuadro adjunto como st), por ra-
zones de racionalizacin en la pro-
duccin de las mismas.
Para facilitar la visin de la situa-
cin actual de las insulinas, se han
realizado dos cuadros, uno con las
insulinas comercializadas y otro con
las insulinas no comercializadas y
en suspensin temporal a fecha de
junio de 2004.
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BIBLIOGRAFA
17
La fotosensibilidad inducida por
frmacos es una reaccin cutnea
anormal causada por la interac-
cin entre un frmaco especfico,
administrado por va tpica o sist-
mica, y la radiacin procedente
del sol o de la luz artificial. La foto-
sensibilidad puede producirse ade-
ms por exposicin a otro tipo de
sustancias qumicas como cosm-
ticos, colorantes, perfumes, oleo-
rresinas, etc.
Los productos fotosensibilizantes
suelen tener un peso molecular ba-
jo (200 a 500 Daltons) y presentan
una configuracin plana, tricclica o
policclica, a menudo con estructu-
ras resonantes, que absorben radia-
cin ultravioleta y/o visible de una
determinada longitud de onda.
Existen dos tipos de reacciones
de fotosensibilidad:
Fototoxicidad
Es una reaccin de fotosensibili-
dad no inmunolgica causada
por medicamentos y sustancias
qumicas. Representa la mayora
de las reacciones de fotosensibili-
dad, siendo ms frecuente por la
administracin sistmica de medi-
camentos, aunque tambin puede
ocurrir con tratamientos tpicos. La
reaccin producida depende de la
dosis del fotosensibilizante y de la
intensidad de la luz solar aplicada.
La reaccin puede desencadenar-
se con la primera exposicin a un
medicamento y suele ser inmedia-
ta (de 30 minutos a varias horas).
Las manifestaciones clnicas ha-
bituales consisten en un eritema
que se asemeja a una quemadura
solar exagerada, pudiendo produ-
cirse adems edema, vesculas y
ampollas en las zonas de la piel ex-
puestas al sol. La reaccin suele
revertir en los siguientes 2 a 7 das
despus de suspender la toma del
frmaco. En algunos pacientes
puede persistir durante meses pero
esto no significa que se desarrolle
una reaccin persistente a la luz.
No es frecuente que se produzca
reaccin cruzada con frmacos es-
tructuralmente relacionados.
Fotoalergia
Es una reaccin de fotosensibili-
dad en la que participa el sistema
inmunitario requiriendo exposi-
cin previa al agente fotosensibili-
zante. Aparece en personas que
desarrollan sensibilidad alrgica a
un compuesto especfico. Presen-
ta una incidencia ms pequea y
suele producirse por la administra-
cin tpica de un medicamento o
cosmtico y, ms ocasionalmente,
tras la administracin sistmica.
La reaccin suele ser retardada (1
a 14 das). La aparicin de las le-
siones no depende de la dosis y
pueden aparecer con niveles de
exposicin a luz ms bajos que las
reacciones fototxicas.
En las manifestaciones clnicas
predomina una dermatitis eccema-
tosa intensamente pruriginosa que
evoluciona a una piel liquenificada
y engrosada en las zonas expues-
tas al sol. Las lesiones pueden ex-
tenderse a otras zonas del cuerpo.
Los pacientes pueden permanecer
sensibles a la luz incluso aos des-
pus de suspender la exposicin al
producto fotoalergnico y puede
producirse reaccin cruzada con
frmacos estructuralmente similares.
TRATAMIENTO
El tratamiento de la fotosensibili-
dad cutnea consiste principalmen-
te en eliminar el uso de las sustan-
cias qumicas responsables de la
reaccin y reducir la exposicin so-
lar al mnimo posible.
Los sntomas agudos pueden me-
jorar con compresas fras hmedas,
glucocorticoides tpicos y antiinfla-
matorios no esteroideos por va sis-
tmica. En las personas con afecta-
cin grave puede resultar til el
tratamiento con corticoides sistmi-
cos, con reduccin rpida de la do-
sis. Los antihistamnicos se utilizan
en las reacciones fotoalrgicas.
La suplementacin de la dieta con
antioxidantes puede ayudar a con-
trarrestar la produccin de radicales
libres producidos en este tipo de re-
acciones.
A continuacin se incluye una rela-
cin no exhaustiva de sustancias fo-
tosensibilizantes en la que se indica
el tipo de reaccin que desencade-
nan: fototxica (FT) o fotoalrgica
(FA), cuando est debidamente do-
cumentada.
Los casos descritos en una nica
fuente bibliogrfica se indican en las
tablas con los superndices 1 y 2,
correspondiendo respectivamente a
esas referencias bibliogrficas.
En los casos en los que se dispone
de informacin acerca de la potencia
de los agentes fotosensibilizantes, se
han ordenado empleando el smbolo
">", de mayor a menor potencia.
Fotosensibilidad cutnea inducida por frmacos
GRUPO TERAPUTICO FRMACOS
TIPO DE
SENSIBILIDAD
GRUPO TERAPUTICO FRMACOS
TIPO DE
SENSIBILIDAD
FOTOSENSIBILIZANTES SISTMICOS
Anestsicos locales Benzocana
Cincocana
Procana
Antiacneicos (retinoides) Isotretinoina
Tretinoina *
FT
FT
Antiarrtmicos Amiodarona
Disopiramida
Flecainida
Quinidina *
Sotalol
Antibacterianos -Aminoglucsidos: Gentami-
cina
-Cefalosporinas: Ceftazidima
-Lincosamidas: Lincomicina
-Macrolidos: Azitromicina
-Nitrofurantona
-Quinolonas: Esparfloxaci-
no* > cido nalidxico, ci-
do oxolnico *, cido pipe-
mdico, Ciprofloxacino,
Norfloxacino,
Ofloxacino>Levofloxacino,
Moxifloxacino
FT
FT
18
actualidad teraputica
FOTOSENSIBILIZANTES SISTMICOS
GRUPO TERAPUTICO FRMACOS
TIPO DE
SENSIBILIDAD
Antiepilpticos cido valproico
Carbamazepina
Fenitona
Fenobarbital
Valpromida
1
Antifngicos Griseofulvina
Ketoconazol
Voriconazol
Antihipertensivos
- Acebutolol
- Antagonistas del calcio:
Amlodipino, Diltiazem, Felo-
dipino, Nifedipino
- Hidralazina
-IECA: Captopril, Enalapril,
Fosinopril, Ramipril, Tran-
dolapril
- Losartan
- Metildopa
- Minoxidil
1
Antihistamnicos Alimemazina
Astemizol *
1
Carbinoxamina
1
Ciproheptadina
Difenhidramina
Dimenhidrinato
1
Isotipendil *
1
Loratadina
Meclozina
1
Mequitazina
2
Prometazina
Terfenadina
Tietilperazina
2
FA
Antiinflamatorios no
esteroideos (AINE) FT
FT
FT
Aceclofenaco
1
Acemetacina
cido tiaprofnico *
Bencidamina
Benoxaprofeno *
Dexketoprofeno
1
Diclofenaco
Diflunisal
Droxicam *
Fenilbutazona
Fentiazaco *
1
Flurbiprofeno
1
Ibuprofeno
Indometacina
Ketoprofeno
Lornoxicam
1
Meloxicam
1
Nabumetona
1
Naproxeno
Antimicobacterianos
(antileprosos,
antituberculosos)
Capreomicina
Clofazimina
Dapsona
Isoniazida
Pirazinamida
FT
FT
Antineoplsicos
Bleomicina
1
Bexaroteno
Dacarbazina
Epirubicina
Flucitosina *
Fluorouracilo
Flutamida
Imatinib
Interferon alfa y beta
1,2
Metotrexato
Mitomicina
Pentostatina
Procarbazina
Tegafur
Vinblastina
FT
FT
FT
Antiparasitarios
(Antimalricos, antihel-
mnticos y otros)
Amodiaquina *
2
Bitionol *
Buclosamida *
2
Cloroquina
Hidroxicloroquina
1
Mebendazol
1
Mefloquina *
Pirimetamina
Pirvinio embonato y pamoato
Quinacrina *
2
Quinina
Tiabendazol
1
GRUPO TERAPUTICO FRMACOS
TIPO DE
SENSIBILIDAD
-IMAO: Tranilcipromina
1
-Inhibidores selectivos de
la recaptacin de serotoni-
na: Fluoxetina, Paroxetina,
Sertralina, Trazodona
1
-Maprotilina
1
-Mirtazapina
-Tricclicos: Amoxapina *,
Amitriptilina, Clomipramina,
Doxepina, Protriptilina *,
Imipramina, Nortriptilina,
Trimipramina
1
Antidepresivos
Antidiabticos orales
-Sulfonilureas: Clorpropami-
da, Glibenclamida, Gliclazi-
da
1
, Glimepirida
1
, Glipizida
1
,
Gliquidona
1
, Glisentida
1
,
Tolbutamida*
FA, FT
Antipsicticos - Butirofenonas: Haloperidol
- Fenotiazinas: Clorproma-
zina, Flufenazina
1
, Levome-
promazina
1
, Pipotiazina
1
,
Periciazina
1
, Perfenazina,
Tifluoperazina, Tiopropera-
zina
1
, Tioridazina
- Atpicos: Clotiapina
1
, Clo-
zapina
1
, Loxapina
1
, Olanza-
pina
1
, Risperidona
Antipsoriasicos Etretinato *
2
Psoralenos (metoxaleno) FT
FT, FA
Antivirales Amantadina
1
, Ganciclovir,
Ribavirina, Ritonavir
1
, Sa-
quinavir, Valaciclovir
Diurticos - Acetazolamida
- Ahorradores de potasio:
Amilorida, Triamtereno
-Diurticos del asa: Furose-
mida, Piretanida
1
, Torasemi-
da
- Tiazidas: Bendroflumetiazi-
da, Clortalidona, Hidrocloro-
tiazida, Hidroflumetiazida *,
Indapamida
1
, Triclormetiazi-
da, Xipamida
1
Hipolipemiantes -Estatinas: Lovastatina
1
,
Simvastatina
-Fibratos: Clofibrato *, Fe-
nofibrato, Gemfibrozilo
1
Hormonas sexuales - Estrgenos: Estradiol
1
,
Etinilestradiol
1
- Progestgenos:
Algestona
1
, Desogestrel
1
,
Gestodeno
1
, Levonorgestrel
1
- Anticonceptivos orales
FT
FT, FA
Antibacterianos (cont.) -Sulfamidas: Sulfadoxina *,
Sulfametoxazol, Sulfatiazol,
Sulfadiazina.
-Tetraciclinas: Demeclocicli-
na* > Clortetraciclina, Oxi-
tetraciclina, Tetraciclina >
Doxiciclina, Minociclina
-Trimetoprim
FA, FT
FT
Antiinflamatorios no
esteroideos (AINE)
(cont.)
Piroxicam
Sulindaco
Tenoxicam
Tolmetina
2
FT
19
FOTOSENSIBILIZANTES SISTMICOS
GRUPO TERAPUTICO FRMACOS
TIPO DE
SENSIBILIDAD
GRUPO TERAPUTICO FRMACOS
TIPO DE
SENSIBILIDAD
Psicofrmacos -Benzodiazepinas: Clordia-
zepxido
1,2
, Alprazolam
1,2
,
Tetrazepam
-Barbitricos *:
Amobarbital
2
, Pentobarbital
2
,
Secobarbital
2
Vitaminas Piridoxina
Miscelnea Acenocumarol
Azatioprina
Ciclamato
Ciclobenzaprina
Danazol
2
Hematoporfirina *
FOTOSENSIBILIZANTES TPICOS
GRUPO TERAPUTICO FRMACOS
TIPO DE
SENSIBILIDAD
Anestsicos locales Benzocana
Cincocana
Procana
Antiacneicos Adapaleno
Isotretinoina
Peroxido de benzoilo
Tretinoina
Antibiticos y Anti-
spticos
Bitionol *
Clorhexidina
Cloro-2-fenil-fenol
Eritromicina
Formaldehdo
Hexaclorofeno
Mercurocromo (merbromina)
Nonoxinol
Sulfamidas
Triclosan
FA
FA
FA
FA
FT
FA
FA
FA, FT
Antifngicos Buclosamida *
Clioquinol
Fenticlor *
Triclocarban *
Difenhidramina
Fenotiazinas: prometazina
FA
FA
Antihistamnicos
FA
FA
FA
FA, FT
FA, FT
FA, FT
Antiinflamatorios no
esteroideos
cido tiaprofnico *
Bencidamina
Diclofenaco
Etofenamato
Ketoprofeno
Piketoprofen
Piroxicam
FA, FT
FA
FA, FT
FA
Antipsoriasicos Brea de hulla
Metoxaleno (8 metoxipsora-
leno) *
FA, FT
FA, FT
Corticoides Desoximetasona
Hidrocortisona
FT
FA
Otros frmacos Blsamo del Per
Beta caroteno
Centella asitica
Fluorouracilo
Minoxidil
Piritionato de zinc
Riboflavina
Salicilamidas halogenadas
Sulfuro de cadmio
FT
FA
FA
FA, FT
FT
OTROS PREPARADOS
TOPICOS
Aceite de bergamota
Aceite de cedro
Aceite de lavanda
Aceite de lima
Aceite de limn
Aceite de sndalo
Colorantes Acriflavina
Amarillo acridina
Antiquinona
Antraceno
Azul de metileno
Azul de toluidina
Azul tripan
Eosina
Eritrosina
Fluorescena
Laca roja brillante
Naranja de acridina
Rosa de bengala
Rojo neutro
Rojo naranja
Tripaflavina
Tionina
FT
FT
FT
FT
FT
FT
Ingredientes de cremas
solares. Filtros solares
Cinamatos
Para amino benzoico (PA-
BA) y sus steres
Parafenildiamina
6-acetoxi,2,4-dimetil-m-dio-
xano
Isoamil-p,n,n-dimetilamino-
benzoato
Oxibenzona y otras benzo-
fenonas
TIPO DE
SENSIBILIDAD
FT
FA
FA
FA
FA
FA
FA
FT
FA
FA
Perfumes Derivados de cumarina (Me-
tilcumarina)
Fragancia de almizcle
Agentes blanqueadores Estilbenos
FA
Aceites esenciales
Miscelnea (cont.) Hypericum perforatum (Hi-
prico)
Nicorandil
Omeprazol
Penicilamina
Piritinol
Ranitidina
Sales de hierro
Sales de oro: auranofina,
aurotiomalato
Selegilina
Sulfasalazina
1,2
Tacrolimus
1
Triflusal
Verteporfina
FA: Fotoalergia. FT: Fototoxicidad
* No comercializado en Espaa o disponible en Medicamentos Extranjeros
20
actualidad teraputica
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Centro de Informacin del Medicamento
Jefe de Servicio: Sara Fras Snchez Telfono: 91 406 84 50 / 51 / 52 / 87
Farmacuticos: M Jos Muoz-Delgado Fax: 91 406 84 44
Ramn Snchez de Rojas e-mail: cimm@cofm.es
Inmaculada Castillo Lozano
Edita: Colegio Oficial de Farmacuticos de Madrid c/ Santa Engracia, 31 - 28010 Madrid
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ISSN: 1139-8876 Depsito legal: M-29371-2002 Imprime: TPG