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MONOGRAPHIE



NITRO-DUR 0,2
NITRO-DUR 0,4
NITRO-DUR 0,6
NITRO-DUR 0,8

Systme de diffusion transdermique de nitroglycrine





NITRO-DUR 0,2 (Dbit de libration in vivo de 0,2 mg/heure, 10 cm
2
)
NITRO-DUR 0,4 (Dbit de libration in vivo de 0,4 mg/heure, 20 cm
2
)
NITRO-DUR 0,6 (Dbit de libration in vivo de 0,6 mg/heure, 30 cm
2
)
NITRO-DUR 0,8 (Dbit de libration in vivo de 0,8 mg/heure, 40 cm
2
)


Antiangineux





DATE DE PRPARATION :
Le 1 fvrier 2011
Merck Canada Inc.
16750 route Transcanadienne
Kirkland, Qubec, H9H 4M7

Control#: 144555








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NOM DU MDICAMENT
NITRO-DUR 0,2
NITRO-DUR 0,4
NITRO-DUR 0,6
NITRO-DUR 0,8

Systme de diffusion transdermique de nitroglycrine

NITRO-DUR 0,2 (Dbit de libration in vivo de 0,2 mg/heure, 10 cm
2
)
NITRO-DUR 0,4 (Dbit de libration in vivo de 0,4 mg/heure, 20 cm
2
)
NITRO-DUR 0,6 (Dbit de libration in vivo de 0,6 mg/heure, 30 cm
2
)
NITRO-DUR 0,8 (Dbit de libration in vivo de 0,8 mg/heure, 40 cm
2
)


CLASSE THRAPEUTIQUE
Antiangineux


DESCRIPTION
Le systme de diffusion NITRO-DUR (nitroglycrine), sous forme de timbre cutan, est conu pour
librer une dose dtermine de nitroglycrine travers la peau intacte. Le dbit de libration
reprsente une fonction linaire de la surface du timbre. Chaque centimtre carr du timbre assure le
passage dans la circulation d'environ 0,02 mg de nitroglycrine par heure, ce qui signifie que les
timbres de 10, de 20, de 30 et de 40 cm
2
librent respectivement environ 0,2, 0,4, 0,6 et 0,8 mg de
nitroglycrine par heure. La nitroglycrine excdentaire contenue dans le timbre sert de rservoir et
n'est pas libre lors de l'usage courant.

Le timbre cutan NITRO-DUR renferme de la nitroglycrine dans une membrane adhsive base de
polymre acrylique contenant un agent rsineux rticulant, ce qui permet le passage continu du
principe actif dans la peau. Chaque sachet de polythylne doubl daluminium contient un timbre
cutan.

Coupe transversale du timbre :









L'action principale de la
nitroglycrine rside dans le relchement de la musculature lisse des vaisseaux sanguins, ce qui
entrane la dilatation des artres et des veines priphriques, l'effet tant plus accentu sur ces
dernires. La dilatation des vaisseaux postcapillaires, comprenant les grosses veines, permet



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l'accumulation de sang dans les zones priphriques, rduisant le retour veineux au cur et attnuant
ainsi la pression tldiastolique du ventricule gauche (prcharge). Le relchement artriolaire rduit
la rsistance vasculaire gnrale et la pression artrielle (postcharge). Il se produit galement une
dilatation des artres coronaires. L'importance relative de la rduction de la prcharge et de la
postcharge, de mme que celle de la dilatation coronarienne, n'a pas t dfinie.

Aprs l'application de NITRO-DUR, la nitroglycrine est absorbe de faon continue par la peau et
intgre dans la grande circulation. Ainsi, le principe actif atteint les rgions cibles avant d'tre
inactiv par le foie. La nitroglycrine est rapidement mtabolise, surtout par une rductase
hpatique, et se transforme en mtabolites du nitrate de glycrol et en nitrate inorganique. Deux
mtabolites actifs importants, le 1,2-dinitroglycrol et le 1,3-dinitroglycrol, produits de l'hydrolyse,
semblent moins actifs comme vasodilatateurs que la nitroglycrine, mais leur demi-vie plasmatique
est plus longue. Les dinitrates sont ensuite mtaboliss en mononitrates (biologiquement inactifs
sur le plan des effets cardiovasculaires) et finalement en glycrol et en dioxyde de carbone. Par suite
de l'absorption gastro-intestinale, il y a une dsactivation importante au cours du premier passage
hpatique.

Chez des volontaires sains, l'tat d'quilibre des concentrations plasmatiques de nitroglycrine a t
atteint une demi-heure aprs l'application du timbre cutan et s'est maintenu au mme niveau
pendant la dure de l'essai (24 heures). Entre 2 heures et 24 heures, la concentration stationnaire
moyenne a t de 0,224 ng/mL (timbre de 20 cm
2
); la quantit totale de nitroglycrine libre en 24
heures sest chiffre respectivement 5,11 + 1,69 mg, 10,67 + 4,78 mg et 17,85 + 7,40 mg pour
les timbres cutans de 10 cm
2
, de 20 cm
2
et de 40 cm
2
, ce qui indique que la dose libre est
proportionnelle la surface du timbre. Dans l'heure qui a suivi le retrait du timbre, la concentration
plasmatique a baiss d'environ 50 % par rapport la concentration stationnaire et, en deux heures,
elle a diminu jusqu' des taux indcelables.

Pour la plupart des mdicaments d'usage prolong, les schmas posologiques sont conus de faon
assurer des concentrations plasmatiques constamment plus leves que la concentration minimale
efficace. Cette mthode ne convient probablement pas aux drivs nitrs organiques. Des essais
cliniques bien contrls faisant appel des preuves d'effort indiquent que l'efficacit se maintient
lorsque l'on porte le timbre de faon continue. La majeure partie de ces tudes ont cependant rvl
qu'une tolrance (puisement total de l'effet du mdicament dmontr par l'preuve d'effort) se
dveloppait au cours de la premire journe. Une tolrance s'est produite mme quand des doses
suprieures 4 mg/heure taient libres de faon continue. Cette dernire dose est largement
suprieure la dose efficace, qui se situe entre 0,2 et 0,8 mg/heure lorsque le timbre est appliqu de
faon intermittente.

L'efficacit des drivs nitrs organiques se rtablit lorsque l'organisme en est priv pendant un
certain temps. Des intervalles de 10 12 heures sans mdicament suffisent pour le retour de la
rponse. Plusieurs tudes ont dmontr que, lorsque la nitroglycrine est administre en traitement
intermittent, des doses de 0,4 0,8 mg/h (de 20 40 cm
2
) augmentent l'endurance leffort pendant
une priode allant jusqu' 8 heures, endurance pouvant s'tendre jusqu' 12 heures. Un essai clinique
contrl indique que l'emploi intermittent des drivs nitrs pourrait tre reli une diminution, par
rapport au placebo, de l'endurance leffort pendant la dernire partie de l'intervalle sans driv
nitr. On ne sait pas quelle peut tre la pertinence clinique de cette observation. Dans un autre essai


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clinique, chez certains sujets traits la nitroglycrine (par rapport au groupe placebo), on a not une
augmentation des crises angineuses nocturnes pendant la priode sans mdicament. Par consquent,
on ne doit pas carter la possibilit d'un accroissement de la frquence ou de la gravit de l'angine
pendant les intervalles sans driv nitr.


INDICATION ET EMPLOIS CLINIQUES
NITRO-DUR (nitroglycrine) employ de faon intermittente est indiqu pour prvenir les crises
angineuses chez les malades souffrant d'angine de poitrine stable lie une coronaropathie. Il peut
tre employ de pair avec d'autres antiangineux comme les -bloquants ou les inhibiteurs calciques.

NITRO-DUR n'est pas conu pour le soulagement immdiat des crises angineuses aigus. La
nitroglycrine sublinguale est recommande pour cette indication.


CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilit connue ou idiosyncrasie la nitroglycrine ou d'autres drivs nitrs ou
nitrites;
On a fait tat d'une allergie aux agents adhsifs qui entrent dans la composition du timbre
cutan. Elle constitue donc une contre-indication l'emploi de ce produit;
Insuffisance circulatoire aigu lie une hypotension marque (choc et collapsus);
Hypotension orthostatique;
Insuffisance myocardique cause par une obstruction (en prsence de stnose aortique ou
mitrale ou de pricardite constrictive);
Pression intracrnienne accrue;
Pression intra-oculaire accrue;
Anmie grave;
L'usage concomitant de NITRO-DUR (nitroglycrine), de faon rgulire ou intermittente, et
dinhibiteurs de la phosphodiestrase (tels que VIAGRA

[citrate de sildnafil] et CIALIS

[tadalafil]) est absolument contre-indiqu.


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MISES EN GARDE
Les avantages et l'innocuit de la nitroglycrine transdermique chez les malades souffrant d'infarctus
du myocarde aigu ou d'insuffisance cardiaque congestive n'ont pas t tablis. Si l'on dcide
d'employer NITRO-DUR pour ces tats pathologiques, une troite surveillance clinique ou
hmodynamique doit tre exerce pour viter les risques d'hypotension et de tachycardie.

NITRO-DUR doit tre enlev avant que ne soit effectue une cardioversion ou une dfibrillation, et
galement avant une diathermie, car il risque de brler le malade et d'endommager les lectrodes.


PRCAUTIONS
Des maux de ttes ou des symptmes d'hypotension, comme la faiblesse ou les tourdissements,
peuvent survenir, particulirement lorsque le malade se lve rapidement de la position couche. Il
peut alors se rvler ncessaire de diminuer la dose ou d'arrter le traitement.

La nitroglycrine doit tre employe avec circonspection chez les malades sujets l'hypotension ou
susceptibles de souffrir de cette affection. On doit donc user de prudence chez les malades
susceptibles de prsenter une dpltion du volume extracellulaire cause d'un traitement diurtique
ou une pression systolique basse (infrieure 90 mmHg). Une bradycardie paradoxale et une
exacerbation de langine de poitrine peuvent accompagner l'hypotension provoque par la
nitroglycrine.

Le traitement aux drivs nitrs peut aggraver l'angine cause par la myocardiopathie
hypertrophique.

Chez les travailleurs en contact prolong avec des doses indtermines (mais vraisemblablement
leves) de nitroglycrine, la tolrance est manifeste. Il se produit, en outre, une dpendance
physique confirme par des douleurs thoraciques, des infarctus du myocarde aigus et mme des
morts subites lorsque les travailleurs demeurent temporairement sans nitroglycrine. Dans les essais
cliniques portant sur les malades angineux, on a fait tat de crises d'angine survenant plus facilement
et d'effets hmodynamiques de rebond aprs l'arrt du traitement aux drivs nitrs. tant donn que
l'on ne connat pas toute l'importance de ces observations pour l'emploi clinique usuel de la
nitroglycrine, on doit placer les malades sous une troite surveillance en cas de symptmes
angineux accrus pendant les priodes sans mdicament.

La prudence s'impose chez les malades souffrant d'hypoxmie artrielle cause par l'anmie (voir la
section CONTRE-INDICATIONS) parce que, chez ces malades, la biotransformation de la
nitroglycrine se trouve rduite. On doit galement user de prudence chez les malades atteints
d'hypoxmie et de perturbations du rapport ventilation-irrigation attribuables une maladie
pulmonaire ou une cardiopathie ischmique. Les sujets souffrant d'angine de poitrine, d'infarctus
du myocarde ou d'ischmie crbrale ont souvent des anomalies au niveau des petites voies
ariennes (l'hypoxie alvolaire surtout). Il se produit alors une vasoconstriction dans les poumons
pour redistribuer le sang des zones alvolaires hypoxiques vers les rgions pulmonaires mieux
ventiles. Comme vasodilatateur actif, la nitroglycrine peut inverser cette vasoconstriction de
protection, do une plus grande irrigation des rgions mal ventiles, une perturbation plus
prononce du rapport ventilation-irrigation et une rduction accrue de la pression partielle de


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l'oxygne dans les artres.

Une tolrance la nitroglycrine et une tolrance croise aux autres drivs nitrs ou aux nitrites
peuvent se manifester. Au fur et mesure que la tolrance aux timbres de nitroglycrine se
dveloppe, l'effet de la nitroglycrine sublinguale sur l'endurance l'effort, quoique encore
dcelable, s'estompe.

Comme les malades peuvent prouver une lipothymie ou des tourdissements, leur temps de raction
risque d'tre altr, surtout en dbut de traitement, lorsqu'ils conduisent ou font fonctionner des
machines.

Usage pendant la grossesse et lallaitement
On ne sait pas si NITRO-DUR peut tre nocif pour le ftus lorsquil est utilis par la mre; on
ignore aussi s'il altre la capacit de reproduction. Par consquent, on ne doit lemployer que si les
avantages pour la mre justifient les risques pour le ftus.

On ne sait pas si la nitroglycrine est excrte dans le lait maternel. Il faut donc bien peser les
avantages pour la mre par rapport aux risques pour le nourrisson.

Emploi chez les enfants
L'innocuit et l'efficacit du produit n'ont pas t tablies chez les enfants.

Interactions mdicamenteuses
L'emploi concomitant des mdicaments suivants peut augmenter l'effet hypotensif de NITRO-DUR :
autres vasodilatateurs, inhibiteurs calciques, inhibiteurs de l'ECA, -bloquants, diurtiques,
antihypertenseurs, antidpresseurs tricycliques et neuroleptiques. Une modification de la dose peut
se rvler ncessaire.

La nitroglycrine agit directement sur les muscles lisses des parois vasculaires. Par consquent,
l'effet de tout autre produit agissant directement ou indirectement sur ces mmes muscles peut, selon
le cas, se trouver attnu ou amplifi.

L'alcool peut rendre plus sensible aux effets hypotensifs des drivs nitrs.

Lusage concomitant de NITRO-DUR (nitroglycrine) et dinhibiteurs de la phosphodiestrase (tels
que VIAGRA

[citrate de sildnafil] et CIALIS

[tadalafil]) peut amplifier leffet hypotensif de

NITRO-DUR (nitroglycrine) et entraner une hypotension menaant le pronostic vital et causant
une syncope, un infarctus du myocarde, voire la mort. Par consquent, les inhibiteurs de la
phosphodiestrase ne doivent pas tre administrs aux patients traits par NITRO-DUR
(nitroglycrine).

L'administration simultane de NITRO-DUR et de dihydroergotamine peut accrotre la
biodisponibilit de cette dernire. On doit donc porter une attention spciale aux malades souffrant
de coronaropathie parce que la dihydroergotamine s'oppose l'effet de la nitroglycrine et peut
provoquer une constriction coronarienne. On ne doit pas carter la possibilit que la prise d'acide
actylsalicylique et d'anti-inflammatoires non strodiens puisse diminuer la rponse thrapeutique


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aux drivs nitrs et la nitroglycrine.

Information destine au patient
Ce dpliant renferme des renseignements au sujet des timbres cutans NITRO-DUR et de leur mode
demploi. Veuillez le lire attentivement avant d'employer les timbres cutans NITRO-DUR.

Comment agit le timbre cutan de nitroglycrine NITRO-DUR
Le timbre cutan NITRO-DUR s'applique directement sur la peau. La nitroglycrine se dgage
progressivement de la membrane adhsive, pntre dans la peau et passe directement dans la
circulation sanguine. Elle provoque un relchement des vaisseaux sanguins et permet au cur de
mieux s'approvisionner en sang et en oxygne.

La teneur du timbre cutan NITRO-DUR qu'il vous faut dpend des besoins de votre organisme.
Veuillez donc vous en tenir aux instructions de votre mdecin quant la posologie du produit et
l'aviser si votre tat de sant venait changer.



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Mode d'emploi
Lieu d'application
Appliquer le timbre cutan en un endroit peu poilu. viter les rgions situes sous le genou
ou le coude, les plis cutans, les cicatrices ou les endroits o la peau est brle ou
irrite.









Application

Se laver les mains avant l'application.










Tenir le timbre de faon que les deux lignes brunes soient face soi, dans le sens vertical.









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Plier les deux cts vers l'extrieur. Les plier ensuite vers lintrieur jusqu' ce qu'un petit
craquement se fasse entendre.









Dtacher l'une des deux moitis de la pellicule de plastique en tordant dlicatement le
timbre.













Tenir le timbre cutan par lautre moiti et appliquer le ct adhsif du timbre sur la peau.
Bien lisser ladhsif sur la peau.








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Ramener vers l'arrire le ct libre du timbre. Enlever la deuxime moiti de la pellicule en tirant
sur le milieu et coller l'autre partie du timbre sur la peau.








Se laver les mains pour enlever tout reste de mdicament.







Retrait

Appuyer au centre du timbre de manire en soulever le contour.








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Dcoller le timbre en tirant lentement sur le bord.












Laver le lieu d'application l'eau et au savon. Bien essuyer. Se laver les mains.


Changer de lieu d'application chaque jour.

Soins de la peau
1. Une fois enlev, le timbre cutan NITRO-DUR peut laisser sur la peau une rougeur ou une
sensation de chaleur, ce qui est tout fait normal. La rougeur disparatra en peu de temps. Si
la peau semble sche, on peut y appliquer une lotion hydratante.

2. Toute rougeur ou ruption qui na pas disparu au bout de quelques heures doit tre signale
au mdecin.

INFORMATION PERTINENTE
Avant d'employer les timbres cutans NITRO-DUR, vous devez communiquer votre mdecin
certains renseignements utiles.

Si vous avez dj souffert des affections suivantes, il importe d'en faire part votre mdecin :
raction allergique ou inhabituelle aux drivs nitrs ou aux nitrites, crise cardiaque rcente ou autre
maladie cardiaque grave, accident crbrovasculaire ou traumatisme crnien, anmie grave ou
rtrcissement des valvules cardiaques. Les femmes doivent, en outre, dire leur mdecin si elles
allaitent leur enfant, si elles sont enceintes ou ont l'intention de le devenir pendant lutilisation de ce
mdicament. Les renseignements ci-dessus aideront votre mdecin dterminer si les timbres
cutans NITRO-DUR vous conviennent et quelles sont les prcautions supplmentaires prendre.
Certains mdicaments peuvent influer sur l'action des timbres cutans NITRO-DUR. Il faut donc que
votre mdecin sache quels sont tous les mdicaments que vous prenez, de quelque nature quils
soient.

Si l'une des manifestations suivantes survenait, avisez votre mdecin au plus tt : angine de poitrine
(douleurs la poitrine), surtout lorsque le timbre cutan a t enlev, tourdissements ou
vanouissement, sensation de pression dans la tte, essoufflement, fatigue ou faiblesse inhabituelles,
battements cardiaques faibles ou plus rapides qu' l'habitude.


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RACTIONS INDSIRABLES POSSIBLES
Comme tout mdicament, NITRO-DUR peut entraner, de pair avec ses effets bienfaisants, des
ractions indsirables. Vous devez les connatre afin d'en aviser immdiatement votre mdecin si
elles venaient survenir.

Au dbut du traitement par NITRO-DUR, il se peut que vous ayez mal la tte. Il s'agit l d'une
raction courante. Au besoin, prenez un analgsique lger pour vous soulager. Si la douleur persiste
ou s'accentue, communiquez avec votre mdecin. Une rougeur au visage survient parfois.
NITRO-DUR peut galement abaisser la pression sanguine et causer des tourdissements, des
sensations de tte lgre ou d'vanouissement, surtout lorsqu'on se lve brusquement aprs avoir t
assis ou couch. Il est prfrable de le faire lentement. Si vous vous sentez tourdi(e), il vaut mieux
vous asseoir ou vous tendre. Vous risquez davantage de souffrir de maux de tte, d'tourdissements
ou de sensation de tte lgre si vous consommez de l'alcool, restez debout longtemps ou si le temps
est chaud. Lorsque vous utilisez NITRO-DUR, surveillez la quantit d'alcool que vous prenez. De
plus, soyez prudent(e) lorsque vous faites de lexercice, lorsque vous restez debout longtemps,
lorsque vous conduisez ou lorsqu'il fait trs chaud.

Vous ne devez pas prendre de mdicaments visant traiter la dysfonction rectile comme VIAGRA

(citrate de sildnafil) ou CIALIS

(tadalafil) si vous utilisez les timbres cutans NITRO-DUR

(nitroglycrine). Lassociation de ces deux mdicaments peut entraner une diminution importante
de votre pression sanguine, un vanouissement, une crise cardiaque ou la mort.

Autres renseignements
1. Laissez le timbre cutan NITRO-DUR sur la peau le temps que vous conseillera votre
mdecin.

2. Vous pouvez garder le timbre cutan NITRO-DUR pour prendre une douche.

3. Tenez les timbres cutans NITRO-DUR hors de la porte des enfants et des animaux de
compagnie.

4. Conservez les timbres cutans NITRO-DUR entre 15 et 30 C. Ne les rfrigrez pas.

5. La bote de NITRO-DUR contient suffisamment de timbres pour 30 jours. Vrifiez
rgulirement combien il vous en reste. Rendez-vous chez votre pharmacien pour obtenir de
nouveaux timbres, ou demandez votre mdecin de renouveler votre ordonnance avant
davoir utilis tout le contenu de votre bote.

6. Il importe de ne pas sauter une journe d'application. Si un changement dans l'horaire
de votre traitement devient ncessaire, votre mdecin vous indiquera comment procder.

7. Les timbres cutans NITRO-DUR vous ont t prescrits pour vos besoins; il ne faut pas
laisser les autres s'en servir.

8. Si votre tat de sant change, il est important den informer votre mdecin.
9. Ne coupez pas le timbre cutan pour n'en utiliser qu'une partie.


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10. Ne vous servez pas du timbre une deuxime fois; jetez-le aprs usage.

Pour tout complment d'information sur NITRO-DUR, consultez votre mdecin ou votre
pharmacien.


RACTIONS DFAVORABLES
Le mal de tte, parfois intense, est l'effet secondaire le plus souvent signal. Il peut se manifester
chaque application quotidienne, surtout lorsque les doses de nitroglycrine sont fortes. Il peut tre
trait par l'administration concomitante d'analgsiques lgers, mais s'il n'est pas soulag par ces
mdicaments, il faut alors rduire la dose de nitroglycrine ou arrter le traitement. Des pisodes de
sensation de tte lgre peuvent survenir et ils sont parfois lis aux fluctuations de la pression
sanguine. L'hypotension est peu frquente mais, chez certains sujets, elle peut tre assez grave pour
justifier un arrt du traitement.

Une rougeur cutane, avec ou sans effet local de picotement ou de brlure lgers, et une dermite
allergique de contact apparaissent quelquefois. Lorsqu'on enlve le timbre cutan, la lgre rougeur
qui se dessine sur la peau disparat habituellement en quelques heures. On doit changer de lieu
d'application priodiquement afin de prvenir toute irritation locale.

Parmi les ractions dfavorables moins frquentes, on note les suivantes : tourdissements,
lipothymie, rougeur du visage, hypotension orthostatique pouvant tre lie une tachycardie rflexe.
Des cas peu frquents de syncope, d'angor acclr et d'hypertension de rebond ont t galement
signals. Les nauses et les vomissements ont t signals en de rares occasions.


TRAITEMENT ET SYMPTMES DU SURDOSAGE
Un surdosage de nitroglycrine peut entraner les effets suivants : hypotension grave, cphales
pulsatives persistantes, vertiges, palpitations, troubles visuels, bouffes vasomotrices, transpiration
(la peau devient froide et cyanose), nauses et vomissements (possiblement accompagns de
coliques et mme de diarrhe sanglante), syncope (surtout en position debout), mthmoglobinmie
avec cyanose, hyperpne initiale, dyspne et respiration lente, pouls lent (dicrote et intermittent),
bloc cardiaque, pression intracrnienne accrue accompagne de symptmes de confusion et de fivre
modre, paralysie, coma, convulsions cloniques et mort cause par une insuffisance circulatoire.

Le timbre cutan doit tre enlev sur-le-champ, et la peau qu'il couvrait, lave minutieusement. On
ne connat aucun agent permettant d'antagoniser les effets vasodilatateurs de la nitroglycrine et
aucune intervention destine au traitement du surdosage de nitroglycrine n'a fait l'objet d'essais
contrls. tant donn que l'hypotension provoque par le surdosage est le rsultat d'une dilatation
veineuse et d'une hypovolmie artrielle, la prudence commande, dans une telle situation, d'orienter
le traitement vers la restauration du volume sanguin central. Un tel traitement peut comprendre une
surlvation des jambes du patient, la mobilisation passive des extrmits et la perfusion
intraveineuse d'une solution physiologique sale ou d'un liquide quivalent. La restauration du
volume sanguin central nest pas sans danger chez les patients atteints d'une nphropathie ou
d'insuffisance cardiaque congestive. Le traitement d'un surdosage la nitroglycrine chez ce type de


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patients peut se rvler la fois dlicat et difficile; il sera peut tre ncessaire d'avoir recours une
mthode effractive pour surveiller l'tat du patient.

Traitement du surdosage
Faire coucher le malade, bien au chaud, dans la position prconise lors d'un choc. Enlever le timbre
NITRO-DUR. Le mouvement passif des extrmits peut aider le retour veineux. Administrer de
l'oxygne et faire appel la ventilation artificielle au besoin. L'pinphrine est inefficace pour
inverser les manifestations d'hypotension grave qui accompagnent un surdosage. Elle est donc
contre-indique dans ce cas, comme le sont les substances qui lui sont apparentes.

Mthmoglobinmie
Les cas de mthmoglobinmie significative sur le plan clinique sont rares aux doses habituelles de
nitroglycrine. L'apparition de la mthmoglobinmie est fonction de la dose et, dans le cas
d'anomalies gntiques de l'hmoglobine, anomalies favorisant la formation de mthmoglobine,
mme les doses usuelles de nitrates organiques peuvent donner lieu des concentrations nuisibles de
mthmoglobine.

En prsence de manifestations dhypoxie touchant le cur ou le SNC, la mthmoglobinmie devrait
tre traite laide de bleu de mthylne, la dose initiale de 1 2 mg/kg administre en 5 minutes
par perfusion intraveineuse. Un dosage de la mthmoglobine devrait tre ralis 30 minutes plus
tard. Le traitement peut tre rpt raison de 0,5 1,0 mg/kg de bleu de mthylne si les rsultats
du dosage sont encore levs et si le patient est toujours symptomatique. Parmi les contre-
indications relatives lemploi du bleu de mthylne, on compte une carence connue en
mthmoglobine rductase ou en G-6-PD. Les bbs de moins de 4 mois pourraient ne pas rpondre
au bleu de mthylne en raison de limmaturit de la mthmoglobine rductase.
Lexsanguinotransfusion sest rvle utile chez des patients dangereusement malades, dans des cas
de mthmoglobinmie rfractaire.


POSOLOGIE ET MODE D'EMPLOI
Traitement quotidien
En vue d'viter l'acquisition d'une tolrance la nitroglycrine, on prconise un schma posologique
quotidien de type intermittent. La dose optimale doit tre choisie en fonction des rsultats cliniques,
des effets secondaires et des effets sur la pression sanguine.

La dose d'attaque est la suivante : un timbre NITRO-DUR 0,2 (10 cm
2
) appliqu ordinairement le
matin. Si cette dose est bien tolre, on peut passer, au besoin, un timbre de 0,4 mg/heure (20 cm
2
).
On peut employer une dose maximale de 0,8 mg/heure (40 cm
2
).



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Prvention de la tolrance
Mme si certains essais cliniques contrls, faisant appel l'preuve d'effort, indiquent que
l'efficacit se maintient quand le port du timbre cutan est continu, la majeure partie des essais
cliniques rvlent qu'une tolrance se dveloppe (puisement total de l'effet) dans les 24 premires
heures suivant le dbut du traitement. Des modifications de la posologie allant jusqu'
l'administration de doses beaucoup plus leves que celles habituellement employes n'ont pas russi
empcher la survenue d'une tolrance.

Toutefois, on peut prvenir ou attnuer la tolrance en recourant au traitement intermittent. Mme si
on n'a pas dfini quel devrait tre l'intervalle minimal sans driv nitr, les essais cliniques
dmontrent que le schma posologique quotidien appropri correspond une priode de port du
timbre de 12 14 heures et une priode sans timbre de 10 12 heures. La priode sans timbre doit
tre celle au cours de laquelle l'angine de poitrine est moins susceptible de se produire (gnralement
la nuit). Pendant le laps de temps sans timbre, le malade doit faire l'objet d'une troite surveillance
en cas de crise d'angine. Une modification de la dose de base peut tre ncessaire.

Dans le cadre d'un traitement continu, on doit priodiquement rvaluer la dose de NITRO-DUR.

Lieu d'application
Le timbre cutan de nitroglycrine NITRO-DUR peut tre appliqu n'importe o sur la peau, mais
les bras et la poitrine sont les endroits privilgier. On doit changer de lieu d'application chaque
jour. Au besoin, la surface choisie peut tre rase. Ne pas appliquer NITRO-DUR sur les rgions
distales des membres. Bien se laver les mains aprs l'application. Aprs usage, jeter le timbre dans
un endroit hors de la porte des enfants ou de toute autre personne de faon viter toute application
ou ingestion accidentelles.



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PRSENTATION
NITRO-DUR Teneur totale en Dimension Format
(Dbit de nitroglycrine du timbre
libration
in vivo)
_____________________________________________________________

NITRO-DUR 0,2 40 mg 10 cm
2
Bote de 30 timbres
(0,2 mg/heure) Bote de 100 timbres (hp.)

NITRO-DUR 0,4 80 mg 20 cm
2
Bote de 30 timbres
(0,4 mg/heure) Bote de 100 timbres (hp.)

NITRO-DUR 0,6 120 mg 30 cm
2
Bote de 30 timbres
(0,6 mg/heure) Bote de 100 timbres (hp.)

NITRO-DUR 0,8 160 mg 40 cm
2
Bote de 30 timbres
(0,8 mg/heure) Bote de 100 timbres (hp.)


Chaque sachet de polythylne doubl daluminium contient un timbre cutan.


CONSERVATION
Conserver entre 15 et 30 C. Ne pas rfrigrer.


PHARMACOLOGIE
La formule dveloppe de la nitroglycrine (trinitrate de 1,2,3-propanetriol) est la suivante :
H
|
H-C-O-NO
2

|
H-C-O-NO
2

|
H-C-O-NO
2

|
H

L'effet pharmacologique principal de la nitroglycrine est le relchement des muscles lisses.
L'efficacit thrapeutique de ce mdicament dpend de son activit sur la musculature lisse des
vaisseaux.

La vasodilatation, qui est fonction de la dose, s'exerce la fois sur le lit des artres et des veines,
l'effet tant plus marqu sur ces dernires. La capacitance accrue des veines (rservoir veineux)
entrane une rduction du retour veineux, du volume ventriculaire en fin de diastole et de la


17
prcharge.

En outre, l'effet dilatateur qui s'exerce sur les vaisseaux rsistifs tend diminuer la pression
systolique, la tension de la paroi du ventricule gauche pendant la systole, et la postcharge. Ces effets
s'associent pour rduire les besoins en oxygne du myocarde.

Biotransformation
La nitroglycrine est rapidement mtabolise dans le foie par l'enzyme glutathion-rductase. En
outre, des tudes ralises sur des rythrocytes dhumains in vitro rvlent que l'rythrocyte est
galement un sige de biotransformation de la nitroglycrine, transformation effectue par un
processus enzymatique sulfydryl-dpendant et par une interaction avec l'hmoglobine rduite. La
quantit d'hmoglobine rduite dans les rythrocytes humains semble jouer un rle important dans
leur activit mtabolique. On doit donc user de prudence dans les cas d'anmie. Dans les tudes
effectues chez les animaux, on a dcouvert que les tissus vasculaires extrahpatiques (veine
fmorale, veine cave infrieure, aorte) jouent galement un rle actif dans la biotransformation de la
nitroglycrine, un phnomne qui va de pair avec la clairance gnrale importante qui se produit
avec les drivs nitrs. On a galement dcouvert in vitro que la biotransformation de la
nitroglycrine survient en mme temps que le relchement des muscles lisses vasculaires. Cette
observation confirme l'hypothse selon laquelle la biotransformation de la nitroglycrine fait partie
du processus de vasodilatation provoque par la nitroglycrine.


TOXICOLOGIE
Toxicit aigu
Chez le lapin, la dose ltale de nitroglycrine administre par voie intraveineuse se situe 45 mg/kg.
La dose ltale minimale suivant une administration intramusculaire chez le lapin et chez le rat est
respectivement de 400 500 mg/kg et de 150 400 mg/kg. La dose de 80 100 mg/kg, administre
oralement, s'est rvle ltale chez le rat. Les signes et symptmes de toxicit sont la
mthmoglobinmie et le collapsus circulatoire entranant des convulsions et la mort.

Toxicit subaigu
La nitroglycrine administre par voie sous-cutane des chats, la faible dose de 0,1 mg/kg par
jour, pendant 40 jours, a entran une anmie et une dgnrescence graisseuse du foie. Des doses
quotidiennes aussi leves que 7,5 ou 15 mg/kg ont t administres des chats, par voie
sous-cutane, pendant 50 jours. Deux sont morts, aprs avoir reu respectivement 10 et 20 doses.
Les chats qui ont survcu souffraient d'ictre et d'albuminurie, et la ncropsie a rvl des
hmorragies du cervelet, du cur, du foie et de la rate.

Carcinogense, mutagense et altration de la fertilit
On a tudi, chez les rats et les souris, les effets carcinognes de la nitroglycrine, administre par
voie orale pendant une priode maximale de deux ans, des doses allant jusqu' 1 060 mg/kg par
jour. Aucun effet carcinogne n'a t observ chez les souris. Chez les rats, on a relev la prsence
de carcinomes hpatocellulaires, aux doses moyennes de 31,5 ou de 38,1 mg/kg par jour et aux doses
leves de 363 ou de 434 mg/kg par jour, administres pendant deux ans. On ne sait pas quelle peut
tre la pertinence clinique de ces observations. L'emploi tendu de la nitroglycrine chez l'humain ne
sest pas accompagn de carcinome.


18

On n'a not aucun effet mutagne provoqu par la nitroglycrine au cours des analyses
cytogntiques de la moelle osseuse et des cellules rnales effectues chez des chiens et des rats
ayant reu de la nitroglycrine pendant deux ans, ni pendant l'tude sur la mutation ltale dominante
effectue chez les rats.

Une tude portant sur la reproduction de trois gnrations de rats a dmontr qu'il y avait
manifestation d'effets nocifs sur la fertilit dans le groupe recevant de fortes doses (363 ou 434
mg/kg/jour), effets provenant d'un apport alimentaire rduit, ce qui entranait un tat nutritionnel
dficitaire et un gain pondral insuffisant chez les femelles, de mme qu'une spermatogense rduite
(accompagne d'un accroissement du tissu interstitiel chez le mle). En dpit de certains effets
observs porte rduite, diminution du poids la naissance, de la viabilit, des indices de lactation
et du poids au sevrage on n'a constat aucun effet tratogne particulier imputable la
nitroglycrine.


BIBLIOGRAPHIE
1. ARSURA, E., E. Lichstein, V. Guadagnino, V. Nicchi, M. Sanders, G. Hollander et
A. Greengart. Methemoglobin levels produced by organic nitrates in patients with coronary
artery disease , J Clin Pharmacol, vol. 24, 1984, p. 160-164.

2. BENNETT, E. D. et A. L. Davis. A haemodynamic and pharmacokinetic study to assess a
new transdermal nitroglycerin preparation in normal subjects , Eur J Clin Pharmacol, vol. 26,
1984, p. 293-296.

3. COHN, P. F. et R. Gorlin. Physiologic and clinical actions of nitroglycerin , Med Clin North
Am, vol. 58, 1974, p. 407-415.

4. COWAN, J. C. Nitrate tolerance , Int J Card, vol. 12, 1986, p. 1-19.

5. COWAN, J. C., J. P. Bourke, D. S. Reid et D. G. Julian. Prevention of tolerance to
nitroglycerin patches by overnight removal , Am J Cardiol, vol. 60, 1987, p. 271-275.
6. DeMOTS, H. et S. P. Glasser. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment
of chronic stable angina , J Am Coll Cardiol, vol. 13, 1989, p. 786-793.

7. HOLLENBERG, M. et M. Go. Clinical studies with transdermal nitroglycerin , Am Heart
J, vol. 108, 1984, p. 223-231.

8. LUKE, R., N. Sharpe et R. Coxon. Transdermal nitroglycerin in angina pectoris: Efficacy of
intermittent application , J Am Coll Cardiol, vol. 10, n
o
3, 1987, p. 642-646.

9. McGREGOR, M. The nitrates and myocardial ischemia , Circ, vol. 66, 1982, p. 689-692.

10. NEEDLEMAN, P., D. J. Blehm, A. B. Harkey, E. M. Johnson fils et S. Lang. The metabolic
pathway in the degradation of glyceryl trinitrate , J Pharmacol Exp Ther, vol. 179, 1971, p.
347-353.


19

11. NEEDLEMAN, P. et E. M. Johnson fils. Mechanism of tolerance development to organic
nitrates , J Pharmacol Exp Ther, vol. 184, n
o
3, 1973, p. 709-715.

12. PARKER, J. O. Nitrate therapy in stable angina pectoris , N Engl J Med, vol. 316, n
o
26,
1987, p. 1635-1642.

13. PARKER, J. O. Intermittent transdermal nitroglycerin therapy in the treatment of chronic
stable angina , JACC, vol. 13, n
o
4, 1989, p. 794-795.

14. PARKER, J. O. et H.-L. Fung. Transdermal nitroglycerin in angina pectoris , Am J Cardiol,
vol. 54, 1984, p. 471-476.

15. SCHAER, D. H., L. A. Buff et R. J. Katz. Sustained antianginal efficacy of transdermal
nitroglycerin patches using an overnight 10-hour nitrate-free interval , Am J Cardiol, vol. 61,
1988, p. 46-50.

16. SCHIAVONI, G, M. Mazzari, G. Lanza, A. Frustaci et F. Pennestri. Evaluation of the
efficacy and the length of action of a new preparation of slow-release nitroglycerin for
percutaneous absorption (NITRO-DUR, Sigma-Tau) in angina pectoris caused by exercise ,
Int J Clin Pharm Res, vol. II, n
o
4 (suppl. 1), 1982, p. 15-20.

17. SELLIER, P., P. Audouin, B. Payen, P. Corona et P. Maurice. Therapeutic efficacy of
transcutaneously absorbed nitroglycerin evaluated by exercise testing in angina pectoris ,
Cardiovasc Rev Rep, vol. 6, n
o
1, 1985, p. 80, 85-88.

18. Transdermal nitroglycerin cooperative study. Donnes en dossier, Schering Canada inc.,
Pointe-Claire (Qubec).

19. WEBER, S., E. Rey, C. Pipeau, G. Lutfalla, M.-O. Richard, D. El-Assaf, G. Olive et
M. Degeorges. Influence of aspirin on the hemodynamic effects of sublingual
nitroglycerin , J Cardiovasc Pharmacol, vol. 5, 1983, p. 874-877.