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Q.F.

Alfredo Bernard Claudio Delgado Curso Tecnologa Farmacutica 2



PRACTICA SESIN 10: FORMULACION DE SUSPENSIONES

Introduccin

Las suspensiones son sistemas dispersos heterogneos constituidos por la dispersin
de un slido en un lquido. En general, las suspensiones farmacuticas suelen poseer
un tamao de partcula mayor de 1>m.

Los medicamentos se administran en suspensin por diversas razones, pero lo ms
frecuente es la baja solubilidad en agua; tambin pueden prepararse para enmascarar
caracteres organolpticos desagradables o aumentar la estabilidad porque el
medicamento no se encuentra en disolucin, e incluso en algunas circunstancias
aumentar la biodisponibilidad.

Habitualmente se requiere una formulacin en forma de suspensin cuando el frmaco
es insoluble o poco soluble en un disolvente adecuado. Algunas gotas oculares,
principalmente las de acetato de hidrocortisona y neomicina, se formulan como
suspensiones por la mala solubilidad de la hidrocortisona en medio acuoso.

Otras veces, aunque el frmaco sea soluble, su estabilidad en disolucin es limitada,
por lo que se recurre a diferentes estrategias. Por ejemplo, el clorhidrato de
oxitetraciclina se utiliza en formas farmacuticas solidas ya que en medio acuoso se
hidroliza con rapidez. Ante esta situacin, se recurre a la elaboracin de una
suspensin de una sal insoluble del mismo, en concreto, suspendiendo la sal calcica
insoluble en un vehculo acuoso apropiado. El contacto prolongado entre las partculas
slidas del frmaco y el medio de dispersin puede reducirse considerablemente si se
prepara la suspensin inmediatamente antes de su uso por el paciente.

Por ejemplo, la amoxicilina como sal trihidrato se encuentra en el mercado como
suspensin extempornea, presentando un plazo de validez de 14 das a una
temperatura de 25oC una vez preparada. Como alternativa, un frmaco que se
degrada en presencia de agua puede suspenderse en un vehculo no acuoso. El
aceite de coco fraccionado se usa como vehculo para algunas formulaciones de
antibiticos para uso oral y en algunos pases se dispersa clorhidrato de tetraciclina en
una base similar para uso oftlmico.

El sabor de la mayora de los frmacos es ms apreciable si se encuentra en solucin
y no en su forma insoluble. El paracetamol se puede encontrar en el mercado como
solucin oral o como suspensin para uso peditrico. Esta ltima es ms agradable al
paladar y, por tanto, particularmente adecuada para los nios. Por las mismas
razones, las mezclas de cloranfenicol se pueden formular como suspensiones que
contienen palmitato de cloranfenicol insoluble.

Las suspensiones farmacuticas tambin se pueden formular para su uso tpico, caso
de la locin de calamina o en forma de pastas, preparaciones semislidas utilizando
como medio de dispersin una base de parafina. Tambin puede suspenderse el
frmaco en una base de emulsin, como la crema de cinc.

Las suspensiones tambin se pueden formular para su administracin intramuscular y
poder controlar la velocidad de absorcin del frmaco. Al variar el tamao de las
partculas dispersadas de principio activo se puede controlar la biodisponibilidad. La
velocidad de absorcin del frmaco en el torrente sanguneo depender simplemente
de su velocidad de absorcin. Si el frmaco se suspende en un aceite fijo, como aceite
de man, el producto se mantendr despus de la inyeccin en forma de un glbulo de
aceite, con lo que se presenta al fluido tisular con una pequea superficie a partir de la
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cual se puede ir cediendo el frmaco. La liberacin del frmaco suspendido en un
vehculo acuoso ser mas rpida, ya que se producir la difusin del frmaco a largo
de las fibras musculares y ser miscible con el lquido tisular. Con ello, se presentara
una mayor superficie a partir de la cual se puede liberar el frmaco.

Las suspensiones presentan una serie de problemas relativos a su formulacin entre
las que cabe citar problemas de humectacin, sedimentacin, derivados de las
interacciones existentes entre las partculas, de crecimiento de cristales y de adsorcin
de las partculas al envase. Un trmino que se suele utilizar en el campo de las
suspensiones es el de caking, formacin de un sedimento no redispersable en una
suspensin. Las principales causas de caking son la formacin de puentes cristalinos
entre partculas y la de coagulados. Idealmente podra definirse una suspensin como
estable cuando no se produce agregacin entre sus partculas y estas permanecen
uniformemente distribuidas en el medio de dispersin. Sin embargo, las suspensiones
reales no se comportan de esta forma. Desde un punto de vista farmacutico,
podemos considerar que una suspensin es estable cuando cumple las siguientes
condiciones:

1. La suspensin debe permanecer homognea durante un tiempo mnimo, aquel
que transcurre entre la agitacin del recipiente y la retirada de la dosis
correspondiente.
2. El sedimento que se forma durante el almacenamiento debe poderse
resuspender fcilmente mediante agitacin.
3. La viscosidad debe estar bien equilibrada, de forma que la retirada de la dosis
y su aplicacin sea fcil, pero tambin dificulte la sedimentacin.
4. El tamao de partcula ha de ser pequeo y homogneo; ello proporciona una
textura ms aceptable a la formulacin.


Formulacin de las suspensiones

En el momento de su formulacin debe considerarse una serie de aspectos que
inciden de forma importante, entre ellos tenemos:

1. Tamao de partcula

A la hora de formular una suspensin hay que obtener un tamao de partcula
apropiado y que se mantenga durante el tiempo. Las partculas mayores de 5>m
ocasionan una textura desagradable y pueden provocar irritacin si se inyectan o se
instilan en los ojos. La facilidad de administracin de una suspensin por va
parenteral puede depender del tamao y la forma de sus partculas y es bastante
posible bloquear una aguja hipodrmica con partculas que tengan un dimetro mayor
de 25>m, en particular si tienen forma aciculada y no esfrica. Asimismo, se puede
elegir un intervalo concreto del tamao de las partculas para controlar la velocidad de
disolucin del frmaco y, con ello, su biodisponibilidad.
El tamao de partcula puede experimentar variaciones durante el almacenamiento de
una suspensin por diversas razones, por ejemplo, una modificacin en el habito
cristalino puede ocasionar diferencias importantes en lo que se refiere a su
redispersabilidad, sedimentacin, estabilidad fsica y la apariencia de la suspensin.

Otros factores como cambios en el pH o las fluctuaciones de la temperatura durante el
almacenamiento pueden modificar la solubilidad y con ello la granulometra de la fase
dispersa debida a la dependencia de la solubilidad con el tamao de partcula
(Ecuacin de Ostwald-Freundlich). El efecto de la temperatura depende de cunto se
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haya modificado esta y durante cunto tiempo, as como del grado de dependencia de
la solubilidad y de la recristalizacion del principio activo respecto de la temperatura.

Por ejemplo, se observa crecimiento cristalino en el caso de principios activos poco
solubles, como el paracetamol. Las formas polimrficas de un frmaco pueden mostrar
solubilidades diferentes, siendo su estado metaestable el ms soluble. La conversin
de una forma metaestable en solucin a un estado estable menos soluble y su
precipitacin posterior puede provocar cambios en el tamao de partculas.

2. Humectabilidad del solido

Para poder obtener una suspensin, es indispensable que el lquido humecte a las
partculas del slido, es decir, que el lquido desplace al aire en contacto con el slido
y se pueda situar a su alrededor. Si esto no ocurre no se puede redispersar una fase
en la otra. Para garantizar una humectacin adecuada, la tensin interfacial entre el
slido y el lquido se debe reducir de forma que el lquido desplace al aire adsorbido en
las superficies slidas. El problema de la humectacin es una consecuencia de la
tensin interfacial, en este caso la establecida en la interfaz solido-liquido. Para reducir
dicha tensin se recurre a la utilizacin de agentes humectantes como tensioactivos,
coloides hidrofilicos y disolventes. Los tensioactivos con un valor de balance hidrofilia -
lipofilia (HLB) comprendido entre 7 y 9 son los ms adecuados ya que las cadenas
hidrofobicas del tensioactivo se adsorben en las superficies de las partculas
hidrofobicas, mientras que los grupos polares se proyectan hacia el medio acuoso y se
hidratan.
La humectacin del solido se produce como resultado de la cada de la tensin
interfacial entre el slido y el lquido y, en menor grado, entre el lquido y el aire. Las
desventajas de la incorporacin de los agentes tensioactivos pueden ser la excesiva
formacin de espuma y la formacin de un sistema defloculado.

Los coloides hidrofilicos actan disponindose alrededor del solido hidrfobo formando
capas multimoleculares que aportan a la partcula un carcter ms hidrfilo. A este
grupo pertenecen materiales como goma arabiga, tragacanto, alginatos, goma de
xantano, bentonita, silice coloidal y derivados de la celulosa. Por otra parte, segn el
tipo de material y su concentracin, se pueden utilizar como agentes suspensores
(incrementan la viscosidad del sistema) y, como los tensioactivos, pueden producir un
sistema defloculado, especialmente cuando se usan a concentraciones bajas.

Por ltimo, tambin es posible recurrir a la adicin de algunos disolventes miscibles
con el agua y que reducen la tensin superficial liquido-aire, lo que favorece la
humectacin. Ejemplos de solventes utilizados con este fin son los alcoholes, glicerol y
los glicoles.

3. Viscosidad

Una suspensin farmacutica ideal es aquella que en reposo, durante su
almacenamiento, posea una elevada viscosidad; as se evitan los procesos de
sedimentacin, caking y agregacin. Pero tambin interesa que tras una agitacin
simple (por ejemplo, manual), la viscosidad se reduzca para permitir la reconstitucin y
homogenizacin necesaria para la retirada de la dosis correcta. Tras efectuar la
retirada de la dosis, interesa que la elevada viscosidad inicial se recupere rpidamente
para evitar procesos de estabilizacin. En el caso de productos de uso tpico, se debe
diseminar fcilmente pero no debe ser tan fluido como para deslizarse por la superficie
de la piel. Si est destinado a la administracin parenteral, el producto debe atravesar
fcilmente una aguja hipodrmica al aplicar una presin solo moderada en el embolo
de la jeringa. Por tanto, ser importante que la viscosidad aparente inicial se vuelva a
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definir despus de un corto periodo de tiempo para mantener la estabilidad fsica
adecuada. Se aprecia, por tanto, que interesan suspensiones que presentan
propiedades tixotropicas y que requieren cierta fuerza de ruptura. Se deben evitar, por
el contrario, sistemas pseudoplasticos que no posean punto de ruptura, dilatantes y
reopexicos (en los que la viscosidad aumenta con la fuerza de cizalla).
Para modificar la viscosidad de las suspensiones se utilizan agentes viscosizantes,
dentro de los cuales es posible destacar varios grupos: polisacridos, derivados
hidrosolubles de la celulosa, silicatos hidratados, polmeros derivados del cido
poliacrilico (CarbopolR) y el dixido de silice coloidal.

Entre los viscosizantes ms utilizados estn los derivados de la celulosa, como la
Metilcelulosa con diferentes grados de mutilacin, que proporcionan diferentes
viscosidades y son estables a pH entre 3 y 11, o bien la celulosa microcristalina que,
adems de aumentar la viscosidad por gelificacion, previene el efecto defloculante que
podra producir por la adicin de electrolitos. En la Tabla 1 se recogen las
caractersticas ms relevantes de agentes suspensores utilizados en la elaboracin de
suspensiones.

Tabla 1.- Caractersticas de agentes suspensores de uso comn en suspensiones farmacuticas.
AGENTE
SUSPENSOR
ESTABILIDAD VENTAJAS,
APLICACIONES
Gomas
Xantana pH 3,5 11; incompatible con
sales neutras concentradas
Agente suspensor excelente
muy soluble en agua fra.
Derivados de la Celulosa
Carboximetil celulosa
sdica (CMCNa)
pH 4 9; incompatible con
tensioactivos catinicos y sales
neutras concentradas
Protector coloidal; retarda el
crecimiento de los cristales
Metilcelulosa (metil ter
de la celulosa)
pH 2 10; insoluble a
concentracin de etanol > 10%
Amplia gama de viscosidades
Avicel 592R (celulosa
microcristalina
coprocesada con
CMCNa)
pH 3 10; incompatible con
tensioactivos catinicos y sales
neutras concentradas
Previene la defloculacion
Polmeros derivados del vinilo
Carbomer (Carbopol
934R)
pH 5 11; incompatible con
cidos y cationes polivalentes; no
se hidroliza
Agente suspensor excelente;
puede suspender hasta un
10% de solidos
Silicatos
Silicato de aluminio y
magnesio coloidal
(VeegumR)
pH 3 10; la presencia de Ca2+
aumenta la viscosidad de la
dispersin
Las suspensiones se
resuspenden con facilidad


4. Sistemas floculados y defloculados.

Una vez incorporado un agente humectante adecuado, es necesario determinar a
continuacin si la suspensin esta floculada o defloculada y decidir qu estado es
preferible. El estado de la solucin depende de las magnitudes relativas de las fuerzas
de repulsin y atraccin entre las partculas. As, en un sistema defloculado las
partculas dispersadas se mantienen como unidades separadas y, como la velocidad
de sedimentacin depende del tamao de cada unidad, esta ser lenta. El
sobrenadante de un sistema defloculado continuara turbio durante un tiempo
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apreciable despus de la agitacin debido a la velocidad de sedimentacin lenta de las
partculas ms pequeas del producto, incluso despus de que hayan sedimentado las
ms grandes. Las fuerzas de repulsin que existen entre las partculas las permitir
deslizarse unas sobre otras al ir sedimentando. La velocidad de sedimentacin lenta
impide que el lquido quede atrapado dentro del sedimento, que ser compacto y muy
difcil de redispersar.

La agregacin de partculas en un sistema floculado dar lugar a una velocidad de
Sedimentacin ms rpida, porque cada unidad est compuesta por muchas
partculas individuales y, por tanto, tiene mayor tamao. La velocidad de
sedimentacin tambin depender de la porosidad del agregado porque si es poroso,
el medio de dispersin fluir atravesando y rodeando cada agregado o floculo a
medida que sedimenta.

La naturaleza del sedimento de un sistema floculado es tambin muy diferente de la
que tiene un sistema defloculado. La estructura de cada agregado se mantiene
despus de la sedimentacin, con lo que se atrapa una gran cantidad de fase liquida.
Por tanto, el volumen del sedimento final ser aun grande y se redispersara con
facilidad tras una agitacin moderada, mientras que el sobrenadante se vuelve
transparente con rapidez porque los grandes flculos que sedimentan rpidamente
estn compuestos por partculas de todos los tamaos.

En resumen, los sistemas defloculados tienen la ventaja de su velocidad de
sedimentacin lenta que permite tomar una dosis uniforme del envase, pero el
sedimento es compacto y difcil de redispersar cuando se produce la sedimentacin.
Los sistemas floculados forman sedimentos fcilmente redispersables, pero la
velocidad de sedimentacin es rpida y hay peligro de que la dosis administrada no
sea exacta; adems, el producto tendr un aspecto poco elegante.

Una suspensin ideal consistira en un sistema defloculado que tuviera una
viscosidad suficientemente alta para prevenir la sedimentacin. Sin embargo, no se
puede garantizar que se mantenga homogneo durante todo el periodo de validez del
producto. Habitualmente, se alcanza un compromiso en el que la suspensin se
encuentra parcialmente floculada para permitir la re dispersin adecuada si es
necesario, y con una viscosidad apropiada de forma que la velocidad de
sedimentacin sea mnima.

En el proceso de formulacin de una suspensin, despus de la adicin del agente
humectante, se adiciona el agente floculante para lograr el grado correcto de
floculacin. Una floculacin escasa confiere unas propiedades no deseadas que se
asocian con los sistemas defloculados, mientras que un producto floculado en exceso
tendr un aspecto poco elegante.

Por ltimo, y para minimizar la velocidad de sedimentacin, se aade el agente
suspensor ms adecuado.

Los componentes esenciales a la hora de formular una suspensin son, adems del
principio activo, el humectante, el agente suspensor (o viscosizante) y el agente
floculante. Otros aditivos que suelen incorporarse a las suspensiones podemos citar
reguladores del pH, colorantes, aromatizantes, colorantes, conservantes y
edulcorantes. La seleccin de cualquiera de ellos debe basarse en su eficacia y
compatibilidad con el sistema. La adicin de tampones puede ser necesaria por
razones de estabilidad, tonicidad o de compatibilidad fisiolgica; sin embargo, ha de
realizarse con precaucin debido al efecto que los electrolitos pueden tener sobre la
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estabilidad del sistema. La adicin de conservantes resulta imprescindible cuando una
suspensin contiene componentes de origen natural.

Caracterizacin y controles de las suspensiones

La mayora de los controles especficos de suspensiones son los destinados a evaluar
su estabilidad. En general, los ensayos se realizan a tiempo cero y tras distintos
periodos de almacenamiento, recurriendo a la aplicacin de condiciones extremas. Por
ejemplo, se somete a la suspensin a fluctuaciones de temperatura exageradas en
comparacin a las que experimentara durante un almacenamiento normal. As pueden
usarse ciclos de almacenamiento en los que la muestra se somete durante varias
horas a 40oC seguidas de un proceso de congelacin. As se compara adems la
estabilidad relativa de series de suspensiones en la etapa de formulacin.

La estabilidad fsica de una suspensin suele evaluarse en funcin de la velocidad de
sedimentacin, el volumen o la altura del sedimento y la facilidad de re dispersin del
producto.

Un primer ensayo es la medida del volumen de sedimentacin R, cociente entre Vs, o
volumen del sedimento y Vt, o volumen total de la suspensin. El valor de R tambin
se puede obtener mediante el cociente entre la altura del sedimento, h y la altura
inicial de la suspensin, h0.






Para ello se deja en reposo la suspensin en una probeta graduada en condiciones
estndar y se determina R mediante la ecuacin 1. Cuanto ms elevado sea el valor
de R, mejor ser la re dispersin de la suspensin, ya que ello indica la formacin de
flculos voluminosos. La representacin de R frente al tiempo permite evaluar la
velocidad de sedimentacin a travs del valor de la pendiente. Si R no vara con el
tiempo indica que no existe sedimentacin. Cuanto menor sea la pendiente, ms lento
ser el proceso de sedimentacin. Este habr cesado cuando R alcance un valor
constante. Estas representaciones resultan de inters para comparar suspensiones
durante la etapa de formulacin.

Para evaluar la facilidad de re dispersin, se puede utilizar simple agitacin. La forma
ms sencilla de hacer este ensayo es mediante agitacin manual del envase. Sin
embargo, para eliminar la variabilidad entre ensayos, es mejor recurrir a una agitacin
mecnica que simule la agitacin manual pero en condiciones estndar.



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EXPERIENCIA PRCTICA

SUSPENSIONES CON AGENTES HUMECTANTES Y FLOCULANTES

Los principios de la humectacin y floculacin pueden observarse en la preparacin de
las suspensiones recogidas en la Tabla 2. La composicin de cada una de las
Suspensiones esta expresada en porcentaje peso/volumen (% p/v). Por ejemplo, la
suspensin A contiene un 2,0% (p/v) de sulfadiacina en agua destilada y as
sucesivamente.

1. Formulacin

Composicin A B C D E
P.a. (usaremos Hidrxido de
Mg)
2,0 2,0 2,0 2,0 2,0
Tween 20 (gotas) - III III III III
Lauril sulfato sodico - 0,2 0,2 0,15 0,2
Cloruro de alumino - - 0,1 0,1 -
Carboximetilcelulosa - - - 0,2 -
Fosfato bipotasico - - - - 0,1
Agua c.s.p. 30 ml 30ml 30ml 30ml 30ml

Tabla 2. Composicion (% p/v) de las diferentes suspensiones.


2. Preparacin.

Deben prepararse 30 mL de cada una de las suspensiones recogidas en la tabla de acuerdo
con la composicin recogida en la misma, proponiendo un modus operandi para cada una de
ellas.

3. Resultados.

A. Indicar la solubilidad del hidrxido de magnesio.
B. Indicar la funcin de cada uno de los componentes de las diferentes preparaciones.
C. Indicar el modus operandis propuesto para preparar cada una de las formulaciones
recogidas en la Tabla 2. Explicar brevemente el procedimiento propuesto en cada caso.
D. Describir los procesos observados en cada una de las diferentes preparaciones,
prestando especial atencion a los procesos floculados y defloculados.
E. Dejar en reposo 24 horas y determinar el volumen de sedimentacin.





Cuestionario.
1. Que es la humectabilidad y como influye en la formulacin o estabiidad de
una suspensin?
2. Qu es un sistema defloculado y cmo se puede lograr?
3. Cmo influye la viscosidad y el tamao de partcula en la estabilidad de una
suspensin?
4. Identifique las caractersticas que debe tener una suspensin y como ayudan
los excipientes usados en la prctica para lograrlo.

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