4 7

R e v. Soc. Esp. Dolor

5: 23-34, 1998
Eficacia analgsica de los opiceos perifricos (todos ex -
cepto los intraarticulares): revisin sistemtica cualitativa
de ensayos aleatorios controlados
P. R. Picard*, M. R. Tramr**, H. J. McQuay** y R. A. Moore * *
O R I G I N A L 2 3
Ricard PR, Tramr MR, McQuqy HJ , Moore RA.
Analgesic efficacy of peripheral opioids (all except in -
tra-articular): a qualitative systemic review of rando -
mised controlled trials. Rev Soc Esp Dolor 1998; 5:
23-34.
S U M M A R Y
A naesthetists, using basic scientific concepts of periphe-
ral opioid activity, try to im prove regional anaesthesia and
postoperative analgesia, by injecting opioids, w ith or w it-
hout local anaesthetic, close to nerve trunks or nerve en-
dings. To test the evidence that peripherally applied
opioids (all except intra-articular) have an analgesic effect
outside the knee joint. System atic search for published re-
ports of random ised controlled trials in the period
1 9 6 6-1996 (M ED LIN E, EM B A SE, O xford D ata B ase, re-
f e rence lists) w hich com pared efficacy of peripheral opioids
w ith placebo, local anaesthetic, or system ic opioids in acute
pain. R eports of pethidine or intra-articular opioids w ere
not included, D ata on intraoperative efficacy (onset, quality,
duration of sensory block), and postoperative efficacy (pain
intensity, analgesic consum ption) w ere extracted. Statistical
significance as indicated in the original reports and clinical
relevance of differences betw een opioids and controls w ere
taken into account to estim ate qualitatively overall efficacy.
Tw e n t y-six trials w ith data from 952 patients w ere analy-
sed. O pioids used w ere m orphine (16 trials), fentanyl (8), al-
fentanil (1), buprenorphine (1), and butorphanol (1). O f
four experim ental pain trials, tw o reported a statistically sig-
nificant difference in favour of the opioid. In 22 clinical
trials efficacy of opioid injections into the brachial plexus
(1 0), B iers block (4), perineural (3), or other sites (5) w as
tested. Five of 10 clinical trials m easuring intraoperative ef-
ficacy reported statistically significant efficacy w ith opioids
c o m p a red w ith control; none of them w ere judged to be cli-
nically relevant. Five of 17 clinical trials m easuring postope-
rative efficacy reported a significant difference in favour of
the opioid; none w as judged to be clinical relevant. Trials of
low er quality w ere m ore likely to report increased efficacy
w ith opioids. A dverse events related to the route of adm i-
nistration w ere not reported. T hese trials provide no evi-
dence for a clinically relevant peripheral analgesic efficacy
of opioids acute pain. 1997 International A ssociation for
the Study of Pain. Published by Elsevier Science B .V .
1998 Sociedad Espaola del D olor. Published by A rn Edi-
ciones, S.A .
Ke y wo r d s : Peripheral opioids. A nalgesic efficacy. Intrao-
perative efficacy. Postoperative efficacy.
R E S U M E N
Los anestesistas, aplicando los conceptos cientficos b-
sicos de la actividad opicea perifrica, intentan m ejorar la
anestesia regional y la analgesia postoperatoria m ediante
la inyeccin de opiceos, con o sin anestsicos locales,
c e rca de los troncos o extrem os de los nervios. Para poner
a prueba las evidencias de que los opiceos aplicados peri-
fricam ente (todos m enos los intraarticulares) tienen un
efecto analgsico fuera de la articulacin de la rodilla, se
realiz la bsqueda sistem tica de los inform es de ensayos
aleatorios controlados publicados durante el perodo 1966-
1996 (M ED LIN E, EM B A SE, O xford D ata B ase, listas de
re f e rencias) en los que se com paraba la eficacia de opice-
os perifricos con la del placebo, anestsicos locales u
opiceos sistm icos en el dolor agudo. N o se incluyeron los
i n f o rm es sobre la petidina o los opiceos intraarticulare s .
S e obtuvieron datos sobre la eficacia intraoperatoria (apari-
cin, calidad y duracin del bloqueo sensorial) y postope-
ratoria (intensidad del dolor, consum o de analgsicos). Para
obtener una estim acin cualitativa de la eficacia global, se
*D partm ent dA nesthsie et R anim ation
H opital G . M ontpied, 6300 0 C lerm ont-Ferrand, Francia.
**P ain R esearch, N uffield D epartm ent of A naesthetics, T he
C h u rchill, O xford R adcliffe H ospital, H eadington,
O x f o rd O X 3 7LJ, R eino U nido
P ain, 72 (1997) 309-318
1997 International A ssociation for the Study of P ain. P ublished
by Elsevier Science B .V.
PII S0304-3959(97)00040-7
Traduccin supervisada por L.M . To r re s
tuvo en cuenta la significancia estadstica indicada en los
i n f o rm es originales y la im portancia clnica de las difere n-
cias entre los opiceos y los controles. Se analizaron 26
ensayos con datos de 95 2 pacientes en total. Los opiceos
utilizados fueron m orfina (16 ensayos), fentanilo (8), alfen-
tanilo (1), bupre n o rfina (1) y butorfanol (1). D e los cuatro
ensayos experim entales del dolor, en dos se observ una
d i f e rencia estadsticam ente significativa a favor del opi-
ceo. En 2 2 ensayos clnicos se determ in la eficacia de las
inyecciones de opiceos en el plexo branquial (10 ), el blo-
queo de B ier (4 ), zonas perineurales (3 ) y otros sitios (5).
Segn 5 de los 10 ensayos clnicos en los que se determ i n
la eficacia intraoperatoria, la eficacia de los opiceos fue
significativam ente m ayor que la de los controles, aunque
en ningn caso esta diferencia se consider clnicam ente
im portante. Segn 5 de los 17 ensayos clnicos en los que
se determ in la eficacia postoperatoria, la eficacia de los
opiceos fue significativam ente m ayor, aunque tam poco en
ningn caso la diferencia se consider clnicam ente im por-
tante. En general, los ensayos de m enor calidad fueron los
que con m s frecuencia sugirieron una m ayor eficacia de
los opiceos. N o se declararon acontecim ientos adversos
relacionados con la va de adm inistracin. E n conjunto, es-
tos ensayos no aportan evidencias de una eficacia analgsi-
ca perifrica clnicam ente im portante de los opiceos en el
dolor agudo. 199 7 A sociacin Internacional para el Es-
tudio del D olor. Publicado por E lsevier Science B .V.
1998 Sociedad E spaola del D olor. Publicado por A rn
Ediciones, S.A .
Palabras clave : O piceos perifricos. Eficacia analgsi-
ca. Eficacia intraoperatoria. Eficacia postoperatoria.
I N T R O D U C C I N
Los anestesistas llevan ms de 10 aos intentando
aumentar la eficacia de la anestesia regional y la anal-
gesia postoperatoria mediante la inyeccin de opice-
os cerca de los troncos o extremos de los nervios. El
fundamento biolgico de esta estrategia es la presen-
cia de receptores opiceos y sus ligandos endgenos
en el sistema nervioso perifrico, y su efecto en la
modulacin del dolor inflamatorio (Stein, 1995).
Esta cuestin puede abordarse desde distintas
perspectivas. En primer lugar, consiguen los opi-
ceos mejorar la calidad y la duracin del bloqueo
sensorial cuando se inyectan en combinacin con
anestsicos locales? Si as fuera, podran mejorarse
las condiciones quirrgicas. En segundo lugar, per-
mite este mtodo reducir la dosis de anestsico local
utilizada? Si as fuera, podra reducirse al mnimo el
riesgo de toxicidad sistmica de los anestsicos loca-
les. En tercer lugar, reducen los opiceos la intensi-
dad del dolor postoperatorio y la necesidad de anal-
gsicos cuando se aplican slo en lugares perifri-
cos? Esta sera la prueba ms clara de la supuesta
eficacia analgsica de los opiceos perifricos.
La finalidad de esta revisin sistemtica fue poner
a prueba las evidencias de que los opiceos perifri-
cos (todos salvo los intraarticulares) mejoran la cali-
dad de la anestesia regional intraoperatoria o la anal-
gesia postoperatoria.
M TO D O S
Se realiz la bsqueda sistemtica de todos los in-
formes publicados sobre ensayos aleatorios controla-
dos (EAC) de opiceos perifricos. Se utilizaron dis-
tintas estrategias de bsqueda en MEDLINE (desde
1966 hasta septiembre de 1996), EMBASE (1981-
1996) y la Oxford Pain Relief Database (1950-1994),
sin restriccin de idioma. Se localizaron otros infor-
mes utilizando las listas de referencias bibliogrficas
de los informes recuperados y de artculos de revi-
sin. No se consideraron los informes y resmenes
sin publicar. Tampoco se contact con los autores pa-
ra obtener datos originales. Los informes se incluye-
ron siempre que fueran comparaciones aleatorias de
opiceos perifricos frente a anestsicos locales, pla-
cebo (suero salino), ningn tratamiento o un opiceo
administrado por una va diferente, o comparaciones
de diferentes dosis de opiceos perifricos. No se
consideraron los informes sobre la eficacia analgsi-
ca de los opiceos intraarticulares porque ya haban
sido objeto de una reciente revisin sistemtica (Kal-
so y cols., 1977).
Todos los informes que podan considerarse un
EAC fueron ledos por cada uno de los autores y pun-
tuados por separado utilizando una escala de calidad
del 1 al 5 con tres apartados (Jadad y cols., 1996).
Posteriormente los autores se reunieron para llegar a
un consenso sobre las puntuaciones finales. Los in-
formes que se describan como aleatorios recibieron
un punto, y un punto ms si se describa el mtodo de
asignacin aleatoria y si ste era adecuado (como una
tabla de nmeros aleatorios). Se haba decidido pre-
viamente que los informes sin asignacin aleatoria de
los tratamientos seran excluidos. Los informes con
diseo doble ciego recibieron un punto adicional. Si
este diseo se consideraba adecuado (diseo de doble
simulacin, por ejemplo), reciban otro punto. Los in-
formes que indicaban el nmero y el motivo de los
abandonos reciban otro punto. As, la mxima pun-
tuacin que poda llegar a tener un EAC incluido en
la revisin era de 5 y la mnima, de 1.
2 4 P. R. PICARD ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 5, N. 1, Enero-Febrero 1998
4 8
De cada informe se obtuvo informacin sobre do-
sis y vas de administracin de opiceos y controles,
tipos de ciruga y anestesia, nmero de pacientes re-
clutados y analizados, diseo del estudio, perodos
de observacin, medidas de los resultados y efectos
a d v e r s o s .
Los criterios de validez de los estudios incluidos
fueron: nmero de pacientes por grupo de tratamien-
to 10; cualquier opiceo salvo la petidina, ya que
sta ha demostrado propiedades anestsicas locales
(Armstrong y cols., 1993); cualquier lugar perifrico
de inyeccin salvo el intraarticular (Kalso y cols.,
1997); y mtodos normalizados de medicin del blo-
queo sensorial y la intensidad del dolor.
La eficacia intraoperatoria se estim comparando
la aparicin, la calidad (prdida de la sensacin de
pinchazo y tacto) y la duracin del bloqueo sensorial
con el opiceo comparado con el control. La eficacia
postoperatoria se estim comparando la intensidad
del dolor, el tiempo transcurrido hasta la administra-
cin del primer analgsico y el consumo total de
analgsicos con el opiceo frente al control. La in-
tensidad del dolor se analiz siempre que se hubiera
medido utilizando una escala anloga visual (EAV) o
una escala de valoracin verbal (EVV).
Se extrajeron los datos que, segn el informe ori-
ginal, indicaban una diferencia estadsticamente sig-
nificativa (p < 0,05) entre el opiceo y el control. Se-
guidamente, los autores se reunieron para llegar a un
consenso (procedimiento de recuento de votos) sobre
si dicha diferencia estadsticamente significativa te-
na importancia clnica. Finalmente, nuestra decisin
(es decir, el resultado de nuestro recuento de votos)
sobre la importancia clnica se compar con la con-
clusin de los autores originales sobre la eficacia.
R E S U LTA D O S
Se consideraron 45 ensayos para el anlisis, 17 de
los cuales fueron excluidos posteriormente (Tabla 1).
Otros dos informes tampoco se consideraron porque
no se dispona de copias de los mismos en el Reino
Unido (Mocavero, 1981; Vinoles y cols., 1991).
Se analizaron los datos de 26 EAC publicados en
25 informes, que en conjunto representaban un total
de 952 pacientes, 485 de los cuales recibieron un
o p i c e o .
El nmero medio de pacientes por grupo fue de 15
(rango 10-32). La puntuacin mediana de la calidad
fue de 2 (rango 1-4). Cuatro ensayos (8%) incluan un
brazo de tratamiento con un mtodo analgsico de efi-
cacia demostrada y, por consiguiente, proporcionaban
un ndice de sensibilidad interna (Dahl y cols., 1988;
S c h u l t e - S t e i n b e rg y cols., 1995, estudio I y II; Rosens-
tock y cols., 1996). En ocho ensayos (16%) se utiliz
un diseo de doble simulacin (Dahl y cols., 1988;
Racz y cols., 1991; Bourke y Furman, 1993; Moore y
cols., Kardash y cols., 1995; Schulte-Steinberg y cols.,
1995 estudio I y II; Wajima y cols., 1995a).
La eficacia de los opiceos perifricos se determi-
n tambin con modelos experimentales del dolor en
voluntarios sanos y en diversas condiciones quirrg i-
cas con anestesia regional intravenosa (bloqueo de
Bier), inyecciones intrapleurales, intraperitoneales,
incisionales y dentales, bloqueos perineurales (femo-
ral, bloqueo del tobillo, intercostal) e inyecciones en
la vaina del plexo braquial (abordajes axilar, supra-
clavicular e interescaleno). Los opiceos utilizados
fueron morfina (16 ensayos), fentanilo (8), alfentani-
lo (1), buprenorfina (1) y butorfanol (1). La eficacia
intraoperatoria se evalu en 10 ensayos clnicos y la
postoperatoria, en 17.
Ensayos experimentales del dolor ( n = 4 )
En un ensayo se aplic morfina perineuralmente
(Arendt-Nielsen y cols., 1991); se observ una eleva-
cin significativa de los umbrales sensoriales y del
dolor comparado con el suero salino, pero durante no
ms de 15 minutos. En otro ensayo se administr
morfina por va subcutnea en el lugar de la herida y
A LTERACIONES PSICOLOGICAS, PROBLEMAS PSICOSOCIALES
Y CARACTERISTICAS DEL D O L O R 2 5
4 9
TA B L A 1. E N S AYOS EXCLUIDOS
Ensayos excluidos Motivo de la exclusin
Acalovschi y Cristea, 1995 Petidina
Armstrong y cols., 1993 Petidina
Davidas y cols., 1992 Petidina
El Bakry y cols., 1989 Petidina
Oldroyd y cols., 1994 Petidina
Gobeaux y Landais, 1988 Petidina, no aleatorio
Arendt-Nielsen y cols., 1990 No aleatorio
Kepplinger y cols., 1990 No aleatorio
Moore y cols., 1994 (estudio II) Nmero de pacientes por grupo < 10
Pere, 1993 Nmero de pacientes por grupo < 10
Wajima y cols., 1995b Nmero de pacientes por grupo < 10
Welte y cols., 1992 Nmero de pacientes por grupo < 10
Tenant y cols., 1992 Nmero de pacientes por grupo < 10
Ben-Ameur y cols., 1993 Ningn resultado hace referencia al dolor
Arendt-Nielsen y cols., 1991
(estudio II) No se evalan opiceos
Bullingham y cols., 1984 Imposibilidad de analizar
Mays y cols., 1987 Dolor crnico
se observ una elevacin de los umbrales de sensibi-
lidad al calor y al dolor comparado con el suero sali-
no (Moniche y cols., 1993). Otros dos ensayos no
consiguieron demostraron ningn beneficio derivado
de la adicin de fentanilo a un anestsico local en el
bloqueo de Bier (Armstrong y cols., 1991; Arthur y
cols., 1992).
La naturaleza experimental de estos informes no
permite extraer conclusin alguna sobre su importan-
cia clnica. Por consiguiente, no los tuvimos en cuen-
ta a la hora de estimar la eficacia global de los opi-
ceos perifricos.
Bloqueo de Bier ( n = 4 )
El fentanilo se utiliz en dos ensayos (Abdulla y
Fadhil, 1992; Pitkanen y cols., 1992). Abdulla y Fad-
hil no pudieron demostrar ninguna diferencia signifi-
cativa entre la combinacin de fentanilo y un anest-
sico local y la administracin de anestsico local
como agente nico (Abdulla y Fadhil, 1992), pero no
obstante concluyeron que el mtodo tena importan-
cia clnica. Nosotros discrepamos con los autores
porque no comentaban nada sobre la comparacin
que a nosotros nos interesaba (es decir, opiceo frente
a ningn tratamiento) y basaban su conclusin en la
comparacin entre el tratamiento con opiceo ms cu-
rare frente a ningn tratamiento o slo curare).
Pitkanen y cols. observaron un aumento significa-
tivo de la calidad del bloqueo sensorial a los 15 mi-
nutos de la administracin de 200 g de fentanilo
comparado con suero salino o 100 g de fentanilo
(Pitkanen y cols., 1992). No se realiz ninguna medi-
cin despus de los 15 minutos. Con el fentanilo se
produjeron nuseas y mareos ms frecuentes. Los au-
tores concluyeron que sus observaciones no eran cl-
nicamente importantes.
La morfina se utiliz en dos ensayos (Gupta y
cols., 1993; Erciyes y cols., 1995). En uno de ellos,
no se observaron diferencias significativas entre la
morfina y el suero salino y los autores concluyeron
que la morfina no tena ningn valor en el bloqueo
de Bier (Gupta y cols., 1993). En el otro ensayo,
tanto la aparicin como la recuperacin de la anes-
tesia y la analgesia fueron significativamente mejo-
res con morfina que con slo anestsicos locales
(Erciyes y cols., 1995). Estos autores concluyeron
que las diferencias de 1 y 2 minutos, respectiva-
mente, eran clnicamente importantes. Nosotros dis-
crepamos porque la diferencia entre los dos grupos
fue muy pequea y, por consiguiente, sin importan-
cia prctica.
O t ros lugares perifricos (n=5)
Los cinco ensayos de este tipo utilizaron morfina.
Cuatro de ellos no lograron demostrar diferencias
durante el perodo postoperatorio entre la morfina y
el control aplicados en un orificio dental (Moore y
cols., 1994), en una herida quirrgica (Rosenstock y
cols., 1996), o para bloqueo intraperitoneal o intra-
pleural (Schulte-Steinberg y cols., 1995 estudio I y
II). En el quinto ensayo se observ una mejora esta-
dsticamente significativa con 20 mg de morfina ad-
ministrados por va intrapleural en comparacin con
el mismo frmaco y las mismas dosis administradas
por va intravenosa (Aykac y cols., 1995); las pun-
tuaciones de la valoracin verbal del dolor fueron
inferiores durante las 20 horas siguientes a la admi-
nistracin del frmaco en el grupo que lo recibi por
va intrapleural. Las concentraciones plasmticas de
morfina fueron inferiores en el grupo en el que esta
sustancia se administr por va intrapleural. Los au-
tores consideraron que este hecho tena importancia
clnica, pero no facilitaban informacin sobre el
consumo de analgsicos. Nosotros consideramos
que el resultado tena escasa importancia clnica de-
bido a la dosis poco habitual (elevada) de morfina
u t i l i z a d a .
Perineural (n=3)
En ninguno de estos ensayos se observaron dife-
rencias significativas entre el opiceo y el control
(Bullingham y cols., 1983; Dahl y cols., 1988; Stern-
lo y Hagerdal, 1992).
Plexo braquial (n=10)
Los opiceos se inyectaron en la vaina del plexo
braquial utilizando abordaje interescaleno (un ensa-
yo), supraclavicular (dos) o axilar (siete).
En tres ensayos, la morfina se combin con anes-
tsico local y se aplic por va axilar (Racz y cols.,
1991; Bourke y Furman, 1993) o interescalena
(Flory y cols., 1995). Las sustancias de referencia
utilizadas fueron morfina por va sistmica o suero
salino por va axilar. No pudo demostrarse ninguna
mejora intraoperatoria o postoperatoria con la mor-
fina perifrica en dos de los tres ensayos (Racz y
cols., 1991; Flory y cols., 1995). En el tercer ensayo
(va axilar) se obtuvieron valoraciones similares del
dolor en los grupos, pero el consumo postoperatorio
de analgsicos se redujo significativamente (nmero
2 6 P. R. PICARD ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 5, N. 1, Enero-Febrero 1998
5 0
de comprimidos de 5 mg de oxicodona ms 500 mg
de paracetamol) con el opiceo; los autores conclu-
yeron que esta diferencia tena importancia clnica
(Bourke y Furman, 1993). El nmero mediano de
comprimidos fue de dos con la morfina administrada
por va axilar y de cuatro con la morfina administra-
da por va sistmica. Nosotros consideramos que es-
ta diferencia no tena importancia clnica en este
modelo de dolor agudo.
En cuatro ensayos se combin el fentanilo con un
anestsico local y esta combinacin se compar con
un anestsico local administrado como agente nico
o por otra va de inyeccin (Gobeaux y cols., 1987;
Morros Vinoles y cols., 1991; Fletcher y cols., 1994;
Kardash y cols., 1995). En dos de ellos se observ
una mejora significativa con el fentanilo (Gobeaux y
cols., 1987; Kardash y cols., 1995). Gobeaux y cols.
concluyeron que la aparicin ms rpida del bloqueo
sensorial con el opiceo tena importancia clnica
(Gobeaux y cols., 1987). Sin embargo, esta diferen-
cia fue slo de 5 minutos. Kardash y cols. obtuvieron
una menor valoracin de la intensidad del dolor utili-
zando una escala EVV durante la primera hora de
postoperatorio con fentanilo, pero no consideraron
que este hecho tuviera importancia clnica (Kardash
y cols., 1995).
El alfentanilo combinado con un anestsico local
produjo una mejora significativa comparado con
anestsico local ms placebo (Gormley y cols.,
1996); la duracin del bloqueo sensorial y motor des-
pus de la ciruga fue 40 minutos mayor con el opi-
c e o .
Los autores consideraron que este hecho tena im-
portancia clnica, aunque no se observaron diferen-
cias entre los dos grupos en cuanto al perodo trans-
currido hasta la administracin de la primera
medicacin analgsica de rescate.
Con la perfusin de butorfanol en la vaina del ple-
xo braquial, la valoracin de la intensidad del dolor
utilizando una escala EVV fue significativamente in-
ferior durante perodos de hasta 24 horas de postope-
ratorio comparado con la misma perfusin de butor-
fanol por va intravenosa (Wajima y cols., 1995a).
No se observaron diferencias en el consumo de anal-
gsicos durante el postoperatorio. Los autores con-
cluyeron que esta diferencia era clnicamente impor-
tante. Sin embargo, las valoraciones medias de la
intensidad del dolor utilizando una EVV fueron muy
bajas con independencia de la va de administracin
(va axilar: 6-7% del mximo de la escala EVV; va
intravenosa: 17-33%).
En un ensayo se compar la administracin de 3
/kg de buprenorfina con 50 /kg de morfina; ambos
opiceos se combinaron con el mismo anestsico lo-
cal antes de su inyeccin supraclavicular (Viel y
cols., 1989). En este ensayo no existi ningn grupo
que recibiese placebo. La duracin y la calidad de la
analgesia postoperatoria fueron significativamente
mejores con buprenorfina; el alivio adecuado del
d o l o r, juzgado por los propios pacientes, se prolong
durante 35 horas con buprenorfina y 18 horas con
morfina. Los autores concluyeron que la buprenorfi-
na tena un efecto analgsico eficaz y duradero cuan-
do se inyectaba en la vaina del plexo braquial. Sin
e m b a rgo, no tuvieron en cuenta la dosificacin
e q u i a n a l g s i c a .
Observamos una relacin entre las valoraciones
de la calidad de los informes y las conclusiones de
los autores originales sobre la eficacia de los opi-
ceos perifricos (Fig. 1). Los autores de 10 ensayos
(dos experimentales y ocho clnicos) extrajeron
conclusiones positivas sobre la eficacia de los
opiceos. Las puntuaciones de la calidad de estos
10 ensayos fueron iguales o inferiores a 2 (Gobe-
aux y cols., 1987; Viel y cols., 1989; A r e n d t - N i e l-
sen y cols., 1990, 1991; Abdulla y Fadhil, 1992;
Bourke y Furman, 1993; Moniche y cols., 1993;
Aykac y cols., 1995; Erciyes y cols., 1995; Wa j i m a
y cols., 1995a; Gormley y cols., 1996). En los res-
tantes 16 ensayos (dos experimentales y 14 clni-
cos), las conclusiones fueron negativas. Siete de
ellos recibieron una puntuacin de 3 4 (Arms-
trong y cols., 1991; Racz y cols., 1991; Gupta y
cols., 1993; Fletcher y cols., 1994; Flory y cols.,
1995; Schulte-Steinberg y cols., 1995 estudio I y
I I ) .
E F I C A C I AA N A L G S I C A DE LOS OPICEOS (TODOS EXCEPTO LOS INTRAART I C U L A R E S ) :
REVISIN SISTEMTICA C U A L I TAT I VA DE ENSAYOS A L E ATORIOS CONTROLADOS 2 7
5 1
Fig. 1. Eficacia de los opiceos perifricos. Relacin
entre calidad de los ensayos y estimaciones globales de
la eficacia segn se indican en los informes originales.
Crculos: ensayos clnicos; rombos: ensayos experi-
m e n t a l e s .
5 2
2 8 P. R. PICARD ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 5, N. 1, Enero-Febrero 1998
Efectos adversos
No se declararon efectos adversos atribubles a la
va de administracin.
D I S C U S I N
La finalidad de esta revisin sistemtica era poner
a prueba las evidencias de la accin analgsica de los
opiceos perifricos y la importancia clnica de dicha
accin. Se analizaron 26 EAC con datos de ms de
950 pacientes. En estos informes se describan dife-
rentes procedimientos quirrgicos y diseos experi-
mentales. En conjunto, se administraron distintas do-
sis de cinco opiceos diferentes utilizando 10
tcnicas anestsicas regionales. Los ensayos no fue-
ron similares ni en el anlisis ni en los datos propor-
cionados sobre la calidad de los bloqueos quirrg i-
cos, la analgesia postoperatoria o los perodos de
observacin. Estimar la eficacia basndose en datos
con semejante heterogeneidad metodolgica y clni-
ca fue, por tanto, difcil. El anlisis cuantitativo re-
sult imposible. Por desgracia, los diferentes proce-
dimientos o bloqueos actan, o pueden actuar, de
diferentes formas, razn por la cual el resultado ne-
gativo de un procedimiento no descarta un resultado
positivo con otro procedimiento distinto.
Decidimos juzgar los estudios aplicando dos crite-
rios; los que presentaran algn resultado estadstica-
mente en favor de la accin perifrica del opiceo, y
los que presentaran algn resultado cuya magnitud o
importancia fuera suficiente como para ser clnica-
mente relevante. Puesto que en la mayora de los es-
tudios se realizaron una serie de mediciones diferen-
tes en momentos distintos, exista una elevada
probabilidad de que se produjeran algunas diferen-
cias estadsticas por simple azar. La utilizacin del
nivel convencional de significancia estadstica del
95% en los estudios clnicos y cientficos implica
que si se realizan 20 mediciones diferentes, una de
ellas ser significativa por simple azar. As, con 26
estudios diferentes y numerosas mediciones de los
resultados, cabra esperar alguna diferencia estadsti-
camente significativa de los opiceos. Juzgar la im-
portancia clnica puede ser ms fcil o ms difcil.
La mayora de los clnicos en ejercicio diran que
ellos pueden saber si un resultado beneficiar a sus
pacientes. La codificacin de lo que eso supone no es
fcil. Para llegar a un consenso sobre la eficacia de
los opiceos perifricos, nos vimos influenciados por
el hecho de que todas las mediciones realizadas en
un estudio mostraran diferencias estadsticamente
significativas, o por el hecho de que la magnitud de
cualquier diferencia observada fuera lo suficiente-
mente grande como para suponer un cambio en la
prctica con una probabilidad razonable. Somos
conscientes de que otros autores podran haber llega-
do a conclusiones diferentes.
De los 26 ensayos, 14 fueron claramente negati-
vos. En los otros doce (Gobeaux y cols., 1987; Viel y
cols., 1989; Arendt-Nielsen y cols., 1991; Abdulla y
Fadhil, 1992; Pitkanen y cols., 1992; Bourke y Fur-
man, 1993; Moniche y cols., 1993; Aykac y cols.,
1995; Erciyes y cols., 1995; Kardash y cols., 1995;
Wajima y cols., 1995a; Gormley y cols., 1996) se ob-
tuvo al menos un resultado estadsticamente signifi-
cativo en favor del opiceo perifrico. De estos doce
ensayos positivos, dos se realizaron con modelos ex-
perimentales del dolor (Arendt-Nielsen y cols., 1991;
Moniche y cols., 1993) y posiblemente sus resulta-
dos no pueden ser aplicados directamente a la prcti-
ca clnica. De los 10 restantes ensayos positivos, los
autores de dos de ellos (Kardash y cols., 1995; Pitka-
nen y cols., 1992) no consideraron que sus hallazgos
tuvieran importancia clnica. Eso significa que los
resultados de slo ocho de los 26 informes (31%)
fueron juzgados por sus autores originales como cl-
nicamente importantes.
Nosotros no pudimos, por diferentes razones, apo-
yar las conclusiones de ninguno de los informes posi-
tivos. Consideramos que un resultado significativo
aislado en favor de un opiceo, como una mayor dura-
cin del bloqueo sensorial sin relacin alguna con un
mayor perodo de tiempo transcurrido hasta la admi-
nistracin del primer analgsico, no tena importancia
clnica (Gormley y cols., 1996). En algunos ensayos
se observaron diferencias de dudosa importancia clni-
ca, como la aparicin ms rpida del bloqueo quirr-
gico por una diferencia de escasos minutos (Gobeaux
y cols., 1987; Erciyes y cols., 1995) o una diferencia
mnima en el consumo medio de analgsicos (Bourke
y Furman, 1993). En un ensayo se demostr una dife-
rencia significativa entre dos opiceos, pero sin con-
trol con placebo (Viel y cols., 1989), de manera que la
importancia clnica de esta mayor eficacia de la bu-
prenorfina frente a la morfina sigue siendo cuestiona-
ble. Es ms, en este ensayo se compararon dosis no
equianalgsicas de los dos opiceos, por lo que no
puede descartarse el efecto analgsico sistmico de la
buprenorfina con su larga duracin de accin. Otras li-
mitaciones de los estudios que obtuvieron resultados
positivos fueron las valoraciones muy bajas de la in-
tensidad del dolor con independencia del tratamiento
( Wajima y cols., 1995a), las dosis poco habituales de
opiceos administradas (Aykac y cols., 1995) o la
E F I C A C I AA N A L G S I C A DE LOS OPICEOS (TODOS EXCEPTO LOS INTRAART I C U L A R E S ) :
REVISIN SISTEMTICA C U A L I TAT I VA DE ENSAYOS A L E ATORIOS CONTROLADOS 2 9
5 3
TA B L A I I
Referencia (puntuacin) Tratamiento Entorno Eficacia Eficacia Efectos adversos
(nmero de pacientes) intraoperatoriaa postoperatoria
Experimentales
Arendt-Nielsen y cols., 1991 1. Mo 4 mg Bloqueo del nervio ulnar Umbrales sensoriales n/d Ninguno
estudio I (2) (10 ml) (10) derecho e izquierdo y del dolor y potenciales
cerebrales: mo >
2. Suero salino Estimulacin con lser suero salino a T
(10 ml) (10) 15 min solo
Armstrong y cols., 1991 (3) 1. Prilo 0,5% (40 ml) + Bloqueo de Bier Aparicin, velocidad n/d Nuseas: fenta 7,
fenta 100 de recuperacin y calidad suero salino 1
g (2 ml) (15) del bloqueo sensorial:
2. Prilo 0,5% (40 ml) + Estimulacin con fental = suero salino
suero salino (2 ml) (10) aguja y temperatura
Arthur y cols., 1992 (2) 1. Lido 0,5% 100 mg Bloqueo de Bier Bloqueo sensorial n/d Nuseas: Lido +
(40 ml) + suero salino y motor (calidad y fenta 2, fenta 1
(2 ml) (10) aparicin): fenta >
lido = lido + fenta
2. Lido 0,5% 100 mg Aguja, temperatura
(40 ml) + fenta 100
g (2 ml) (10)
3. Fenta 100 g (2 ml) Fuerza del puo
+ suero salino
(40 ml) (10)
Moniche y cols., 1993 (2) 1. Mo 2 mg (5 ml) (12) Frmacos inyectados n/d Umbral del dolor Eritema en el lugar
s.c. en la herida al calor: mo > suero de la inyeccin: mo 5
2. Suero salino Quemadura (49C) salino (T30-T330 min)
(5 ml) (12) en pantorrilla Umbral del dolor
bilateralmente a la presin: mo >
suero salino a T30 min
Bloqueo de Bier
Abdulla y Fadhil, 1992 (2) 1. Lido 100 mg Ciruga de VRS: (4) > (1); n/d Ninguno
(40 ml) (15) extremidad (4) > (3)
2. Lido 100 mg + superior Resultado no
fenta 50 g (15) significativo para (2)
3. Lido 100 mg + Bloqueo
pancuronium 0,5 mg neuromuscular:
(15) (3) y (4) > (1) (2)
4. Lido 100 mg +
fenta 50 g +
pancuronium 0,5 (15)
Erciyes y cols., 1995 (2) 1. Prilo 1% (30 ml) Ciruga de Aparicin y recuperacin n/d Ninguno
+ suero salino (10 ml) extremidad del bloqueo sensorial
(10) superior mo > suero salino
2. Prilo 1% (30 ml) +
Mo 6 mg (10 ml) (10)
Gupta y cols., 1993 (4) 1. Prilo 0,5% (3 mg/kg) Ciruga de n/d Intensidad del dolor Leve urticaria
+ suero salino (5 ml) extremidad segn EAV, consumo localizada: mo 1
(20) superior total de analgsicos:
mo=suero salino
2. Prilo 0,5% (3 mg/kg)
+ Mo 1 mg/5 ml (17)
3 0 P. R. PICARD ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 5, N. 1, Enero-Febrero 1998
5 4
Pitkanen y cols., 1992 (2) 1. Prilo 0,5% (40 ml) + Ciruga menor de AT15 min insensibilidad n/d Nuseas y materos:
suero salino (4 ml) (12) extremidades a pinchazo: fenta 200 > suero salino 1,
2. Prilo 0,5% (40 ml) + superiores fenta 100 = suero salino fenta (100) 7, fenta
fenta 100 g (4 ml) (13) Tiempo hasta la analgesia: (200) 6
3. Prilo 0,5% (40 ml) + fenta 200 = fenta 100 =
fenta 200 g (4 ml) (12) suero salino
Otros puntos de inyeccin perifricos (todos los frmacos se inyectaron en el postoperatorio)
Aykac y cols., 1995 (2) 1. Mo 20 mg intrapleural Toracotoma(lobectoma n/d EVV: intrapleural Confusin intrapleural
(20 ml) (14) por cncer de pulmn). > i.v. 4, i.v. v.
2. Mo 20 mg i.v. Mo inyectada una vez Niveles en sangre: Retencin urinaria:
(ml n/d) (14) cerrada la pleura i.v. > intrapleural intrapleural 3, i.v. 6.
Depresin respiratoria:
i.v. 1
Moore y cols., 1994 1. Mo 30 mg local Ciruga bilateral n/d Intensidad del dolor Ninguno
estudio I (1) (0,3 mg) + placebo oral del tercer molar segn EAV, consumo
(10) de analgsicos:
2. Placebo local (0,3 ml) Morfina aplicada mo = suero salino
+ mo 50 mg por os (10) localmente
Rosenstock y cols., 1996 (2) 1. Mo 5 mg (6 ml) en la Herniotoma inguinal n/d Intensidad del dolor No especificados
incisin (10) segn EAV(reposo,
2. Mo 5 mg (1 ml) i.v Morfina incisional movimiento), consumo
(10) en el postoperatorio de analgsicos:
3. Mo 5 mg (6 ml) s.c. mo incisin = i.v.
(10) = s.c. = suero salino
4. Suero salino (6 ml)
en la incisin
Schulte-Steinberg y cols., 1. Mo 1 mg intraperitonealColecistectoma n/d Intensidad del dolor No especificados
1995 estudio I (3) + suero salino i.v. (18) laparoscpica segn EAV, EVV,
2. Suero salino intraperito- Inyeccin McGill, consumo de
neal + mo 1 mg i.v. (17) intraperitoneal al analgsicos: mo intra-
3. Bupi 0,25% intraperi- final de la ciruga peritoneal = i.v. =
toneal + suero salino i.v bupi intraperitoneal
(15) (todos los frmacos
disueltos en 30 ml)
Schulte-Steinberg y cols., 1. Mo 1,5 mg intrapleural Colecistectoma n/d Intensidad del dolor No especificados
1995 estudio II (3) + suero salino i.v. (20) laparascpica segn EAV, EVV,
2. Suero salino intrapleuralInyeccin McGill, consumo de
+ mo 1 mg i.v. (17) intraperitoneal al analgsicos: mo
3. Bupi 0,25% intraperito- final de la ciruga intrapleural = mo i.v.
neal + suero salino i.v. < bupi intrapleural
(15) (todos los frmacos
disueltos en 30 ml)
Perineural (frmacos inyectados antes o despus de la intervencin quirrgica) No especificados
Bullingham y cols., 1983 (2) 1. Mo 0,02% en un lado Bloqueo nervioso n/d Intensidad del dolor No especificados
+ suero salino en el del tobillo (4 nervios) segn EAVy alivio
otro (20) del dolor.
2. Mo 0,04% en un lado Ciruga menor
+ mo 0,02% en el otro bilateral del pie mo 0,02% = mo
(10) (volumen: 15-20 ml 0,01% = suero salino
por inyeccin)
TA B L A II (CONT. )
Referencia (puntuacin) Tratamiento Entorno Eficacia Eficacia Efectos adversos
(nmero de pacientes) intraoperatoriaa postoperatoria
E F I C A C I AA N A L G S I C A DE LOS OPICEOS (TODOS EXCEPTO LOS INTRAART I C U L A R E S ) :
REVISIN SISTEMTICA C U A L I TAT I VA DE ENSAYOS A L E ATORIOS CONTROLADOS 3 1
5 5
Dahl y cols., 1988 (2) 1. Mo 4 mg epidural (10 Bloqueo femoral y catter n/d VASPI: epidural Nuseas, vmitos:
ml) + suero salino femoral epidural despus de > femoral epidural > femoral
(10 ml) (10) ciruga de rodilla Consumo mo:
2. Suero salino epidural Tratamiento revertido epidural = femoral
(10 ml) + mo 4 mg femo- durante las siguientes
ral (10 ml) (10) 24 horas
Sternlo y Hagerdal, 1992 (2) 1. Bupi 0,5% (20 ml) Bloqueo intercostal n/d Intensidad del dolor Ninguno
(24) segn EAV, tiempo
2. Bupi 0,5% (20 ml) Ciruga biliar transcurrido hasta la
+ mo 4 mg (26) (ml n/d) primera dosis de
analgsicos, consumo
de analgsicos: bupi +
Plexo braquial
Bourke y Furman, 1993 (2) 1. Lido 1,5% (0,55 Ciruga de mano n/d EVV, recuperacin Leves nuseas:
ml/kg) + mo 0,1 mg/kg y antebrazo del bloqueo sensorial ax 1, i.v. 2
(ml n/d) + suero salino y motor: i..v. = ax
i.v. (0,1 ml/kg) (20)
2. Lido 1,5% (0,5 ml/kg) Bloqueo axilar Consumo de analgsi-
+ mo 0,1 ml/kg (ml n/d) cos: ax > i.v.
+ suero salino (0,1 ml/kg)
(20)
Fletcher y cols., 1994 (3) 1. Lido 1,5% (38 ml) + Ciruga ortopdica Aparicin y duracin n/d Ninguno
fenta 100 g (2 ml) (26) del bloqueo: fenta
= suero salino
2. Lido 1,5% (38 ml) + Bloqueo axilar Tasa de xito de cada
suero salino (2 ml) (25) bloqueo nervioso: fenta
= suero salino
Flory y cols., 1995 (3) 1. Bupi 0,5% (40 ml) + Ciruga del hombro n/d Intensidad del dolor Nuseas, vmitos:
mo 5 mg (5 ml) (20) segn EAV, tiempo suero salino 5, mo 10
2. Bupi 1,5% (40 ml) + Bloqueo transcurrido hasta la
suero salino (5 ml) (20) interescaleno primera dosis de
analgsicos y dosis total
de analgsicos: mo
= suero salino
Gobeaux y cols., 1987 (1) 1. Lido 1,5% (30 ml) Ciruga de extremidad Aparicin e intensidad n/d Prurito: suero salino
(20) superior del bloqueo: fenta > 3, mo 0
2. Lido 1,5% (30 ml) + Bloqueo axilar ningn tratamiento Retencinde orina:
fenta 100 g (12) (ml n/d) entre (T5 min y T10 min) suero salino 1, mo 1
Gormley y cols., 1996 (2) 1. Lido 1,5% (7 mg/kg) Ciruga de extremidad Duracin del bloqueo EAV: alfentanilo Ninguno
+ alfentanilo 10 mg/kg superior motor y sensorial: > suero salino (3 h)
(10 ml) (28) alfentanilo > suero
2. Lido 1,5% (7 mg/kg) Bloqueo axilar salino (T0-T40 min)
+ suero salino (10 ml) (32) Tiempo transcurrido
hasta la primera dosis
de analgsicos, recu-
peracin del bloqueo:
alfentanilo = suero salino
TA B L A II (CONT. )
Referencia (puntuacin) Tratamiento Entorno Eficacia Eficacia Efectos adversos
(nmero de pacientes) intraoperatoriaa postoperatoria
comparacin de brazos de tratamiento que no tenan
inters para esta revisin (Abdulla y Fadhil, 1992).
Este tipo de ensayos no pueden considerarse valora-
ciones vlidas de la eficacia analgsica.
Demuestran estos ensayos la ineficacia de los
opiceos perifricos o ms bien la falta de evidencias
sobre su eficacia? En la revisin sistemtica de la li-
teratura publicada sobre la eficacia analgsica de la
morfina intraarticular, slo una minora de los datos
analizados pudo considerarse vlida (Kalso y cols.,
1997). Sin embargo, este volumen limitado de datos
aporta ciertas evidencias de la eficacia analgsica de
la morfina intraarticular (Kalso y cols., 1997). La va-
lidez de los ensayos se supuso cuando el dolor basal
fue suficientemente intenso como para poder medir
el alivio del dolor, cuando se proporcion un ndice
de la sensibilidad interna y cuando el diseo ciego
fue adecuado (Kalso y cols., 1997). La mayora de
los ensayos incluidos en la presente revisin no cum-
plen todos estos criterios.
Adems de la cuestin de la validez, est la cues-
tin de la calidad metodolgica. Existen otros ejem-
plos de ensayos que obtuvieron bajas puntuaciones (2
o menos en una escala de 1 a 5) en la escala de calidad
validada (Jadad y cols., 1996) utilizada en esta revi-
sin, en los que probablemente se ha sobrestimado la
eficacia del tratamiento (Khan y cols., 1996). En esta
revisin, ninguno de los 10 ensayos que sugeran una
3 2 P. R. PICARD ET A L . R e v. Soc. Esp. del Dolor, Vol. 5, N. 1, Enero-Febrero 1998
5 6
Kardash y cols., 1995 (2) 1. Mepi 1,5% (30 ml) + Ciruga de extremidad Aparicin, duracin del Intensidad del dolor Ninguno
fenta 75 mg (1,5 ml) + superior bloqueo sensorial y motor segn EAV: ax > i.m.
suero salino i.m. (1,5 (0-1 h)
ml) (10)
2. Mepi 1,5% (30 ml) + Bloqueo ax = i.m.
fenta 75 mg i.m. (1,5 ml) supraclavicular
+ suero salino (1,5 ml) (10)
Morros Vinoles y cols., 1. Mepi 1% (40 ml) Ciruga de extremidad Aparicin y calidad Tiempo transcurrido Ninguno
1991 (1) superior del bloqueo (1) = (2) = (3) hasta la primera dosis de
2. Mepi 1% (40 ml) + Bloqueo axilar analgsicos: (1) = (2) = (3)
fenta 100 mg (ml n/d)
3. Mepi 1% (40 ml) +
fenta 100 mg s.c.
Racz y cols., 1991 (3) 1. Bupi 0,5% + lido 1% Ciruga menor de Aparicin y calidad del Intensidad del dolor Ninguno
(40 ml) + mo 5 mg (1 ml) mano y antebrazo bloqueo sensorial y motor: segn EAV, tiempo trans-
(19) ax = i.m. currido hasta la primera
2. Bupi 0,5% + lido 1% Bloqueo axilar dosis de analgsicos
(40 ml) + mo 5 mg i.m.
(1 ml) (21)
Viet y cols., 1989 (2) 1. Bupi 0,5% (40 ml) + Ciruga de extremidad Bloqueo sensorial y motor: Calidad, duracin de la Prurito: mo 1
mo 50 mg/kg (20) superior buprenorfina = mo analgesia: buprenorfina Naseas, vmitos:
> mo buprenorfina 1
2. Bupi 0,5% (40 ml) + Bloqueo
buprenorfina 3 mg/kg (20 supraclavicular
Wajima y cols., 1995a (2) 1. Butorfanol 83 mg/hora Ciruga de extremidad n/d Intensidad del dolor Nuseas: i.v. 6, ax 4
+ suero salino i.v. (12) superior segn EAVa 9, 12, 18, Vmitos: i.v. 2, ax 2
20 h:ax > i.v. Somnolencia
2. Butorfanol 83 mg/hora Bloqueo axilar (infusin Analgesia suplementaria:
i.v. + suero salino (10) continua en i.v. = ax
(infusin continua postoperatorio)
postoperatoria)
Bupi: bupivacana; Fenta: fentanil; Lido: lidocana; Mepi: medivacana; Mo: morfina; Prilo: prilocana; Ax: axilar; I.M.: intramuscu-
lar; I.V.: intravenoso; S.C.: subcutneo; Vaspi: intensidad de dolor por escala analgica-visual; VRS: escala verbal; n/d: no aplicable.
a <: menos efectivo (p < 0,05); >: ms efectivo (p < 0,05); =: sin diferencias.
TA B L A II (CONT. )
Referencia (puntuacin) Tratamiento Entorno Eficacia Eficacia Efectos adversos
(nmero de pacientes) intraoperatoriaa postoperatoria
mayor eficacia de los opiceos perifricos recibieron
una puntuacin superior a 2 (Fig. 1). Siete de los 14
informes claramente negativos recibieron una puntua-
cin de 3 4. Esto significa que los ensayos con la
mayor calidad metodolgica en este conjunto de datos
no pudieron demostrar ninguna diferencia entre los
opiceos perifricos y el tratamiento de control.
El anlisis por subgrupos segn la calidad del en-
sayo pone de manifiesto que los opiceos perifricos
no son eficaces en estos modelos clnicos. La cues-
tin radica entonces en por qu existen ensayos de
buena calidad que han demostrado cierta eficacia de
la morfina en la articulacin de la rodilla, pero nin-
guna eficacia de diferentes opiceos en otros lugares
perifricos. Este hecho puede deberse a que el mode-
lo de la articulacin de la rodilla refleja mejor el pro-
ceso inflamatorio que se cree que es importante en la
sensibilizacin de los receptores de los opiceos
perifricos (Nagasaka y cols., 1996). Puede tambin
estar relacionado con las dosis excesivamente bajas
utilizadas en estos ensayos. Las dosis de morfina de
0,5 mg a 5 mg probadas en el espacio confinado de la
articulacin de la rodilla produjeron concentraciones
locales muy elevadas (Kalso y cols., 1997). Dosis si-
milares de morfina inyectadas en la cavidad perito-
neal o pleural o en una extremidad produciran con-
centraciones locales mucho menores que en la
articulacin de la rodilla.
Este anlisis cualitativo de estudios del dolor pone
de relieve la importancia de la valoracin crtica de la
literatura publicada y algunas de las dificultades que
sta plantea. Los autores de los informes originales
tienden a sobrevalorar sus hallazgos y a confundir la
significancia estadstica con la importancia clnica.
Los lectores poco atentos o poco crticos pueden sa-
car conclusiones falsas sobre la eficacia del trata-
miento. Hace treinta aos, Schwartz y Lellouch dis-
tinguan ya entre estudios explicativos, concebidos
para demostrar una hiptesis, y estudios pragmticos,
concebidos para decirnos si la instigacin de un cam-
bio es beneficiosa (Schwartz y Lellouch, 1967). Esta
distincin sigue siendo importante y el uso clnico de
los opiceos perifricos exige muchas ms evidencias
de las que se disponen en la actualidad.
A G R A D E C I M I E N TO S
Este estudio ha sido financiado por Biomed 2 de la
Unin Europea, contrato BMH4 CT95 0172, el Pro-
grama de Tecnologa Mdica de Investigacin y De-
sarrollo del NHS 91/11/4, UPSA Francia (P.R.P) y el
premio ORS britnico (M.R.T. ) .
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