Se acepta comnmente que la produccin de la glucosa endgena aportada

principalmente por el hgado se incrementa en un 25% en las personas con diabetes

tipo 2 mal controlada y adems se observa una correlacin de la glucosa en el plasma
en ayuna y la tasa de produccin de glucosa heptica. Pero la discusin radica en
quien es el responsable de este incremento, la gluconeognesis o la glucogenlisis?.
Para esto Magnusson et al. Uso espectroscopia de resonancia magntica nuclear en el
carbono 13 para evaluar directamente las tasas de glucogenlisis neta y las tasas de
gluconeognesis en personas con diabetes tipo 2 controlada o mal controlada.
Encontraron que el aumento de las tasas de glucosa en las personas diabticas podra
ser completamente explicadas por un aumento de 60% en la tasa de gluconeognesis.
Entonces se postula que las concentraciones elevadas de cidos grasos libres
promueven la gluconeognesis en el hgado.

En la prctica tomaron individuos sanos que le administraron acido nicotnico 16 a 20
hrs en ayuna por 24 hrs, esto para bajar los cidos grasos libres en el plasma. La
interrupcin del c. Nicotnico a las 20 hrs se tradujo en un repunte en las
concentraciones de cidos grasos libres en el plasma encima de los niveles bsicos de
ayuda, esto es un reflejo de los cambios en la gluconeognesis, mientras que la
glucogenlisis fue inversamente correlacionada con las concentraciones de cidos
grasos libres.
En general, estos cambios en las concentraciones de los cidos grasos libres tenan
poco efecto en la produccin endgena de glucosa como un equilibrio era mantenido
entre los cambios en la gluconeognesis y glucogenlisis heptica debido a la
autorregulacin.

Se utiliz un enfoque similar en sujetos con diabetes tipo 2. Al igual que antes, la
reduccin de los cidos grasos libres en el plasma inhibida, mientras que el aumento
de los cidos grasos libres estimula la gluconeognesis. pero el impacto en
glucogenlisis difiere a la de sujetos sanos. Cundo la concentracin plasmtica de
cidos grasos libres se redujo con la administracin de cido nicotnico, la
glucogenlisis tambin disminuyo, causando una importante reduccin global de la
produccin de glucosa endgena. Estas observaciones apoyan la idea de que
autorregulacin de la produccin de glucosa endgena en respuesta a la disminucin
de la gluconeognesis es anormal en los sujetos con diabetes.




Parece lgico que la reduccin de cidos grasos libres debe ser una solucin
teraputica en la obesidad y la diabetes tipo 2. La prdida de peso conduce a la
disminucin de cidos grasos libres circulantes y la mejora de la sensibilidad de la
insulina en individuos con diabetes tipo 2. Sin embargo, la dieta y la terapia de
ejercicio a menudo la prdida de peso es pobre y no se puede mantener en el ms
largo plazo, por lo tanto las opciones teraputicas adicionales se requieren. Varios
agentes farmacolgicos, incluyendo las tiazolidinedionas, reducir niveles elevados de
cidos grasos libres y/o la resistencia a la insulina en personas con diabetes tipo 2.
Efecto similar se obtiene con las troglitazona, pioglitazona, rosiglitazona. Y la
metaformina causa un pequeo aumento en la eliminacin perifrica de la glucosa.

Entonces como vemos la concentracin de los cidos grasos libres en el plasma
influyen en la secrecin de insulina. Un creciente cuerpo de evidencia apoya la
hiptesis de que la elevacin crnica de los AGL tiene un efecto ' lipotoxico ' en el
pncreas. El apoyo adicional a la hiptesis ' lipotoxicidad ' proviene de experimentos
que investigan el efecto de la troglitazona en los islotes de ratas Zucker Diabetic Fatty
(ZDF). Estas ratas son hiperglucmicas con significativas anormalidades en la secrecin
de insulina que se han atribuido a un aumento de 50 pliegues en el contenido de
triglicridos con relacin a los controles no diabtico. Un posible mecanismo para la
lipotoxicidad propuesta es que el excedente de AGL no oxidado (caracterizado por una
elevacin de triglicridos islote contenido) aumente la formacin de xido ntrico, que
induce la apoptosis de clulas betas. Por el contrario, los datos en los seres humanos
indican un aumento en la secrecin de insulina estimulada por la glucosa despus de
la prolongada administracin de AGL.

En voluntarios sanos, la glucosa se sujet en el plasma a un nivel que estimulara la
secrecin de insulina y los lpidos se infundieron de forma continua durante 48. Al
contrario de las observaciones in vitro en ratas, la administracin de lpidos aumento
la tasa media de la secrecin de insulina en casi un 50 % durante la duracin del
estudio en comparacin con la baja de los FFA en los controles. Un enfoque implicado
en la utilizando del cido nicotnico o Acipimox para bajar los AGL a concentraciones
elevadas en sujetos obesos con y sin diabetes. En estos sujetos, se observ una
disminucin significativa en la secrecin de la insulina (30-50%), lo que indica que los
cidos grasos libres plasmticos apoyan entre 30 y 50 % de los niveles bsicos de
insulina. Estos datos sugieren que los aumentos fisiolgicos en Las concentraciones
plasmticas de los FFA en humanos potencian la secrecin de insulina estimulada por
glucosa y es poco probable que sea ' lipotoxico ' en las clulas betas.


La evidencia reciente indica que la resistencia a la insulina tambin est presente en
las clulas beta y puede contribuir a las anomalas en la secrecin de insulina
observaron en la diabetes tipo 2. Desde el aumento de los AGL en el plasma y del alto
aumento intracelular de lpidos que inhiben la sealizacin de insulina en el msculo,
es posible que las elevaciones de AGL puede tambin contribuir a la resistencia a la
insulina de las clulas betas, lo que representa un mecanismo patognico secundario.
De acuerdo con la hiptesis de la 'lipotoxicidad', la elevacin crnica de AGL puede
ejercer una accin txica directa sobre las clulas del pncreas mediante el aumento
la tasa de formacin de xido ntrico.
Sin embargo, a pesar del creciente apoyo de los estudios in vitro, all no es sustancial
pruebas in vivo para apoyar la existencia de ' lipotoxicidad ' en los seres humanos
hasta el momento. El concepto de que la elevacin crnica de las concentraciones de
AGL son los nicos responsables de tanto la resistencia a la insulina y de la disfuncin
de clulas betA. Si esto fuera cierto, ya que la obesidad se asocia con un aumento en
las concentraciones de cidos grasos libres en el plasma, todos los individuos obesos
en ltima instancia, tendran la diabetes tipo 2. De hecho, slo aproximadamente el
20 % de las personas obesas llegan a desarrollar la enfermedad, y esto probablemente
refleja una predisposicin gentica a la disfuncin de las clulas beta. A pesar de sus
elevadas concentraciones de FFA en el plasma, este 20 % no son capaces de
compensar la resistencia a la insulina de manera eficiente, dando como resultado un
dficit en la secrecin de insulina con relacin a la resistencia a la insulina y, en ltima
instancia, la aparicin de hiperglucemia.

El 80 % restante, mientras resistentes a la insulina, puede compensar estimulando el
pncreas a travs de AGL a secretar ms la insulina y por lo tanto no progresar a
diabetes. Inevitablemente, es un ligero exceso de compensacin y esto lleva a la
hiperinsulinemia que es caracterstico en estos individuos. Si esta teora es correcta,
entonces la secrecin de insulina es la respuesta a AGL es probable que se reduzca en
los individuos diabticos. Sin embargo, los experimentos preliminares diseados para
probar esta hiptesis indican una respuesta normal secretora de insulina en personas
con diabetes tipo 2, ya sea despus de lpidos perfusin o durante el rebote de AGL
que se produce despus de la interrupcin de la administracin de cido nicotnico.
Curiosamente, Tambin se observ un aumento del doble en los cuerpos cetnicos en
los sujetos diabticos. Puesto que los cuerpos cetnicos tambin actan como
secretagogos de insulina, estos datos sugieren que las personas con diabetes tipo 2
pueden aumentar la cetona en el plasma de los organismos con el fin de compensar la
insulina anormal secretada en respuesta de los AGL.
Validacin de la relacin entre AGL, cuerpos cetnicos y la resistencia a la insulina es
requerida con el fin de explorar esta hiptesis an ms.