ANADAMIDA , ENDOCANNABINOIDE

INTRODUCCION
N-Araquidonietilamida (anandamida) es agonista endgeno de los receptores
cannabinoides CB1 Y CB2 y muestra muchos de los eectos psicolgicos del
mismo receptor mediado como es el componente acti!o de la marihuana" #
$
-
%&C (#
$
-tetrahidrocannabinol)' Como en cualquier neurotransmisor debe haber
un control estricto de la se(ali)acin mediada por el receptor anandamida y un
medio de eliminacin r*pido de la mol+cula a partir del sistema' ,or lo tanto" el
proceso por el que la anandamida se transporta en la c+lula para el
metabolismo ha sido un tema de mucho inter+s y ha sido implicado como un
posible ob-eti!o de drogas en el tratamiento de !arias enermedades que son
reportados de tener una asociacin con el sistema endocannabinoide'
.as acciones de #$-%&C en el sistema ner!ioso central (/NC)" en particular
alteraciones en procesos cogniti!os y la memoria" la sedacin" y el euoria que
conduce al abuso potencial es tal !e) el m*s amiliar' /in embargo" #$-%&C y
otros cannabinoides tienen potente acti!idad terap+utica en !arias condiciones
incluyendo dolor" n*useas y !mitos" p+rdida del apetito" con!ulsiones" diarrea"
asma" enermedades autoinmunes" la iebre" y el glaucoma'
ENDOGENO CANNABINOIDE
N-Araquidonietilamida (anandamida)" una etanol-amida deri!ada del acido
araquidonico " ue aislada del cerebro de porcino y se encontr que posee
propiedades de inhibidor competiti!o para la union de ligando cannabinoide y la
inhibicin de los !asos deerentes en la respuesta de contraccin'
01perimentos han dirigido a que la caracteri)acion de la anandamida como
endogeno agonista de los receptores cannabinoides" uera reconocida como el
primer endocannabinoide' 0n adicion a esto" por encima de las acciones
cannbimetricas" se ha !isto que la anandamida inhibe macroagos mediadores
2ig 1' 0structura de #$-tetrahidrocannabinol
de la acti!idad tumoral" inhibe la hormona de secrecin pituitaria y modulan la
acti!acin de mastocitos'
0n cuanto a la transduccin de se(al" se muestra que la anandamida tiene
acti!idad parcial agonista para la inhibicin de la adenilato ciclasa" inhibicin de
las canales de calcio y la inhibicin de los canales de rectiicacin interna de
canales de potasio" en c+lulas de neuroblastoma naturalmente e1presan
receptores CB1 y en c+lulas de mam3ero heterlogamente que e1presan
receptores CB1 actuaciones coherentes con el #$-%&C' A0A tambi+n se aisl
a partir de e1tractos de cerebro bo!ino y se muestra para inhibir la unin
antagonista a los canales de calcio de tipo .' Adem*s de los eectos sobre
receptores CB1 y CB2 acoplados a proteinas 4" anandamida es una parcial
agonista del receptor transitorio de canal de iones de Ca2 5 permeable
potencial de tipo 1 del receptor de !aniloide (%6,71)" estos receptores %6,71
son sensibles a acti!acin por est3mulos noci!os tales como el calor" protones"
la capsaicina !aniloide" y" en menor medida" !arios endgena sustancias
similares a l3pidos incluyendo A0A" 0ectos sobre el receptor %6,71 podr3an
ser responsables de los eectos analg+sicos y !asodilatadores de la
anandamida'
Anandamida induce la acti!idad de la 8A, quinasa en 9:-;< ibroblastos de un
mecanismo que est+ !inculado a la liberacin de *cido araquidnico' 0n cuanto
a la comunicacin celular en el /NC" los eectos moduladores de la
anandamida incluyen la inhibicin de la transormacin y potenciacin
producido asociati!amente a largo pla)o ciertamente en el *cido gamma-
aminobut3rico (4ABA)-+rgica de las neuronas en el hipocampo" los
cannabinoides endgenos tambi+n parecen regular la liberacin y = o la
captacin presin*ptica de norepinerina" 4ABA" y la dopamina'
RECEPTORES CANNABINOIDES
2ig 2' 0structura de los principales cannabinoides endogenos
,or mucho tiempo se cre3a que los cannabinoides ser!3an para mediar sus
eectos a tra!+s de acciones no espec3icas en la membrana plasm*tica' /in
embargo se ha logrado clonar e identiicar 2 receptores inhibidores acoplados a
prote3nas 4" CB1 y CB2" como el ob-eti!o armacolgico del #$-%C& y otros
cannabinoides'
/e ha encontrado que la ubicacin del receptor CB1 en el sistema ner!ioso
central esta ligado a la inhibicin de la adenilato ciclasa as3 como los canales
de calcio de tipo N y la rectiicacin interna de los canales de potasio' Con
ayuda de autorradiograias e hibridacin in situ se ha identiicado que los
ganglios basales" hipocampo" corte)a cerebral y la capa molecular del cerebelo
son las regiones del cerebro con los ni!eles m*s altos de e1presin de los
receptores CB1 (eectos asociados en el /NC con el uso de marihuana)' A
dierencia de los receptores CB1" no ha habido relacin alguna que estable)ca
la interaccin de los receptores CB2 y la inhibicin o acti!acin de los canales
de calcio y de potasio' 0studios han locali)ado e identiicado receptores CB2
en linocitos B" macragos y mastocitos" sugiriendo que este receptor
cannabinoide tiene un papel importante en la modulacin de la respuesta
inmune'
.os endocannabinoides" -unto con sus receptores y sistemas espec3icos de
s3ntesis y degradacin" constituyen en el organismo el denominado sistema
endocannabinoide" este sistema aparece de orma altamente conser!ada en la
mayor3a de los animales y su uncin es la de constituir un mecanismo de
neuromodulacion en /NC de los mam3eros" as3 cuando se acti!an receptores
de neurotranmisores en la membrana plasm*tica de una neurona postsin*ptica"
+sta sinteti)a precursores de endocannabinoides y los escinde para liberar a la
hendidura sin*ptica de los endocannabinoides uncionalmente acti!os' 0sto
acontece" por e-emplo" tras la unin de algunos neurotransmisores como el
glutamato a sus receptores ionotrpicos o metabotrpicos'
.a unin de los cannabinoides a sus receptores desencadena una cascada de
segundos mensa-eros' :nicialmente acti!an una prote3na 4 que" a tra!+s de la
subunidad >" modula la acti!idad de la adenilato ciclasa" la cual" a su !e)"
regula los ni!eles de adenos3n monoosato c3clico (A8,c) que modula la
acti!idad de la prote3na cinasa A (,?A)' 2inalmente" la acti!acin de cinasas
lle!a a la osorilacin de di!ersas prote3nas" incluyendo canales inicos"
prote3nas de !es3culas sin*pticas" prote3nas que regulan la transcripcin
gen+ticay en)imas' /e ha demostrado que los cannabinoides inhiben canales
de calcio dependientes de !olta-e tipo N" ," @ y ." y que pueden tambi+n
acti!ar o inhibir corrientes de potasio' 0l eecto combinado sobre estos dos
tipos de canales parece la base de la inhibicin que los cannabinoides e-ercen
en la liberacin de otros neurotransmisores'
.os endocannabinoides actAan entonces como mensa-eros qu3micos
retrgrados" esto es" se unen a receptores CB1 de la neurona presin*ptica" lo
que conlle!a por e-emplo a que se diiculte la entrada de iones Ca
2B
y se acilite
la salida de iones ?
5
(por la apertura de canales rectiicadores de ?5 sensibles
a prote3nas 4)" esto impide la despolari)acin de la membrana y los procesos
e1ocitosis" y asi se bloque la liberacin de neurotransmisores como el
glutamato o el acido 4-aminobutirico (4ABA)' .a accin neuromoduladora de
los endocannbinoides inali)a mediante su recaptura celular a tra!+s de
sistemas de transporte de membrana plasm*tica y su posterior degradacin
intracelular" que corre a cargo de lipasas entre las cuales la amidohidrolasa de
*cidos grasos (2AA&) es la me-or caracteri)ada para la anandamida'
0l receptor CB1 cannabinoide es en general uno de los tipos de receptores
mas altamente e1presados en el /NC y en concreto el receptor presinaptico
acoplado a prote3nas 4 mas abundante en el cerebro adulto" hall*ndose
presente en muy distintos tipos de neuronas de pr*cticamente todas las
regiones de este rgano' .a locali)acin presinaptica del receptor CB1 ue
mostrada por primera !e) en terminales a1onales de interneuronas
hipocampales y 4ABAergicas" glutamatergicas o de !ias subcorticales
ascendentes y que todas e1presan altas cantidades de receptores CB1
presinapticos'
0n el cerebro los receptores CB1 se e1presan tambi+n en astrositos" donde
podr3an controlar el aporte de nutrientes a las neuronas y mediar procesos de
intercomunicacin sin*ptica entre ambos tipos de c+lulas" asi como c+lulas del
endotelio !ascular" donde su acti!acin induce !asodilatacin' .os receptores
2ig ;' Papel neuromodulador de la anandamida. .a ocupacin de receptores postsinapticos de
di!ersos neurotransmisores" particularmente receptores ionotropicos de glutamato" ele!a la
concentracin citoplasmatica de Ca libre" lo cual induce la acti!acin de N-aciltranserasas que generan
precursores osolip3dicos de anandamida (A0A) como la N-acilosatidiletanolamina (NA,0) y la
subsecuente hidrlisis de NA,0 por di!ersas lipasas" entre las que destaca ,.# de NA,0
CB2 se e1presan en c+lulas de microglia" donde median la inacti!acin de
dichas celulas y por tanto un descenso en la liberacin de citoquinas
proinlamatorias y especies reacti!as de o1igeno y nitrgeno" lo que conlle!a a
su !e) una atenuacin de los procesos neuroinlamatorios' %odos estos eectos
complementa la accion de mensa-eros retrogrados que e-ercen los
cannabinoides sobre la plasticidad sinaptica y la uncionalidad neuronal'
EFECTOS A CORTO Y ARGO PA!O
Aunque el resultado global de la acti!acion de dichos receptores es la
retroinhibicion de la liberacin de neurotransmisores y la consiguiente
atenuacin de la transmisin sinaptica" el curso temporal en el que tiene lugar
este proceso di!ide los eectos de los endocannabinoides sobre la plasticidad
sinaptica en dos grandes tipos" que pueden adem*s poseer distintas
implicaciones patoisiolgicas ' As3" la depresin sin*ptica a corto pla)o se
inicia muy r*pidamente (C 1 s) y su duracin es muy corta (s-min)" mientras que
la depresin sin*ptica a largo pla)o requiere periodos m*s largos de induccin
(s-min) y su duracin es m*s larga (h)' Aunque ambos proceso estan mediados
por la acti!acion de receptores CB1 presinapticos" los mecanismos
se(ali)adotes responsables de cada uno de ellos son dierentes' Asi" la
depresion a corto pla)o suele implicar la inhibicin de canales de CA y la
apertura de canales de ? en la membreana plamatica " mientras que la
depresion a lorgo pla)o depende de la inhibicon de la !ia AC-A8,c-,?A y
consecuentemente de la inacti!acion de algunas proteinas blanco de esta ruta
BIOSINTESIS DE ANANDAMIDA
.a se(ali)acin en todas las !3as de neurotransmisores es uertemente
controlada y este control se lle!a a cabo t3picamente la regulacin de los
ni!eles de neurotransmisor disponibles para el receptor ob-eti!o'
A dierencia de otros neurotransmisores" la anandamida no parece ser
almacenada en !es3culas para su liberacin en la sinapsisD por el contrario" la
ormacin y liberacin de este endocannabinoide resulta de una escisin de
est3mulo-dependiente de los precursores de osolip3dicos de membrana" se
piensa que la anandamida es sinteti)ada y liberada a partir del precursor de
membrana Narachidonylphosphatidylethanolamine (NA,0)'
.a en)ima N-acil-transerasa catali)a la transerencia de araquidonato desde la
posicin sn-1 de un osol3pido a la amina primaria de la osatidiletanolamina
por un mecanismo calcio-dependiente para ormar la NA,0" la ormacin y
liberacin de anandamida se produce por la escisin dependiente de calcio de
la NA,0 por una osodiesterasa que aparece para mostrar las propiedades
similares a la acti!idad de osolipasa # (,.#)'
,.# se aisl a partir de cora)n de rata y el cerebro y propuso ser espec3ico
para la produccin de N-aciletanolamidas tales como anandamida" la
caracteri)acin molecular de este ,.# llamado la NA,0-,.# ha conirmado
ser la en)ima responsable para la ormacin de A0A y otros N-
aciletanolamidas endgenas'
CANNABINOIDES Y NOCICEPCI"N
.a nocicepcin es una modalidad sensorial som*tica que tiene una importante
uncin protectora" ya que ocali)ala atencin en un est3mulo noci!o que
amena)a la integridad del organismo y que debe" por ende" ser e!itado'
.a capacidad para responder a est3mulos noci!os es una caracter3stica b*sica
de todos los organismos de la escala ilogen+tica" desde los unicelulares hasta
los mam3eros' 0n este sentido" el sistema cannabin+rgico parece tener un
papel importante" ya que cannabinoides endgenos y sint+ticos producen
analgesia'
Agonistas CB1 aplicados localmente disminuyen la nocicepcin e-erciendo su
accin de manera peri+rica' %ambi+n se produce analgesia al micro inyectar
cannabinoides intracerebralmente en la )ona gris periacueductal y en la regin
rostral !entromedial del bulbo' 0sto plantea la posibilidad de que los
cannabinoides tengan una accin a ni!el central en las )onas donde e-ercen su
accin analg+sica los opioides' #e hecho" se han locali)ado receptores tipo
CB1 en *reas del cerebro que procesan inormacin nocicepti!a' %odo esto ha
lle!ado a proponer un sistema analg+sico cannabin+rgico similar al opioide y
que podr3a actuar de orma sin+rgica o alternati!a al mediado por encealinas.
ACTIVIDAD TONICA DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE
Cuando son administrados" los antagonistas por s3 mismo pueden comportarse
como agonistas in!ersos sobre los receptores cannabinoides en estudios con
te-idos !i!os' 0sto signiica que no slo bloquean los eectos de los
endocannabinoides sino que producen los opuestos a los producidos por los
agonistas de los receptor cannabinoides" por e-emplo aumento de la
sensibilidad al dolor y n*usea" lo que sugiere que el sistema cannabinoide est*
tnicamente acti!o' 0sta acti!idad tnica puede ser debida a una liberacin
constante de endocannabinoides o a que una parte de los receptores
cannabinoides se encuentran de manera natural en un estado acti!ado'
.a acti!idad tnica del sistema cannabinoide se ha demostrado de !arias
maneras' /e ha e!idenciado que los ni!eles de endocannabinoides son
mayores en las )onas del cerebro relacionadas con el dolor (sustancia gris
periacueductal)' 0l control tnico de la espasticidad por parte del sistema
endocannabinoide se ha obser!ado en la encealomielitis autoinmune
e1perimental crnica recidi!ante de los ratones" un modelo animal de la
esclerosis mAltiple' /e demostr que se produce un aumento de receptores
cannabinoides en un modelo de neuralgia crnica pro!ocado por da(o neuronal
en ratas y en un modelo de inlamacin intestinal en ratones' 0sto puede que
haga que aumente la potencia de los agonistas cannabinoides usados para el
tratamiento de interaccin sobre los receptores cannabinoides sino tambi+n la
acti!acin de los !anilloides" el aumento de la concentracin de
endocannabinoides" su acti!idad antio1idante y su interaccin metablica con
otros compuestos" entre otros' .os antagonistas de los receptores CB
(bloqueadores) ya se usan en medicina para el tratamiento de la obesidad y
ba-o in!estigacin para la adiccin a distintas sustancias" entre ellas la nicotina'
As3 mismo" los intentos de separar los eectos terap+uticos buscados de la
accin psicoacti!a abarcan desde la administracin con-unta de %&C y CB#" el
dise(o de agonistas de los receptores CB1 que no cru)an la barrera hemato-
ence*lica" hasta el desarrollo de compuestos que aumentan los ni!eles de
endocannabinoides mediante el bloqueo de su transporte a tra!+s de la
membrana (los conocidos como inhibidores del transporte) o de la hidrlisis
(p'e' los inhibidores de la 2AA&)' ,or e-emplo" en pruebas animales los
bloqueadores de la hidrlisis de la anandamida han demostrado reducir" entre
otros" la ansiedad" el dolor" el crecimiento del c*ncer y la colitis'
.os *rmacos que aumentan la respuesta de los receptores CB1 a los
endocannabinoides acopl*ndose a los conocidos como sitios alost+ricos de
dichos receptores parecen ser tambi+n m*s selecti!os que los que acti!an este
receptor directamente'
TRANSPORTE DE ANANADAMIDA
01iste e!idencia de estudios de acti!idad estructural deri!ados A0A que
apoyan la hiptesis de que el transporte A0A se produce a tra!+s de un
proceso mediado por portador de prote3na' 0stos estudios de estructura-
acti!idad re!elan que el reconocimiento ligando por el transportista es
estereoselecti!a y demuestra bien deinidos los requisitos estructurales'
0l argumento podr3a ser que los requisitos de estructura de una mol+cula para
la inhibicin eica) de la acumulacin celular de A0A representan las
caracter3sticas de una mol+cula que inhibe la 2AA&" y por lo tanto" el
mecanismo que mantiene un gradiente de concentracin hacia el interior del
A0A' /in embargo" !arios laboratorios han inormado de sustancias que
inhiben selecti!amente la captacin celular de A0A" y" sin embargo" no
demuestran ningAn eecto sobre la acti!idad de 2AA&'
&a habido otras obser!aciones e1perimentales que apoyan la captacin celular
de A0A como proceso de una prote3na carrier- mediated' 0l enmeno de
acoplamiento de lu-o trans es el resultado de una acumulacin de sustrato en
el lado cis de la membrana que pro!oca una acumulacin de carrier-proteins
con sus caras de unin en el lado trans del membrana" y con ello el mo!imiento
aplicado e1tracelularmente del sustrato contra el gradiente de concentracin'
.a e!idencia para implicar a una membrana bi-direccional cl*sico portador de
prote3na en la acumulacin celular de A0A tiene por lo tanto ahora slo se ha
inormado en las neuronas y c+lulas endoteliales'
.a acumulacin de A0A que es sensible a la inhibicin por seleccionar los
an*logos de la A0A se ha demostrado que se producen en mAltiples l3neas
celulares" incluyendo las c+lulas que no e1presan acti!idad 2AA& detectable'
,odr3a haber un eliminador asociado a la membrana o prote3nas de unin que
interactAan con A0A y sir!en como componentes celulares saturables de
transporte A0A sistema' 0ste modelo de acumulacin A0A por las c+lulas es
coherente con los procesos de transporte de acilitacin obser!ados para otras
mol+culas lipo3licas en las c+lulas'
DIFUSION FACIITADA POR FAA#
.a clonacin de la 2AA& ha permitido una caracteri)acion armacolgica
detallada y uncional de esta en)ima" y lo ha sido desde encontr que la
principal en)ima responsable de la A0A metabolismo
0l papel de la 2AA& en la captacin celular de A0A ha sido tema de mucho
inter+s y debate' 0studios de seguimiento del acumulacin de A0A por !arias
l3neas celulares han llegado a la conclusin que la e1presin celular de la
2AA& tiene un positi!o impacto en el grado en que se produce la acumulacin
de A0A en las c+lulas' /e ha inormado de que la acumulacin de A0A por
neuroblastoma 2AA&-e1presin (N1<) o c+lulas de glioma (CE) est* bloqueada
por FGH cuando las c+lulas est*n tratados con el inhibidor de 2AA&
methylarachidonylluorophosphonate'
Con base en el an*lisis cin+tico de A0A captacin por N1<%42 neuroblastoma
y CC2-/%%41 l3neas celulares de astrocitoma" han sugerido que la A0A
captacin por estas c+lulas es completamente dependiente de la acti!idad de
2AA& y que ningAn proceso de transporte de prote3nas mediada o
transportador e1iste'
0sta conclusin se basa en la obser!acin de que el A8IGI" ar!anil" y ol!anil"
todos los cuales son inhibidores del transporte de A0A que muestran acti!idad
como 2AA& inhibidores" y as3 disminuir signiicati!amente la acumulacin de
A0A por las c+lulas en F min" pero no tienen impacto en la acumulacin celular
de A0A en puntos de tiempo tempranos' 0sta obser!acin ue consistente para
ambas c+lulas de neuroblastoma que posee acti!idad de 2AA&" y que carecen
de c+lulas de astrocitoma' Acti!idad 2AA& a 2F segundos y F puntos de tiempo
min o IF seg y F puntos de tiempo min" respecti!amente sostiene que si un
carrierprotein membrana estu!o in!olucrado en el transporte de A0A luego
debe ser un eecto de inhibidores del transporte saturable en los momentos de
la hora temprana de 2F y IF segundos' .legan a la conclusin de que el la
inhibicin de la acumulacin saturable A0A en el F-min punto de tiempo es el
resultado de la inhibicin de aguas aba-o componentes del proceso de
absorcin de la A0A" es decir" 2AA&'
USOS M$DICOS DE OS CANNABINOIDES
Actualmente est*n disponibles el dronabinol y la nabilona como cannabinoides
para uso cl3nico" pero e1isten pocos estudios acerca de su eecti!idad real'
Como resultado de in!estigaciones se tienen ya algunos deri!ados qu3micos
sint+ticos de los cannabinoides con mayor potencia que el J$-%&C y que
adem*s constituyen" para bien o para mal" una uente potencial de compuestos
de uso recreati!o'
.os cannabinoides se han utili)ado con mAltiples indicaciones"incluyendo el
tratamiento de las n*useas y el !mito" la anore1ia" el dolor" alteraciones del
mo!imiento" epilepsia" glaucoma" espasticidad muscular" asma" insomnio y
como inmunosupresores' ,or el momento" las aplicaciones cl3nicas m*s
prometedoras parecen ser el ali!io de las n*useas y la estimulacin del apetito'
0n relacin con el eecto inmunosupresor" se ha propuesto que los
cannabinoides pudieran orecer una alternati!a terap+utica (qui)* la Anica) en
los pacientes con enermedad de Al)heimer' 6ecientemente se ha reportado
que an*logos sint+ticos de los cannabinoides reducen la inlamacin cerebral y
pre!ienen el deterioro mental en estos pacientes'
,or otra parte" se ha demostrado que los receptores CB1 y CB2 est*n
signiicati!amente disminuidos en la microgl3a (te-ido con unciones
inmunolgicas en el sistema ner!ioso central) del cerebro de pacientes con
Al)heimer" lo que podr3a ser uno de los actores que promue!en un proceso
inlamatorio en el sistema ner!ioso de estos pacientes' 01perimentos en ratas
en que se ha inyectado la prote3na amiloide (t3pica de las placas amiloides de
los pacientes con Al)heimer)" demuestran que la administracin de
cannabinoides pre!iene la acti!acin del te-ido inmunolgico (microgl3a) en el
/NC con la consecuente reduccin en los procesos inlamatorios y en el
deterioro en la e-ecucin de tareas de discriminacin' ,or otra parte" se ha
descrito tambi+n un importante potencial antineopl*sico de los cannabinoides'
%abla 1' Cannabinoides utili)ados para tratamiento de enermedades'
CONCUSION
.a anandamida como endocannabionoide es un importante neurotansmisor
que a su !e) regula la concentracin de otros neurotansmirsores'
/us receptores locali)ados en linocitos " mastocitos y otras celulasn
inmunologicas" permite que la anandamida regule la acti!idad inmunologica'
#ada la locali)acin de estos receptores se podrian aislar itocannabinoides"
componentes acti!os de la planta de marihuana" y asi estos uncionen para
mediar las enermedades del /NC como son parKinson" al) heimer" s3ndrome
de tourette esclerosis multiple etc'
0l uso armacolgico de cannabinoides debe de ser unos de los mas
importantes por todas sus unciones y se debe de in!estigar mas acerca de
estos componentes" y no deber3a de ser tomada como sustancia de abuso en
su modo recreati!o" ya que a dierencia de otras sustancias como el alcohol o
el cigarro" este no causa tanto impacto en el organismo'
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