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lnIrccucc
Evidncias acumuladas desde o incio de 1980
sugerem que clulas da glndula paratireide
expressam um receptor de superfcie celular sensvel
a variaes do clcio extracelular, conhecido como
receptor-sensor de clcio. Este receptor de clcio
funciona como um regulador fisiolgico primrio para
a secreo do paratormnio (PTH), sendo ativado por
elevaes na concentrao de clcio extracelular. O
receptor reconhece no apenas ctions divalentes
como o clcio e magnsio, mas tambm ctions
trivalentes e polictions (neomicina, spermine,
protamina, brio, gadolinium, lantnio e estrncio),
demonstrando ser o primeiro exemplo de receptor de
superfcie celular que detecta ons inorgnicos como
1
s
mensageiros e no molculas como seu maior
ligante.
Elevaes na concentrao de clcio extracelular
so inicialmente detectadas pelo receptor a nvel de
membrana celular, e atravs do acoplamento com
protenas G reguladoras
1,2,3
ativam diferentes 2
os
mensageiros intracelulares. Um destes sistemas
ativadores da fosfolipase C leva hidrlise de
polifosfoinositdeos, acmulo de inositol 1,4,5-
trifosfato (IP3) produzindo rpida elevao no clcio
citoslico resultante da mobilizao de clcio
intracelular do retculo endoplasmtico para o citosol
e influxo de clcio extracelular atravs de canais de
clcio.
4
Adicionalmente, outro sistema ligado
protena G inibitria reduz a atividade da
adenilciclase.
Em 1991, Racke et al.,
5
assim como Shoback et
al.,
6
observaram que ocitos de r (Xenopus laevis)
podiam ser utilizados como modelo experimental
para demonstrar a expresso do receptor isolado da
paratireide bovina, atravs da ativao de correntes
de cloro.
Em 1993, Brown et al.
7
clonaram a sequncia do
DNA complementar (cDNA) do receptor de clcio
extracelular de paratireide bovina (BOPCaR1).
Posteriormente, Ricardi et al.
8
identificaram e
isolaram o cDNA do receptor de clcio em rim de
rato (RaKCaR) que apresentava 92% de homologia
com o receptor bovino.
A anlise atravs de Northern blot e imuno-
histoqumica revelou que tambm existem receptores
de clcio em outros tipos celulares como clulas C da
tireide,
9
intestino delgado e grosso, e crebro.
9,10
Em 1995, Garrett et al.,
11
utilizando o clone
bovino, demonstraram a presena de transcritos do
receptor de clcio em adenoma de glndula
paratireide removidos de um paciente com
diagnstico de hiperparatireoidismo primrio e isto
permitiu a descoberta da sequncia de aminocidos
do receptor de clcio humano. A caracterstica
estrutural da molcula apresenta uma sequncia de
aminocidos compreendendo 3 domnios: grande
domnio extracelular aminoterminal, uma poro
central hidrofbica com 7 regies transmembrana
caractersticas das protenas G e um grande domnio
intracelular carboxiterminal relativamente longo e
presumivelmente citoplasmtico. Ainda no
claramente conhecido qual o local onde os agonistas
catinicos se ligam ao receptor de clcio, mas
provavelmente isto ocorra no domnio extracelular. O
receptor de clcio mostra alta homologia apenas com
a famlia dos receptores glutamato metabotrpicos
(mGLURs), que so receptores para o maior
neurotransmissor excitatrio do sistema nervoso
central (SNC), sugerindo que o receptor possa ser
responsvel por aes regulatrias dentro do SNC
ainda no compreendidas.
9,10
Fe| ccc cc| ci c e FIH
Um complexo sistema homeosttico designado
para a manuteno da concentrao de clcio
ionizvel extracelular atravs de alteraes na
secreo de hormnios reguladores de clcio, como o
PTH e calcitonina, produzidos respectivamente pela
glndula paratireide
12
e tireide.
13
Alm destes,
kev|soJAtuo||zoo em F|s|o|og|o e F|s|opoto|og|o keno|:
Importnc|o dos receptores de c|c|o
Suely Tiaki Yumiya, Mirian Aparecida Boim e Ita Pfeferman Heilberg
Disciplina de Nefrologia
Escola Paulista de Medicina, UNIFESP/EPM
Endereo para correspondncia: Ita Pfeferman Heilberg
Rua Botucatu, 740, Vila Clementino
CEP 04023-900 - So Paulo, SP
Tel.: (011) 574-6300 - Fax (011) 573-9652
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outros sistemas efetores localizados a nvel renal,
sseo e intestinal respondem a mudanas no
transporte inico para restaurar a concentrao de
clcio ao normal.
Mudanas minmas na concentrao de clcio
ionizvel extracelular estimulam a secreo de PTH
em segundos,
14, 15, 16
produzindo alteraes na ligao
de hormnios a receptores especficos de alta
afinidade em tecidos alvos.
17
A nvel renal, o PTH
produz aumento da reabsoro tubular distal de
clcio em minutos
18
e a nvel sseo aumenta a
liberao de clcio dentro de horas.
19,20,21,22,23
Se a
hipocalcemia mais prolongada, outros mecanismos
homeostticos so ativados, ocorrendo a hidroxilao
da 25(OH)D pela 1a-hidroxilase no tbulo proximal
renal para formar 1,25(OH)
2
D
3
,

24, 25
que atua em
receptores especficos a nvel intestinal, promovendo
absoro de clcio e fsforo.
26
Quando se mantm
durante vrios dias ou semanas, ocorre proliferao
celular da glndula paratireide, com aumento da
secreo de PTH e aes mais pronunciadas a nvel
renal, sseo e intestinal so observados.
Di :Iri Lui cc e l mpcrIcnci c cc
FecepIcr ce Cc| ci c c N| ve| Fenc|
Os rins exercem papel fundamental na
manuteno do metabolismo sseo e mineral atravs
da reabsoro tubular de ons clcio, magnsio e
fosfato do filtrado glomerular e, dependendo das
necessidades homeostticas, pode alterar dramatica-
mente a excreo e os nveis circulantes desses ons.
A sntese de 1,25 diidroxicolecalciferol (1,25(OH)
2
D
3
)
permite ao rim participar ativamente na regulao e
manuseio esqueltico e gastrointestinal de clcio e
fosfato. A 1,25(OH)
2
D
3
aumenta a absoro intestinal
de clcio e fosfato e, juntamente com o PTH, ativa a
reabsoro ssea, aumentando a liberao esqueltica
de clcio e fosfato.
O receptor de clcio est localizado dentro de
regies do rim que so diretamente reguladas pelo
clcio extracelular,
8
exercendo um papel chave na
manuteno da homeostase inica atravs da reab-
soro tubular renal do filtrado glomerular para manter
as necessidades homeostticas, e pode alterar drama-
ticamente a excreo e o nvel circulante de clcio.
Atravs de vrias tcnicas, incluindo imunohisto-
qumica com anticorpos especficos anti-receptor,
hibridizao in situ e reao em cadeia da polimerase
(PCR), foi demonstrada expresso do receptor de
clcio em rim de rato a nvel de ala ascendente
espessa medular, ala ascendente espessa cortical
(principalmente na superfcie basolateral da clula),
tbulo contorcido distal, ducto coletor cortical, ducto
coletor medular (membrana apical) e papilar.
8
Os
efeitos do clcio extracelular nestes segmentos so:
inibio da hidroxilao da 25-dihidroxivitamina D no
tbulo proximal independente de PTH,
27
inibio do
transporte de NaCl na ala ascendente espessa,
28
reduo da reabsoro de clcio e magnsio na ala
ascendente espessa medular,
29
reduo no acmulo
de AMP cclico hormnio-estimulado (toxina pertus-
sis-sensvel) em ala ascendente espessa de Henle
(AAEH) medular e cortical,
30
inibio da ao do
hormnio anti-diurtico (ADH) no ducto coletor
31
e
efeito direto no mRNA da calbindin-D
28
em tbulo
contorcido distal.
32
Tem sido demonstrado que o receptor de clcio
a nvel renal tem implicaes importantes no
manuseio tubular de ctions divalentes como o clcio
e magnsio. Nveis elevados de clcio peritubular
ativam o receptor de clcio expresso na membrana
basolateral e reduz a reabsoro de NaCl e a
voltagem transepitelial (lmen menos positivo) em
AAEH, resultando em menor reabsoro de clcio e
magnsio pela via paracelular.
33, 34
Outro efeito da
ativao do receptor de clcio na membrana
basolateral da AAEH a inibio dos canais de
potssio apicais que reduzem a recirculao de
potssio necessrio para o bom funcionamento do co-
transportador Na-K-2Cl,
35,36
bem como para a
manuteno do lmen positivo. O efeito final de
ambos os processos mediados pelo receptor de clcio
a reduo do transporte paracelular de clcio (e
tambm magnsio) semelhante ao que se observa
aps administrao de furosemide.
A nvel de tbulo coletor medular, o receptor de
clcio tambm participa na regulao da reabsoro
de gua. Primeiramente o clcio peritubular pode
influenciar a produo de AMP cclico estimulado
pelo ADH. O clcio luminal no reabsorvido na AAEH
reduz a habilidade do ADH em estimular a atividade
de canais de gua aquaporina-2
37
na membrana
apical, resultando na reduo da permeabilidade
gua estimulada pelo ADH no ducto coletor. Estes
mecanismos produzem um aumento do clcio urinrio
num volume urinrio maior, ou seja, urina mais
diluda. Durante hipercalcemia crnica ou patolgica,
estes mecanismos podem ser responsveis pelo
aparecimento de diabetes inspidus nefrognico. A
figura a seguir publicada por Hebert et al.,
38
mostra
o papel do receptor-sensor de clcio no manuseio de
gua e ctions divalentes a nvel renal.
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Ccncice: FcIc|cgicc:
Recentes estudos tm demonstrado patologias
humanas decorrentes de mutaes que resultam em
ativao e inativao dos receptores de clcio. As
mutaes inativadoras esto presentes nas formas
homozigticas (hiperparatireoidismo neonatal severo)
e heterozigticas (hipercalcemia hipocalcirica
familiar) e as mutaes ativadoras causam uma forma
autossmica dominante de hipocalcemia. A hiper-
calcemia hipocalcirica familiar (FHH) uma desor-
dem hereditria autossmica dominante, caracterizada
por hipercalcemia moderada, geralmente assintom-
tica, hipocalciria relativa e nveis de PTH inapro-
priadamente normais.
39
O hiperparatireoidismo
neonatal severo (NSHPT)

uma forma grave de
hiperparatireoidismo que ocorre em recm-nascidos
40
caracterizada por concentraes sricas de clcio
extremamente elevadas (algumas vezes superiores a
20 mg/dl), desmineralizao esqueltica e hiperplasia
de glndula paratireide usualmente fatal, a menos
que seja realizada paratireoidectomia poucos dias
aps o nascimento. Estudos in vitro e in vivo mostram
anormalidades do receptor de clcio em glndula
paratireide destes indivduos, documentando
modesta a severa reduo na capacidade de clulas
da paratireide em responder s elevaes de clcio.
A localizao do gene defeituoso responsvel pelo
FHH no brao longo do cromossomo 3q2,
41
permitiu
demonstrar atravs de anlise gentica que o NSHPT
a forma homozigota do FHH. Atravs de tcnicas
como o PCR e uso de enzimas de restrio, demons-
trou-se que membros de famlias com FHH apre-
sentam mutaes nicas na sequncia de aminocidos
do receptor de clcio, incluindo mutaes no cdon
796 (troca de arginina por triptofano), cdon 298
(troca glutamina por lisina) e cdon 186 (troca de
arginina por glutamina), sendo que nenhuma das
mutaes observadas foram identificadas em
indivduos normais, demonstrando que a seqncia
variante do gene do receptor tem consequncias
funcionais. A Hipocalcemia Autossmica Dominante
resulta da reduo do limiar da clula paratireide
para a secreo de PTH em resposta ao clcio, e
membros afetados apresentam uma mutao no
cdon 128 do domnio extracelular (troca glutamina
por alanina). Esta mutao ativa o receptor de clcio
que interpreta nveis reduzidos de clcio (hipo-
calcemia) como nveis dentro da normalidade,
bloqueando o estmulo para a secreo de PTH.
Fcpe| cc FecepIcr ce Cc| ci c nc:
Di ferenIe: Fcrmc: ce
Hi perpcrcIi reci ci :mc
Apesar da evoluo da biologia celular e
molecular e do conhecimento dos efeitos do clcio e
calcitriol na glndula paratireide, o controle
fisiolgico da funo secretria e crescimento do
tecido paratireoidiano no hiperparatireoidismo ainda
permanece mal compreendido.
No Hiperparatireoidismo Primrio (HPT
1rio
)
observa-se elevao no set point de clcio para a
secreo de PTH que pode ser resultante de mutaes
somticas no receptor de clcio, alteraes na
quantidade do receptor relativo ao aumento da massa
no adenoma hipercelular, reduo da sensibilidade do
receptor ao clcio extracelular,
42, 43
ou devido a
alteraes dos mecanismos de sinalizao frente do
receptor. Reduo da expresso de outras protenas
sensoras de clcio que pertencem a superfamlia de
receptores lipoproticos de baixa densidade
44, 45
tm
sido propostas no HPT
1rio
.
Existem vrios mecanismos envolvidos na gnese
do hiperparatireoidismo secundrio (HPT
2rio
)

que
acompanha a insuficincia renal crnica (IRC).
Primeiramente, a perda progressiva da massa renal
leva reteno de fsforo e diminuio da sntese de
1,25(OH)
2
D
3
.

Devido a reduo de 1,25(OH)
2
D
3
,
ocorre menor absoro intestinal de clcio, resultando
em reduo do clcio srico que, por sua vez,
estimula a secreo de PTH. Tal estmulo leva
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hiperplasia ou hipertrofia da glndula paratireide.
Outros mecanismos tambm envolvidos na gnese do
HPT
2rio
incluem a reduo do catabolismo renal do
PTH, resistncia ssea ao PTH e aumento do set-
point de clcio.
46
A reduo de receptores para a
vitamina D a nvel de paratireide em IRC tambm
contribui para o HPT
2rio
, considerando-se os efeitos
de feed-back negativo de 1,25(OH)
2
D
3
sobre a
secreo de PTH. Expresso reduzida de receptor
para vitamina D tem sido observada principalmente
em reas nodulares,
47
e dados sugerem que glndulas
aumentadas de tamanho so mais resistentes terapia
com calcitriol devido reduo do nmero de
receptores no interior do ncleo.
48
Por fim, o
receptor de clcio pode potencialmente participar na
gnese do HPT
2rio
em IRC.
Estudos atravs de hibridizao in situ e
imunohistoqumica demonstram reduo da expresso
do receptor de clcio no HPT
1rio
e HPT
2rio
, mais
pronunciado em reas nodulares de glndulas
hiperplsticas de pacientes urmicos com HPT
2rio
,
que podem contribuir para o aumento do set-point de
clcio.
49, 50
A nvel experimental, Hernndez et al
51
avaliaram a expresso do receptor de clcio em
modelo de nefrectomia 5/6 e induo de HPT atravs
de dieta com baixos teores de clcio e alto de
fsforo, no tendo encontrado alteraes. Diferenas
no grau de insuficincia renal e tempo de HPT
2rio
podem explicar tal achado.
Estudos complementares ainda so necessrios
para elucidar de modo mais definitivo o papel do
receptor de clcio na gnese do HPT
2rio
em IRC.
Feferncic:
1. Brown EM. Extracellular Ca
+2
sensing, regulation of parathyroid
cell function and role of Ca
+2
and other ions as extracellular
(first) messengers. Physiol Rev. 1991; 71: 371-411
2. Nemeth F, Scarpa A. Cytosolic Ca
+2
and the regulation of
secretion in parathyroid cells. FEBS Lett. 1986; 203: 15-9
3. Juhlin C, Lundgren S, Johansson H, Rastad J, Akerstrom G,
Klareskog L. 500 kilodalton calcium sensor regulating
cytoplasmic Ca
+2
in cytotrophoblast cells of human placenta. J
Biol Chem. 1990; 265: 8275-8880
4. Brown EM, Enyedei P, Leboff M, Rotberg J, Preston J, Chen C.
High extracellular Ca
2+
and Mg
2+
stimulate accumulation of
inositol phosphates in bovine parathyroid cells. FEBS Lett.
1987; 218113-2819
5. Racke FK, Dubyak GR, Nemeth EF. Functional expression of
the parathyroid calcium receptor in Xenopus laevis oocytes. J
Bone Miner Res. 1991; 6: S118
6. Shoback DM, Chen TH. Injection of poli (A+)RNA from bovine
parathyroid tissue into Xenopus oocytes confers sensitivity to
extracellular calcium. J Bone Miner Res. 1991; 6: S135
7. Brown EM, Gamba G, Riccardi D, Butters R, Kifor O. Cloning
and characterization of an extracellular Ca
2+
- sensing receptor
from bovine parathyroid. Nature. 1993; 366: 575-580
8. Riccardi D, Park J, Lee WS, Gamba G, Brown EM, Hebert SC.
Cloning and functional expression of a rat kidney extracellular
calcium/polyvalent cation-sensing receptor. Proc Natl Acad Sci.
USA. 1995; 92:131-135
9. Brown EM, Pollack M, Hebert SC. Molecular mechanisms
underlyng the sensing of extracellular Ca
+2
by parathyroid and
kidney cells. Eur J Endocrinol. 1995; 132: 523-531
10. Nakanishi S. Molecular diversity of glutamate receptors and
implications for brain function. Science. 1992; 258: 597-603
11. Garrett JE, Capuano IV, Hammerland LG, Hung BCP, Brown
EM, Hebert SC, Nemeth EF, Fuller F. Molecular cloning and
functional expression of human parathyroid calcium receptor
cDNAs. J Biol Chem. 1995; 26: 12919-12925
12. Brown EM, Chen CJ, Leboff MS, Kifor O, El-Hajj G.
Mechanisms underlying the inverse control of parathyroid
hormone secretion by calcium. In Oxford G, Armstrong M.
Eds. Secretion and its control. New York, Rockefeller Univ.
Press, 1989; 252-268
13. Austin LA, Heath III H. Calcitonin: Physiology and
pathophysiology. N Engl J Med. 1981; 304: 269-278
14. Blum JW, Treschel U, Born W, Tobler PH, Taylor CM,
Binswanger U, Fischer JA. Rapidity of plasma 1.25-
dihidroxyvitamin D3 responses to hypo and hypercalcemia in
steers. Endocrinology. 1983; 113: 523-526
15. Brown EM, Leombruno R, Thatcher J, Burrowes M. The acute
secretory response to alterations in the extracellular calcium
concentration and dopamine in perifused bovine parathyroid
cells. Endocrinology. 1985; 116: 1123-1132
16. Wallfelt C, Lindh E, Larsson R, Johansson H, Rastad J,
Akerstrom G, Gylfe E. Kinetic evidence for cytoplasmic
calcium as an inhibitory messenger in parathyroid hormone
release. Biochem Biophys Acta. 1988; 969: 257-262
17. Segre GV, Rosenblatt M, Reiner BL, Mahaffey JV, Potts JT.
Characterization of parathyroid hormone receptors in canine
renal cortical plasma membranes using a radioiodinated sulfur-
free hormone analog. J Biol Chem. 1979; 254: 6980-6986
18. Agus ZS, Gardner LB, Beck LM, Goldberg M. Effects of
parathyroid hormone on renal tubular reabsorption of
calcium, sodium and phosphate. Am J Physiol. 1973; 224:
1143-1148
19. Aurbach GD, Marx SJ, Spiegel AM. Parathyroid hormone,
calcitonin and the calciferols. In Wilson JD, Foster DW. Eds.
Textbook of Endocrinology. 7th edition, Philadelphia,
Saunders. 1985, 1137-1217
20. Parfitt AM, Kleerekoper M. The divalent ion homeostasis
system: physiology and metabolism of calcium, phosphorus,
magnesium and bone. In Maxwell MH, Kleeman CR. eds.
Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism. 3rd.
Edition, New York, (McGrawa-Hill). 1980, 269-398
21. Stewart AF, Broadus AE. Mineral Metabolism. In Felig P, Baxter
JD, Broadus AE, Frohman LA. eds. Endocrinology and
Metabolism, 2nd edition, New York, McGraw-Hill, 1987; 1317-
1453
22. Raisz LG. Bone resorption in tissue culture: Factors influencing
the response to parathyroid hormone. J Clin Invest. 1965; 44:
103-110
J. 8rc:. Nefrc|. 17: 1{3): 301-305
S. T. Yumiya / M. A. Boim / I. P. Heilberg - Reviso/Atualizao em Fisiologia e Fisiopatologia Renal
305
23. Raisz LG, Kream BE. Regulation of bone formation. N Engl J
Med. 1983; 309: 35-39
24. Fraser DR. and Kodicek E. Regulation of 25-
hydroxycholecalciferol-hydroxylase activity in kidney by
parathyroid hormone. Nature New Biol. 1973; 24: 163-166
25. Hughes MR, Baykink D, Jones PG, Haussler M R.
Radioreceptor assay for 25-hydroxyvitamin D2/D3 and 1.25-
dihydroxyvitamin D2/D3. Application to hypervitaminosis D. J
Clin Invest. 1976; 58: 61-70
26. Brumbaugh PF, Hughes MR, Haussler MR. Cytoplasmic and
nuclear binding components for 1.25-dihydroxyvitamin D3 in
chick parathyroid glands. Proc Natl Acad Sci USA. 1975; 72:
4871-4875
27. Trechsel U, Eisman JA, Fisher JA, Bonjour JP, Fleisch H.
Calcium-dependent, parathroid hormone-independent
regulation of 1,25 dihydroxyvitamin D. Am J Physiol.
(Endocrinol Metab.) 1980; 239: E119-E124
28. Suki WN, Eknoyan G, Rector FC Jr, Seldin DW. The renal
dilluting and concentrating mechanism in hypercalcemia.
Nephron. 1969; 6: 50-61
29. Quamme G. Control of magnesium transport in the thick
ascending limb. Am J Physiol. 1989; 256: F197-F210
30. Takaichi K, Kurokawa K. High Ca
+2
inhibits peptide hormone-
dependent cAMP production specifically in the thick ascending
limbs of Henle. Miner Electrolyte Metab. 1986; 12: 342-346
31. Dillingham MA, Dixon BS, Anderson RJ. Calcium modulates
vasopressin effect in rabit cortical collecting tubule. Am J
Physiol. 1987; 252: F115-F121
32. Clement TL, Mc Glade SA, Garret KP, Craviso GL, Hendy GN.
Extracelular calcium modulates vitamin D-dependent calbindin-
D28k gene expression in chick kidney cells. 1989; 124: 1582-
1584
33. Diestafano A, De Rouffignac C, Wittner M. Transepithelial Ca
+2
and Mg
+2
transport in the cortical thick ascending limb of
Henles loop of the mouse is a voltage-dependent process.
Renal Physiol Biochem. 1993; 16: 157-166
34. Friedman PA. Renal calcium transport:sites and insights. News
Physiol Sci. 1988; 3: 17-21
35. Hebert SC, Andreoli TE. Control of NaCl transport in the thick
ascending limb. Am J Physiol. 1984; 246: F745-F756
36. Edwards BR, Baer PG, Sutton RAL, Dirks JH. Micropuncture
study of diuretic effects on sodium and calcium reabsorption
in the dog nephron. J Clin Invest. 1973; 52: 2418-2427
37. Baum MA, Chattopadhyay N, Brown EM, Ruddy MK, Hosselet
C, Riccardi D, Hebert S, Harris HW.Perinatal expression of
aquaporins-2 and 3 (APQ2,APQ3) and calcium receptor
(RaKCaR) in the developing rat kidney collecting duct (CD). J
Am Soc Nephrol. 1995; 6: 319
38. Steven CH. Extracellular calcium-sensing receptor: Implications
for calcium and magnesium handling in the kidney. 1996; 50:
2129-2139
39. Law W, Heath III H. Familial benign hypercalcemia: clinical
and pathogenet c studies in 21 families. Ann Intern Med 1985;
102: 511-519
40. Pollak MR, Chou YHW, Marx S J, Steinmann B, Cole DEC,
Brandi ML, Papapoulos SE. Familial hypocalciuric
hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism: the
effects of mutant gene dosage on phenotype. J Clin Invest
1994; 93: 1109-1112
41. Chou YHW, Brown E M, Levi T, Crowe G, Atkinson AB,
Arnqvist HJ, Toss G, Fuleihan GEH, Seidman JG, Seidman CE.
The gene responsible for familial hypocalciuric hypercalcemia
maps to chromossome 3q in four unrelated families. Nature
Genet. 1992; 1: 295-299
42. Garrett JE, Capuano IV, Hammerland LG, Hung BCP, Brown
EM, Hebert SC, Nemeth EF, Fuller F. Molecular cloning and
functional expression of human parathyroid calcium receptor
cDNAs. J Biol Chem. 1995; 26: 12919-12925
43. Pollak MR, Brown EM, Chou YHW, Hebert SC, Marx SJ,
Steinmann B, Levi T, Seidman C E, Seidman JG. Mutations in
the Ca
2+-
-sensing receptor gene cause familial hypocalciuric
hypercalcemia and neonatal severe hyperparathyroidism. Cell.
1993; 75: 1297-1303
44. Lundgren S, Hjalm G, Hellman P, Ek B, Juhlin C, Rastad J,
Klareskog L, Akerstrom G, Rask L. A protein involved in
calcium sensing of the human parathyroid and placental
cytotrophoblast cell belongs to the LDL-receptor protein
superfamily. Exp Cell Res. 1994; 212: 344-350
45. Juhlin C, Klareskog L, Nygren P, Ljunghall S, Gylfe E, Rastad J,
Akerstrom G. Hyperparathyroidism is associated with reduced
expression of a parathyroid calcium receptor mechanism
defined by monoclonal antiparathyroid antibodies.
Endocrinology. 1988; 122: 2999-3005
46. Rahamimov R, Silver J. The molecular basis of secondary
hyperparathyroidism in chronic renal failure. Isr J Med Sci.
1994; 30: 26-31
47. Fukuda N, Tanaka H, Tominaga Y, Fukugawa M, Kurokawa K,
Seino Y. Decreased 1,25-dihydroxyvitamin D
3
receptor density
is associated with more severe form of parathyroid hyperplasia
in chronic uremic patients. J Clin Invest. 1993; 92: 1436-1442
48. Patel SR, Ke HQ, Vanholder R, Hsu CH. Inhibition of nuclear
uptake of calcitriol receptor by uremic ultrafiltrate. Kidney Int.
1994; 46: 129-133
49. Kifor O, Moore FD, Wang P, Goldstein M, Vassilev P, Kifor I,
Hebert SC, Brown EM. Reduced immunostaining for the
extracellular Ca
+2
sensing receptor in primary and uremic
secundary hyperparathyroidism. J Clin. Endoc Met. 1996;
81:1598-1606
50. Gogusev J, Duchambom P, Hory B, Giovannini M, Goureau Y,
Sarfati E, Drueke TB. Depressed expression of calcium
receptor in parathyroid gland tissue of patients with
hyperparathyroidism. Kidney Int. 1997; 51: 328-336
51. Hernandez A, Torres A, Concepcion MT, Salido E. Parathyroid
gland calcium receptor gene expression is not regulated by
increased dietary phosphorus in normal and renal failure rats.
Nephrol Dial Transplant. 1996; 11:11-14