Grupos Protetores - Aminas

Universidade Federal do Rio Grande do Sul
IQ - DEPARTAMENTO DE QUMICA ORGNICA

Qui0225 Qumica Orgnica Terica III Prof. Aloir A. Merlo
A excelncia em Ensino e Pesquisa
Disponvel no endereo: www.iq.ufrgs.br/lasomi

AMINO AMINO AMINO AMINO- -- - CIDOS CIDOS CIDOS CIDOS
Os amino-cidos constituem uma fonte natural de molculas orgnicas com uma vasta utilizao em
sntese orgnica (SO). Aspectos importantes dessa potencialidade esto relacionados com a
funcionalidade dessa classe de molculas e da presena de centros estereognicos.
1

R = H Glicina Gly (G)
R = Me Alanina Ala (A)
R = i-Prop Valina Val (V)
R = i-But Leucina Leu (L)
R = sec-But Isoleucina Ile (I)
H
2
N CO
2
H
R H
H
2
N CO
2
H
R H R = Benzila Fenilalanina Phe (F)
R = Indolil Triptofano Trp (W)
- CH
2
Ph
H
N
R = Prolina Pro (P)
N
H
CO
2
H
H

As demais: Serina, Treonina, Tirosina, Cisteina, Metionina, Histidina, Lisina, Arginina, cido asprtico,
Asparagina, cido glutmico, Glutamina.
AA Essenciais e no-essenciais
PROJEO DE FISCHER
H
CHO
OH
CH
2
OH
H OH
Maior nvel de
oxidao
Maior nvel de
reduo
R X
H
CH
2
OH
OH
CHO
H OH
Idnticas
Enantiomricas
Diastereoisomricas
?
CHO
CH
3
H OH
H
CO
2
H
NH
2
CH
3
HO
CHO
H
CH
2
OH
Sries
D ou L?

Qumica dos amino-cidos

- Simultaneidade de funes cida e uma bsica antagonismo qumico

H
3
N CO
2
H H
-
+
H
2
N CO
2
H
H H

como control-los? Resposta proteo (esconder) da funcionalidade
que est estorvando!!!

1
O fenmeno da quiralidade pode ser utilizado com muita propriedade em Sntese Orgnica, como por exemplo:
i. Controlador auxiliar sntese dirigida pelo reagente; ii. Reagente precursor sntese dirigida pelo substrato; iii. Catalisador

H
2
N CO
2
H
H H


1. Bloqueio do grupo Carboxlico
a. FORMAO DE STERES (METLICOS E ETLICOS)
i. ESTERIFICAO: Etanol/cido sulfrico; Metanol/cido sulfrico; cloreto de tionila/lcool
ii. DCC e outros reagentes de natureza similar dmeros, trmeros, etc...
iii. DIAZOTAO boa para formar os steres metlicos - Diazald

H
2
N CO
2
H
H H
S
O
O
NNO
Me
NaOH
H
2
O
Diazald
R
H
2
N CO
2
Me
H H

IV. SILILAO Me3SiCl, MeOH;

V. SN2

b. STERES MISTOS EXPLORAR A LABILIDADE DE DETERMINADOS GRUPOS.

MeO O
O O
meio
cido
meio
bsico

Remoo meio cido a. CF3CO2H, DCM ou b. HOAc, i-ProOH, H2O
Preparao isobutileno, H2SO4.

Yamaguchi esterificao
ster misto
TCB
DCC Protocolo de Steglich

H
2
N
H H
OSiMe
3
O

H
2
N CO
2
H
H H
KHCO
3
DMF
MeI

CO
2
Me
CO
2
t
But

O
Cl
Cl
Cl
Cl
N C N


c. STERES BENZLICOS alternativa de remoo de grupos protetores a partir da reao de
hidrogenlise (H2-Pt/H2, Pd-C)
Protocolo aplicvel em teres.

OTMS
OBn

O GRUPO AMINO

Mais de uma centena de diferentes grupos protetores da funo amino. O que temos que fazer
escolher uma determinada reao que permita a diminuio momentnea da reatividade do grupo amino
decrscimo na basicidade e nucleofilicidade. A remoo posterior do grupo protetor segue algumas
dicas que devem ser consideradas no processo de escolha de grupo de proteo.

H
2
N CO
2
H
H H
Esconder
esta funo
H
3
N CO
2
H H
-
+

Uma das formas mais antigas Sntese de Gabriel (discutir mecanismo, polialquilao e
a formao das respectivas espcies carregadas extrao acido-base)

N
O
O
H
1. Base forte
2. R-Br
3. Hidrlise
(H
+
, H
2
O)
CO
2
-
CO
2
-
+ RNH
3
+
Ftalimida

Uma alternativa de sntese de amino-acidos.

N
O
O
H
Ftalimida
Br CO
2
Et
em presena
de base,
seguido da
hidrlise
Produto
IV
sinal largo
3200-2000 cm
-1

A gastrina um hormnio liberado no estomago que controla a digesto dos alimentos
H2N-Tyr-Met-Asp-Phe-CONH2.
Durante a sntese desse hormnio encontrou-se que o ster metlico Asp-Phe tinha
sabor doce 200 vezes mais do que a sucrose Aspartame ou Nutrasweet.

H
2
N
N
H
O
O
OMe
CO
2
H
Ph
Asp-Phe ster Metlico

R
O
O Bn
H
2,
Pd/C
AcOEt
R
O
OH
+ Bn-H


Construir a sequncia Asp Phe?

Proteo da Funo amina com o Grupo Carboxibenzila (Cbz; alguns autores usam Z)
- reao de aminas com BnOCOCl na presena de bases NEt
3
, NaHCO
3
aq, NaOH diludo.

Ph O Cl
O
100g, U$ 86,00

H
2
N CO
2
H
H HO
Serina (Ser)
BnOCOCl
NEt
3

Aminas protegidas pelo grupo Cbz comportam-se como amidas - Nu
- ressonncia com o grupo carbonila; resistentes aos meio bsico e cido
aquoso. Ento, essas amidas so estveis???
Elas tambm tm o seu calcanhar de Aquilles steres benzlicos!!!
As mesmas condies de remoo de teres benzlicos so utilizadas para a remoo dos
steres benzlicos!
HBr conc/AcOH e hidrogenlise (H
2
/Pd; Na/t-BuOH-reduo por metais)

3 stios de ortogonalidade.

Ph O
H
N
O
R
H
2,
Pd
HBr
RNH
2
+ CO
2
+ PhCH
3
BnBr + CO
2
+ RNH
2

N
OH
O
H
BnOCOCl
NaOH 2M
10C, 1h
92%
N
OH
O
Cbz

BnO O CO
2
Bn
NHCbz
NHCbz
Na, NH
3
DME, 86%
HO O CO
2
H
NH
2
NH
2

Qual o mecanismo dessa reao de desproteo? E com o HBr?

H
2
N
O
OH
Ph
Fenilalanina

H
2
N CO
2
H
CO
2
H
cido
asprtico

Ph O
H
N
O
R

Condies
de Remoo

Considere a reao do AA leucina e o ster etlico da glicina.

- ativao do grupo carboxlico (via cloreto de cido degradao)
- p-nitrofenol e derivados grupos de sada
- ster glicnico na forma de sal ao da base.
- grupo amino no ster glicnico tem trs possibilidades de reagir com o grupo carbonila.
- quimiosseletividade

OH
O
NH
2
BnOCOCl
Et
3
N, 25C,
3h, 90%
TsOH, Tolueno,
refluxo
NO
2
HO
O
O
HN
NO
2
O
O Ph
+
H
3
N
base
N
H
O
HN
OEt
O
CO
2
Et
Cbz
ataque Nu
ataque Nu ataque Nu

A importncia da presena de grupos protetores robustos
a remoo do grupo Cbz feita em condies apropriadas
reao de hidrlise.

E a funo ster? Recordar que a hidrlise de steres metlicos e etlicos feita em
condies cidas/bsicas concentradas de HCl/H
2
SO
4
ou NaOH/KOH.

condies mais drsticas de concentrao e temperatura.

Ph O
H
N
O
O
EtO
HBr, AcOH
+
H
H
+
Br
-
Br
-
NH
2
O
EtO
+ BnBr + CO
2

Possveis modos de complexao com cidos de Lewis.


Outro Grupo Protetor que resiste a hidrogenlise, ao meio bsico e
nucleoflico um derivado de Carbamatos.

Ph O
H
N
O
R
O
H
N
O
R
Cbz
t-Boc

O O
O O
O
100g, U$ 270,00

- Remoo cidos diludos
CF3CO2H, HCl, BF3.Et2O, HF-piridina

H
2
N CO
2
H
H
HN
Boc
2
O, NaOH
H
2
O, t-BuOH
HN CO
2
H
H
HN
O O
Boc-Trp
H
2
N CO
2
Bn
H
3
C H
Bn-Ala
DCC, DMAP
HN
H
HN
O O
Dipeptdeo
O
H
N
CH
3
O
OBn

Tarefas realizar as desprotees.

Mecanismo
comparvel
ao SN1
No entanto, em meio cido
diludo (3M HCl) ele removido!
Esse grupo ainda um
carbamato, similar ao Cbz,
porm,
ele contm um grupo t-
butila!!!
Stio de Protonao extenso da
protonao
diferentes constantes de
equilbrio
qual delas a preferencial?
Depende na natureza dos
produtos formados.
E
cr
A B

O
H
N
O
O
EtO
+
H
H
+
.
.
.
.
.
.
.
.

Reagentes:

- Cloroformiato de t-
butila - instvel

- anidrido (Boc2O)
Nome do arquivo: Grupos Protetores - Aminas
Diretrio: C:\Documents and Settings\User\Meus
documentos\AAMerlo\Disciplinas\225
Modelo: C:\Documents and Settings\User\Dados de
aplicativos\Microsoft\Modelos\Normal.dotm
Ttulo: Amino-cidos
Assunto:
Autor: Micro
Palavras-chave:
Comentrios:
Data de criao: 28/8/2009 14:41:00
Nmero de alteraes: 2
ltima gravao: 28/8/2009 14:41:00
Salvo por: Micro
Tempo total de edio: 2 Minutos
ltima impresso: 28/8/2009 14:42:00
Como a ltima impresso
Nmero de pginas: 6
Nmero de palavras: 907 (aprox.)
Nmero de caracteres: 4.903 (aprox.)

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