Os dois tipos principais de reaes do sistema imunologico inato sao a inflamao
e a defesa antiviral. A inflamao consiste no ceuulo e na ativao de leucocitos e proteinas plasmaticas em locais de infeco ou leso tecidual. Essas celulas e proteinas atuam em conjunto para matar, sobretudo, microorganiscmos extracelulares e para eliminar tecidos danificados. A defesa imunolgica inata contra virus intracelulares mediaa prncipalmente por celulas natural killer, que matam celulas infectadas por virus e por citocinas chamadas interferons tipo 1 que bloqueiam a replicaao viral dentro das celulas do hospedeiro. O sistema imunologico inato normalmente responde da mesma maneira em encontros subsequentes com um patogeno, enqto o sistema imunologico adquirido responde de maneira mais eficaz a cada encontro sucessivo com um patogeno. Esse fenomeno de memoria imunologica no sistema imunologico adquirido assegura que as reaes de defesa do hospedeiro sejam altamente eficazes contra infeces repetidas ou persistentes e a memoria a base para o modo como uma vacina atua. O sistema imunologico inato reconhece estruturas que sao comeuns a diversas classes de microrganismos e que nao estao presentes nas celulas normais do hospedeiro Ex.: fagcitos expressam receptores para lipopolissacarideo bacteriano. A questao dos PAMPs- sao tipos de estruturas que a imunidade inata reconhece. Os componentes da imunidade inata evoluiram para reconhecer estruturas que geralmente so essenciais para a sobrevivencia e a infectividade dos microorganismos. O sistema imunologico inato tambem reconhece os DAMPs - padores liberados pelas celulas necroticas/danificadas.
Captura e Apresentao dos Antgenos aos linfcitos captulo 3
As respostas imunilogicas adaptativas so iniciadas pelo reconhecimento dos antgenos pelos receptores de antgenos dos linfcitos. Os receptores de antgenos dos linfcitos B (os anticorpos ligados s membranas) podem reconhecer uma grande variedade de macromolculas, tanto na forma solvel quanto na associada superficie celular, e tb substancias qumicas pequenas Assim, as respostas humorais mediadas pelas celulas B podem ser geradas contra varios tipos de antigenos da membrana celular dos microorganismos e antgenos soluveis. Os receptores de antgenos das maioria das cels T s conseguem identificarfragmentos peptdicos de antgenos proticos, e apenas qdo esses so apresentados por molculas especializadas nas clulas do hospedeiro consequencia: as respostas imunolgicas mediadas pelas clulas T s podem ser geradas contra antigenos protecos que so produzidos ou tomados pelas celulas do hospedeiro.
Antgenos reconhecidos pelos linfcitos T A maioria dos linfcitos T reconhecem antgenos peptdicos que eso ligados e so apresentados pelas molculas do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), das clulas apresentadoras de antigenos. O MHC um lcus genticos cjos produtos proticos principais desempenham papis de moleculas apresentadoras de peptdeos no sistema imunolgicos. Os diferentes clones de clulas T CD4+ e CD8+ de todos os indivduos s podem reconheccer os peptdeos quando eles so apresentados pelas molculas do MHC. Essa propriedade das clulas T conhecida como restrio pelo MHC. Celulas apresentadoras de antgenos (APC): sao as celulas especializadas que capturam os antgenos microbianos e os apresentam para serem reconhecidos pelos linfcitos T. Os linfcitos T virgens precisam ver os antgenos proteicos apresentados pelas celulas dendrticas, as APC mais especializadas (profissionais), para iniciar a expansao clonal das clulas T para as clulas de memria. As cels T efetoras diferenciadas precisam reconhecer outra vez os antgenos, que podem ser apresentados por diversas APCs, para ativar as funes efetoras das clulas T nas respostas imunolgicas humorais e mediadas para clulas. Captura dos antgenos proteicos pelas APCs Os antgenos proteicos dos microorganismos que entram no corpo so capturados pelas clulas dendrticas e concetrados nos orgos perifricos onde a resposta imunolgica iniciada. Como impossivel que os linfocitos patrulhem todo os tecidos atras de antigenos, os antigenos sao levados para os orgaos linfides, pelos quais os linfcitos recirculam. Todas as interfaces entre o corpo e o ambiente externo so revestidas por um eitlio continuo, cuja funo fornecer uma barreira contra a infeco. Os epitlios e os tecidos subepiteliais contm ma rede de celulas dendrticas,; as mesmas clulas clulas esto presentes nas reas ricas em celulas T dos otgaos linfides perifricos e, em menor qtd , na maioria dos outros rgaos. H dois tipos de celulas dendriticas: a convencional e a plasmacitoide, que diferem qto a localizao e ao tipo de resposta. A maioria que esta presente nos tecidos e orgaos linfoides sao as convencionais (em cada tecido, tem um nome especial, na pele, chamada de celulas de langerhans). As cels dendriticas plamacitoides sao chamadas assim prq lembram a morfologia das cels plasmaticas; essas cels ficam no sangue e tecido. As cels dendriticas plasmacitoides tb sao fontes de IF1 nas respostas imunes inatas s infeces virais. As cels dendrticas utilizam diversos receptores da membrana para ligar os microorganismos, como os recepores de lectina. Os microorganismos geralmente sao fagocitados pelas cels dendrticas, alguns antigenos soluveis podem entrar por pinocitose. Os microorganismos estimulam as reaes da imunidade inata ligando-se aos rreceptores tipo Toll TLR(toll like receptors) , assim como nas celulas epiteliais e e macrofagos residentes dos tecidos. Isso resulta na produo de citoninas inflamatorias, com o TNF (fator de necrose tumoral) e a IN1. A combinao de citocinas com a sinalizao direta do TLR ativa a celula dendrtica, resultando em diversas alteraes fenotpicas, de migrao e de funo. Quando as cels dendriticas convencionais, que encontram os microorganismos nas barreiras epiteliais sao ativadas, elas perdem a sua adesividade para os epitelios e passam a expressar o receptor de quiiocina CCR7, que especficopara as citocinas atrativas (quimiocinas) produzidas nas zonas de celulas T dos linfonodos. Essas quimiocinas direcionam as celulas dendriticas que sairam do epitelio para migrarem para os linfonodos atraves dos vasos linfaticos. No caminho ate os linfonodos, as cels dendr. Amadurecem, passando de cels projetadas apara capturar antigenos para APCs capazes de estimular linfocitos T. Esse amadurecimento se refeleteno aumento da sintese e na expressao estavel de moleculas do MHC, que apresentam os antigenos as celulas T. Antigenos soluveis na linfa sao capturados pelas celulas dendriticas que residem nos linfonodos, e os anigenos no sangue sao tratados da mesma maneira pelas cels dendriticas do bao. Resultado dessa sequencia de eventos: os antigenos proteicos dos microrganismos que entram no corpo sao transportados para as regioes dos linfonodos, onde mais provavel que os antigenos encontrem os linfocitos T. Os linfocitos T virgens circulam continuamente pelos linfonodos e expressam CCR7 que promovem sua entradas nas zonas de celulas T dos linfonodos. Consequentemente, as celulas dendriticas, transportando o antigeno capturado e as celulas t virgens que o reconhecem sao unidas nos linfonodos. Tipos diferentes de APC desempenham funes distintas nas respostas imunolgicas dependentes das celulas T. As cels dendriticas sao as principais indutoras , por serem APCs profissas. O macrofago, q esta presente na maioria dos tecidos, outro tipo de APC. Ele fagocita os microrganisms e apresentam seus antigenos as celulas T efetoras, que ativam os macrofagos para que destruam os microorganismos. OS linfocitos B ingerem os antigenos proteicos, apresentado-os as celulas T auxiliares dentro dos tecidos linfoides; esse processo importante no desenvolvimentoda imunidade humoral. Estrutura e funo dasmolculas do complexo principal de histocompatibilidade as moleculas do MHC so protenas presentes na membrana das aAPC que apresentam antgenos peptdicos para reconhecimento dos linfcitos T o mhc foi descoberto como locus genetico que o principal determinante da aceitao ou rejeio dos enxertos do tecido trocados entre os individuos . ou seja, os individuos que sao identicos em seus loci no MHC aceitarao os enxertos um dos outros, e os individuos que diferem em seus loci no MHC rejeitaro esses enxertos. Atualmente sabemos que a funo fisiolgica do MHC a apresentaao dos peptideos derivados de antigenos proteicos aos linfcitos T especificos para antgenos como uma primeira etapa nas respostas imunes mediadas pela celula T aos microorganismos. O locus do MHC uma coleo de genes encontrada em todos os mamiferos, e inclui os genes que codificam o MHC e outras proteinas. As proteinas do MHC humanas chamadas de antigenos leucocitarios humanos (HLA human leukocyte antigens). Em todas as especies, o locus do MHC contm dois conjuntos de de genes altamente polimorficos, chamaos de genes do MHC classe I e classe II. Esses genes codificam as molculas do MHC classes I e II que apresentam os peptdeos as celulas T. Alm dos genes polimorficos, o locus do MHC contm muitos genes no polimrficos, alguns dos quais codifica para as protenas envolvidas na apresentao de antigenos. Estrutura de MHC MHC Classe I Consiste em uma cadeia alfa ligada de maneira nao covalente a uma proteina beta, codificada por um gene fora do MHC. O assoalho da fenda aregiao que liga o peptideo para apresentalo aos linfocitos T,enquanto as laterais e a poro superior da fenda entram em contato com o receptor da clula T. Se expressam em todas as clulas nucleadas. MHC Classe II Consiste em duas cadeias, chamadas alfa e beta. Se liga praticamente s com CD4 + . Se expressam principalmente nas clulas dendrticas, nos macrfagos e linfocitos B.
Processamento e apresentao dos antgenos proteicos As protenas extracelulares que so internalizadas pelas APC profissionais so processadas em vesculas endocticas e apresentadas por molculas do MHC Classe II, eqto as protenas no citosol de clulas nucleadas so processadas por organelas citoplasmticas e apresentadas por molculas do MHC Classe I.
Processamento dos Antgenos internalizados para Apresentao pelas Molculas do MHC Classe II As principais etapas na apresentao dos petdeos pelas molculas do MHC clase II incluem a ingesto de antgeno, protelise nas vesculas endocticas e associao dos peptdeos com as molculas classse II. As cels dendrticas e os macrfagos podem internalizar os microrganismos extracelulares ou as protenas microbianas extracelulares ou as protenas microbinas por diversos mecanismos (fagocitose, endocitose). As APCs que expressam MHC II sintetizam constantemente essas molculas do MHC II no teculo endoplasmtico. Cada nova molcula clase II transporta com ela uma protena chamada de cadeia constante (o tal do CLIP class II invariant chain peptide) que se liga fortemente fenda. Dessa forma, a fenda da molcula classe II recm sintetizada ocupada e livre a aceitar peptdeos no ER que so destinados a se ligar as molculas do MHC classe I. Essa molcula classe II com sua CLIP associada direcionada para as ltimas vesculas endossomais/lisossomais que contm peptideos derivados das protenas extracelulares ingeridas. Os endossomas/lisossomas tambm contem uma proteina como o MHC classe II, chamada DM, cuja funo trocar o CLIP na molecula do MHC classe II com peptideos de afinidade mais alta que podem estar disponiveis nesse compartimento. Uma vez que a molecula do MHC classe II pe capaz de se igar firmemente a um dos peptideos gerados das proteinas ingeridas, esse complexo do MHC peptidico se torna estavel, sendo encaminhado para a superfcie celualr. Processamento dos Antgenos citoslicos para apresentao pelas MHC Classe I As principais etapas na aprsentacao de antigenos pelas moleculas do MHC classe I incluem a geraao dos antgenos no citoplasma ou ncleo, protelise por uma organela especializada e transporte no ER e a lio dos peptdeos as molculas classe I sintetizadas. As protenas antigenicas podem ser produzidas no citoplasma de virus que vivem em clulas infectadas, de alguns microorganismos fagocitados q podem sair dos fagossomos ou ser transportadas para eles e entrar no citoplasma. Todas essas proteinas sao alvo da destruiao pela protelise pela via ubiquina- proteassoma. Essas protenas so desdobradas, marcadas de maneira covalente com um pequeno peptdeo chamado de ubiquitina, e pasam enfileradas por uma organela proteoltica chama de proteassoma, onde as protenas desdobradas so degradadas pelas enzinmas. Problema: os peptdeos esto no citosol, enqto as moleculas do MHC estao sintetizadas no ER e as necessidades vem juntas. Esse problema superado por uma molecula transportadora especializada chamada de transportador associado ao processamento antigenico (TAP) localizada na membrana do reticulo endoplasmtico. O TAP liga-se aos peptdeos gerados pelo proteassoma no lado citoslico da membrana do ER, entao os bombeia ativamente no interior do ER. AS molculas do MHC classe I recm sintetizadas que no contm peptdeos de ligao associam-se com uma protena de transposio chamada tapasina que as liga as moleculas TAP na membrana do ER. Assim, conforme os peptdeos entram no ER, eles podem ser capturados pelas molculas classe I. Se uma molcula classe I encontra um peptdeo com o ajuste direito, o complexo estabilizado, liberado da associao ao TAP e transportado para a superfcie celular. Significncia Fisiolgica da Apresentao de Antgeno Associado ao MHC A restrio do reconhecimento pelas clulas T a peptdeos associados ao MHC garante que elas s reconhecero e respondero a antgenos associados a uma clula. As molculas do MHC s podem se ligar aos peptideos dentro das celulas, onde os antigenos intracelulares e ingeridos esto presentes. Desse modo, os linfocitos T podem reconhecer os antgenos de microorganismos intracelulares que exigem os mecanismos efetores mediados pela celula T, bem como os antigenos ingeridos do ambiente extracelular, como aqueles contra os quais as respstas do anticorpo so geradas Ao segregar as vias de classes I e II, de processamento antigenico, o sistema imunolgico capaz de responder a microorganiscmo extracelulares e intracelulares da melhor forma para combatelos Os microorganismos extracelualres sao capturados e ingeridos pelas APC, incluindo os linfocitos B e macrofagos, sendo apresentados pelas moleculas classe II que se expressam principalmente nessas celulas. Devido especificidade do CD4 para a classe II, os peptdeos associados a classe II sao reconhecidos pelos linfocitos T CD4+, que funcionam como celulas auxiliares.