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Control molecular del ciclo

celular eucaritico
Andrea Fa rias Esca le ra, Elda Bel trn Pea y Mar co A. Par do Gal vn.
Instituto de Investigaciones Qumico Biolgicas, UMSNH.
Resumen
El ci clo ce lu lar per mi te el cre ci mien to y de sa rro llo de los or ga nis mos. Di fe ren tes pun -
tos de con trol a lo lar go del ci clo ce lu lar lo gran que los even tos prin ci pa les como la re -
pli ca cin y la di vi sin ce lu lar sean re gu la dos con pre ci sin. En or ga nis mos
eu ca rion tes, este con trol se da a ni vel tras crip cio nal, tra duc cio nal o pos tra duc cio nal y
uno de los ejem plos me jor es tu dia dos en es tos ni ve les de re gu la cin son los com ple -
jos de ci na sas de pen dien tes de ci cli nas y las ci cli nas, com ple jos que es pe c fi ca men te
per mi ten la pro gre sin a tra vs de las dis tin tas fa ses del ci clo ce lu lar. En este tra ba jo
se re vi sa rn los even tos y pun tos de con trol que de sen ca de nan la fase de re pli ca cin
y la fase de di vi sin.
Abstract
Pro gres sion through the cell cycle is cen tral to growth and de ve lop men tal pro ces ses
of all mul ti ce llu lar or ga nisms. Cell cycle pro gres sion is con tro lled by a com plex se ries
of events, each of them pre ci sely mo ni to red at mul ti ple le vels: trans crip tio nal, trans la -
tio nal and pos trans la tio nal re gu la tion. Envi ron men tal and physio lo gi cal sig nals must
be in te gra ted to ena ble the cell to make the cru cial de ci sion whet her to di vi de or not.
The main dri vers of eu kar yo tic cell cycle are a class of highly con ser ved
cyclin-dependent ki na ses pro teins com ple xes. This re view sum ma ri zes the cu rrent
know led ge of the trig ger me cha nisms that con trols re pli ca tion and di vi sion sta ges.
Pa la bras cla ve: ci clo ce lu lar, trans crip cin, tra duc cin, fos fo ri la cin, pro teo li sis, ci -
na sas de pen dien tes de ci cli nas, ci cli nas.
Cien cia Ni co lai ta No. 42 37 Di ciem bre de 2005
I. Introduccin
To dos los or ga nis mos es tn for ma dos por c lu las como su uni dad fun da men tal. Las
c lu las po seen un pa re ci do ele men tal en tre sus com po nen tes qu mi cos y ac ti vi da des me ta -
b li cas y se ori gi nan por di vi sin a par tir de c lu las pree xis ten tes. As, el pro ce so de la vida
es con ti nuo y debe exis tir una re no va cin de ma ne ra que este even to pue da re pe tir se una
vez ms. Cada c lu la ini cia la vida a par tir de la di vi sin ce lu lar de una c lu la pree xis ten te, de
ma ne ra tal que las c lu las que cre cen y se di vi den pue den des cri bir se en tr mi nos de ci clo
de vida o ci clo ce lu lar. El ci clo ce lu lar es el pe rio do que va del ini cio de una di vi sin al ini cio de
la si guien te y se re pre sen ta en dia gra mas cir cu la res de lap so va ria ble en c lu las eu ca rion -
tes de cre ci mien to ac ti vo. Al ser el ci clo ce lu lar el res pon sa ble pri ma rio de la per pe tua cin de
la vida, re sul ta de in te rs re vi sar el con trol de di cho pro ce so.
II. Ciclo celular
El ci clo ce lu lar se di vi de en cua tro fa ses con se cu ti vas: la fase M co rres pon de a la di vi -
sin ce lu lar Mi t ti ca, y las fa ses G1 (Gap, in ter va lo), S y G2 cons ti tu yen el tiem po bio sin t ti -
ca men te ac ti vo de no mi na do in ter fa se (Fig. 1). La re pli ca cin del DNA ocu rre du ran te la fase
S ( sn te sis), y est se pa ra da de la mi to sis por la fase de pre-replicacin G1 y la fase de
post-replicacin pre mi t ti ca G2 (Le win 2000). Este arre glo per mi te que la en tra da a los pro -
ce sos cr ti cos de re pli ca cin del DNA y la mi to sis sean con tro la dos de ma ne ra pre ci sa.
Du ran te la pri me ra fase de in ter va lo G1, la c lu la en tra en un pe rio do de cre ci mien to
en el cual son sin te ti za dos pro te nas, l pi dos, car bohi dra tos, RNA y otras mo l cu las ce lu la -
res. As mis mo, se pre sen ta el pri mer pun to de con trol del ci clo ce lu lar, de no mi na do START
en le va du ra y pun to de res tric cin en c lu las ani ma les, que mar ca el mo men to en el cual la
c lu la pue de o no di vi dir se to man do en con si de ra cin es t mu los ex ter nos (ej: la dis po ni bi li -
dad de ali men to) e in ter nos (ej: masa cr ti ca) que le per mi tan en trar en el pro ce so de di vi sin.
De esta ma ne ra que da ase gu ra do que la c lu la no ini cia r la re pli ca cin de DNA si no cuen -
ta con sus tra to su fi cien te para dar lu gar a dos c lu las hi jas al fi na li zar el ci clo. Du ran te esta
fase la ex pre sin de los ge nes aso cia dos con la sn te sis de DNA se en cuen tra so bre re gu la -
da, as mis mo, son ex pre sa dos y/o ac ti va dos fac to res de re gu la cin re que ri dos para dar ini -
cio a la re pli ca cin. G1 ter mi na al ini ciar, pre ci sa men te, la re pli ca cin del DNA (Stein et al.,
2002).
La fase S ini cia con la ac ti va cin trans crip cio nal de ge nes esen cia les para la du pli ca -
cin y em pa que ta mien to del ma te rial ge n ti co. As, ade ms de la re pli ca cin cro mo s mi ca,
en esta fase tie ne lu gar la sn te sis de his to nas (H1, H4, H3, H2A y H2B) y otras pro te nas cro -
mo so ma les ne ce sa rias para la con for ma cin del DNA en cro ma ti na (Ewen 2000).
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La l ti ma eta pa de la in ter fa se, la fase G2 (se gun da fase de in ter va lo), se ca rac te ri za
por la sn te sis de pro te nas ne ce sa rias para la pro gre sin a mi to sis, en tre las cua les des ta ca
la tu bu li na que dar lu gar a los mi cro t bu los que cons ti tui rn el huso mi t ti co. Du ran te esta
fase tam bin ocu rre la re pli ca cin de los cen tro los, mi to con drias y otros or g nu los, as
como la sn te sis de fac to res re gu la do res y mo di fi ca cio nes es truc tu ra les de la cro ma ti na que
fa ci li tan la con den sa cin de los cro mo so mas (Stein et al., 2002). Un se gun do pun to de con -
trol tie ne lu gar en esta fase, cuyo ob je ti vo es ase gu rar que la c lu la no se di vi da has ta que
los even tos pre vios ne ce sa rios ha yan con clui do. As, se ve ri fi ca que la re pli ca cin del DNA
sea co rrec ta y no exis ta dao al ge no ma, de pre sen tar se le sin ge n mi ca, la si guien te fase
co rres pon dien te a la mi to sis se pos po ne has ta que el DNA sea re pa ra do. Si no es po si ble re -
pa rar el dao, la c lu la dar lu gar a pro ce sos de muer te ce lu lar pro gra ma da. As, se pue de
ob ser var que cada pun to de con trol re pre sen ta un cir cui to de re gu la cin que per mi te que el
ini cio de un even to en el ci clo ce lu lar de pen da de la ter mi na cin exi to sa del pro ce so an te rior.
Ta les pun tos de con trol ejer cen una ac cin di rec ta so bre los fac to res que me dian la pro gre -
sin a tra vs del ci clo (No vak et al., 2002).
Al ter mi nar la in ter fa se, tie ne lu gar la l ti ma fase del ci clo ce lu lar co rres pon dien te a la
di vi sin mi t ti ca don de los ma te ria les du pli ca dos se re par ten en pro por cio nes igua les en tre
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Figura 1. Ciclo celular. G1 corresponde a la primera fase de intervalo donde la clula aumenta su biomasa;
G0 indica la salida de las clulas del ciclo celular; S indica la fase de sntesis de DNA; G2 corresponde a la
segunda fase de intervalo y finalmente M es la fase de divisin celular mittica. Los puntos de control se
indican en rojo.
Inicio del ciclo
Crecimiento
celular
Salida
del
ciclo
Replicacin
DNA
2 punto de control
Sntesis de protenas
necesarias para la
fase M
Mitosis o
divisin celular
START o
Punto de restriccin
3
er
y 4 punto de control
las dos c lu las hi jas. Du ran te la mi to sis, se ob ser van una se rie de even tos ca rac te rs ti cos
que, a pe sar de pre sen tar se de ma ne ra con ti nua, son con ven cio nal men te di vi di dos en cua -
tro eta pas: pro fa se, me ta fa se, ana fa se y te lo fa se. Du ran te la tran si cin de la me ta fa se a la
ana fa se, se pre sen ta el pri mer pun to de con trol de la mi to sis que ve ri fi ca el ade cua do en -
sam bla je del huso mi t ti co. Un se gun do pun to de con trol se da du ran te la te lo fa se, cuyo ob -
je ti vo es ase gu rar la po si cin co rrec ta del huso cen tral don de se po si cio na r el ani llo
con trc til du ran te la ci to ci ne sis. La ci to ci ne sis o se pa ra cin de los dos te rri to rios ci to plas m -
ti cos es en oca sio nes to ma da como una fase ms del ci clo ce lu lar, pero de ma ne ra ge ne ral
se ubi ca como la cul mi na cin de la di vi sin ce lu lar ((Nigg 2001).
Una vez fi na li za da la ci to ci ne sis las c lu las en tran nue va men te a la fase G1 del ci clo
ce lu lar y pue den ini ciar un nue vo ci clo de di vi sin o sus pen der su cre ci mien to. Las c lu las
que de tie nen su ci clo ce lu lar des pus de la mi to sis (M) y jus to an tes de la re pli ca cin del
DNA (S) se en cuen tran en la fase G0 (Fig.1). Algu nas c lu las tie nen la ca pa ci dad de rein gre -
sar al ci clo me dian te un es t mu lo, pero otras se man tie nen en G0 (Lo dish et al., 2002).
III. Regulacin del ciclo celular
Los pro ce sos mo le cu la res que re gu lan la re pli ca cin cro mo s mi ca y la di vi sin ce lu -
lar son si mi la res en c lu las eu ca rion tes, y esto ha con tri bui do al en ten di mien to de cmo es -
tos even tos se coor di nan y con tro lan. Du ran te el ini cio del ci clo ce lu lar se con si de ran
di fe ren tes as pec tos: una se al que in di que el re que ri mien to y la po si bi li dad de ge ne rar una
nue va c lu la, y las con di cio nes am bien ta les ex ter nas. Esto im pli ca di fe ren tes ni ve les de
con trol, as como di fe ren tes efec to res de ste. A con ti nua cin re vi sa re mos los pun tos de
con trol del ci clo ce lu lar y sus efec to res.
a) Ciclinas y cinasas dependientes de ciclinas (CDKs)
La pro gre sin del ci clo ce lu lar es con tro la da en cua tro pun tos de tran si cin: uno en la
fase G1 tar da, an tes de la sn te sis de DNA; un se gun do en la tran si cin G2/M; y el ter ce ro y
cuar to du ran te la mi to sis (Fig. 1). La pro gre sin a tra vs de es tos pun tos de con trol es me -
dia da por la ac ti va cin se cuen cial de com ple jos he te ro di m ri cos de pro te nas ci na sas co no -
ci dos como ci na sas de pen dien tes de ci cli nas (CDKs). Estos com ple jos CDKs cons tan de
una sub u ni dad ca ta l ti ca CDK, y una re gu la do ra de no mi na da ci cli na. Las ci cli nas re ci ben su
nom bre de bi do a su pa trn de ex pre sin trans crip cio nal pe ri di co a lo lar go del ci clo ce lu lar,
a di fe ren cia de las ci na sas que se man tie ne cons tan te a tra vs del mis mo. Las pro te nas
CDKs mo no m ri cas fos fo ri lan re si duos de se ri na y treo ni na en pro te nas blan co y tie nen
por s mis mas, una ac ti vi dad re du ci da de ci na sa, por lo que su ac ti va cin com ple ta re quie re
de la unin con las ci cli nas. Cada CDK pue de aso ciar se con dis tin tas ci cli nas lo que de ter mi -
na qu pro te na ser fos fo ri la da por el com ple jo a par tir del cam bio con for ma cio nal que pro -
duz ca la in te rac cin CDK/ci cli na (Ki ta zo no et al., 2001).
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To das las ci cli nas com par ten una re gin al ta men te con ser va da de apro xi ma da men te
100 ami no ci dos, de no mi na da caja de ci cli nas, re que ri da para su in te rac cin con la sub u -
ni dad ca ta l ti ca de la CDK. De ma ne ra si mi lar, las CDKs con tie nen una se cuen cia con ser va -
da de 16 ami no ci dos (PSTAIRE) fun da men tal para su unin con las ci cli nas (Mor gan
1996). Me ca nis mos trans crip cio na les y pos trans crip cio na les son los res pon sa bles de la re -
gu la cin de los ni ve les de ci cli na pre sen tes en la c lu la. El pri mer ni vel de re gu la cin es la
trans crip cin de sus ge nes, e in vo lu cra fac to res trans crip cio na les es pe c fi cos del ci clo ce lu -
lar, as como la ac ti vi dad per se de los com ple jos CDK/ci cli na. Una vez ex pre sa das las ci cli -
nas, su ac ti vi dad es re gu la da a ni vel tra duc cio nal y pos tra duc cio nal me dian te su
fos fo ri la cin, has ta ser de gra da das r pi da men te por el pro teo so ma en fa ses es pe c fi cas del
ci clo ce lu lar. La lo ca li za cin ce lu lar es otra ma ne ra de re gu lar la fun cin de las ci cli nas, ya
que al gu nas ci cli nas re quie ren ser trans por ta das del ci to plas ma al n cleo para ser com ple -
ta men te ac ti vas (Ta ki za wa y Mor gan, 2000).
Exis ten di fe ren tes cla ses de ci cli nas que se di vi den en dos gran des gru pos de acuer -
do a su fase de ac cin: las ci cli nas G1, con un pa trn de ex pre sin cir cuns cri to a las fa ses G1
y S, y las ci cli nas mi t ti cas pre sen tes en las fa ses G2 y M (Shaul et al., 1996). En cada or ga -
nis mo, la com ple ji dad de la fa mi lia de ge nes de ci cli na es enor me. En Sac cha romy ces ce re -
vi siae exis ten cin co ci cli nas G1, tres que pro mue ven la fase G1 y se de no mi nan CLN1 CLN2
y CLN3 y dos ms re gu la do ras de la fase S lla ma das CLB5 y CLB6; po see tam bin cua tro ci -
cli nas mi t ti cas, CLB1, CLB2, CLB3 y CLB4. To das es tas ci cli nas for man com ple jos con una
ni ca CDK de no mi na da ci na sa maes tra o CDC28 (Cdc2, en S. pom be) (Mi llar y Cross,
2000).
En ma m fe ros, se han iden ti fi ca do has ta aho ra ocho fa mi lias di fe ren tes de ci cli nas.
Las ci cli nas G1 com pren den la fa mi lia de ci cli nas A, C, D, E, H y K que se di me ri zan con las
ci na sas CDK2, CDK8, CDK4/6, CDK2/4, CDK7 y CDK9 res pec ti va men te. En el gru po de las
ci cli nas mi t ti cas se en cuen tran la fa mi lia de ci cli nas B que se unen a CDK1 y la ci cli na F,
para la cual no se ha iden ti fi ca do sub u ni dad ca ta l ti ca de unin (John et al., 2001).
Fi nal men te, en ve ge ta les se han lo ca li za do cin co fa mi lias de ci cli nas tan to G1 como
mi t ti cas ho m lo gas a las ci cli nas A, D, E, B y H de ani ma les, que se unen a cin co ci na sas di -
fe ren tes de no mi na das con la le tra A a la E (Ros si y Va rot to, 2002).
b) Primer punto de control, transicin G1/S
Como se men cio n an te rior men te, en S. ce re vi siae, la en zi ma que re gu la el ci clo ce -
lu lar es la pro te na ci na sa CDC28 (de, Cell Divi sion Cycle) y en S. pom be Cdc2, que se en -
sam blan con di fe ren tes ci cli nas. En pre sen cia de una can ti dad su fi cien te de sus tra tos, las
c lu las en G1 con una masa cr ti ca ade cua da, ini cian la re pli ca cin y se pre pa ran para la di -
vi sin sub si guien te. En S. ce re vi siae se re quie ren tres ci cli nas di fe ren tes de no mi na das
CLN1, CLN2 y CLN3, las cua les re gu lan la pro gre sin de G1 as como la tran si cin G1/S, y
re pre sen tan el pri mer pun to de con trol del ci clo ce lu lar. Cuan do la c lu la se en cuen tra lis ta
para en trar en un nue vo ci clo, el com ple jo CDC28/CLN3 dis pa ra la trans crip cin de los ge -
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nes CLN1 y CLN2, los que a su vez par ti ci pan en la ac ti va cin de ge nes es pe c fi cos ne ce sa -
rios para la re pli ca cin del DNA, dan do lu gar a un cir cui to de re troa li men ta cin po si ti va a
tra vs de la fos fo ri la cin del fac tor de trans crip cin SBF (Swi4-Swi6 cell cycle bin ding fac -
tor), di cho fac tor es res pon sa ble de la ac ti va cin de un to tal de 235 ge nes du ran te G1/S.
Este fe n me no con di cio na la tran si cin por el pun to de con trol START, de ma ne ra que sea
irre ver si ble. Las ci cli nas CLN1 y CLN2 son ex pre sa das en ni ve les ele va dos du ran te la fase
G1 y su unin con la CDC28 per mi te la en tra da y sa li da de la c lu la de G0 a G1 y vi ce ver sa.
La de gra da cin de es tas ci cli nas se lle va a cabo du ran te la fase S (Ho rak et al., 2002).
Pos te rior a START, es de cir, en la fase G1 tar da, se ex pre san dos ci cli nas ms, CLB5
y CLB6, las cua les son ne ce sa rias du ran te la fase S. La ex pre sin de am bas ci cli nas tam -
bin es ac ti va da me dian te un cir cui to po si ti vo de re troa li men ta cin, que en este caso in vo lu -
cra un se gun do fac tor de trans crip cin de no mi na do MBF (MluI bin ding fac tor), el cual
com par te una sub u ni dad y fun cin con SBF. Sin em bar go, el com ple jo CDC28/CLB5 se en -
cuen tra ini cial men te inac ti vo de bi do a la unin de un in hi bi dor de CDK de no mi na do p40
Sic1
.
Al ini cio de la fase S, p40
Sic1
es fos fo ri la do por CDC28/ CL1, CL2 lo que dis pa ra su des truc -
cin por la va de la ubi qui ti na y per mi te la en tra da a la fase S (Que ralt e Igual, 2004).
En c lu las ani ma les, la pro gre sin a tra vs del pun to de res tric cin G1/S es me dia da
por la va Rb/E2F (Fig 2). La pro te na Rb (pRB) es una fos fo pro te na nu clear de 105 a 110
kDa que es for fo ri la da por los com ple jos de CDK2/ci cli naD y E en ml ti ples re si duos de se ri -
na/treo ni na y fun cio na como su pre sor de tu mo res en es ta do hi po fos fo ri la do o ac ti vo. La pro -
te na Rb hi po fos fo ri la da atra pa al fac tor trans crip cio nal E2F y pos te rior a este even to, el
com ple jo E2F/pRB pro mue ve la unin de la his to na de sa ce ti la sa a los pro mo to res de los ge -
nes re gu la dos por E2F. La de sa ce ti la cin de las his to nas cen tra les da como re sul ta do una
es truc tu ra ms com pac ta de la cro m ti de im pi dien do la unin del com ple jo de trans crip cin
a los pro mo to res y por lo tan to in hi be la trans crip cin de los ge nes re gu la dos por E2F (Har -
bour y Dean, 2000). Se ha re por ta do que el E2F ac ti va la trans crip cin de va rios ge nes cu -
yos pro duc tos son im por tan tes para la en tra da a la fase S as como para la re pli ca cin,
al gu nas de es tas pro te nas son: p107, PCNA, to po1, DNA po li me ra sa , dihi dro fo la to re duc -
ta sa (DHFR), ci cli na D1, ci cli na A, ci cli na E, p21
Cip1
, Cdk2, Cdc2 y Cdc25. El fac tor E2F pue -
de ac ti var la trans crip cin de es tos ge nes slo si se en cuen tra en es ta do li bre, ya que su
unin a Rb lo inac ti va. Sin em bar go, la ac ti va cin com ple ta de E2F tie ne lu gar al di me ri zar se
con otra pro te na de no mi na da DP (Sherr y Ro berts, 1999).
Di fe ren tes com ple jos de CDK/ci cli na fos fo ri lan pRb en fa ses es pe c fi cas de ci clo ce lu -
lar. Du ran te la fase tem pra na y me dia de G1 exis ten tres ti pos de ci cli nas D (D1, D2, D3) que
f si ca men te in te rac tan con pRb inac ti vn do la, a tra vs de su unin con las ci na sas CDK4 o
CDK6. Estas ci cli nas, ade ms, in te gran se a les ex tra ce lu la res, ya que la pre sen cia con ti -
nua de fac to res de cre ci mien to in du ce no slo su trans crip cin, sino su aso cia cin con las ci -
na sas CDK4 y CDK6. La sn te sis de las ci cli nas D ini cia du ran te la tran si cin de G0 ha cia G1,
pre sen tan una vida me dia cor ta de apro xi ma da men te 30 min, tan pron to como cesa la es ti -
mu la cin por fac to res de cre ci mien to, ellas son de gra da das r pi da men te (Ewen 2000).
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Otro gru po de ci cli nas pre sen tes en este pro ce so son las de tipo E, se unen a CDK2 y
su pico de ac ti vi dad m xi ma como com ple jo CDK2/ci cli na E coin ci de con el ini cio de la fase
S. La pro te na Rb es tam bin sus tra to de di cho com ple jo de ma ne ra que su fos fo ri la cin es
ini cia da por CDK4/ci cli na D y com ple men ta da pos te rior men te por CDK2/ci cli na E, sien do
este l ti mo even to el res pon sa ble de ini ciar la sn te sis de DNA (Fig 2). Una vez que la c lu la
en tra en la fase S, la ci cli na E es de gra da da y la ci na sa CDK2 for ma pos te rior men te com ple -
jos con la ci cli na A (Mo roy y Gei sen, 2004). La ci cli na A apa re ce du ran te la fase G1 tar da, se
acu mu la du ran te la fase S y G2 y se de gra da en la mi to sis; as que se ha en con tra do que par -
ti ci pa tan to en la tran si cin de G1/S fos fo ri lan do a pRb, como en la pro gre sin de la fase S
(Nel son et al., 2002).
La ma yo ra de los ele men tos cla ves en la va de Rb/E2F se en cuen tran con ser va dos
a tra vs de la evo lu cin de los or ga nis mos mul ti ce lu la res (den Boer y Mu rray, 2000); en dis -
tin tas es pe cies de plan tas se han ais la do pro te nas re la cio na das con pRb (RBRs), E2F y ac -
ti va do res trans crip cio na les de la fa mi lia DP. De igual ma ne ra, re cien te men te en plan tas se
ha lo gra do ob te ner CDKs ca pa ces de fos fo ri lar RBRs, en tre las que se en cuen tra la CDKA;1
(ho m lo ga de CDK1 de ma m fe ro) en aso cia cin con la ci cli na de tipo D (Stals e Inz, 2001).
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Figura 2. Regulacin de la transicin G1/S en mamferos. Una vez formados los complejos CDK4,
6/ciclina D y CDK2/ciclina E se inicia la hiperfosforilacin de la protena Rb, permitiendo la liberacin del
factor transcripcional E2F y por tanto la activacin transcripcional de los genes requeridos para llevar a cabo
la fase S. Ambos complejos cinasa/ciclina pueden ser inhibidos por la unin secuncial de molculas de p27,
p21 o INK4.
G2
S
M
G1
E2F
RB
P
Inactivo Activo
E2F
RB
P P
P
P
P
p21
p27
INK4
CycE
CycE
CDK2
CDK2
CycD
CDK4,6
CycD
CDK4,6
c) Reguladores de los complejos cdk/ciclina presentes en G1/S
Las CDKs pre sen tes y en car ga das de la re gu la cin de la fase G1, as como la tran si -
cin G1/S, pue den ser mo du la das por re gu la do res ne ga ti vos o in hi bi do res de las ci na sas
CDKs (CKIs). En le va du ra exis ten dos pro te nas in hi bi to rias: Far1, que ac ta so bre los com -
ple jos CDC28/CLN2 y p40
Sic1
so bre CDC28/CLN5.
En c lu las ani ma les los CKIs se di vi den en dos gru pos: la fa mi lia INK4 (in hi bi do res de
ci na sa de pen dien te de ci cli na 4) y la fa mi lia Kip/Cip (pro te na in hi bi do ra de ci na sa cdc2)
(Sher y Ro berts, 1999). La fa mi lia INK4 est com pues ta por pro te nas de 15-20 kDa que po -
seen mo ti vos re pe ti dos y si tios con ser va dos de an ki ri na, que par ti ci pan en in te rac cio nes
pro te na-protena. El pri mer in te gran te des cri to para esta fa mi lia fue p16 o INK4a, el cual in -
hi be la ac ti vi dad de CDK4 y CDK6 a tra vs de su unin com pe ti ti va con la ci cli na D jus to an -
tes al pun to de res tric cin, ade ms de im pe dir la fos fo ri la cin de ac ti va cin rea li za da por
CAK (ci na sa ac ti va do ra de CDK) (Mi tra et al., 1999). Por otra par te, la fa mi lia Kip/Cip con sis -
te de tres miem bros: p21/Cip1, p27/Kip1 y p57/Kip2. El pri mer in te gran te ca rac te ri za do fue
p21 que es una pro te na de 21 kDa, lla ma da tam bin Cip1 o Waf1. La p21 se une a los com -
ple jos CDK4, 6/ci cli na D y CDK2/ci cli na E du ran te la fase G1. Mien tras los com ple jos con -
ten gan una mo l cu la de p21 se rn ca ta l ti ca men te ac ti vos, en tan to que aque llos que
po sean ms de una sub u ni dad se rn inac ti vos. Esta pro te na blo quea tam bin la ac ti va cin
de los com ple jos CDK/ci cli na por CAK, pero ade ms in hi be la ac ti vi dad de aque llos com ple -
jos que ya fue ron ac ti va dos (Andrews et al., 2004). En c lu las nor ma les p21 se en cuen tra
for man do par te de un com ple jo cua ter na rio que in clu ye, ade ms de la ci cli na y la ci na sa, al
an t ge no nu clear de pro li fe ra cin ce lu lar (PCNA), que es una sub u ni dad de la po li me ra sa
que in ter vie ne en la re pli ca cin y re pa ra cin del DNA. La ex pre sin de p21 est di rec ta men -
te re gu la da por la pro te na su pre so ra de tu mo res p53. El se gun do in te gran te de la fa mi lia
Kip/Cip, p27 o Kip1, es una pro te na de 27 kDa que pre sen ta un 42% de ami no ci dos idn ti -
cos a p21
Cip1
en su ex tre mo N-terminal. Esta pro te na pre sen ta do mi nios de unin tan to para
las ci cli na A y E como para las dis tin tas CDKs del ci clo ce lu lar y, al igual que p21, su es te -
quio me tra con los com ple jos CDK/ci cli na de ter mi na si ac tua r o no como in hi bi dor de su ac -
ti vi dad. La re gu la cin de esta pro te na pa re ce va riar de un tipo ce lu lar a otro, sien do esta
re gu la cin pre do mi nan te men te a ni vel pro ti co. Se sabe que su de gra da cin ocu rre a tra -
vs de la va de ubi qui ti na al ser fos fo ri la da en la Tre187 por el com ple jo CDK2/ci cli na E,
que dan do as mar ca da para ser ubi qui ti na da y pos te rior men te de gra da da (Bird y Dein no -
cen tes, 2004) (Fig. 2).
El an ta go nis ta de las ci na sas que ac ta como in hi bi dor, al des fos fo ri lar re si duos es -
pe c fi cos de las pro te nas, es el pro duc to del gen Cdc25A. Esta pro te na fos fa ta sa, es es pe -
c fi ca para los com ple jos CDK2/ci cli na A y CDK2/ ci cli na E, pro mo vien do de esta ma ne ra la
en tra da en la fase S (De Veyl der et al., 2001).
En cuan to a los ac ti va do res de los com ple jos CDK/ci cli na que in ter vie nen en esta
fase, se en cuen tra la ci na sa ac ti va do ra de CDK o CAK. Esta pro te na est for ma da por una
sub u ni dad ca ta l ti ca de no mi na da CDK7 y una sub u ni dad re gu la do ra o ci cli na H y fos fo ri la
Control molecular del ciclo celular eucaritico...
Diciembre de 2005 44 Cien cia Ni co lai ta No. 42
es pe c fi ca men te a los com ple jos CDK4,6/ci cli na D y CDK2/ci cli na E en el re si duo de treo ni -
na (Tre 161) ubi ca do en la CDK, lo cual per mi te su to tal ac ti va cin. En le va du ra esta ci na sa
ac ti va do ra con sis te de una sola sub u ni dad de no mi na da Cak1 o MO15 (Kal dis 1999).
d) Segundo punto de control, transicin G2/M
De for ma si mi lar a la fase S, la en tra da de las c lu las a la di vi sin o fase M, est su je ta
a dis tin tos con tro les que re gu lan: tiem po, masa ce lu lar, ve lo ci dad de cre ci mien to y ter mi na -
cin de la re pli ca cin del ma te rial ge n ti co. El com po nen te cla ve de esta fase en to dos los
eu ca rion tes es el fac tor pro mo tor de la mi to sis o MPF for ma do por la sub u ni dad ca t li ti ca
p34
Cdc2
y su re gu la dor po si ti vo, la ci cli na B. As, esta ac ti va cin in hi bi cin se lle va a cabo
de ma ne ra si mi lar en eu ca rion tes su pe rio res e in fe rio res (Uver sax et al., 2003).
Para ge ne rar un MPF ac ti vo, la sub u ni dad p34
Cdc2
debe unir se a la ci cli na B y ser fos -
fo ri la do en el re si duo de Tre161 o en un si tio ho m lo go. La ci na sa en car ga da de fos fo ri lar
este si tio es CAK o ci na sa ac ti va do ra de CDK, al igual que ocu rre con al gu nas CDKs de la
fase G1. Una vez ac ti vo, el MPF con du ce a va rios even tos de la fase M in clu yen do la con -
den sa cin de los cro mo so mas, la reor ga ni za cin del ci toes que le to, el rom pi mien to de la en -
vol tu ra nu clear y los cam bios en la es truc tu ra ce lu lar. Sin em bar go, no to dos es tos even tos
ocu rren en to das las c lu las eu ca rion tes (Kong et al., 2000) (Fig. 3).
Control molecular del ciclo celular eucaritico...
Cien cia Ni co lai ta No. 42 45 Di ciem bre de 2005
Figura 3. Regulacin de la transicin G2/Men mamferos. Una vez formado el factor promotor de la
maduracin (MPF), conformado por la cinasa CDK1 y la ciclina B1 para su completa activacin requiere ser
fosforilado en el residuo de Tre161 por CAK. Sin embargo para evitar una entrada prematura en mitosis el
complejo es mantenido en estado inactivo mediante su fosforilacin en Tre14 por la cinasa Myt1 y en la
Tir15, por la cinasa Wee1. Una vez verificada la completa y correcta replicacin y la presencia de todos los
componentes para la mitosis, el MPF es desfosforilado en Tre14 y Tir15por la fosfatasa Cdc25, misma que
requiere ser fosforilada por el MPF para ser activa, teniendo as lugar la mitosis.
G G2 2
S S
M M
G G
1 1
Cyc
B
CDK
P
CycB
CDK
Wee/Myt
P P
P P
CycB
CDK
P P
CAK
Cdc25
CycB
CDK
MPF
activo
MPF
inactivo
Ade ms de la ci cli na B, la ci cli na A tam bin es ca paz unir se con Cdc2 (CDK1 en ma -
m fe ros) for man do com ple jos que son acu mu la dos en el n cleo tan pron to como es sin te ti -
za da la ci cli na, di chos com ple jos se lo ca li zan en los si tios de re pli ca cin del DNA. Lo an tes
men cio na do su gie re que el com ple jo Cdc2/ci cli na A re gu la la ex pre sin g ni ca a tra vs de la
fos fo ri la cin de cier tos fac to res de trans crip cin, por lo que la fun cin de es tos com ple jos no
es re dun dan te. Fi nal men te, la ci cli na A es ac ti va da y de gra da da de for ma pre va a la ci cli na
B (Mi tra y Enders, 2004).
Du ran te la fase G2 en or ga nis mos ani ma les, los com ple jos de Cdc2/ ci cli na B son
man te ni dos en es ta do inac ti vo por fos fo ri la cin de la ci na sa en dos si tios re gu la to rios ne ga -
ti vos, Tre14 y Tir15 (Suda et al., 2000) (Fig. 3). En le va du ras Cdc2 es fos fo ri la da a ni vel de
Tir15, este re si duo de ti ro si na se en cuen tra ubi ca do en el si tio de unin con el ATP en la ci na -
sa, por lo cual su fos fo ri la cin in ter fie re en la trans fe ren cia del gru po fos fa to al sus tra to de
unin. De for ma in ver sa, la fos fo ri la cin a ni vel de Tre14 in ter fie re en la unin del ATP. Esta
inac ti va cin de Cdc2 re pre sen ta una fun cin im por tan te para el con trol del ini cio de la mi to -
sis en eu ca rion tes su pe rio res e in fe rio res, ya que el cam bio de Tir15 por fe ni la la ni na pro vo ca
el ini cio pre ma tu ro de mi to sis, aun cuan do la c lu la no haya com ple ta do la re pli ca cin del
DNA (Sa ga ta 2002).
La fos fo ri la cin de Cdc2-Tir15 es rea li za da por la fa mi lia de pro te nas ci na sas
Wee1/Mink1. La ci na sa Wee1 (en com pa a de la ci na sa Mik1 en le va du ra) es res pon sa ble
de la fos fo ri la cin de la Tir15, mien tras que la ci na sa Myt1 lo es de la fos fo ri la cin en la
Tre14. Se ha vis to que Wee1 es una pro te na nu clear, en tan to que Myt1 se en cuen tra aso -
cia da a mem bra nas en el re tcu lo en do pls mi co y en el apa ra to de Gol gi. Esta di fe ren cia en
cuan to a la lo ca li za cin ce lu lar de es tas ci na sas, pro ba ble men te ga ran ti za la inac ti va cin de
ml ti ples sub po bla cio nes de Cdc2 an tes del ini cio de la mi to sis. Las ci na sas Wee1 son en s
mis mas re gu la das por fos fo ri la cin, uno de es tos re gu la do res es la pro te na Nim1 o Cdr1 la
cual di rec ta men te inac ti va a Wee1. Has ta aho ra, no se han iden ti fi ca do ho m lo gos de Nim1,
a ex cep cin de le va du ra don de fue ini cial men te iden ti fi ca da (Ito, 2000) (Fig. 3).
Al co mien zo de la fase M, Cdc2 es r pi da men te des fos fo ri la da tan to en Tre14 como
en el si tio de Tir15, en tan to que la Tre161 per ma ne ce fos fo ri la da. Como re sul ta do MPF es
com ple ta men te ac ti vo y las c lu las son lle va das a mi to sis. La de fos fo ri la cin de la Tre14 y la
Tir15 es rea li za da por la fos fa ta sa Cdc25, mis ma que pre sen ta una alta es pe ci fi ci dad por el
MPF (Daga y Ji m nez, 1999) (Fig. 3). Las le va du ras con tie nen slo una pro te na Cdc25, a
di fe ren cia de c lu las ani ma les en que se han iden ti fi ca do tres ge nes (Cdc25A, Cdc25B y
Cdc25C) con dis tin tas fun cio nes, ac ti van do di fe ren tes CDKs en di fe ren tes fa ses del ci clo
ce lu lar en los cua les Cdc25C es quien rea li za la ac ti va cin de MPF (Wol fe y Gould, 2004).
En eu ca rion tes su pe rio res, la Cdc25, es ac ti va da post-traduccionalmente por la fos fo -
ri la cin efec tua da por el MPF en el do mi nio no ca ta l ti co del ex tre mo N-terminal de la mis ma.
A lo lar go de la fase S se man tie ne un ni vel ba sal de la ac ti vi dad fos fa ta sa, pero es cer ca del
ini cio de la mi to sis que Cdc25 es fos fo ri la da y por con si guien te al ta men te ac ti va. Esto trae
con si go la de fos fo ri la cin de los re si duos de Tre14 y Tir15 en Cdc2, per mi tien do la ac ti va -
cin del MPF. Una vez ac ti vo el MPF fos fo ri la y ac ti va ms Cdc25, mis ma que, a su vez, ac ti -
Control molecular del ciclo celular eucaritico...
Diciembre de 2005 46 Cien cia Ni co lai ta No. 42
va al fac tor MPF (Fig. 3). Este cir cui to de ac ti va cin per mi te la re gu la cin de am bos de
ma ne ra que ten ga lu gar la mi to sis (Pe ter et al., 2002).
Por otra par te, otro me ca nis mo de con trol de los com ple jos CDK/ci cli na du ran te este
pe rio do del ci clo ce lu lar, es su lo ca li za cin, y la de sus re gu la do res en com par ti men tos ce lu -
la res par ti cu la res. De esta ma ne ra, la ci cli na A apa re ce en el n cleo des de la fase S en que
ini cia su sn te sis has ta su de gra da cin en la me ta fa se. Por el con tra rio, la ci cli na B se lo ca li -
za ini cial men te en el ci to plas ma du ran te las fa ses S y G2 y es trans lo ca da ha cia el n cleo al
ini cio de la mi to sis lo cual se cree evi ta una en tra da pre ma tu ra en mi to sis (Kong et al., 2000).
e) Tercer punto de control, profase-metafase
Una vez que la c lu la ha pro se gui do a tra vs de G2/M en tra en el ci clo mi t ti co, cuya
pro gre sin se con tro la por dos me ca nis mos pos tra duc cio na les: la fos fo ri la cin y la pro teo li -
sis de pro te nas. De ma ne ra ge ne ral, el ci clo mi t ti co pue de ser de fi ni do por tres tran si cio -
nes que in vo lu cran al fac tor MPF (CDK1/ci cli na B). En la pri me ra tran si cin, la ci cli na B en
unin con ci na sas Polo ac ti van al MPF e ini cia la pro fa se; pos te rior men te MPF ac ti va el sis -
te ma pro teo l ti co de pen dien te de ubi qui ti na, pro vo can do la des truc cin de la ci cli na B y el
ini cio de la ana fa se; y fi nal men te esta ma qui na ria de des truc cin de la ci cli na B es apa ga da y
el ci clo ce lu lar es rei ni cia do. La pri me ra de es tas tres fa ses ha sido des cri ta pre via men te, por
lo que a con ti nua cin se des cri bi rn ni ca men te la se gun da y ter ce ra tran si cin (Fig. 4).
Control molecular del ciclo celular eucaritico...
Cien cia Ni co lai ta No. 42 47 Di ciem bre de 2005
Figura 4. Regulacin de la mitosis. La figura muestra las distintas cinasas requeridas para la transicin de la
mitosis (MPF, Aurora A, Plks) as como los eventos de proteolisis realizados por el complejo promotor de la
anafase o APC en unin con diferentes subunidades reguladoras. Se indican tambin los diferentes puntos de
control. En el segundo punto de control se verifica el DNA; en el tercero la estructura del huso mittico; y en
el cuarto el posicionamiento del huso medio y la estructura del anillo contrctil.
TELOFASE
CITOCINESIS
INTERFASE
G1, S, G2
PROFASE
METAFASE
ANAFASE
MPF
Plks Aurora A
NIMA
Microtbulos
dineina kinesina
APC-Cdc20, MPF
Inactivacin del
MPF, APC-Cdh1
Tercer punto de
control
Cuarto punto de
control
Segundo punto de
control
En la ma yo ra de los di fe ren tes ti pos ce lu la res, los cen tro so mas du pli ca dos se man -
tie nen pr xi mos y ac tan como un solo cen tro de or ga ni za cin mi cro tu bu lar du ran te G2. Al
fi na li zar G2 ini cian su se pa ra cin y mi gran ha cia re gio nes opues tas de la c lu la. La ma du ra -
cin de los cen tro so mas re quie re de la ac cin de ci na sas si mi la res a Polo o Plks. La pro te na
Polo, que fue ori gi nal men te iden ti fi ca da en Dro sop hi la, re gu la a la pro te na Asp que se en -
cuen tra aso cia da a los mi cro t bu los y tie ne como fun cin man te ner uni dos los com ple jos de
ani llos de -tu bu li na al cen tro so ma (do Car mo-Avides y Glo ver, 1999). Las pro te nas Plks
es tn pre sen tes en to dos los eu ca rion tes, S. ce re vi siae con tie ne una pro te na ho m lo ga a
Polo de Dro sop hi la de no mi na da Cdc5p y S. pom be po see Plo1p, lo ca li za das am bas en los
cuer pos po la res del huso mi t ti co. En ma m fe ros se han en con tra do tres dis tin tas Plks lo ca -
li za das en los cen tro so mas: Plk1, con fun cin du ran te la mi to sis; Snk (Plk2) y Fnk/Prk (Plk3)
cu yas fun cio nes no han sido de ter mi na das (Glo ver et al., 1996). To das es tas pro te nas com -
par ten un do mi nio ca ta l ti co en el ex tre mo N-terminal y un se gun do mo ti vo al ta men te con -
ser va do de no mi na do caja polo (po lo-box) en el ex tre mo C-terminal. Se ha pro pues to que
este l ti mo mo ti vo es re que ri do para guiar su lo ca li za cin sub ce lu lar o para re gu lar las in te -
rac cio nes con otras pro te nas (Nigg 1998). Estu dios en Xe no pus las pro te nas Polo han
mos tra do que se aso cian tran si to ria men te con va rias es truc tu ras mi t ti cas in clu yen do los
po los del huso mi t ti co en me ta fa se, los ci ne to co ros en pro me ta fa se, la zona me dia du ran te
ana fa se y el cuer po me dio for ma do en la tran si cin te lo fa se/ci to ci ne sis, re sul tan do as esen -
cia les para la for ma cin de un huso bi po lar (Do nal son et al., 2001).
Se han des cri to otras ci na sas im pli ca das en el pro ce so de se pa ra cin de los cen tro -
so mas como son al gu nos de los in te gran tes de la fa mi lia NIMA (de su tra duc cin del ingls:
Nunca en Mito sis A). Se pos tu la que Nek2, de la fa mi lia NIMA, fos fo ri la la pro te na cen tro so -
mal C-Nap1, lo que lle va a la di so lu cin de la es truc tu ra di n mi ca que une en tre s a los cen -
tro so mas du pli ca dos (Fry et al., 1998). Se ha iden ti fi ca do tam bin un gru po de la fa mi lia de
ci na sas re co no ci da como Au ro ra (gru po A). El gru po A, pue de es tar im pli ca do en este pro -
ce so de se pa ra cin ya que las pro te nas se han en con tra do aso cia das tan to a los cen tro so -
mas como a dis tin tos com po nen tes del huso mi t ti co en la tran si cin des de la pro fa se has ta
la te lo fa se (Giet y Pri gent, 1999).
Una vez que los cen tro so mas se han se pa ra do, tie ne lu gar el rom pi mien to de la en vol -
tu ra nu clear. Du ran te la in ter fa se, la en vol tu ra nu clear es es ta bi li za da por la es truc tu ra ca -
rioes que l ti ca co no ci da como l mi na nu clear, pero al ini cio de la mi to sis esta es truc tu ra
pier de su en sam bla je a con se cuen cia de su hi per fos fo ri la cin por el MPF, lo cual re du ce la
es ta bi li dad de la en vol tu ra nu clear y con tri bu ye fi nal men te a su rup tu ra (Nigg 1995).
De ma ne ra si mul t nea se ini cia la con den sa cin de los cro mo so mas que se acom pa -
a de nu me ro sos pro ce sos de fos fo ri la cin pro tei ca tan to en his to nas como en pro te nas no
his to nas. La his to na de unin H1 re pre sen ta uno de los sus tra tos para el MPF, sin em bar go
se des co no ce su fun cin (Giet y Glo ver, 2001). Re cien te men te, la fos fo ri la cin de la his to na
cen tral H3 (en el re si duo de se ri na 10) ha ad qui ri do gran in te rs, en base a que re pre sen ta
un si tio de fos fo ri la cin al ta men te con ser va do y se en cuen tra aso cia do con la con den sa cin
cro mo s mi ca tan to en mi to sis como en meio sis. Ade ms se re quie re para la ade cua da se -
Control molecular del ciclo celular eucaritico...
Diciembre de 2005 48 Cien cia Ni co lai ta No. 42
gre ga cin de los cro mo so mas en al gu nos or ga nis mos. Este pro ce so de fos fo ri la cin se lle -
va a cabo me dian te ci na sas in te gran tes de la fa mi lia Au ro ra, que al igual que la fa mi lia de
Plks, han sido lo ca li za das en los cen tro so mas, en los po los del huso mi t ti co y en los mi cro -
t bu los que lo con for man; es pe c fi ca men te Ip11p de S. ce re vi siae y AIR-2 de C. ele gans
pue den con tro lar la fos fo ri la cin de la his to na H3 en con tra po si cin con la fos fa ta sa de tipo 1
(PP1) (Hsu et al., 2000).
A par tir de la con den sa cin de los cro mo so mas da ini cio el en sam bla je del huso mi t -
ti co, as como el des pla za mien to de los cro mo so mas. Ambos pro ce sos de pen den de: 1) las
ca rac te rs ti cas de la di n mi ca mi cro tu bu lar; 2) equi li brio en tre pro te nas ac ce so rias es ta bi li -
za do ras y de ses ta bi li za do ras de mi cro t bu los y 3) de la ac cin de pro te nas con ac ti vi dad
mo to ra de pen dien tes de los mi cro t bu los, como las fa mi lias de las di nei nas y ki ne si nas. As,
el en sam bla je del huso acro m ti co y la mi gra cin de los cro mo so mas cul mi na ran en la unin
de las cro m ti das con los mi cro t bu los a tra vs del ci ne to co ro, con tru bu yen do a la orien ta -
cin de los mis mos en el pla no ecua to rial del huso mi t ti co en el pro ce so co no ci do como me -
ta fa se (Nigg 2001).
f) Cuarto punto de control, anafase-telofase
Para la pro gre sin du ran te la mi to sis me dia y tar da, as como para la sa li da de la fase
M, se re quie re la cul mi na cin de tres pro ce sos con se cu ti vos ge ne ra les: 1) la se pa ra cin de
las cro m ti das her ma nas, 2) el de sen sam bla je del huso acro m ti co y 3) la ci to ci ne sis. El ini -
cio y coor di na cin de es tos pro ce sos son con tro la dos por el pro teo so ma me dian te pro teo li -
sis de pen dien te de ubi qui ti na de pro te nas re gu la do ras cla ve.
El pro teo so ma es un com ple jo de pro tea sas que se en cuen tra al ta men te con ser va do
tan to en es truc tu ra como en fun cin en ar cheas, bac te rias y eu ca rion tes. En c lu las eu ca -
rion tes el pro teo so ma 20S tie ne una es truc tu ra en for ma de ba rril y el si tio ac ti vo de sus ml -
ti ples sub u ni da des ca ta l ti cas se en cuen tra orien ta do fren te a la ca vi dad cen tral. Este si tio
de no mi na do cen tro del pro teo so ma, se aso cia t pi ca men te con uno o dos com ple jos de la
frac cin 19S o cap para for mar un mon ta je ms lar go lla ma do pro teo so ma 26S. El com ple -
jo 19S con tie ne va rias sub u ni da des de ATPa sas que es tn in vo lu cra das en el des do bla -
mien to de las pro te nas blan co. El com ple jo 19S con tie ne tam bin por lo me nos 11
sub u ni da des no-ATPasas, las cua les par ti ci pan en la re gu la cin y el re co no ci mien to del
blan co. Una de es tas sub u ni da des se une a la ubi qui ti na, que fun cio na como una se al uni -
ver sal para el mar ca je de pro te nas que se rn de gra da das por el pro teo so ma (Hof mann y
Bu cher, 1998). Sin em bar go, la de gra da cin pro teo so mal no se en cuen tra di ri gi da ex clu si -
va men te ha cia pro te nas ubi qui ti na das, otros sus tra tos in clu yen: pro te nas no ple ga das o
que han per di do su ple ga mien to, an t ge nos y pro te nas mar ca das por otros me ca nis mos
como fos fo ri la cin (Bau meis ter et al., 1998).
La ubi qui ti na, es una pro te na al ta men te con ser va da de es truc tu ra pe que a. Se une a
re si duos de li si na de las pro te nas blan co de de gra da cin por el pro teo so ma me dian te un
pro ce so se cuen cial que re quie re de tres even tos en cas ca da rea li za dos por las en zi mas:
Control molecular del ciclo celular eucaritico...
Cien cia Ni co lai ta No. 42 49 Di ciem bre de 2005
E1, E2 y E3. La en zi ma E1 (de ac ti va cin) for ma un en la ce tios ter de alta ener ga en tre la
cis te na del si tio ac ti vo y la gli ci na del C-terminal de la ubi qui ti na. Pos te rior men te la ubi qui ti -
na es trans fe ri da a la en zi ma E2 (de con ju ga cin o UBC). Fi nal men te, la ubi qui ti na es trans -
fe ri da di rec ta men te de la E2 a una li si na del sus tra to es pe c fi co re qui rien do para ello de la
ac ti vi dad de la en zi ma E3 (en zi ma li ga sa) (Pe ters 1999).
Por otra par te, la li ga sa de ubi qui ti na o E3, de no mi na da tam bin ci clo so ma com ple -
jo pro mo tor de la ana fa se (APC) es una su pra mo l cu la 20S ca paz de mar car por s sola pro -
te nas para su de gra da cin (Go lan et al., 2002). El ci clo so ma est cons ti tui do por un gru po
de 8 a 12 pro te nas di fe ren tes ac ti va das por aso cia cin se cuen cial de dos pro te nas co no ci -
das como Cdc20 (Slp1/p55C/fizzy) y Cdh1 (Hct1/Srw1/fzr) res pec ti va men te. Mien tras
APC
Cdc20
es ac ti vo en la tran si cin me ta fa se/ana fa se, APC
Cdh1
es ac ti va do en las eta pas fi -
na les de la mi to sis man te nin do se en este es ta do has ta la fase G1. Esta ac ti va cin di fe ren -
cial se en cuen tra bajo con trol del MPF, lo cual per mi te es ta ble cer el or den de ac ti vi dad
tem po ral del APC (Mor gan 1999). La aso cia cin de Cdc20 con el APC de pen de de su sn te -
sis y de gra da cin al fi nal de la mi to sis y re quie re ser sin te ti za da nue va men te en las fa ses S y
G2. Se ha en con tra do, ade ms que la ac ti va cin del APC
Cdc20
re quie re de fos fo ri la cin por el
MPF y por otras pro te nas como Plks, pre vi nien do as la ac ti va cin del APC
cdh1
(Do nald son
et al., 2001).
Una vez ali nea dos los cro mo so mas en el pla no ecua to rial del huso mi t ti co, con
orien ta cin po lar de las cro m ti das her ma nas, el APC
Cdc20
es ac ti va do e ini cia la ana fa se, ya
que per mi te la se pa ra cin de las cro m ti das her ma nas por des truc cin de una pro te na in hi -
bi to ria lla ma da se cu ri na (Pds1/Cut2 en le va du ra). Este in hi bi dor, pre vie ne la ac ti vi dad de
una pro tea sa, de no mi na da se pa ra sa (Esp1/Cut1 en le va du ra), quien se en car ga de eli mi nar
la cohe sin en tre las cro m ti das her ma nas por des truc cin de un com po nen te del com ple jo
mul ti pro ti co co no ci do como cohe si na. De esta ma ne ra, el ini cio de la ana fa se se en cuen tra
in hi bi do has ta que la va del APC es ac ti va da (Uhlman et al., 2000). Se ha re por ta do, ade -
ms, que la cohe si na es re mo vi da de los bra zos de los cro mo so mas des de la pro fa se lo que
per mi te la ex ten sa con den sa cin ca rac te rs ti ca de los cro mo so mas de al gu nos ver te bra -
dos. Sin em bar go, esta pri me ra re mo cin ob ser va da no de pen de del APC, sino de la fos fo ri -
la cin de la cohe si na por el MPF (Kra mer et al., 2000).
El APC es res pon sa ble no solo de la des truc cin de los in hi bi do res de la ana fa se sino
tam bin de otras pro te nas de gran im por tan cia como son las ci cli nas, ci na sas mi t ti cas, ci -
na sas Plks, ele men tos de la fa mi lia NIMA y ci na sas Au ro ra, lo cual re sul ta esen cial para re -
ver tir o anu lar su fun cin (con den sa cin de los cro mo so mas, rom pi mien to de la en vol tu ra
nu clear, for ma cin del huso) y as per mi tir la con clu sin de la fase de di vi sin (Kand li et al.,
2000).
La des truc cin de las ci cli nas mi t ti cas (ci cli nas A y B) per mi te la inac ti va cin de los
com ple jos CDK/ci cli na, como es el caso del MPF. Di cho me ca nis mo de pen de de una se -
cuen cia cor ta com pues ta de nue ve ami no ci dos lo ca li za da en el ex tre mo N-terminal de la
pro te na de no mi na do caja de des truc cin (del in gls: des truc tion box o D box), la cual se
en cuen tra al ta men te con ser va da en tre las dis tin tas ci cli nas mi t ti cas y fun cio na como blan -
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co para la pro teo li sis me dia da por la ubi qui ti na. Los tiem pos de de gra da cin di fie ren en tre
las ci cli nas: las ci cli na de tipo A son de gra da das du ran te la me ta fa se mien tras que las ci cli -
nas de tipo B son des trui das a par tir del ini cio de la ana fa se. Espe c fi ca men te, APC
Cdh1
rea li -
za la de gra da cin de las ci cli nas de tipo B, for ma do ras del MPF (Ki ta zo no et al., 2001).
g) Citocinesis
En cuan to a la re gu la cin de la ci to ci ne sis a tra vs de ci na sas y fos fa ta sas, en S. pom -
be se ha do cu men ta do que las c lu las de te ni das en la tran si cin G2/M por inac ti va cin de
los ge nes de Cdc2 o Cdc25, con ti nuan elon gn do se sin su frir di vi sin del n cleo y no pue -
den rea li zar el en sam bla je del ani llo de ac ti no mio si na que per mi te la ade cua da se pa ra cin
de las c lu las hi jas du ran te la ci to ci ne sis. Esto su gie re que las pro te nas for ma do ras del ani -
llo po dran ser fos fo ri la das por el MPF, per mi tien do as el en sam bla je del mis mo. Dos efec to -
res po ten cia les son los com po nen tes Plo1p (Plk) y la fos fo pro te na Cdc15p, ya que la
so breex pre sin de am bas pro te nas per mi te el en sam bla je del ani llo en c lu las de te ni das
en G2. Con tra ria men te, la eli mi na cin de Plo1p da como re sul ta do un en sam bla je de fec tuo -
so del ani llo (Si ma nis 2003). Plo1p, como se ha men cio na do an te rior men te, es un com po -
nen te de los cuer pos po la res de huso (SPB, Spind le Pole Body), as como del huso mi t ti co.
Ta les he chos han per mi ti do su ge rir que la pro te na Plo1p po dra aco plar el en sam bla je del
ani llo de ac ti no mio si na con la for ma cin del huso mi t ti co o la du pli ca cin de los SPBs,
even tos que ocu rren so bre la tran si cin de la fase M. As mis mo, se ha pro pues to que la ci -
na sa Polo po dra fos fo ri lar otros com po nen tes del ci toes que le to como las sep ti nas o pro te -
nas aso cia das a ac ti na, para mo di fi car di rec ta men te la es truc tu ra del apa ra to de
cons tric cin, as como la del huso cen tral (Mul vihill y Hyams, 2002).
Otra pro te na in vo lu cra da en el po si cio na mien to ade cua do del ani llo de ac ti no mio si na
es el pro duc to del gen mid1. Estu dios en mu tan tes de este gen, mues tran de fec tos en la ubi -
ca cin ce lu lar del ani llo. En la in ter fa se, Mid1p re si de en el n cleo y pos te rior men te, ha cia la
en tra da en mi to sis, es fos fo ri la da lo cual per mi te su ex pul sin del n cleo y la lo ca li za en la
cor te za que lo cu bre. Una vez ah, atra pa pro te nas in vo lu cra das en el en sam bla je del ani llo
de ac ti no mio si na mar can do de esta ma ne ra el si tio de di vi sin ce lu lar (Ber lin et al., 2003).
Me dian te es tu dios de ma peo ge n ti co cuyo ob je ti vo es iden ti fi car ge nes que re gu la -
ran la di vi sin ce lu lar se en con tr un gru po de ge nes de no mi na dos sid (de fec tuo sos en el
ini cio de la sep ta cin) (Ba la su bra ma nian 2000). Los an li sis mo le cu la res de es tos ge nes re -
ve lan que es tos dan lu gar a una ela bo ra da red de trans duc cin de se a les que in di ca la
inac ti va cin del MPF y la for ma cin del sep to de di vi sin. Se en con tr, ade ms, que las mu -
ta cio nes en di chos ge nes, blo quean la ci to ci ne sis pero las c lu las con ti nuan rea li zan do ml -
ti ples ci clos dan do como re sul ta do c lu las mul ti nu clea das y al ta men te elon ga das (Si ma nis
2004).
Esta va de trans duc cin sid in clu ye tres pro te nas ci na sas (Cdc7, Sid1p y Sid2p) y
una GTPa sa (Spg1g). El es ta do nu cleo t di co de esta l ti ma pa re ce ser de vi tal im por tan cia
en la ac ti va cin del ani llo de cons tric cin, as como en la for ma cin del sep to, ya que la ex -
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pre sin cons ti tu ti va de Spg1g da lu gar a una sep ta cin in con tro la da, mien tras que las c lu -
las que ex pre san una for ma do mi nan te ne ga ti va del gen pre vie nen el en sam bla je del
mis mo. De esta ma ne ra, el efec to de la unin de GTP a Spg1p es re gu la do a tra vs de su
pro te na efec to ra Cdc7p, ade ms de re que rir la fun cin de los pro duc tos de los ge nes Sid1p,
Sid2p, Sid4p, Cdcd14p (Krapp et al., 2003) as como de Cdc16 y Byr4p, quie nes for man un
com ple jo de dos com po nen tes de pro te na ac ti va do ra de GTPa sa de no mi na da com ple jo
GAP (Four nier et al., 2001).
Por otra par te, an li sis ci to l gi cos su gie ren que las pro te nas de la va de sid re gu lan
la cons tric cin del ani llo de ac ti no mio si na y el en sam bla je del sep to de di vi sin en res pues ta
a se a les que se ori gi nan en los SPBs mi t ti cos (Si ma nis 2003). De esta ma ne ra, la lo ca li za -
cin de to dos los com po nen tes de pen de de la fun cin de Sid4p, pro te na que se en cuen tra
aso cia da al SPB, de la mis ma for ma que la GTPa sa Spg1p, y las ci na sas Sid1p y Sid2p. Sin
em bar go, la lo ca li za cin de Sid1p en di chos cuer pos po la res tie ne lu gar ni ca men te du ran te
la ana fa se a di fe ren cia de los de ms, que se en cuen tran tan to en in ter fa se como a lo lar go
de la mi to sis, y se da so la men te des pus de la de gra da cin de las ci cli nas y la pro te li sis del
MPF. Por su par te la Sid2p, ade ms de los SPBs es de tec ta da en el si tio de di vi sin du ran te
la cons tric cin del ani llo y el en sam bla je del sep to. Esta l ti ma lo ca li za cin, as como su ac ti -
va cin de pro te na ci na sa, re quie re del fun cio na mien to de toda la va de sid, lo cual ha per -
mi ti do su ge rir que di cha pro te na in ter vie ne al fi nal de la ruta, cuyo or den pa re ce ser el
si guien te: Spg1p, Cdc7p, Sid1p-Cdc14p, Sid2p (Ba la su bra ma nian 2000).
III. Conclusin
Al ser el ci clo ce lu lar un pro ce so que rea li zan to das las c lu las for ma do ras de un or ga -
nis mo, es de es pe rar se que pre sen te un es tric to con trol en sus dis tin tas fa ses. Este con trol
va des de la re gu la cin de la trans crip cin de los dis tin tos ge nes, has ta mo di fi ca cio nes en la
es truc tu ra de las pro te nas o bien la de gra da cin de las mis mas. La re gu la cin del ci clo ce lu -
lar per mi te el de sa rro llo y cre ci mien to nor mal de los in di vi duos y se sabe que la pr di da de
esta re gu la cin pue de lle var a la di vi sin de sen fre na da de las c lu las o bien a la muer te de
las mis mas. De esta ma ne ra, la re gu la cin so bre los pro ce sos fun da men ta les del ci clo ce lu -
lar como son la re pli ca cin y la mi to sis per mi ten, en ul ti ma ins tan cia, la per pe tua cin de un
ser vivo.
El es tu dio de pro ce sos uni ver sa les y fun da men ta les como el ci clo ce lu lar, ha per mi ti -
do am pliar y es cla re cer mu chos as pec tos so bre el en ten di mien to de la re gu la cin y evo lu -
cin de las mo l cu las bio l gi cas, y en con se cuen cia, de los se res vi vos (Stals e Inze, 2001).
En la me di da en que se ten ga in for ma cin ms com ple ta so bre los me ca nis mos re gu la do res
de es tos pro ce sos con sus di fe ren tes en fo ques mo le cu la res (ge n mi co, pro te mi co, de se -
a li za cin) se po drn abor dar di ver sos pro ble mas y fe n me nos re la cio na dos con la pro li fe -
ra cin ce lu lar y sus re per cu sio nes fi sio l gi cas.
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