Revista Brasileira de Neurologia Volume 48 N 4 out - nov - dez, 2012 21

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SE PERSISTIREM OS SINTOMAS O MDICO DEVER SER CONSULTADO.
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1
Donaren

Retard um medicamento. Durante seu uso no dirija veculos ou opere mquinas,

pois sua agilidade e ateno podem estar prejudicadas.
Referncias: 1) Saletu-Zyhlarz GM, Anderer P, Arnold O, Saletu B. Confirmation of the neurophysiologically predicted therapeutic effects of trazodone on its target symptoms depression, anxiety and insomnia by postmarketing clinical studies with a controlled-release formulation in depressed outpatients. Neuropsychobiology. 2003;48(4):194-
208. 2) Kasper S, et al. A comparative, randomised, double-blind study of trazodone prolongad-release and paroxetine in the treatment of patients with major depressive disorder Curr Med Res Opin 2005 21(8) p. 1139-46. 3) Munizza C, Olivieri L, Di Loreto G, et al. A comparative, randomized, double-blind study of trazodone prolonged-release
and sertraline in the treatment of major depressive disorder Current Medical Research and Opinion 2006 22(9): 1703-13. 4) Stahl S.M. Selecting an antidepressant by using mechanism of actions to enhance efficacy and avoid side effects J. Clin. Psychiatry 1998:59 (Supl.18):23-9. 5) Bula do Produto.
Donaren

Retard - cloridrato de trazodona - FORMA FARMACUTICA, VIA DE ADMINISTRAO E APRESENTAO. USO ORAL. Comprimido de liberao prolongada de 150 mg caixas contendo 20 comprimidos. USO ADULTO. INDICAES: DONAREN

RETARD,
cujo princpio ativo o cloridrato de trazodona, indicado para: - Depresso mental com ou sem episdios de ansiedade. - Dor neurognica (neuropatia diabtica) e outros tipos de dores crnicas. - Tratamento da Depresso Maior. CONTRAINDICAES: Nos casos
de hipersensibilidade ao cloridrato de trazodona ou aos componentes da formulao do produto. No infarto do miocrdio (perodo de recuperao). DONAREN

RETARD contm sacarose. O tratamento com o produto , portanto, contra-indicado em pacientes com
intolerncia hereditria a frutose, m-absoro da glicose e galactose, em pacientes diabticos e deficincia da sucrase-isomaltase. PRECAUES E ADVERTNCIAS: A trazodona est associada ocorrncia de priapismo. Os pacientes do sexo masculino com erees
prolongadas ou com durao inadequada, devem suspender imediatamente o tratamento com o medicamento e consultar o mdico. A trazodona no recomendada para o uso durante a fase inicial de recuperao do infarto do miocrdio. GRAVIDEZ: No h
estudos adequados e bem controlados sobre os efeitos em mulheres grvidas. A trazodona no deve ser usada durante os trs primeiros meses da gravidez, e nos meses restantes apenas se o benefcio esperado justificar o risco potencial para o feto. AMAMENTAO:
A trazodona e/ou seus metablitos foram encontrados no leite de ratos lactantes, sugerindo que o medicamento pode ser excretado no leite humano. No se recomenda administrar o cloridrato de trazodona para lactantes. DONAREN

RETARD no deve ser utilizado

durante a gravidez e a amamentao, exceto sob orientao mdica. Informe ao seu mdico ou cirurgio-dentista se ocorrer gravidez ou iniciar amamentao durante o uso deste medicamento. PEDIATRIA: A segurana e eficcia em crianas abaixo de 18 anos ainda
no est bem determinada. GERIATRIA: O uso em pacientes idosos, acima de 65 anos de idade, exige uma administrao reduzida, conforme especificado em Posologia e Modo de Usar. INTERFERNCIA EM EXAMES LABORATORIAIS: Ocasionalmente foram
observadas contagens baixas de clulas brancas e neutrfilos no sangue em pacientes que receberam cloridrato de trazodona que, em geral, no exigiram a suspenso do medicamento; contudo, o tratamento deve ser suspenso em qualquer paciente cuja contagem de
clulas brancas ou neutrfilos absolutos no sangue caia abaixo dos nveis normais. Contagens de clulas brancas e diferenciais so recomendadas para pacientes que apresentem febre e dor de garganta (ou outros sinais de infeco) durante a terapia. INTERAES
MEDICAMENTOSAS: Deve-se evitar o uso de DONAREN

RETARD concomitantemente terapia por eletrochoque pela ausncia de pesquisa nessa rea. H relatos de ocorrncia de aumento e diminuio de tempo de protrombina em pacientes sob tratamento com
warfarina e trazodona. A trazodona na dose de 175 mg/dia no intervem na terapia anticoagulante com cumarnicos, embora modere o efeito da heparina. A trazodona na dose de 100 a 300 mcg/Kg produz uma inibio dose-dependente do efeito anti-hipertensivo
da clonidina. H relatos da ocorrncia de aumento nos nveis de digoxina ou fenitona no sangue em pacientes que recebem trazodona juntamente com um desses medicamentos. Foi descrito um caso de possvel intoxicao digitlica precipitada pela trazodona em
um paciente geritrico, sugere-se especial cuidado nestes casos. No se conhece sobre a ocorrncia de interaes entre inibidores de monoaminaoxidase (IMAO) e a trazodona. Devido ausncia de pesquisa clnica, se os inibidores da MAO forem suspensos um pouco
antes ou forem administrados concomitantemente trazodona, a terapia deve ser iniciada com cautela aumentando-se gradualmente a dosagem at que se obtenha a reao esperada. REAES ADVERSAS: - Reaes mais frequentes: sonolncia, boca seca, gosto
desagradvel, nusea, vmito e cefaleia. Assim como outras drogas psicoativas, a trazodona causa sedao, mas seu efeito sobre o sono difere de todas as demais drogas da classe, pois no deprime o sono REM como a fenotiazida que deprime o comportamento de
auto-estimulao pela ao da anfetamina e produz um bloqueio alfa-adrenrgico, mas ao contrrio das demais drogas a trazodona apresenta mnimos efeitos anticolinrgicos e no antagoniza a dopamina central. - Reaes ocasionais ou raras: priapismo, efeitos
no SNC, batimento cardaco irregular, hipotenso, excitao anormal, viso turva, constipao, diarreia, dor muscular, debilidade ou fraqueza anormal. Houve ocorrncias ocasionais de bradicardia sinusal em estudos a longo prazo. Outros relatos mais raros, incluem:
acatsia, reao alrgica, anemia, dores no peito, fluxo alterado de urina, alterao da menstruao, flatulncia, hematria, hipersalivao, hipomania, dificuldade da fala, impotncia, aumento do apetite, aumento de libido, contraes musculares, entorpecimentos
e ejaculao retrgrada. O tratamento com a Trazodona foi associado ereo do pnis e priapismo. Para avaliar esta reao adversa, um estudo duplo-cego em 6 pacientes saudveis, comparou a ao da trazodona com a trimipramina (tricclico). Durante o
tratamento com trazodona houve um aumento estatisticamente significativo da ereo noturna que passou de 17721 minutos com trimipramina para 285115 minutos com trazodona (p<0.05). A anlise do sono REM, quando ocorre a ereo, em relao
detumescncia foi significativamente prolongada em 2,4 vezes com trazodona. A trazodona foi associada melhora da ereo em homens impotentes e ao prolongamento da ereo em homens normais. O aumento da libido na mulher e priapismo no homem com
trazodona foi relatado em um estudo aberto em 3 pacientes onde o autor reala que a trazodona pode causar priapismo intratvel no homem, mas pode ter alguma utilidade teraputica nas mulheres com distrbios sexuais. POSOLOGIA: A posologia recomendada
para adultos de 75-150 mg ao dia, a ser administrado em uma dose nica noite, antes de dormir. A dose pode ser aumentada para 300 mg ao dia, dividida em duas administraes. Em pacientes hospitalizados a dose pode ser adicional aumentada para 600
mg ao dia, em doses divididas. Pacientes idosos: Comear com uma dose nica de 100 mg ao dia, a ser administrada noite. A dose pode ser aumentada, como prescrita pelo mdico, dependendo da resposta clnica. No so ultrapassadas doses maiores que 300
mg ao dia. VENDA SOB PRESCRIO MDICA. S PODE SER VENDIDO COM RETENO DA RECEITA. SE PERSISTIREM OS SINTOMAS O MDICO DEVER SER CONSULTADO. Reg. MS - 1.0118.0601.
CONTRAINDICAES: IAM, intolerncia a frutose e diabetes. INTERAO MEDICAMENTOSA: O uso concomitante com lcool ou outros depressores do SNC, pode
causar depresso excessiva do Sistema Nervoso Central.
A efccia da trazodona de
liberao controlada no
tratamento da depresso.
1
. Efccia equivalente aos ISRS no
tratamento da Depresso.
2,3
. No interfere na funo sexual.
4
. Melhora na qualidade do sono.
1
Comprimido sulcado.
Aumento gradual da dose.
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Rev Bras Neurol, 48 (4): 21-29, 2012
Resumo
A doena de Alzheimer (DA) a forma de demncia degenerativa espordica mais comum. Caracteristicamente ocorre expressiva
perda neuronal progressiva em locais especcos nas pessoas atingidas. O distrbio degenerativo progressivo se caracteriza pela perda
de sinapses, de neurnios cerebrais e por depsitos de brilas de peptdeos de beta-amilide extraneuronais, constituindo as placas senis
e a presena de agregados intraneuronais da protena tau, formando os emaranhados neurobrilares. Fatores genticos, metablicos,
neuroinamao, alteraes mitocondriais, distrbios vasculares e processos oxidativos esto envolvidos no desencadear e manuteno de
vrias doenas neurodegenerativas, incluindo a DA. Todas essas alteraes participam no processo siopatolgico da doena. O objetivo
desta reviso mostrar a associao das vrias causas subjacentes ao processo siopatolgico da DA, com vistas ao desenvolvimento de
marcadores biolgicos e estratgias teraputicas.
Palavras-chave: doena de Alzheimer, siopatologia, peptdeo beta-amiloide, protena tau, neuroinamao, estresse oxidativo
Abstract
Alzheimers disease (AD) is the most common form of sporadic degenerative dementia. Characteristically there is an expressive neu-
ronal loss in specic sites in the affected persons. The progressive degenerative disorder is characterized by synaptic loss, of brain neurons,
and by extraneuronal deposition of beta-amyloid brils, constituting the senile plaques, and the presence of intraneuronal aggregates of
tau protein, forming the neurobrillary tangles. Genetic factors, metabolic, neuroinammation, mitochondrial disturbances, vascular
disorders and oxidative processes are involved in the onset and maintenance of several neurodegenerative disorders, including AD. All
these disturbances participate in the pathophysiological process of the disease. The aim of this review is to show the association of the varied
causes underlying the pathophysiological process of AD, having in view the development of biological markers and therapeutic strategies.
Keywords: Alzheimers disease, pathophysiology, beta-amyloid peptide, tau-protein, neuroinammation, oxidative stress
Aspectos da fisiopatologia da doena de
Alzheimer espordica
Pathophysiological features of sporadic Alzheimers disease
Jos Luiz de S Cavalcanti
1
Eliasz Engelhardt
2
1
Instituto de Neurologia Deolindo Couto da UFRJ (INDC); Professor de Neurologia da Faculdade de Medicina Souza Marques
2
Professor Titular da UFRJ (aposentado); Setor de Neurologia Cognitiva e do Comportamento INDC/CDA-IPUB UFRJ
22 Revista Brasileira de Neurologia N 4 out - nov - dez, 2012
Cavalcanti, J. L.S.; Engelhardt E.
Introduo
A doena neurodegenerativa, descrita em 1906 na
paciente Auguste Deter pelo psiquiatra alemo Alois
Alzheimer, recebeu a designao de doena de Alzheimer,
em 1910, por Emil Kraepelin. A doena de Alzheimer
(DA), como descrito nos estudos iniciais, se caracteriza,
do ponto de vista anatomopatolgico, pela presena
de placas senis (PS) e de emaranhados neurobrilares
(ENF). Essas alteraes anatomopatolgicas ainda
hoje so os marcadores para o critrio diagnstico
de doena denida
36
. Para autores como Mesulam
32

existiria um continuum entre o envelhecimento normal
e a DA, pois essas alteraes anatomopatolgicas
podem ser encontradas em crebros de pessoas idosas
cognitivamente normais e tambm em outras doenas
degenerativas cerebrais. As pesquisas da ltima dcada
tm-se voltado para o diagnstico pr-clnico ou pr-
sintomtico da doena, pois a DA certamente tem um
incio muito mais precoce, talvez com manifestaes
subclnicas que ocorrem dcadas, antes do surgimento
das claras alteraes cognitivo-comportamentais da
doena, com a evoluo do quadro clnico. O alvo
inicial so as clulas piramidais da lmina II do crtex
entorrinal e suas conexes com a regio CA1 do
hipocampo. A progresso da doena leva a perda dos
prolongamentos neuronais e comprometimento de seu
entorno, atroa cerebral, com diminuio no peso
e volume do crebro
12
. Ocorre o comprometimento
da conectividade, metabolismo e a capacidade de
recuperao neuronal. A morte neuronal por apoptose,
a perda sinptica e as modicaes estruturais vo
trazendo os sinais clnicos e a evoluo inexorvel
e lenta da doena. So diversos os mecanismos que
levam degenerao, com importantes distrbios
celulares, envolvendo a estrutura, o metabolismo
e a f uno de protenas, sejam geneticamente
determinados ou modicados por fatores patolgicos
ou ambientais. Alm das PS e dos ENF, outras
alteraes anatomopatolgicas j foram relacionadas
com a DA, como a degenerao granulovacuolar de
Simchowicz, classicamente observada nos neurnios
piramidais do hipocampo, os lamentos de neurpilo
de Braak, que so gros argiroflicos dispersos
no neurpilo, e a degenerao sinptica. Esses
mecanismos co-patognicos interagem, mas o modo
como essa interao ocorre para comprometer as
funes neuronais e funcionais ainda permanece a ser
determinado
36
.
As ma ni f e s t a e s cl ni c a s dec or r em do
comprometimento das estruturas relacionadas com
integrao da cognio e do comportamento. Anlises
funcionais revelam que as modicaes comprometem
inicial mente circuitos hipocampais, levando a
disfuno em conexes importantes relacionadas
cognio, como o prosencfalo basal, incluindo ncleo
basal de Meynert e os ncleos septais, componentes
importantes na rede l mbica da memria
12
. O
comprometimento de ncleos colinrgicos leva
precocemente a uma disfuno colinrgica nas reas
de projeo frontais, parietais e temporais. Observa-
se tambm excesso de atividade de glutamato no
crtex cerebral, comprometimento do mecanismo
de controle do clcio neuronal, o que provoca uma
cascata patognica que leva a clula apoptose. Essas
alteraes de neurotransmissores constituem a base
da atual teraputica sintomtica da doena, com
anticolinestersicos e com antagonista de receptores
glutamatrgicos NMDA
13,19
.
Vrios mecanismos j foram descritos como
envolvidos na causa da DA, como fatores genticos,
epigenticos, metablicos, reaes inamatrias, cascata
patognica mitocondrial, estresse oxidativo, protenas
plasmticas e cerebrais, fator neurotrco derivado do
crebro (brain-derived neurotrophic factor - BDNF),
decincias de estrognio, alm de fatores ambientais.
Nos ltimos anos, muito interesse tem-se voltado para
a inuncia de fatores vasculares, pois a associao de
DA com doena cerebrovascular muito frequente. A
DA provavelmente causada por interaes patognicas
entre muitos fatores e vrias comorbidades, em que ainda
no se conhece em que medida cada uma contribui para
comprometer as funes neuronais
19
(Figura).
Alm dos fatores etiopatognicos, a DA espordica
de incio tardio se relaciona com fatores de risco que
incluem idade, trauma craniano, baixa escolaridade,
doenas como a hipertenso arterial, hiperlipidemia
e diabetes, hbitos alimentares e fatores ambientais
variados. Em que intensidade cada um desses fatores
est implicado na siopatologia da DA espordica ainda
tema controverso
19
.
O conhecimento da siopatogenia da DA muito
importante para o desenvolvimento de possveis
marcadores para o diagnstico precoce e de novas
teraputicas que visem origem da doena, e no apenas
aos sintomas de suas devastadoras manifestaes clnicas,
como ocorre atualmente.
Revista Brasileira de Neurologia Volume 48 N 4 out - nov - dez, 2012 23
Aspectos da siopatologia da doena de Alzheimer espordica
Figura. Esquema da sequncia de eventos na siopatologia da doena de Alzheimer, dos fatores desencadeantes s manifestaes
clnicas.
Mecanismo gentico
Os fatores genticos esto relacionados com a
DA de duas maneiras: como fator determinante, nas
formas autossmicas dominantes de incio precoce
em determinadas famlias, e como fator de risco para
o desenvolvimento da DA espordica de incio tardio.
Aspectos clnicos recentes de demncias precoces
podem ser revistas no artigo de Rogers e Lippa
44
, pois
no constituem objetivo desta reviso. Uma proporo
de pacientes com DA de incio precoce com carter
autossmico dominante foram relacionados com genes
no cromossoma 14 (pressenilina 1) e no cromossoma
1 (pressenilina 2). exceo dessas famlias com
caractersticas autossmicas dominantes como doena
de um nico gene, a maioria dos casos de DA parece ser
um distrbio complexo, que envolve a interao de vrios
genes de susceptibilidade e fatores ambientais diversos
24
.
A clonagem do gene que codica a protena precursora
amiloide no cromossoma 21, em 1992, foi um avano
importante que permitiu que fossem mais bem estudados
os mecanismos de deposio do PBA no crebro em
algumas formas precoces e familiares de DA
44
.
Embora a maioria dos casos de DA de incio tardio
seja espordica, em cerca de 30% dos casos se observa
uma incidncia familiar. A investigao nessas famlias
mostrou um locus no cromossoma 19 associado com
a doena onde foi identicado um gene que codica
a apolipoproteina E (APOE). Esse gene encontra-se
associada lipoprotenas plasmticas e centrais e participa
do metabolismo do colesterol e de outras lipoprotenas
de baixa densidade. No crebro, a APOE produzida
especialmente pelos astrcitos, menos expressivamente
pela micrglia e, sob certas condies, pelos neurnios
25
.
Esse gene tem trs alelos designados como APOE-e2,
APOE-e3 e APOE-e4. A presena de uma cpia de
APOE-e4 aumenta o risco de DA tardia em trs vezes,
enquanto a presena de duas cpias em cerca de doze
vezes56. Entretanto, o gene da APOE-e4 explica apenas
parte do risco gentico para DA. Histria familiar, de
modo independente desse gene, pode aumentar o risco.
Indivduos com parente de primeiro grau com DA tem
um aumento de risco de 10-30% para desenvolver DA,
sugerindo que poderiam existir outros fatores genticos
ou ambientais ativos na presena do APOE-e4. Assim,
a forma tardia espordica da DA, que a mais comum,
tem um componentes importantes, que se mantem ainda
no totalmente esclarecidos, apesar de identicada a
susceptibilidade doena pela presena do alelo e4 do
gene do APOE
11,19
.
Estudos genmicos iniciados em 2005 tm permitido
expandir a base das mutaes de genes e cromossomas
que possam estar relacionados com a siopatologia
da DA. Desde 2009, com a introduo do consrcio
gentico para a DA (Alzheimers Disease Genetic
Consortium-ADGC) pelo National Institute of Aging
e tcnicas desenvolvidas pelo GWAS (Genoma-wide
24 Revista Brasileira de Neurologia N 4 out - nov - dez, 2012
Cavalcanti, J. L.S.; Engelhardt E.
association studies) vrios genes j foram relacionados
com a DA espordica, como o PICALM, CLU, CR1,
BIN1, entre outros, que codicam protenas diversas
56
.
As descobertas atravs do GWAS esto apontando no
somente para genes a serem estudados, mas tambm para
novos processos biolgicos que podem estar alterados
na DA. No nal de 2012 foi descrita uma mutao no
gene TREM2 (myeloidcells 2) com a substituio na
protena de uma histidina por uma arginina, que confere
risco para DA tanto quanto o APOE-e4. As variantes
nos receptores expressos pelo TREM2 podem triplicar
o risco de desenvolvimento de DA. Essas mutaes
podem no causar DA diretamente, mas modicar a
sinalizao microglial, tornando impossvel a fagocitose
ou o combate ao processo inamatrio
22
.
Mecanismo ligado ao peptdeo
beta-amilide e protena tau
H muito j se sabe que a placa senil tem como
constituinte principal uma deposio de substncia
amilide no espao extracelular e que a degenerao
neurobrilar ocorre por agregao da protena tau. O
acmulo de PS geralmente precede o incio clnico da
DA, enquanto que os ENF, perda neuronal e a perda
sinptica se relacionam com a progresso do declnio
cognitivo. As PS decorrem da agregao e acmulo do
peptdeo beta-amilide (PBA), seja por aumento de
produo, diminuio de sua degradao, ou reduo
de sua depurao atravs da barreira hematoenceflica
(BHE). Na forma espordica da DA, a doena parece
ser causada no por superproduo da PBA, mas como
uma resposta a uma disfuno em sua degradao e
depurao
31
. A PBA um fragmento peptdico derivado
da clivagem de uma protena transmembrana neuronal,
a protena precursora amiloide (PPA). A PPA clivada
por secretases e, sob a ao da secretase alfa, forma
uma protena no amiloidognica que tem funes
protetoras neuronais. Na clivagem pelas secretases gama
e beta forma-se um composto amiloidognico, a PBA.
Esta se torna neurotxica mediante uma reorganizao
estrutural, que constitui formas derivadas da PBA,
oligmeros de dimenses diversas, como monmeros,
dmeros e trmeros, que se agregam, formando a PS.
Esses oligmeros so capazes de bloquear rapidamente o
mecanismo de formao de novas memrias, alterando a
plasticidade sinptica
27
. O comprometimento sinptico
na DA, que se relaciona com o dcit cognitivo,
outro componente que contribui na siopatogenia da
doena. A perda sinptica e dendrtica e as alteraes da
plasticidade neuronal se correlacionam melhor com o
declnio cognitivo do que a perda neuronal
39,50
. Estudos
sugerem que os oligmeros possam causar problemas
cognitivos por interromperem a funo sinptica na
ausncia de neurodegenerao significativa no seu
entorno
30
. A PBA e seus oligmeros alteram a estrutura
e a funo sinptica e comprometem a transmisso
por comprometimento ps-sinptico
49
. O distrbio
sinptico e dendrtico alteram redes neuronais corticais
funcionais, levando a uma sub-regulao dessas redes e
comprometendo anatomicamente e funcionalmente as
reas cerebrais interconectadas
35
. Os oligmeros, alm
de comprometerem as funes sinpticas, modicam
a atividade neuronal e promovem a liberao de
mediadores neurotxicos por clulas gliais
46
. As PS e
os ENF poderiam estar relacionados presena de um
ligante difusvel derivado da PBA, a ADDL, que se
difunde e se liga rapidamente e com alta anidade a
contatos sinpticos e membranas celulares
26
.
A tau uma protena associada aos microtbulos,
estabilizando-os em condies normais. Quando ocorre
hiperfosforilao da protena tau ela se dissocia dos
microtbulos e se agrega sob a forma de lamentos
helicoidais pareados insolveis e estes nos emaranhados
neurofibrilares (ENF). Nesse contexto, a APOE
e4 compromete a eliminao da PBA e favorece
sua deposio
17
. Quando se expressa no interior
dos neurnios comprometidos, a APOE-e4 altera
a fosforilao da tau, que leva a formao de ENF,
causa ruptura da estrutura do citoesqueleto, desregula
diversas vias de sinalizao e compromete a funo
mitocondria
l5,17
. Os ENF, portanto, podem ser resultantes
do excesso de PBA, pela mobilizao da micrglia,
liberao de citocinas inamatrias, desregulao do
clcio neuronal e com hiperativao de cinases como a
GSK3 (glycogensynthase kinase-3), e com a hipoativao
de uma fosforilase desencadeada a hiperfosforilao
da protena tau. H a consequente degenerao de
estruturas internas neuronais e interrupo do uxo
axoplasmtico, implicando na morte celular
46
. A protena
tau pode ser liberada no espao extracelular e espalhar-se
para outras clulas, provocando alteraes vasculares e
ativao de clulas gliais
36
.
Assim, para alguns autores, a via principal para a DA
seria a via do PBA (baptistas), enquanto para outros
a alterao principal seria a alterao da protena tau
Revista Brasileira de Neurologia Volume 48 N 4 out - nov - dez, 2012 25
Aspectos da siopatologia da doena de Alzheimer espordica
(tauistas)
21
. A siopatologia beta-amilide e tau na DA
implica em novas janelas teraputicas importantes
13
visando a patogenia da doena e no a alterao de
neurotransmissores. Apesar da evidncia da participao
do PBA na gnese da DA, os ensaios teraputicos visando
sua eliminao ou bloqueio ainda no tiveram o xito
esperado. Por esse motivo, necessrio que este conceito
seja permanentemente revisto e no seja considerada uma
verdade denitiva
15
.
Mecanismo mitocondrial
As mitocndrias so organelas fundamentais para o
funcionamento celular. Elas tm funo na produo
de energia, na manuteno do nvel homeosttico de
ROS e de clcio, alm de coordenar a morte celular por
apoptose. aceito que alteraes mitocondriais tm um
papel importante nas formas tardias espordicas da DA.
Em 2004, Swerdlow props uma cascata mitocondrial
para a origem da DA
52
. Segundo esse autor, a herana
determina a base da funo e durabilidade mitocondrial.
Com a idade, as funes mitocondriais sofrem um
declnio, at atingirem um limiar funcional. Alm
desse limiar, ocorreriam as alteraes mitocondriais
referentes aos processos respiratrios, estresse oxidativo
e s trocas enzimticas
53
. Seria esta a causa da DA ser
mais frequente com o avano da idade, um mecanismo
epigentico com mutaes pontuais em decorrncia
do tempo de vida. Ocorrem leses oxidativas no DNA
mitocondrial (mDNA) com a idade, alm de falhas na
remoo de protenas, o que poderia estar relacionado
como mecanismo da DA espordica de inicio tardio
47
.
Sob condies normais, as mitocndrias dos neurnios
dependem de recursos fornecidos pelos astrcitos. A PBA
afeta as mitocndrias funcionalmente e estruturalmente.
A prpria disfuno mitocondrial promove amiloidose
54
.
Existem tambm evidncias de que o comprometimento
mitocondrial afeta a neurognese hipocampal, junto
com o processo inflamatrio
58
. O envolvimento
mitocondrial na DA pode estar relacionado portando a
mutaes ou polimorsmos do mDNA ou ainda pelo
desencadeamento de eventos bioqumicos que afetam a
bioenergtica celular e a homeostasia
48
.
Mecanismo oxidativo
Os radiacais livres e o estresse oxidativo que
resultam na oxidao de biomolculas j de muito
tm sido associados ao envelhecimento e s doenas
relacionadas idade
16
. J foi citado anteriormente
que o comprometimento da cadeia respiratria
mitocondrial leva ao estresse oxidativo, com acmulo
de ROS e outras alteraes. O PBA interage com as
protenas mitocondriais a partir do poro de transio
de permeabilidade da membrana. Essa interatividade,
alm de alterar a membrana, contribui para reduzir
a fosforilao oxidativa, aumenta a vulnerabilidade a
outros txicos, induz a mutaes do DNA/RNA, altera
a homeostasia do clcio, induz apoptose e perturba
a dinmica mitocondrial
55
. O aumento do PBA leva
morte celular nas reas afetadas. Esta morte celular se
acompanha de estresse do retculo endoplsmico (RE),
que uma organela cuja funo facilitar a dobradura
de protenas. A exposio ao estresse resulta em perda da
funo e causa o estresse do ER. Como a DA espordica
se caracteriza por acmulo de protenas no-dobradas ou
mal-dobradas, pode-se inferir a relao entre o estresse
do RE e a patogenia da DA
18
. A idade tambm leva
deposio de ions de metais como o ferro, zinco e
cobre no crebro, cujo acmulo pode contribuir para
a patogenia da DA, pois o PBA agrava a produo de
ROS e de espcies reativas de nitrognio (RNS). Esse
processo patolgico intensicado pela presena dos ions
metlicos que comprometem o processo metablico de
eliminao de ROS e RNS
37
.
Mecanismo inflamatrio
A ltima dcada presenciou que o componente
inamatrio na siopatogenia da DA tem recebido uma
ateno crescente de diversos autores
1,61,6
. Nveis elevados
de PBA, formao de PS e ENF desencadeiam o processo
inflamatrio atravs da ativao de astrcitos e da
micrglia, que mobilizam macrfagos e linfcitos atravs
da BHE, com liberao de citocinas, interleucinas,
fator de necrose tumoral, neurotransmissores, espcies
reativas do oxignio (ROS) e outros elementos, de
modo progressivo, comprometendo o tecido cerebral e
acelerando o curso da doena
7
. A ativao microglial no
processo inamatrio altera a neurognese hipocampal
e interfere nas funes mitocondriais
58
.
Os astrcitos se modificam sob o estresse e a
injria neuronal, levando tambm sobre-regulao
de aminas inamatrias, participando da patogenia da
DA espordica
28
. A participao de clulas gliais nos
processos degenerativos cerebrais pode ser acompanhada
em reviso publicada recentemente
40
. Estudos mostram
que citocinas incluindo TNF-a+IFN-g aumentam os
nveis endgenos de BACE1, PPA, PBA e estimulam
26 Revista Brasileira de Neurologia N 4 out - nov - dez, 2012
Cavalcanti, J. L.S.; Engelhardt E.
o processo amiloidognico nos astrcitos. Como os
astrcitos so muito mais numerosos que os neurnios,
esta ativao pode representar uma via de formao da
PBA por neuroinamao
64
. Em muitos estudos foi
demonstrado que a PBA capaz de ativar diferentes
caminhos para a inamao e para a apoptose na DA,
estimulando a micrglia na produo de citocinas
inamatrias
14
. Para outros autores
60,23
, a PBA poderia
induzir inamao modicando a permeabilidade
do canal de clcio nas membranas dos neurnios e de
clulas gliais, formando correntes aberrantes de ions e
produzindo ROS. A evidncia do processo inamatrio
pode abrir uma nova janela teraputica da DA com a
introduo de agentes antiinamatrios que possam agir
nesse mecanismo da doena
19
.
Mecanismo vascular
A participao do mecanismo vascular mostra
posies controversas.
Foi publicado, em 2002, um trabalho de De la
Torre
9
no foram apresentadas evidncias pelas quais a
DA poderia ser considerada uma doena vascular, como:
(1) todo o fator de risco para DA tm um componente
vascular que reduz a perfuso cerebral; (2) associao de
fatores de risco para DA e DV; (3) drogas para tratar DA
melhoram a perfuso cerebral; (4) hipoperfuso cerebral
encontrada em pacientes com DA em fase pr-clnica
pela cintigraa cerebral; (5) existem anormalidades
microangiopticas regionais prvias aos distrbios
cognitivos na maioria dos pacientes com DA; (6) ocorre
uma similaridade entre os sintomas cognitivos da DA e
da DV subcortical; (7) ocorrem leses cerebrovasculares
similares nos paciente de DA e de DV; (8) a DA uma
doena comprovadamente multifatorial.
Considerando que a DA no poderia ser uma doena
vascular, Roman e Royall45 publicaram em 2004, as suas
razes, a saber: (1) existe DA pr-senil sem evidncia de
patologia vascular cerebral; (2) AVC em jovem raramente
se acompanha de distrbios cognitivos; (3) patologia
de DA est ausente em formas precoces familiares de
doena vascular cerebral (como no CADASIL); (4) a
evoluo da degenerao neurobrilar se d ao longo
de vias neuroanatmicas numa sequncia hierrquica,
sem relao com a perfuso vascular; (5) so conhecidos
fatores genticos relacionados DA que nada tem a ver
com doena vascular.
A doena vascular cerebral e a DA so patologias que
ocorrem muitas vezes em paralelo, especialmente no
indivduo mais idoso. Para alguns autores, a denominada
demncia mista seria muito mais frequente, onde os
dois fatores contribuem para os distrbios cognitivo-
comportamentais nos pacientes
4
. O conceito de unidade
neurovascular (UNV) compreende as clulas vasculares
(endotlio vascular, pericitos e clulas musculares lisas),
clulas gliais (astrcitos, micrglia e oligodendrglia)
e os neurnios, mostra a importncia do componente
vascular. Esta UNV forma uma estrutura especializada
em torno dos vasos cerebrais, regulando a BHE. Todo
o metabolismo cerebral se faz a partir das trocas desse
sistema. Nas doenas degenerativas como a DA, o
mecanismo vascular pode alterar a BHE, levar hipxia
por hipoperfuso e trazer grave disfuno metablica
65
.
Fatores vasculares esto implicados nos mecanismos
de regenerao cerebral, tanto na angiognese, quanto
na neurognese. Os estudos mostram que h uma
interao entre as alteraes patolgicas da DA e os
eventos isqumico-hipxicos de tal modo que a reduo
da tenso de oxignio agrava a deposio de PBA
42
.
As alteraes vasculares que levam hipoperfuso, os
distrbios metablicos em paralelo, a reorganizao
funcional cerebral, as alteraes estruturais representadas
pela atrofia cerebral e a microangiopatia sugerida
pela RM, so fatores que, em conjunto, levam s
alteraes prprias da DA
3
. Cabe assinalar que as
anormalidades vasculares cerebrais comprometem o
suprimento de nutrientes celulares, alteram a remoo
de produtos metablicos, provocam microinfartos e
ativam mecanismos inamatrios gliais que contribuem
para as alteraes patolgicas na DA. A deposio
de PBA na tnica mdia e adventcia de artrias de
pequeno e mdio calibre causa de micro-hemorragias e
hemorragias lobares, e dcit cognitivo, embora estudos
neuropatolgicos sejam sugestivos que os depsitos de
PBA nos vasos e no parnquima cerebral ocorram de
modo independente, mas podem estar associados
57
.
Outros mecanismos fisiopatognicos
Outros fatores como metabolismo glicdico,
resistncia insulnica, distrbio epigentico e disfuno
sinptica devem ser considerados na gnese da DA
espordica
62,59
.
A diabetes tipo II pode causar amiloidognese pelo
aumento da resistncia insulina no tecido cerebral
63
.
Algumas evidncias sugerem a DA espordica como
uma doena metablica, por comprometimento
da utilizao da glicose e da produo de energia,
Revista Brasileira de Neurologia Volume 48 N 4 out - nov - dez, 2012 27
Aspectos da siopatologia da doena de Alzheimer espordica
considerada como uma diabetes tipo III
51
. Essas
anormalidades metablicas esto relacionadas
resistncia insulina cerebral e ao fator de crescimento
semelhante insulina (FCSI), com interrupo
das vias que regulam a sobrevivncia neuronal,
produo de energia, expresso de genes e plasticidade
cerebral. A inibio desses fatores contribuiria
para a neurodegenerao por aumento de cinases
que fosforilam a protena tau de maneira anormal,
produo de PBA, nveis dos estresses oxidativo e do
retculo endoplsmico, gerao de ROS e de RNS que
lesam protenas, o DNA e os lipdios, causam disfuno
mitocondrial e ativao de cascatas inamatrias e pr-
apoptticas
51
. As alteraes do metabolismo da insulina
cerebral poderia trazer um novo aporte teraputico
para a DA,
8,33,38
.
A neurognese hipocampal tem um papel importante
na manuteno da plasticidade e da rede neuronal.
O comprometimento da neurognese hipocampal
ocorre precocemente na DA, contribuindo para a sua
siopatologia e progresso clnica
34
. Fatores neurotrcos
como o BDNF atuam na manuteno da plasticidade
sinptica e na sobrevivncia neuronal. Alguns estudos
mostram nveis alterados de BDNF no soro de pacientes
com DA, e isso poderia ser usado como um marcador
de futuro declnio cognitivo em pessoas ainda sem
manifestaes clnicas da doena
10
.
Consideraes complementares
A complexidade e as interrelaes de fatores
siopatognicos da DA mostram que a sua expresso
clnica decorre de um conjunto de fatores, cuja base est
estabelecida nas alteraes da clivagem da PPA e presena
do PBA
5
. O PBA compromete a plasticidade sinptica,
que alteram circuitos neuronais
29
. Levando-se em conta
que a DA resulta de uma regulao do PBA, possvel se
estabelecer um modelo matemtico computacional com
a interao dos fatores conhecidos em sua gnese. Por esse
modelo, possvel inferir que a abordagem teraputica
deveria obter melhores resultados se dirigida para os
mltiplos fatores envolvidos
2
. A conectividade uma
caracterstica das clulas cerebrais e a integridade dinmica
da rede funcional crucial para o funcionamento normal
do crebro. Vrias tcnicas so utilizadas atualmente para a
identicao dessa rede, suas conexes e suas interrupes
em condies patolgicas. Uma reviso do tema pode ser
acompanhada em Pievani et al.
41
. Os modelos matemticos
computacionais so importantes, porque a evoluo clnica
da demncia no segue um padro vascular nem anatmico
e sim de interrupo na conectividade entre reas ligadas
ao sistema cognitivo
43
. A projeo terica desses sistemas
por modelos matemticos e exames funcionais podero
trazer novos esclarecimentos sobre a siopatogenia da
DA, caminho para o desenvolvimento de novos regimes
de preveno e de tratamento.
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