En 1959, Lejeune y Turpn publicaron un trabajo realizado sobre nios con Sndrome de Down, en el que explicaban que en estos nios apareca un pequeo cromosoma supernumerario, el cromosoma 21. Este ao fue el arranque de la citogentica clnica, porque demostraba que una anomala numrica de los cromosomas poda generar una enfermedad. De hecho, las anomalas cromosmicas son causantes tanto de defectos innatos, como de prdidas fetales. Se calcula que: - El 0.7% (7 de cada 1.000) de la poblacin presenta anomalas cromosmicas. - El 30% de los abortos del primer trimestre estn causados por anomalas cromosmicas. - Y que, hasta el 50% de los abortos espontneos de primer mes, tambin los causan estas anomalas.
Pero estudiar las anomalas cromosmicas, as como sus efectos, es difcil debido a varios motivos: - En un mes, todava el feto no ha crecido demasiado. - Muchas veces, cuando se produce el aborto, el feto presenta clulas muertas, por lo que es difcil obtener el cariotipo bien hecho.
Hoy en da, gracias a las tcnicas de FISH, resulta ms fcil realizar el cariotipo de forma correcta. Respecto a las anomalas cromosmicas, hay que decir que podemos clasificarlas en dos grupos: - Numricas: cuando se altera el nmero de cromosomas. Los cariotipos presentan un nmero diferente de 46 cromosomas en las clulas somticas, y distinto de 23 en las clulas germinales (gametos). - Estructurales: el nmero de cromosomas no vara, pero si lo hace la forma de los mismos.
En ocasiones encontramos los tipos de anomalas cromosmicas en una misma persona.
Anomalas cromosmicas numricas: Como ya hemos dicho, son las anomalas en las que vara el nmero de cromosomas. Una misma anomala numrica produce el mismo fenotipo en los pacientes; en estos casos hablamos de sndrome. Ej.: Sndrome de Down, que aparece en 1 de cada 660 nacimientos, est causado por la presencia de un tercer cromosoma 21 de pequeo tamao. Esta enfermedad presenta unas caractersticas fenotpicas ampliamente reconocidas: TEMA 38: Anomalas Numricas de los Cromosomas
Carlos Navarro Lpez
- 2 - Por encima de 2n se habla de cariotipo poliploide. Estos casos no son compatibles con la vida, aunque si que han nacido nios con clulas triploide, pero tambin con clulas diploides. HIPODIPLOIDA HIPERDIPLOIDA No son anomalas corrientes, porque no suelen llegar los nios a trmino ya que la falta de genes suele ser letal. 48 cromosomas o Cabeza que puede ser ms pequea de lo normal (microcefalia) y deformada. o Los rasgos faciales prominentes son nariz achatada, lengua protruyente y ojos inclinados hacia arriba, distintos a los de cualquier grupo tnico. Adems, presentan una lesin en el iris (una anomala de la parte coloreada del ojo llamada manchas de Brushfield). o La esquina interna del ojo puede tener un pliegue redondeado de piel (pliegue del epicanto) en lugar de terminar en punta. o Las manos son cortas y anchas con dedos cortos, que suelen tener un nico pliegue palmar (pliegue simiano). o El retardo en el crecimiento y desarrollo normales es caracterstico y la mayora de los nios afectados no alcanza una altura adulta promedio. o Defectos cardacos congnitos en estos nios son frecuentes y la muerte prematura a menudo se presenta como resultado de estas anomalas cardacas. o Las anomalas gastrointestinales, como la atresia esofgica (obstruccin del esfago) y la atresia duodenal (obstruccin del duodeno), tambin son relativamente comunes. La obstruccin del tracto gastrointestinal puede requerir una ciruga poco despus del nacimiento. Los nios con sndrome de Down tambin tienen una incidencia promedio ms alta de leucemia linfoctica aguda (LLA). o Suturas craneales separadas (articulaciones entre los huesos del crneo). o Disminucin del tono muscular al nacer. o Adems, suelen presentan disminucin de las facultades mentales y sociales (retardo mental).
Las anomalas cromosmicas numricas se clasifican de la siguiente forma (Cmo pueden ser los cariotipos?) : o Euploides: donde el nmero de cromosomas del individuo es mltiplo de 23. Se dice que la persona presenta una euploida. Cariotipo haploide: n 23 cromosomas. Cariotipo diploide: 2n 46 cromosomas. Cariotipo triploide: 3n 69 cromosomas. Cariotipo tetraploide: 4n 92 cromosomas. [Este tipo de cariotipo se ha visto que aparece en muchos casos de abortos espontneos]. Cariotipo pentaploide: 5n
o Aneuploides: donde el nmero de cromosomas es distinto de 23 y 46, y adems, el nmero no es mltiplo de 23. Cariotipo nulismico: 2n-2 44 cromosomas. Cariotipo monosmico: 2n-1 45 cromosomas. [Este cariotipo es el del conocido como Sndrome de Turner, un trastorno en el que aparecen 45 cromosomas, y el que falta es un cromosoma X: 45,X0. Esta monosoma es la nica que se ha descubierto que sea compatible con la vida]. Cariotipo trismico: 2n+1 47 cromosomas [En un par de homlogos hay 3 cromosomas. Los grandes sndromes, y los ms habituales suelen ser trisomas: trisoma del 21 (sndrome de Down), trisoma del 18 (sndrome de Edwars), etc.]. Cariotipo doble trismico: 2n+1+1. [Trisomas en dos parejas de homlogos]. Cariotipo tetrasmico: 2n+2 Cariotipo pentasmico: 2n+3 TEMA 38: Anomalas Numricas de los Cromosomas
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- 3 - En este caso, ambas clulas hijas son defectuosas. La clula que presenta la disoma, sufrir ms tarde un proceso de separacin de ambas cromtidas, por lo que habr 3 cromosomas. Estos cariotipos (euploides y aneuploides), son los llamados cariotipos heteroploides (que son distintos de lo normal). En el caso de 2n, que es cariotipo de las clulas somticas de nuestro cuerpo, si se trata de clulas tumorales pueden aparecer 46 cromosomas, pero como sucede en muchas ocasiones, falta el cromosoma 8 y sobra un cromosoma 10 (46,XX -8 +10), o tambin suele aparecer el cariotipo 46,XX +8 +8 -10 -22. Estos casos, en los que las clulas presentan 2n cromosomas (46), pero que no son clulas normales porque no estn todos los cromosomas se denominan pseudodiploides. Se habla de cariotipo mixopliode, cuando en un mismo individuo hay dos o ms cariotipos diferentes. Hay varios tipos: o Mosaicos. o Quimeras.
38.2.- Origen de la aneuploida.
Las aneuploidias se producen por una mala separacin de los cromosomas en la anafase de la divisin celular. Este fenmeno, cuando se observ se pens que los cromosomas permanecan unidos y que no se separaban, por lo que llam fenmeno de la no disyuncin. Este hecho puede ocurrir tanto en meiosis I, como en meiosis II, as como en las primeras divisiones del zigoto. Las consecuencias de que ocurra en un momento o en otro son diferentes. Por estudios realizados en ratas y ratones en humanos no se ha estudiado, se cree que la ms frecuente es la que ocurre en meiosis I.
Como hemos dicho, las consecuencias de que se produzca el fenmeno de no disyuncin son diferentes segn en que etapa se producen:
ANAFASE NORMAL ANAFASE ANORMAL -fenmeno de no disyuncin- TEMA 38: Anomalas Numricas de los Cromosomas
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- 4 - Si la fecundacin tiene lugar con estos gametos se formar un zigoto monosmico (con 45 cromosomas), que sufrir un aborto espontneo. Si se producen durante la divisin meitica I o El 100% de los gametos son anmalos, de los cuales: El 50% son dismicos, por lo que tras la fecundacin el zigoto tendr un cariotipo trismico. El 50% son nulismicos, por lo que al producirse la fecundacin, el nuevo individuo presentar cariotipo monosmico.
o Si se produce la fecundacin de los gametos que son dismicos, los 3 cromosomas que presente en un par de homlogos concretos sern diferentes porque uno ser de la madre, y los otros dos, uno de cada abuelo paterno. El zigoto formado ser trismico (47 cromosomas).
+ MEIOSIS I ANMALA Espermatogonia 46 cromosomas Espermatocito 24 cromosomas Espermatocito 22 cromosomas Que se produzca un error durante la meiosis I es ms probable en mujeres que en hombres porque el gameto femenino permanece detenido durante mucho tiempo en diplotene profase I. TEMA 38: Anomalas Numricas de los Cromosomas
Gameto nulismico 25% -dar monosomas- aborto espontneo Si se producen durante la divisin meitica II o El 50% de los gametos son normales (n). o El otro 50% de gametos no presentan cariotipo normal: 25% del total de los gametos son dismicos, por lo que se producirn en el nuevo individuo algn tipo de trisoma. 25% del total de los gametos sern nulismicos, por lo que el cariotipo del zigoto ser monosmico.
o En el caso de producirse fecundacin de un ovocito secundario con el gameto dismico de la meiosis II se formar una trisoma; pero en ese caso los 3 cromosomas no sern diferentes, sino que dos sern iguales porque una cromtida no se habr separado en el momento de la anafase II, pero posteriormente si que se separar de su cromtida hermana.
+ TEMA 38: Anomalas Numricas de los Cromosomas
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- 6 - Polisomas de cromosomas sexuales. En estos casos, el problema ms grave es el retraso mental, que va acompaado de diferencias morfolgicas importantes. Si se producen durante las primeras divisiones del zigoto Las consecuencias ser la formacin de mosaicos, que los explicaremos ms adelante.
En ocasiones se pueden dar fenmenos de disyuncin simultneamente en el gameto masculino y el femenino. Ej.: 48,XXY + 21, en el que el paciente presenta sndrome de Down (trisoma del 21), y adems el sndrome de Klinefelter (XXY). Este es un ejemplo de una doble trisoma (aneuploida). Los casos en que se produce un fenmeno de no disyuncin tanto femenina como masculina pueden ser compatibles con la vida, igual que lo suelen ser cuando se producen varias veces en el mismo individuo. Suelen ser viables, sobre todo, si afectan a los cromosomas sexuales: - 49,XXXXX. - 49,XXXXY.
38.3.- Poliploida. Origen.
La poliploida es un fenmeno que tambin puede producirse en varias etapas diferentes: - Gametognesis. - Fecundacin. - Primeras divisiones del zigoto.
Si los errores se producen durante la gametognesis Si los errores se producen en la gametognesis femenina se habla de disginia, mientras que si se producen durante la gametognesis masculina hablamos de disandria. Las poliploidias producidas por errores durante la ovognesis se producen porque no se expulsa el primer o el segundo corpsculo polar, por lo que aparece un ovocito con 46 cromosomas. Si se producen durante la espermatognesis, se ha producido algn error en las meiosis; se dice que se forma un espermatozoide de cabeza gorda porque tiene 46 cromosomas, o tambin puede suceder que se forme un espermatozoide de dos cabezas, cada una de ellas con 23 cromosomas (46 cromosomas en total).
Si los errores se producen durante la fecundacin En este caso puede ocurrir que se de el fenmeno de la polispermia, es decir, que simultneamente el vulo sea fecundado por dos espermatozoides. Tambin puede suceder que solo sea fecundado el ovocito secundario por un espermatozoide, pero que el zigoto se fusione con un corpsculo polar.
Si los errores se producen durante las primeras divisiones del zigoto Se suele producir un fenmeno de no disyuncin generalizada en todos los cromosomas de la clula.
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- 7 - 38.4.- Mixoploida.
Como ya dijimos, la mixoploida es la anomala cromosmica que supone que aparecen dos o ms lneas celulares diferentes en el mismo individuo, o lo que es lo mismo, que aparezcan diferentes cariotipos en la misma persona. Hay dos tipos de mixoplioda: - Mosaico: est causado por errores de no disyuncin que ocurren en las primeras divisiones del zigoto. Quedan por tanto 2 ms clulas diferentes que seguirn adelante y se dividirn, por lo que el resultado ser un individuo con varios cariotipos distintos.
Hay casos diagnosticados de sndrome de Down, en que debido a que no todas las clulas estn afectadas, estos individuos presentan un coeficiente intelectual un poco ms elevado que los que padecen la trisoma en todas sus clulas. Esto depende tambin de a qu clulas afecte (qu rganos, etc.). Este hecho de ser mosaico para una enfermedad se encuentra en otras enfermedades citogenticas.
- Quimeras: supone tambin la presencia de 2 lneas celulares. En este caso se produce por la fusin de 2 zigotos fusionados que dan lugar a un nico individuo. Estos casos son difciles de pronosticar, pero pueden dar lugar a cariotipos anmalos.