DEFINICION DE HIPOGLICEMIA NEONATAL La definicin del valor en el cual se debe considerar que cursa con hipoglicemia un paciente ha sido ampliamente discutida y vara entre diferentes textos, dicha dificultad est dada en el lugar donde se obtiene la muestra para estandarizar la normalidad, as como las caractersticas propias del grupo de estudio, el tiempo en que se tome la muestra, la alimentacin recibida y la edad gestacional del neonato. (1) Algunos textos mencionan un nivel general de < 47mg/dL (2), en 2005 un consenso de opinin de expertos publican una tabla de acuerdo a las horas de vida del paciente (tabla 2) (3) Tabla N 1. Rangos para considerar hipoglicemia segn la edad. Edad Niveles para hipoglicemia 0-3 horas < 36 mg/dl 3-6 horas < 25 mg/dl 6-24 horas <30 mg/dl 24-48 horas < 40 mg/dl >48 horas < 45 mg/dl Tomado de Page- Goertz, S. Hypoglycemia in the breastfeeding newborn. ILCA 2007 As como varan los valores para considerar hipoglicemia tambin lo hacen los rangos de incidencia de esta entidad, en estudios con glucometra en nios con al menos un factor de riesgo para hipoglicemia y un rango < de 40 mg/dL se encuentra una incidencia de un 28,6%; en otro estudio donde se evaluaron neonatos grandes para la edad gestacional vs pequeos para la edad gestacional se evidencia una incidencia de 8,1% vs 14,7%, respectivamente. (3)
Historia de la hipoglicemia
Hipoglicemia es una entidad primeramente reconocida en nios en el siglo 19, aproximadamente 50 aos ms tarde (dcada de los 40) es reconocida en los neonatos, primero reconocida en hijos de madres diabticas y prematuros como una entidad transitoria asintomtica y que se consideraba no requera tratamiento, es hasta 1959 que Cornblath seala que entre valores de 1-24 mg/dL hay manifestaciones clnicas dadas por alteracin del estado de conciencia, apnea y convulsiones y que en un grupo de estos pacientes se evidenciaran secuelas neurolgicas en el seguimiento durante el primer ao de vida; ms adelante, se empieza a evidenciar que pacientes que no presentan clnica pero si cifras de glicemia baja tambin podan quedar con secuelas neurolgicas posteriores. A partir de estos y otros trabajos se empieza a tener conciencia de la importancia de actuar en tres frentes, el primero en la prevencin, el segundo en la deteccin temprana y el ltimo en el tratamiento oportuno. (1)
Hipoglicemia sintomtica vs asintomtica
Algunos trabajos hablan de 30% de secuelas en las hipoglicemias sintomticas y 20% en las asintomticas, sin embargo otros estudios no lograron demostrar una clara alteracin del neurodesarrollo entre este segundo grupo vs neonatos sanos, adicionalmente los estudios muestran que en los casos sintomticos uno de los signos que ms se asocia a las secuelas neurolgicas es la presencia de convulsiones. (1)
Homeostasis de la glucosa y adaptacin metablica al nacimiento
La nutricin fetal y los eventos metablicos durante el nacimiento Durante la vida fetal los principales sustratos energticos son la glucosa, los aminocidos y el lactato, entre ellos el primero sostiene la mitad de los requerimientos totales. Este sustrato atraviesa la placenta por difusin facilitada, siendo las concentraciones plasmticas fetales el 70-80% de la concentracin venosa materna. El sistema de gluconeognesis y glicogenolisis est presente en el hgado fetal pero no se activa excepto desnutricin materna severa. El hgado fetal tiene 3 veces ms glicgeno que el adulto y contiene cerca del 1% de la reserva de energa al nacimiento. (1) El sistema endocrino fetal est dirigido por la insulina, hormona que no cruza la placenta por lo que su concentracin depende solo de la produccin fetal estimulada por los niveles de glucosa y aminocidos presentes en el plasma, principalmente en el ltimo trimestre de la gestacin, dentro de las funciones se encuentra su papel anablico con la captacin de glucosa por la clula muscular y la formacin de reservas de adipocitos. (Ver tabla 1)(1) La gluconeogenesis y la glicogenolisis son promovidos principalmente por el glucagon y la adrenalina e inibidos por la insulina, durante el parto es el momento donde mayores niveles de adrenalina hay a nivel plasmatico, ms que en cualquier otro momento de la vida. Es as que el recin nacido tiene que pasar de un estado de captacin neta de glucosa y formacin de glicgeno a un estado de independencia metablica en el que el grado de maduracin en las vas glucogenoliticas y gluconeogenicas, as como las reservas de glucosa previas definirn la adecuada adaptacin a este nuevo estado; se cree que este cambio de estado es identificado por una rpida disminucin de los niveles de insulina con un aumento de las hormonas contraregulatorias (insulina, adrenalina y cortisol).
Homeostasis anormal de la glucosa Estudios han demostrado que en recin nacidos pretrminos expuestos la alimentacin despus de las 72 horas de vida tienen menor capacidad de mover reservas de glucosa por lo que hacen hipoglicemias ms marcadas que neonatos a trmino (40 mg/dL vs < 25 mg/dL). (1) Hay varias razones por las que los pretrminos son ms propensos a la hipoglicemia que los neonatos a trmino: las reservas de energa tanto a nivel heptico como en tejido graso son menores (a trmino es el 16% del peso corporal y en pretrminos es del 2%), infantes pretrmino tienen niveles mayores de insulina que los a trmino, la va gluconeognica es inmadura en los pretrmino, adicionalmente los prematuros tiene menores niveles de cuerpos cetnicos y de cidos grasos en situaciones de ayuno que los a trmino. (1) Los pequeos para la edad gestacional tiene mayor riesgo de hipoglicemia inclusive en etapa fetal y se considera que se debe a una mayor razn entre cerebro y masa corporal total, con un incremento en las necesidades de glucosa relativa, tejido graso reducido, una va metablica contraregulatoria inmadura e hiperinsulinismo. La hipoglicemia tambin puede acompaar situaciones de estrs severo como son la asfixia perinatal y la sepsis que se asocian a una falla en la movilizacin de los sustratos y a una glicolisis anaerobia persistente, con un agotamiento de las reservas hepticas de glucosa. El hiperinsulinismo transitorio est presente en hijos de madres diabticas y en afectados de eritroblastosis fetal, otros factores iatrognicos como infusiones de glucosa a la madre durante el trabajo de parto y administracin de beta-simpaticomimticos, este adems de presentar hipoglicemia, presenta cuerpos cetnicos y cidos grasos disminuidos. (1)
Hipoglicemia persistente y prolongado Este tipo de hipoglicemia se define como aquel con el que no se consigue normalizacin de la glucosa a pesar de una infusin de 12 mg/dL o que persiste despus de 5 a 7 das de vida. (8) Este tipo de patologa requiere el estudio de un grupo de patologas asociadas las que se encuentran enlistadas en la tabla N 2. Tabla N 2. CAUSAS DE HIPOGLICEMIA NEONATAL RECURRENTE Y PERSISTENTE DEFICIENCIA ENDOCRINA Hipopituitarismo Dficit de la hormona de crecimiento Dficit de glucagn Dficit de cortisol/ pobre respuesta a la ACTH HIPERINSULINISMO Sndrome de Beckwith-Wiedemann Sndrome de desregulacin de las clulas del islote DESORDENES DEL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Enfermedades de depsito de glicgeno tipo 1 Intolerancia a la fructosa Galactosemia Dficit de la sintasa de glicgeno dficit de fructosa 1,6- difosfatasa DESORDENES DEL METABOLISMO DE AMINO ACIDOS Enfermedad de la orina de jarabe de arce Academia propinica Academia metilmalnica Tirosinemia Dficit de 3-hidroxy 3- metilglutaril Coa liasas DESORDEN DEL METABOLISMO DE ACIDOS GRASOS Dficit del acil Coa deshidrogenasa de cadena media y de cadena larga Tomado de A. F. Williams. Hypoglycaemia of the newborn. A review. Bulletin of the World Health Organization, 1997, 75 (3): 261-290 HIPOGLICEMIA Y EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL El cerebro neonatal se defiende de la hipoglicemia a travs del aumento del flujo sanguneo asociado al uso de fuentes de energa alterno como son el lactato y los cuerpos cetnicos (1) La hipoglicemia afecta preferentemente la corteza cerebral, el ncleo caudado y el hipocampo. (1)Se ha identificado que la regin de la corteza ms propensa es la regin parietooccipital, principalmente las capas de las neuronas superficiales que estn ms cercanas a el LCR, las secuelas neuropatolgicas incluyen microcefalia, surcos anchos, giros atrficos, disminucin de la sustancia blanca y ventrculos laterales dilatados con reas de encefalomalacia (figura 1). (7 y 8)
Fig. 1. Paciente 1. RMN A-C a la edad de 13 das, D a la edad de 27dias. A. Spin-echo para sagital con hiperintensidad anormal (flechas). B. Spin echo axial con hiperintensidad en globo palido e hipo e hiperintensidad en corteza occipital y sustancia blanca. C. Spin echo coronal con hiperintensidad del globo plido y en la profundidad de los surcos corticales. D. spin ocho para sagital con prdida de tejido ms prominente occipital y parietal Tomado de Barcovich, J. et al. Imaging patterns of neonatal hypoglycemia. Am J Neuroradiol 1998, 19. 523:528
HALLAZGOS CLINICOS
Entre los hallazgos clnicos se incluyen tremores, irritabilidad, grados variables de alteracin del estado de conciencia, convulsiones, taquipnea, apnea, hipotona, vagabundeo ocular. (2, 3)
Manejo de la hipoglicemia
Tamizaje Se ha llegado al consenso de que no es necesario tamizar a todos los recin nacidos sino a aquellos con factores de riesgo (tabla N 3) o clnica de hipoglicemia; sin embargo, no es claro en qu momento se debera iniciar este tamizaje, algunos autores recomiendan iniciar con el 2 a 3 horas despus de nacer repitiendo casa 2 a 3 horas y antes de cada comida durante las primeras 24 horas y si presenta hipoglicemia en este periodo continuar con mediciones posteriores, otros recomiendan iniciar en la 1 hora de vida (2)(6).
Tabla N 3. Factores de riesgo 1. Neonatos de bajo peso (<1800 gramos) 2. Pretrmino 3. Pequeos para la edad gestacional 4. Hijos de madre diabticas 5. Grandes para le edad gestaciones: aunque muchos autores discuten si existe un riesgo para ellos cuando no se acompaa de madre diabtica 6. Enfermedad hemoltica 7. Hijo de madre que recibi terbutalina/propanolol/agentes hipoglicemiantes 8. Morfologa de retardo de crecimiento 9. Durante enfermedad en el neonato 1o. neonato con nutricin parenteral total Tomado de Jain, A. et al. Hypoglycemia in Newborn. AIIMS- NICU protocol updates 2007.
Mtodo de evaluacin diagnstica Como ya se ha dicho el valor de glucosa vara de acuerdo al mtodo que se use y el tipo de sangre donde se mida, es as que en sangre total es 10 a 15% menor el valor de glucosa que en plasma. Entre los mtodos ms usados estn las tiras reactivas, sin embargo, es importante entender que tiene mayor probabilidad de tener falsos positivos, con un rango de +/- 15 a 20 mg/dL de diferencia con el valor real y entre diferentes test realizados, valor que tiende a ser ms alto entre menores sean los valores de glucosa en sangre. Por eso es necesario que se realice una confirmacin del valor, pero no se debe esperar hasta tener el resultado de confirmacin para iniciar el manejo. La sensibilidad es de 82-86% con una especificidad de 70-78% (2, 3) Algoritmo de manejo Neonato asintomtico En neonatos con cifras menores de 45 mg/dL asintomticos se le puede dar leche materna o formula lctea, y chequear la glucosa 30-60 minutos despus, si est en rangos normales se debe continuar el monitoreo, si persiste baja se debe iniciar infusin de glucosa IV as como si las cifras estn < 25mg/dL, si la alimentacin enteral est contraindicada o si el bebe se torna sintomtico. (6)
Neonato sintomtico Se debe iniciar reposicin de glucosa endovenosa con bolo de 2 cc/kg de dextrosa al 10%, posterior a esto se deja una infusin de glucosa de 6 mg/kg/min, se debe chequear nuevamente los valores entre 15 a 30 minutos, si persiste < 45mg/dL se debe aumentar la infusin en 2mg/kg/min y repetir el procedimiento hasta que se logre estabilizar el valor > 45 mg/dL, luego de 24 horas estabilizado se puede considerar iniciar el descenso de 2 mg/dL cada 6 horas e ir evaluando. (6)
Evaluacin de la hipoglicemia resistente o persistente
La mayor de las etiologas que cursan con hipoglicemia resistente o persistente es el hiperinsulinismo, por lo que debe ser lo que primero se estudie en estos pacientes, siendo as que en un episodio de hipoglicemia se debe tomar muestra para evaluar niveles de insulina plasmticos, cidos grasos libres plasmticos, lactato srico y cetonas urinarias (fig. 3). Fig. 3. Algoritmo de diagnstico de hipoglicemia resistente o prolongada
Tomado de Sweet,C. Managment Strategies for neonatal hypoglycemia. J pediatric pharmacol Ther. 2013. 18(3). 199-208 Hipoglicemia resistente o prolongada Cetognica Lactato bajo Hipopitutarismo Hipoglicemis cetsica Enf. por depsito de glicogeno tipo 1 Lactato alto Defecto en enzimas gluconeoganicas No cetognica Acidos grasos libres altos Defecto oxidacion de acidos grasos Deficit de carnitina Acidos grasos libres bajos Hiperinsulinismo test de diazoxido Falla: octeotrido octeotrido ms glucagon nifedipina Qx Responde: continuar diazoxido
El diagnostico de hiperinsulinismo es confirmado cuando se encuentran niveles de insulina plasmtica >2 U/mL y/o evidencia de un efecto excesivo de la insulina dado por un incremento en el consumo de glucosa (>8mg/Kg/min), cidos grasos libres sricos bajos (<1,5 mmol/L), hipocetonemia (-hidroxibutirato <2.0 mmol/L) y respuesta glicmica a 1 mg IV de glucagn 50g/Kg (mx. 1mg) con un incremento de la glicemia >30 mg/dL. Adicionalmente se encuentran razones insulina: glucosa elevados (>0,4). Un nivel de insulina normal en un episodio de hipoglicemia con requerimientos altos de glucosa es anormal. (7)
Es necesario evaluar el fenotipo ya que pacientes con hiperinsulinismo pueden presentarse dentro de sndromes como Beckwith-wiedemann, Perlman, Kabuki y Sotos.
Dentro de los neonatos con hiperinsulinismo a todos debe solicitrseles amonio para evaluar el sndrome de Hiperinsulinemia/hiperamonemia, cidos orgnicos en orina para diagnosticar dficit de deshidrogenasa hidroxiacilcoa de cadena corta y cromatografa de acilcarnitinas en plasma para los desrdenes congnitos de la glicosilacin, ya que estas enfermedades pueden presentarse en etapa neonatal como hiperinsulinismos aislados.
Es importante recordar que la causa ms comn hiperinsulinismo persistente en el neonato es la dismaduracin de las clulas del islote pancretico y entre estas la nesidioblastosis(75%), que clnicamente se manifiesta con hipoglicemias severas resistentes al tratamiento (13), con neonatos macrosmicos, pletricos e irritables. A diferencia del sndrome de Beckwith- Wiedemann que presenta hipoglicemia asociado a un fenotipo caracterstico (tabla N 4) (14)
Tabla N 4. Caractersticas fenotpicas del Sndrome de Beckwith- Wiedemann
Caracterstica Frecuencia (%) Macroglosia 93 Crecimiento pre o postnatal >P 90 88 Defectos de la pared abdominal 80 Orejas plegadas o hoyuelos 76 Nevus facial 62 Anormalidades renales 59 Hipoglicemia 50 Hemihipertrofia 24 Malformacin cardiaca 7 Malrotacin intestinal 5 Retardo mental 4 Tomado de Munns, C. et al. Hyperinsulinism and Beckwith-Wiedemann sndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F67-F69 doi:10.1136/fn.84.1.F67
BIBLIOGRAFIA
1. A. F. Williams. Hypoglycaemia of the newborn. A review. Bulletin of the World Health Organization, 1997, 75 (3): 261-290 2. Adamkin, D. Clinical report- postinatal glucose homeostasis in late-preterm and term infants. Pediatrics. 2011. 127 (3). 575-579 3. Page- Goertz, S. Hypoglycemia in the breastfeeding newborn. ILCA 2007 4. Jain, A. Aggarwal, R. Jeevanshenker, M. Aggarwal, R. Deorari, A. Paul, V. Hypoglycemia in Newborn. AIIMS- NICU protocol updates 2007. 5. Sweet,C. Grayson, S. Polak, M. Managment Strategies for neonatal hypoglycemia. J pediatric pharmacol Ther. 2013. 18(3). 199-208 6. Narayan, S.et al.Management of neonatal hypoglycemia. NNF Clinical practice guidelines 7. Kumar, P. Sajan, S. An Update on Neonatal Hypoglycemia. Intechopen. 2013 8. Barcovich, J. et al. Imaging patterns of neonatal hypoglycemia. Am J Neuroradiol 1998, 19. 523:528 9. Munns, C. Batch, J. Hyperinsulinism and Beckwith-Wiedemann sndrome. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F67-F69 doi:10.1136/fn.84.1.F67