1

ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDES
Principales frmacos antiinflamatorios: mecanismo de
accin antiinflamatorio y su relacin con la teraputica
del dolor
Dr. Mariano H. Nuez
Especialista en Medicina I nterna
J efe trabajos prcticos
3Ctedra de Farmacologa
Universidad de Buenos Aires
2
En Estados Unidos diariamente ms de 30 millones de
personas consumen ANIEs.
En el mundo se facturan ms de 6 billones de dlares por la
venta de AINEs.
En nuestro pas la aspirina est dentro de los 5 frmacos
ms vendidos.
En Estados Unidos entre el 5-7% de las internaciones estn
relacionadas a afectos adversos por el uso de AINEs.
El 30% de estos efectos adversos corresponden a efectos a
nivel gastrointestinal, renal, sistema nervioso o alrgico.
Son responsables de cerca de 16 mil muertes anualmente en
Estados Unidos.
ALGUNOS DATOS SOBRE AINEs
3
UN POCO DE HI STORI A
Siglo Va.c. Hipcrates recomienda el uso de la corteza de sauce para el
tratamiento de la fiebre y el dolor en nios.
Siglo XVIII el reverendo Edward Stone reporta ante la Real Sociedad
de Londres los efectos antitrmicos de la corteza de Sauce.
1869 Flix Hoffman sintetiza el cido acetilsaliclico.
1899 Dr. Heinrich Dreser de Bayer introduce la aspirina en el
mercado.
1963 Se describen las propiedades antiinflamatorias de la
indometacina.
1971 Vane describe el mecanismo de accin sobre las PGs.
1990 Masferrer describe la forma inducible de COX (COX-2).
4
FELIX HOFFMAN
EN 1869 SINTETIZA EL ACIDO ACETILSALICILICO
5
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IN
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Fosfolpidos de
membrana
cido
araquidnico
FLA2
Ciclooxigenasa
P
G
G
2
PGH2
PGs
SINTETASAS
(SEGN ESTIRPE
CELULAR)
PGs
CITOQUINAS,
CININAS,
POLISACRIDOS
BACTERIANOS,
OTROS
ESTIMULOS
INFLAMATORIOS
MEMBRANA NUCLEAR
O DEL RETICULO
ENDOPLASMATICO
o2
7
Constitutiva. Expresada en la
vasculatura, glomrulo,
mcula, intersticio medular
medulares. Cumple rol en la
hemostasis de solutos, la
secrecin de renina y en la
filtracin glomerular.
Constitutiva: Expresada en la
vasculatura, glomrulo, tbulos
colectores medulares. Cumple rol
en la hemostasis de solutos y en la
filtracin glomerular.
Rin
Inducida. Incrementada por
la inflamacin y la injuria,
importante para la defensa de
la mucosa del colon.
Incrementada en adenomas y
adenocarcinoma colnicos.
Constitutiva. Citoproteccin de la
mucosa gastroduodenal normal.
Tracto
Gastrointesti
nal
Inducida. Media sintomas
inflamatorios, rol en la
resolucin y reparacin
fisiolgica.
Constitutiva. Incrementa la
produccin aguda de
prostaglandinas (PG). No cambia
durante la inflamacin.
Inflamacin,
dao tisular y
reparacin
COX-2 COX-1
EXPRESION Y REGULACION DE LAS ISOFORMAS DE CICLOOXIGENASA (COX)
8
COX-2 COX-1
Inducida. Osteoclastogenesis,
control de la formacin del
hueso.
Constitutiva. Rol no claro. Hueso
Inducida. Incremento agudo
durante la ovulacin,
implantacin y el parto.
Constitutiva. fertilidad. Reproductiva
Constitutiva: produccin de
prostaciclina (antiagregante).
Inducida: en aterosclerosis,
vasculitis.
Constitutiva. Plaquetas:
produccin de tromboxano
(proagregante) Endotelio:
produccin de prostaciclina
(antiagregante).
Cardiovascul
ar
Inducida. en glomrulos
durante la inflamacin, y en
la mcula densa con la
deprivacin de agua y sal.
EXPRESION Y REGULACION DE LAS ISOFORMAS DE CICLOOXIGENASA (COX)
9
PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS
EICOSANOIDES
Msculo liso
Bronquial Relaja Contrae Relaja Contrae
Uterino Relaja (nogrvido) Contrae Relaja
Contrae (grvido)
Gastro- Contrae (lon- Contrae Contrae Contrae
intestinal gitudinal)
Relaja (circular)
Vascular Relaja Vara segn Relaja Contrae
Aumenta el vaso
permeabilidad
Sistema
Cardiovascular Vasodilatador Vasoconstrictor Vasodilatador Vasoconstrictor
PA PA
Taquicardia Bradicardia Taquicardia
Gasto cardaco Gasto cardaco
PGE
2
PGF
2
PGI
2
TXA
2
10
Digestivo Produccin Acelera el Acelera el Lesi n
cida trnsito trnsito mucosa
Aumenta Secrecin de Secrecin de
produccin de lquidos lquidos
moco
Secrecin de
lquidos
Aumenta el flujo de
la mucosa
Renal Flujo sanguneo Flujo sanguneo Flujo sanguneo Flujo sangu neo
-
Diuresis y Diuresis Diuresis y
natriuresis natriuresis
Secrecin renina Secrecin renina
PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS
EICOSANOIDES
PGE
2
PGF
2
PGI
2
TXA
2
Sangre Agregacin plaquetaria
Reclutamiento de
neutrfilos
Agregacin
plaquetaria
Agregacin
plaquetaria
SISTEMA
11
PRINCIPALES EFECTOS FARMACOLOGICOS DE LOS
EICOSANOIDES
PGE
2
PGF
2
PGI
2
TXA
2
Nervioso Fiebre
Umbral del - - Umbral del - -
dolor dolor
Modulador
transinptico
Hueso Estimula
Osteoclastos
produciendo
reabsorcin sea
Promueve la
destruccin
del crtilago
12
FUNCIONES DE LOS PROSTANOIDES EN LA INFLAMACION AGUDA
Mediador Permeabilidad
microvascular
Tono
microvascular
Dolor
Quimiotaxis
TXA
2
-/+ Aumento
PGF
2 a
Ligera reduccin Aumento
PGE
2
Aumento Reduccin Hiperalgesia. Quimiocinesis
duradero
PGI
2
Aumento Reduccin Intenso. Corto Quimiocinesis
PGD
2
Aumento Reduccin Quimiocinesis
13
Ciclooxigenasa
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TIROSINA 385
SERINA 530
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COX-1
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-
1
PGs
SINTETASAS
MECANISMO DE ACCION DE LOS AINEs NO SELECTIVOS
14
Ciclooxigenasa
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COX-2
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0
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G
G
2
P
G
H
2
SERINA 516
VALINA 523
A
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C
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X
-
2
CANAL
HIDROFILICO
PGs
SINTETASAS
MECANISMO DE ACCION DE LOS COX-2 SELECTIVOS
15
16
FORMAS DE INHIBICIN DE LA
COX POR LOS AINEs
INHIBICIN REVERSIBLE DE CORTA DURACIN.
INHIBICIN REVERSIBLE PROLONGADA.
INHIBICIN IRREVERSIBLE.
17 SI NTESI S DE OXI DO NI TRI CO
I NHI BI CI ON DE LA FUNCI ON LEUCOCI TARI A
I NHI BI CI ON DE LA AGREGACI ON Y ADHESI ON DE NEUTROFI LOS
I NHI BI CI ON DE LA PRODUCCI ON DE RADI CALES LI BRES
I NHI BI CI ON DE LI POOXI GENASAS
ANTAGONI ZAR LA LI BERACI ON O LA ACTI VI DAD DE CI NI NAS
I NHI BI CI ON DE LA ACTI VACI ON DEL COMPLEMENTO
I NHI BI CI ON DE LA LI BERACI ON DE ENZI MAS LI SOSOMALES
DESPLAZAMI ENTO DE PEPTI DOS ANTI I NFLAMATORI OS
ENDOGENOS DE SU UNI ON PROTEI CA
DESACOPLE DE LA FOSFORI LACI N OXI DATI VA
OTROS MECANI SMOS DE ACCI ON PROPUESTOS PARA LOS
AI NEs
18
Cociente entre las CI
50
(g/ml) para COX-2 y para COX-1 de
diferentes antiinflamatorios no esteroides.
AINE CI
50
COX-2 / CI
50
COX-1 PROPIEDADES
Acido acetilsaliclico
Piroxicam
Indometacina
166
33-250
15-107
Ibuprofeno
Clonixinato de lisina
Diclofenac
Naproxeno
15
10
7
6
Inhibidores relativamente
selectivos de COX-1
Inhibidores de COX-1 y
de COX-2
Meloxicam
Nimesulida
0,013-0,8
0,1
Inhibidores relativamente
selectivos de COX-2
Celecoxib
Etoricoxib
< 0,1
Inhibidores
selectivos de COX-2
19
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
CLASIFI CACI N
I NHI BI DORES COX NO SELECTIVOS
Derivados de la anilina
PARACETAMOL
Salicilatos
CIDO ACETILSALICLICO
Derivados del cido antralnico
CIDOS MEFENMICO, MECLOFENMICO
Derivados del cido nicotnico
CLONIXINATO DE LISINA, CIDO NIFLMICO
Derivados del cido actico
Derivados del cido difenilacticoDICLOFENAC
Derivados indlicosINDOMETACINA
Otros KETOROLAC
Derivados del cido propinico
NAPROXENO, IBUPROFENO, KETOPROFENO.
Pirazolonas DIPIRONA
OxicamosPIROXICAM, MELOXICAM
Alcanonas
NABUMETONA
I NHI BI DORES SELECTI VOS COX2
Sulfoanilidas
NIMESULIDA
Diaryl sustituidos pirazoles
CELECOXIB
Diaryl sustituidos bipyridinas
ETORICOXIB
20
TEORI AS PROPUESTAS SOBRE EL MECANI SMO
DE ACCI ON DEL PARACETAMOL
INHIBICIN DE LA ISOENZIMA DE CILOOXIGENASA
3 A NIVEL CENTRAL.
ESTIMULACION DE VIAS SEROTONINRGICAS
DESCENDENTES CENTRALES.
INHIBICIN SELECTIVA DE LA COX-2 EN
PRESENCIA DE BAJ AS CONCENTRACIONES DE
ACIDO ARAQUIDNICO.
INHIBICION
COMPETITIVA DE LA
COX
INACTIVACIN DE LA
PGE2 SINTETASA POR
DEPLESION DEL
GLUTATION.
21
CARACTERISTI CAS DI STI NTI VAS DEL PARACETAMOL
EN EL DOLOR DE ORI GEN I NFLAMATORI O
MUY DEBIL ACCION ANTIINFLAMATORIA.
MENOR EFECTIVIDAD PARA EL TRATAMIENTO DEL
DOLOR CUANDO PREDOMINA EL COMPONENTE
INFLAMATORIO.
INDICADO PARA EL DOLOR LEVE A MODERADO.
SE INHIBE SU ACCION EN PRESENCIA DE ALTAS
CONCENTRACIONES DE PERXIDOS O DE ACIDO
ARAQUIDNICO.
22
ACCIONES FARMACOLOGICAS
COMUNES
Analgsica
Antiinflamatoria (no paracetamol)
Antipirtica
ACCIONES FARMACOLGICAS SELECTIVAS
Antiagregante (Aspirina)
Prevencin de recurrencia plipos colnicos
(Celecoxib)
23
EFECTO ANTIPIRETICO
HIPOTALAMO
FL
AA
PGE
2
AINE
MACROFAGO
OTROS PIRETOGENOS EXOGENOS
ENDOTOXINAS
INTERFERONES
FNT Y OTRAS
CITOQUINAS
IL-1
IMPULSOS EFERENTES
VASOCONS-
TRICCION
CONTRAC-
CIONES
MUSCULARES
OTROS
AUMENTO DE TEMPERATURA
CORPORAL HASTA UN NUEVO
NIVEL
24
MECANISMO DE ACCI MECANISMO DE ACCI N ANTIAGREGANTE DE N ANTIAGREGANTE DE
LA ASPIRINA LA ASPIRINA
PLAQUETA PLAQUETA
E E
N N
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O O
T T
E E
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1 1
C C
O O
X X
2 2
TxA2 TxA2
PGI2 PGI2
A A
S S
P P
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R R
I I
N N
A A
( (- -) ) ( (- -) )
C C
O O
X X
2 2
25
CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
UTILES PARA EL EFECTO ANTIAGREGANTE UTILES PARA EL EFECTO ANTIAGREGANTE
HIGADO HIGADO
SISTEMA PORTA SISTEMA PORTA
CIRCULACION CIRCULACION
SISTEMICA SISTEMICA
CELULA CELULA
ENDOTELIAL ENDOTELIAL
Plaqueta Plaqueta
TUBO DIGESTIVO TUBO DIGESTIVO
AAS AAS
AS AS
AAS AAS
26
FARMACOCINETICA GENERAL DE LOS
AINES
ALTA BIODISPONIBILIDAD POR VIA ORAL
ALTA UNION A PROTEINAS PLASMATICAS
IMPORTANTES INTERACCIONES
BIOTRANSFORMACION HEPATICA
EXCRECION POR SECRECION DE ACIDOS
ORGANICOS A NIVEL RENAL
IMPORTANTES INTERACCIONES
27
PROPIEDADES FARMACOCINTICAS DE LOS AINEs
28
PROPIEDADES FARMACOCINTICAS DE LOS AINEs
29
EFECTOS ADVERSOS QUE COMPARTEN LOS AINEs
Ulcera e intolerancia gastrointestinal.
Bloqueo de la agregacin plaquetaria.
Inhibicin de la motilidad uterina.
Inhibicin de la funcin renal mediada por PGs.
Reacciones de hipersensibilidad.
Cierre del ductus.
Aumento de eventos trombticos cardiovasculares?
30
NUMERO DE MUERTES RELACIONADAS AL
USO DE AINEs EN ESTADOS UNIDOS AO
1997
N
U
M
E
R
O

D
E

M
U
E
R
T
E
S
LEUCEMIA SIDA AINEs MIELOMA ASMA CANCER ENFERMEDAD
MULTIPLE CUELLO DE HODGKINS
31
AINEs Y TOXICIDAD GASTRICA
32
1,49 NIMESULIDA
3.20 ACIDO MEFENAMICO
11.14 CELECOXIB
0,87 PIROXICAM
0.52 NAPROXENO
0.70 IBUPROFENO
0.33 KETOROLAC
0.85 INDOMETACINA
100 PARACETAMOL
0.03 ASPIRINA
CI 50% COX GASTRICA
(uM)
FARMACO
POTENCIA DE LOS DIFERENTES AINEs PARA
INHIBIR LA PRODUCCION DE PG GASTRICAS
33
COMPARACIN DE RIESGOS RELATIVOS DE
APARICIN DE DAO GI DE DIFERENTES
AINEs
4.77 (IC 4-5.68) INDOMETACINA
8.07 (IC 6.22-10.42) PIROXICAM
3.3(IC 2.87-6.07) KEFOPROFENO (1)
3.89 (IC 1.9-5.9) DICLOFENAC
4 (IC 2.8-4.8) NAPROXENO (1)
2.6 (IC 2.4-2,7) ASPIRINA (1)
2.5 (IC 1.9-3.4) IBUPROFENO (1)
RIESGO RELATIVO FARMACO
(1) FDA Advisory Committees September (1) FDA Advisory Committees September
20, 2002) 20, 2002)
34
METAANALISIS DEL RIESGO DE COMPLICACIONES GASTROINTESTINALES
CON DIFERENTES AINEs (BMJ, Jun 1996; 312: 1563 1566)
FARMACO RANGO RANGO RANGO
MEDIO MINIMO MAXIMO
35
6 (IC 1.9-8) INFECCION CON H.
PYLORI
12.7 (IC 6.3-25.7) USO CONCOMITANTE
DE ANTIGOAGULANTES
4.4 (IC 2-9.7) USO CONCOMITANTE
DE CORTICOIDES
10,1 (IC 4.6-22) DOSIS > 2 VECES LAS
USUALES
4,76 (IC 4.05-5.59) ULCERA O SANGRADO
PREVIOS
5.52 (IC 4.63-6.60) EDAD > 60 AOS
2.74 (IC 2.54-2.97) USO DE AINE
RIESGO RELATIVO FACTOR DE RIESGO
FACTORES DE RIESGO PARA LA APARICIN
DE COMPLICACIONES GASTRICAS POR AINEs
36
PREVENCION DE COMPLICACIONES
GASTROINTESTINALES CON AINEs
LOS PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO PARA EVENTOS
GASTROINTESTINALES POR AINEs DEBEN RECIBIR TRATAMIENTO
CONCOMITANTE CON INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES,
MISOPROSTOL O EN SU DEFECTO OPTAR POR UN INHIBIDOR
SELECTIVO COX-2 DE NO HABER CONTRAINDICACION
CARDIOVASCULAR.
LOS ANTAGONISTAS HISTAMINERGICOS TIPO H2 (RANITIDINA O
SIMILARES) NO PREVIENEN A APARICION DE ULCERAS GASTRICAS Y
SOLAMENTE DISMINUYEN LA APARICION DE ULCERAS DUODENALES.
EN LOS PACIENTES CON ANTECEDENTES DE ULCERA GASTRICA O
DUONEAL SE DEBE TRATAR DE DEMOSTRAR LA PRESENCIA DE H.
PYLORI Y ERRADICARLO PREVIO AL INICIO DEL TRATAMIENTO CON
AINEs.
37
CARACTERISTICAS DISTINTIVAS DE LOS
COX-2 SELECTIVOS (COXIBs)
MENOR INCIDENCIA DE LESIONES
GASTROINTESTINALES.
VIDA MEDIA LARGA.
COMPARTEN INTERACCIONES A
NIVEL PROTEICO.
RIESGO CARDIOVASCULAR
AUMENTADO.
38
INDOMETACINA: cefaleas frontales,
neutropenia.
DCLOFENAC: Alta concentracin en lquido
sinovial, mayor frecuencia de hepatitis.
KETOROLAC: muy potente efecto analgsico,
mayor frecuencia de insuficiencia renal aguda.
DIPIRONA: agranulocitosis y anafilaxis.
NIMESULIDA: hepatotoxicidad.
ALGUNOS DATOS DISTINTIVOS DE
CIERTOS AINEs
39
Intravenosa o intramuscular: >
65 aos 60 mg/da; > 65 aos hasta
120 mg/da.
Oral hasta 40 mg/da.
KETOROLAC
Artritis: 500 -1500 mg/da;
dismenorrea 500 1250 mg/da;
gota 750-1000 mg/da; analgesia
500 -1250 mg/da.
NAPROXENO
Hasta 4 g/da. PARACETAMOL
Analgsica 1.2 - 4 g/da
Antiinflamatoria: osteoartritis
hasta 3 g/da; artritis reumatoidea
3.2-6 g/da; fiebre reumatica 6-8
g/da; espondiloartropatas hasta 4
g/da.
Antipirtica: 0.5-1 cada 4-6 hs.
Antiagregante: 80-325 mg/da.
ASPIRINA
DOSIS FARMACO
DOSIS DE ALGUNOS AINEs
40
200-400 mg/da NIMESULIDA
Analgsica 100-400 mg/da
Antiinflamatoria: osteoartritis y
artritis reumatoidea 200-400 mg/da
Espondilitis anquilosante: 200
mg/da.
Poliposis colnica familiar 800
mg/da.
CELECOXIB
20-40 mg/da PIROXICAM
Antiinflamatoria: 50 -200 mg/da.
Analgesia 75-150 mg/da.
INDOMETACINA
Analgsica 1.6-2.4 g/da
Antiinflamatoria: osteoartritis y
artritis reumatoidea 1.2-3.2 g/da
Dosis para autoadministracin:
800-1200 g/da.
IBUPROFENO
DOSIS DE ALGUNOS AINEs
41
INVESTIGACION HACIA EL FUTURO
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA LIPOOXIGENASA-5.
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA FOSFOLIPASA A2.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR B1 DE
BRADIQUININA.
AINEs ACOPLADOS A OXIDO NITRICO.
RIESGO CARDIOVASCULAR DE LOS AINEs NO
SELECTIVOS.
42
DISMINUCIN DEL FLUJO SANGUINEO GASTRICO
POR AINEs
PLACEBO
AINE
TIEMPO LUEGO DE LA ADMINISTRACION (MIN)
F
L
U
J
O

S
A
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G
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E
O

G
A
S
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I
C
O
(
%

D
E
L

B
A
S
A
L
)
43
EFECTO DE LOS AINEs SOBRE LA ADHERENCIA
LEUCOCITARIA AL ENDOTELIO VASCULAR
PLACEBO
AINE
A
D
H
E
R
E
N
C
I
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C
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A
(
P
O
R

1
0
0

u
m
)
TIEMPO (MIN)
44
EFECTO TEORICO DEL ACOPLE DE UNA MOLECULA
DADORA DE ON AL AINE
BLOQUEAN LA PRODUCCIN DE PG
ADHERENCIA DE NEUTROFILOS
DISMINUCIN FLUJO VASCULAR
MUCOSO
REDUCCIN DE LA SECRECIN DE
MOCO Y BICARBONATO
AINES
ULCERACIN
ANTIINFLAMATORIO
ANALGSICO
ANTIPIRTICO
ANTITROMBTICO
ON
45
FIN
GRACIAS