Ponencias Dia 11 de Junio

N Simposio Ttulo Apellidos Nombre
S1-1
Investigacin en transfusin clnica en
Espaa
METODOLOGA DE LA INVESTIGACIN EN MEDICINA TRANSFUSIONAL J oan Cid
S1-2
Espaa
INVESTIGACIN EN TRANSFUSIN Y CIRUGA J os Antonio Garca-Erce
S1-3
Espaa
CLINICAL RESEARCH IN TRANSFUSION MEDICINE IN THE UK Michael F Murphy.
S1-4
Espaa
BANCO NACIONAL DE ADN 2004-2010: EL APOYO DE LOS CENTROS REGIONALES DE
TRANSFUSIN Y LOS BANCOS DE SANGRE A LA INVESTIGACIN BIOMDICA
Andrs C. Garca-Montero
S2-1 Enfermedades transmisibles LOS PRIONES Y LOS DERIVADOS PLASMTICOS: ESTADO ACTUAL Concepcin Alonso
S2-2 Enfermedades transmisibles PERSISTENCIA DEL VIRUS DE LA HEPATITIS B: CONCEPTOS ACTUALES J os M. Echevarra.
S2-3 Enfermedades transmisibles PANDEMIAS Y TRANSFUSIN Pilar Len
S3-1
Aspectos prcticos de la gestin de
calidad de un servicio o centro de
transfusin
SISTEMA DE ACREDITACIN Y CERTIFICACIN VIGENTES: DEMASIADAS OPCIONES
PARA UN MISMO OBJ ETIVO?
J os Manuel Crdenas
S3-2
transfusin
USO RACIONAL DE CONTROLES DE CALIDAD INTERNOS Y EXTERNOS EN EL BANCO DE
SANGRE
Pablo Rodrguez
S3-3
transfusin
GESTIONANDO INFORMACIN. APLICACIN DE LA LOPD EN LA CADENA
TRANSFUSIONAL
Luisa Barea
S4-1 Donacin
REQUISITOS DE SELECCIN DE DONANTES EN RELACIN AL VIRUS DE LA
INMUNODEFICIENCIA HUMANA EN ESPAA
Migue ngel Vesga
S4-2 Donacin
RELATIVE RISK OF REDUCING THE LIFETIME MSM BLOOD-DONATION DEFERRAL VS.
CURRENTLY-TOLERATED TRANSFUSION RISK Eleftherios
Vamvakas
S4-3 Donacin DONOR MANAGEMENT IN EUROPE: CHALLENGES AND OPPORTUNITIES Wim de Kort
S5-1 Prctica Transfusional NUEVAS ESTRATEGIAS EN TRANSFUSIN MASIVA Magdalena Carmona
S5-2 Prctica Transfusional ACTUALIZACION EN TRANSFUSIN EN NEONATOS Aurora Viejo
S5-3 Prctica Transfusional
TRASFUSIN EN DOMICILIO. EXPERIENCIA DE 25 AOS SOBRE TRANSFUSIN
DOMICILIARIA DE HEMODERIVADOS EN UNA UNIDAD DE HOSPITALIZACIN A DOMICILIO
(HAD)
Begoa Tamayo
S6-1 Situacin del Look-Back en Espaa SEROCONVERSIONES INTRAHOSPITALARIAS Y LOOK-BACK Magda Campins
S6-2 Situacin del Look-Back en Espaa LOOKBACK. ASPECTOS ETICOS Y LEGALES Migue ngel Vesga
S6-3 Situacin del Look-Back en Espaa LOOK-BACK EN ESPAA. FOTOGRAFIA A 2010 Isabel Gonzlez
S7-1 Terapia Celular
UTILIZACIN DE CLULAS MADRE MESENQUIMALES EN EL TRATAMIENTO DE LA
DIABETES
Felipe Prosper
S7-1 Terapia Celular
UTILIZACIN DE CLULAS MADRE MESENQUIMALES EN EL TRATAMIENTO DE LA
DIABETES
Miguel ngel Barajas
S7-2 Terapia Celular TERAPIA CELULAR EN ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS J os Mara Moraleda
S7-3 Terapia Celular EFECTO INMUNOMODULADOR DE LAS CLULAS STEM MESENQUIMALES J os Antonio Prez
S8-1 Inmunomodulacin y Transfusin
ACTIVACIN Y REGULACIN DE LA RESPUESTA INMUNITARIA. MECANISMOS
IMPLICADOS EN EL IMPACTO BIOLGICO INMUNOLGICO TRANSFUSIONAL
Melchor lvarez de Mon Soto
CLINICAL EVIDENCE FOR BENEFICIAL AND ADVERSE EFFECTS OF TRANSFUSION
RELATED IMMUNO MODULATION
Leo Van de Watering
UNIVERSAL WHITE-BLOOD-CELL(WBC) REDUCTION: HAVE THE DESIRED RESULTS BEEN
ACHIEVED? DO WE NEED OTHER MEASURES TO REDUCE THE ADVERSE EFFECTS THAT
WE ARE TARGETING?
Eleftherios
Vamvakas
Ponente Ttulo ponencia
LISTADO DE PONENCIAS VIERNES (13 junio 2010)
31
Simposio S1 Investigacin en transfusin clnica en Espaa: desafos y metodologa. Introduccin
Investigacin en transfusin clnica en Espaa:
desafos y metodologa
Introduccin
Miguel Lozano Molero.
Hospital Clnico Barcelona.
Este simposio trata de la situacin de la investigacin clni-
ca en transfusin en Espaa. Si en la base de datos PubMed
(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=pubmed) se
realiza una bsqueda por transfusin de sangre (blood
transfusion[MeSH Terms]) y a la vez se aade que en la afi-
liacin de los autores figure Espaa (Spain[Affiliation]) y
se limita por ao de publicacin a 2009, se obtendrn 33
artculos que cumplan dichos criterios. Pero si se cambia el
nombre del pas a EEUU el nmero de artculos que apare-
cern sern 500, en el caso del Reino Unido sern 105, en
el de Francia sern 85, en el de Italia sern 60 y de los
Pases Bajos sern 52.
Si se cambia la palabra clave de bsqueda de trans-
fusin de sangre a leucemia los resultados son algo
diferentes: el dominio avasallador de los EEUU continua
con 1.149 artculos pero esta vez de Espaa se han publi-
cado 76. Desde el Reino Unido la cifra es de 201, de
Francia son 156 artculos, de Italia 225 y de los Pases
Bajos 90.
A la vista de estos resultados probablemente se podra
concluir que el nmero de publicaciones en el terreno de
la transfusin de Espaa est por debajo de los pases del
norte e igualmente menor en comparacin con otras reas
de la especialidad de Hematologa y Hemoterapia.
Probablemente las razones para esta menor produc-
cin son varias. En la primera ponencia del simposio, el
Dr. Joan Cid realizar un breve anlisis de las posibles
causas que podran explicar la situacin actual de la
investigacin en transfusin en Espaa. Asimismo revisa-
r aspectos metodolgicos de la investigacin en general
y en particular en el terreno de la Hemoterapia.
En la segunda ponencia, el Dr. Jos Antonio Garca
Erce, expondr su experiencia en el campo de la inves-
tigacin en transfusin y ciruga, un terreno donde su
grupo del Hospital Universitario Miguel Servet de
Zaragoza ha demostrado una destacada capacidad de
produccin y calidad. Su presentacin es un ejemplo de
cmo en nuestro pas, a partir de la actividad diaria del
servicio de transfusin es posible realizar a cabo inves-
tigacin clnica de primer nivel. En la tercera ponencia
el Prof. Mike Murphy de los Hospitales Radcliffe de
Oxford, Reino Unido, nos presentar la experiencia de su
grupo en investigacin clnica en transfusin. En los
ltimos aos su grupo ha realizado investigacin en
muchos y diversos campos relacionados con la
Hemoterapia, desde la administracin de los componen-
tes hasta su indicacin. Se espera que su presentacin
sirva de muestra de las enormes posibilidades que an es
posible encontrar en la Hemoterapia para investigar y
mejorar.
En la ltima ponencia del simposio el Dr. Andrs
Garca Montero nos mostrar una forma de investigacin
en la que los Centros y Servicios de Transfusin de nues-
tro pas pueden tambin realizar y es el de la colabora-
cin con proyectos en otras reas. En concreto no expon-
dr la trayectoria del Banco Nacional de ADN y el papel
que los Centros y Servicios de Transfusin han jugado en
su desarrollo.
S1
XXI Congreso Nacional de la SETS
ndice
ndice
32
Joan Cid
Metodologa de la investigacin en medicina
transfusional
Joan Cid. Servei dHemoterpia i Hemostsia.
Hospital Clnic. IDIBAPS. Barcelona.
Introduccin
La medicina basada en la evidencia (MBE) significa que los
profesionales manejen las situaciones que se les presentan
diariamente en contacto con los pacientes de acuerdo a la
mejor evidencia cientfica disponible en cada momento.
Para ello, es necesario que los profesionales adquieran los
conocimientos bsicos para interpretar los resultados que
la evidencia cientfica nos proporciona. As pues, la MBE
permite aplicar los resultados de la investigacin clnica
para mejorar la aplicacin de nuevas pruebas diagnsticas
y para mejorar la eficacia y la seguridad de nuevas inter-
venciones teraputicas o preventivas.
(1)
En este sentido, considero oportuno incluir este tema
en el 21 Congreso de la SETS ya que los profesionales que
trabajamos en Medicina Transfusional (MT) no hemos reci-
bido una formacin especfica en MBE.
Aplicaciones del meta-anlisis en MT
El meta-anlisis es posiblemente el mtodo de investiga-
cin en poltica sanitaria ms importante que se ha des-
arrollado en las ltimas dcadas. Se trata de la integracin
de informacin de forma estructurada y sistemtica a par-
tir de diferentes estudios de un problema concreto. Con ello
conseguimos una sntesis de los hallazgos previos donde
los resultados de mltiples estudios son comparados, con-
trastados y reanalizados. Cuando realizamos un meta-an-
lisis, puede ocurrir que:
los resultados de diferentes estudios sean diferentes y
entonces el objetivo del meta-anlisis es investigar la
razn de esta discrepancia
los resultados de los estudios concuerden y entonces el
objetivo del meta-anlisis es cuantificar, con la aplica-
cin de tcnicas estadsticas, el efecto de la intervencin
que se est investigando
Estas dos aplicaciones son ampliamente reconocidas
pero existe una tercera situacin en la cual un meta-anli-
sis tiene un valor ms controvertido. Consiste en la inte-
gracin de los resultados de diferentes estudios que publi-
can un efecto en la misma direccin pero sin alcanzar una
diferencia estadsticamente significativa, probablemente
porque el estudio en cuestin contiene una muestra peque-
a. Al realizar el meta-anlisis e integrar el resultado de
diferentes estudios, el nmero de la muestra aumenta y se
alcanza la diferencia estadsticamente significativa. Cabe
recordar que un meta-anlisis es un estudio observacional
y retrospectivo y como tal est expuesto a todos los tipos
de sesgos que afectan las investigaciones observacionales
clsicas. Por ello, en este caso, un estudio prospectivo ale-
atorizado con un grupo control recibiendo un placebo es la
forma de confirmar o no los hallazgos en un meta-anlisis.
(1)
Anlisis de la calidad de los estudios incluidos
Todas las recomendaciones publicadas sobre la metodolo-
ga a seguir en la elaboracin de un meta-anlisis concuer-
dan que la evaluacin de la calidad de los estudios inclui-
dos es un requisito necesario. Para realizar esta evaluacin,
disponemos de diversos instrumentos publicados.
Sin embargo, existe un estudio de Jadad y col.
(2)
donde
los autores describen una forma muy sencilla de evaluar la
calidad de los estudios aleatorizados. En este estudio se
describe una escala con una puntuacin del 0 (baja calidad)
al 5 (alta calidad). Los puntos se obtienen al analizar tres
apartados bsicos para determinar la calidad final de los
estudios. Un mximo de 2 puntos si se considera adecuado
el modo de aleatorizacin del estudio. Un mximo de 2
puntos si el estudio es doble ciego (paciente y mdico) y 1
punto si el nmero de pacientes excluidos as como el por-
qu de la exclusin se encuentra de forma detallada en el
estudio publicado.
A partir de aqu podemos decidir si incluimos en el
meta-anlisis los estudios con una baja calidad. La venta-
ja de la inclusin es que disponemos de un mayor nmero
de situaciones en la que analizamos el efecto de la inter-
vencin que nos interesa. En cambio, el principal inconve-
niente es que podemos incluir resultados de un valor poco
fiable. En general, existe el consenso que si incluimos
todos los estudios, independientemente de su calidad, las
diferencias en la calidad de los estudios debe tenerse en
cuenta cuando se realiza el meta-anlisis.
Extraccin de los datos de inters de los
estudios
Llegados a este punto, es necesario extraer los resultados
individuales de cada estudio para poder llegar a una res-
puesta que est de acuerdo a la pregunta inicial. En este
sentido, si la respuesta es una variable cualitativa debemos
montar una tabla 2x2 con los resultados de cada estudio
para poder calcular el odds ratio. En cambio, si la respues-
ta es una variable cuantitativa debemos buscar una media
con su desviacin estndar de cada grupo de pacientes y
calcular as la diferencia de medias entre el grupo estudio
y el grupo control.
(3)
Anlisis de la concordancia de los estudios
Cuando ya tenemos los estudios de inters con todos sus
datos extrados, es importante analizar si estos estudios son
homogneos en cuanto a los resultados obtenidos. Es lo
que se denomina homogeneidad de efectos. Es necesario
que los estudios incluidos en un meta-anlisis cumplan
este requisito antes de poder aplicar las tcnicas estadsti-
cas especficas. La situacin opuesta, es decir la heteroge-
neidad de efectos se da cuando la diferencia en los resul-
tados de los estudios es muy grande. En otras palabras,
antes de continuar con nuestro meta-anlisis debemos
estar seguros que los estudios que estamos intentando ana-
lizar en conjunto son realmente similares y que las diferen-
cias observadas entre ellos son fruto del azar.
(1)
Pasos a seguir para realizar un meta-anlisis
1. Detectar todos los estudios que analizan el tema que nos
preocupa
S1-1
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2. Determinar qu estudios se van a incluir en el meta-an-
lisis de acuerdo a criterios especificados a priori y basa-
dos en:
a) La hiptesis de estudio
b) La calidad del estudio
3. Extraccin de los datos de inters de cada estudio incluido
4. Anlisis del grado de concordancia entre los resultados,
conceptualmente y de forma matemtica
5. Si los resultados concuerdan, clculo del resultado
resumen de todos los estudios
6. Si los resultados no concuerdan, investigacin de las
razones de tal discordancia
33
Metodologa de la investigacin en medicina transfusional Simposio S1-1
Referencias
1. Applications of meta-analysis in transfusion medicine. In: Vamvakas
EC, editor. Evidence-based practice of transfusion medicine. Bethesda:
AABB Press; 2001. p. 221-58.
2. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan
DJ, McQuay HJ. Assessing the quality of reports of randomized clini-
cal trials: is blinding necessary? Control Clin.Trials 1996 Feb;17(1):1-
12.
3. Basic concepts. In: Vamvakas EC, editor. Evidence-based practice
of transfusion medicine. 1 ed. Bethesda: AABB Press; 2001. p. 1-
20.
ndice
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34
Jos Antonio Garca-Erce
Investigacin en transfusin y ciruga
Jos Antonio Garca-Erce, Jorge Cuenca Espirrez, ngel Borque Fernando, Manuel
Muoz Gmez.
Hospital Universitario Miguel Servet.
Nothing great was ever achieved without enthusiasm
Ralph Waldo Emerson (1803-82) (JAMA 2003; 289: 1949)
Dedicatoria: A nuestras mujeres, esposas y compaeras, e
hijos, por las horas que les hemos robado para llegar hasta
aqu.
Agradecimientos: A todo el Servicio de Ciruga Ortopdica
y Traumatolgica, Urologa, Anestesiologa y Farmacia
Hospitalaria. Dr. Vctor Manuel Solano Bernad. A los Jefe
de Servicio Dr Manuel Giralt Raichs, Dra Mercedes
Mendaza, Prof Luis A. Rioja y Prof. Antonio Herrera
Rodrguez.
Introduccin
En el devenir de la existencia del ser humano, el hambre
o necesidad nos ha agudizado el ingenio. Adems, aun-
que es conocida la leyenda popular The curiosity kills
the cat, sin esa curiosidad la humanidad, ni la ciencia
mdica, habra evolucionado. Cmo bien nos explicaba
recientemente el Dr. Lozano, la investigacin comienza
con una idea o una pregunta a la que se desea dar res-
puesta. O en palabras de Aldoux Husley El progreso de
la humanidad se lo debemos a los insatisfechos. En
nuestro particular caso, la falta de sangre, mejor dicho
los problemas ocasionados por la baja disponibilidad de
este bien escaso en algunas pocas del ao con mayor
actividad quirrgicas esas malditas listas de espera y las
prfidas peonadas-, en una regin envejecida y con una
de las tasas de donacin ms baja de Europa, nos oblig
al desarrollo de una poltica de ahorro de sangre.
Aunque muy grfico y popular, no nos gusta el trmino
ahorro por su sentido peyorativo, y consideramos que
el trmino ms correcto a utilizar debe ser uso racional
de los hemoderivados. Por ello, ante la escasez de la
oferta en nuestro medio tendremos que reducir o racio-
nalizar la demanda del oro rojo y por ello deberemos
transfundir el producto que haga falta en el momento
que haga falta, siempre y cuando demostremos que real-
mente hace falta como paso previo a la investigacin
del posible papel de otras estrategias que puedan reducir
la transfusin en ciruga.
Medicina Transfusional
El objetivo prioritario de la Medicina Transfusional
debe ser establecer una estrategia transfusional adecuada
que permita realizar menos transfusiones, llevarlas a cabo
mejor, con un menor riesgo y con un coste tambin menor.
A pesar de que en la actualidad los hemoderivados son ms
seguros, y caros, que nunca, la transfusin sangunea alo-
gnica (TSA) tiene una serie de complicaciones agudas o
crnicas, inmunolgicas o infecciosas, humanas o tcnicas,
evitables o no, pero difciles de erradicar completamente.
Los riesgos transfusionales ocurren por la complejidad del
objeto de la terapia del proceso transfusional (la sangre es
un tejido lquido y la transfusin un transplante), los lmi-
tes de las tcnicas de deteccin y sobre todo los errores
humanos. Recordemos que la TSA puede ser salvadora de
vida, pero cuando el beneficio supera a los riesgos. Ante la
exigencia social de una TSA sin complicaciones habr que
incorporar los anlisis, tcnicas y procedimientos que los
avances cientficos o los mejores conocimientos epidemio-
lgicos nos indiquen para conseguir la mxima seguridad
en la donacin, en la TSA y por supuesto en sus alternati-
vas, y aproximarnos a ese utpico riesgo cero, pero den-
tro de un coste socialmente asumible.
La exigencia social de un riesgo cero (lase de una
oferta de TSA sin complicaciones a nuestro paciente-clien-
te), de la optimizacin en la asignacin de los exiguos
recursos (que al final son siempre econmicos), y de la
prctica de una medicina basada en la evidencia (condu-
cente, entre otras, a una de la reduccin de la variabilidad
en la prctica mdica) nos obliga a un ejercicio escrupulo-
so de terapia transfusional. La mejor forma de realizar este
ejercicio, con la consecucin de todas estas metas a medio
y largo plazo, pasa irremediablemente por el USO RACIO-
NAL DE LA SANGRE Y SUS ALTERNATIVAS a travs de la
colaboracin multidisciplinar de todos los profesionales
implicados en Medicina Transfusional. Este USO RACIO-
NAL se puede clasificar, ordenar o priorizar de muchas for-
mas.
Investigacin
En el III Curso de Hemoterapia de la FEHH celebrado en
2001 en una ponencia titulada Proyectos de estudios
entres Banco de Sangre y Servicios Clnicos y Bsicos el
Profesor Muoz propona que el desarrollo de la Medicina
Transfusional se basa en el trabajo en equipo, multidisci-
plinar, de anestesilogos, hematlogos, cirujanos y trauma-
tlogos, y tiene entre sus objetivos prioritarios establecer
una estrategia transfusional adecuada. El rol del Banco de
Sangre (actuales Servicio de Transfusin) y sus interrela-
ciones con otros servicios hospitalarios en el desarrollo y
consecucin de estos objetivos es crucial.
Para la consecucin de los objetivos arriba menciona-
dos disponemos de numerosas herramientas medios. Para
el primer objetivo, Transfundir menos, debemos utilizar
las siguientes posibilidades: uno, POTENCIAR EL USO DE
SANGRE AUTLOGA en todas sus variantes (la Donacin
Preoperatorio de Sangre Autloga (DPSA), la Hemodilucin
Normovolmica Moderada, la Recuperacin Intraoperatoria
de Sangre Autloga la Recuperacin Postoperatoria de
Sangre Autloga); dos, OPTIMIZAR LA PREPARACIN
PREOPERATORIA DEL PACIENTE (correccin y tratamien-
to de la anemia preoperatoria con hierro, agentes estimu-
lantes de la eritropoyesis y otras hematnicos); tres,
APLICACIN DE UNA POLTICA TRANSFUSIONAL RES-
TRICTIVA; y cuatro, MINIMIZAR LAS PRDIDAS
SANGUNEAS (tales como: suspensin de antiagregantes
o anticoagulacin oral, adecuado uso de heparinas, mini-
mizar la congestin vascular, hipotensin controlada,
anestesia loco-regional, mejorar la hemostasia quirrgica,
y la utilizacin de frmacos que disminuyen el sangrado
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intra y postoperatorio como aprotinina, cido tranexmico,
desmopresina estrgenos conjugados).
Para el segundo objetivo, Transfundir mejor, se basa
en una serie de medidas que se encuentran en la esfera de
actuacin de anestesilogo y/o cirujano, destacando: pre-
ver la importancia de la hemorragia, eleccin de las tcni-
cas transfusionales oportunas, aporte selectivos de los
componentes y derivados sanguneos necesarios, y estable-
cimiento de criterios restrictivos de transfusin.
Para el tercer objetivo, Transfundir con menor riesgo,
debemos valorar reducir los riesgos asociados a la TSA,
tanto los de tipo inmunolgico (incompatibilidad, aloinmu-
nizacin y depresin inmunitaria, TRALI) e infecciosos.
Adems de analizar de la implementacin de nuevas tcni-
cas de escrutinio y, nuevamente, de la aplicacin de crite-
rios restrictivos de transfusin, deberemos considerar el
tipo de hemoderivados utilizados (leucodepleccionados o
no) y sobre todo su antigedad (sangre fresca vs vieja)
Y para el cuarto, Transfundir con menos coste, ante
el progresivo incremento de costes de produccin, debere-
mos analizar la no-transfusin, administracin de concen-
trados de hemates de uno en uno seguido de reevaluacin
clnica- y la aplicacin de alternativas ms baratas.
La epidemiologa como herramienta
El desarrollo de tcnicas quirrgicas cada vez ms comple-
jas ha elevado considerablemente la demanda de TSA. Se
suele afirmar que hasta un 50% de todas las TSA se pres-
criben a pacientes quirrgicos, siendo el anestesilogo el
responsable de la mayora de ellas, y hasta un 60% de
todas las TSA se administran a pacientes mayores de 65
aos, que estn excluidos de la donacin altruista. Como
consecuencia, la demanda de sangre alognica puede ser
mayor que la capacidad de suministro, a pesar del enorme
esfuerzo que realizan los profesionales de los centros y ser-
vicios de transfusin. Hace ms de diez aos en un elegan-
te estudio, el Dr. Fernndez Montoya demostr una gran
variabilidad en la prctica transfusional en toda Espaa y
en particular entre los hospitales andaluces. Esa variabili-
dad es antagnica de calidad. Se asume desde entonces
que al menos un 20% de los hemoderivados transfundidos
en Espaa lo fueron de forma no indicada. Aos ms tarde,
el grupo GOTRO de hospitales comrcales gallegos en un
elegante trabajo en ciruga ortopdica mostraban que el
factor independiente de riesgo transfusional era el hospital
dnde uno fuese intervenido. Estos resultados son acordes
a lo encontrado en los trabajos multicntricos europeos
Sanguis y Ostheo. Por ello, es importante evaluar peridi-
camente no slo la prctica transfusional de nuestro medio,
si no valorar su evolucin, cmo el de nuestra poblacin de
referencia, para estimar las futuras de necesidades de nues-
tra poblacin.
En nuestra experiencia es igualmente importante la
colaboracin con el Servicio de Medicina Preventiva y
Epidemiologa para el correcto diseo de los proyectos de
investigacin, por muy modestos que sean, para la elabo-
racin de las hiptesis, eleccin de los objetivos primarios
y secundarios, adecuada seleccin de las variables y sobre
todo el adecuado clculo del tamao muestral.
La calidad como herramienta
En cambio, la correcta aplicacin de la mal llamada cul-
tura de la calidad en nuestro medio, basada en la menta-
lidad britnica de revisin y autocrtica dentro de los famo-
sos ciclos de mejora, con la creciente incorporacin de
protocolos, guas y vas nos aporta una potente herramien-
ta para investigar. En nuestro caso, el desarrollo de diferen-
tes protocolos que luego explicaremos- ha sido un poten-
te factor decisivo en el cumplimiento de los contratos de
gestin de nuestros respectivos Servicios. Tal como mostra-
remos, la incorporacin del proyecto hospital sin sangre
en el ao 2004, por parte del entonces jefe de servicio Dr.
Giralt, en el Contrato de Gestin del Servicio de Hema -
tologa y Hemoterapia tena como objetivo principal: la
reduccin del 10% del consumo de concentrados de hema-
tes en tres aos y como secundarios la implantacin de
protocolos de ahorro de sangre en dos procesos servicios
cada ao.
En una elegante revisin, Investigacin, evidencia y
bsqueda bibliogrfica, recientemente publicada en el
boletn de la SETS el Dr Lozano, se indica que se requiere
las siguientes fases: 1.- elaborar la hiptesis y objetivos; 2.-
bsqueda bibliogrfica; 3.- escritura del protocolo; 4.- rea-
lizacin del estudio; 5.- anlisis; y 6.- conclusiones. En
nuestro centro hospitalario consideramos esta escritura
del protocolo como piedra angular de la calidad y de la
investigacin. Por eso, desde hace ms de seis aos hemos
progresivamente elaborando y publicando diversos proto-
colos clnicos y vas clnicas para cada una de las dife-
rentes alternativas a la TSA aplicadas en nuestro centro, y
para cada uno de los principales procesos quirrgicos, revi-
sados peridicamente y de acceso universal en la Intranet
del centro y en algunas pginas web (www.awge.org). Estos
protocolos han sido aprobados por la Unidad de Calidad
Asistencial, por el Comit de tica e Investigacin, e inclu-
so por el Instituto Aragons de Ciencias de la Salud.
Algunos de estos han participado en diferentes convocato-
rias de Calidad, de Investigacin o de Uso Racional del
Medicamento.
La economa como herramienta
Hace diez aos el entonces Director Mdico de nuestro cen-
tro (Dr. Canals) ante la acuciante situacin de falta de san-
gre en nuestra regin, la reciente aprobacin de la indica-
cin de la administracin de EPO en periciruga, y la dis-
yuntiva de instaurar un programa de ahorro de sangre
basado en la autodonacin predepsito, nos dijo que ade-
lante, pero que no cueste mucho. Desde entonces ha sido
un objetivo de nuestro grupo no slo la investigacin de
efectividad y seguridad de las diferentes alternativas utili-
zadas, si no tambin la bsqueda de la dosis o esquema
ideal, as como estudios de coste-efectividad y del posible
impacto presupuestario de las diferentes medidas aplicadas.
No obstante, este debate suele estar perdido por la sensa-
cin universal entre nuestros compaeros de la supuesta
gratuidad de la sangre y la existencia de un precio pol-
tico de la misma en la fraccionada y variopinta organiza-
cin transfusional de nuestro pas.
Otro problema es la financiacin de dicha investigacin
y la manifiesta falta de inters prioritario por parte del
Ministerio de Sanidad y Consumo. No es entendible la falta
de transparencia y escasez de datos sobre la transfusin en
nuestro pas. Durante ms de un ao hemos intentado por
varias vas (correos, cartas y llamadas telefnicas) disponer
de datos oficiales sobre DPSA con nulo resultados. Es muy
extrao que a fecha de hoy no se haya publicado los datos
de transfusin del ao 2008 o 2009, ni los datos regiona-
les de Andaluca o Aragn desde 2006, y que hayan deja-
35
Investigacin en transfusin y ciruga Simposio S1-2
ndice
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do de estar disponibles los datos de consumo global y
regional de DPSA.
Legislacin vigente como herramienta
En el desarrollo de la II Jornada de Actualizacin en
Hemoterapia celebrada en Tudela (Navarra) en Mayo 2003
el Dr. Iigo Romn en su ponencia sobre la Calidad en la
Transfusin afirmaba que el primer paso y principal herra-
mienta para empezar hacer calidad en nuestra prctica dia-
ria consiste meramente en aplicar la legislacin vigente.
Esa sencilla pero sabia afirmacin se puede aplicar tambin
cuando queramos empezar a investigar en Medicina
Transfusional.
La aplicacin del actual Real Decreto 1088/2005, de 16
de septiembre, por el que se establecen los requisitos tcni-
cos y condiciones mnimas de la hemodonacin y de los
centros y servicios de transfusin debe ser nuestro primer
paso para investigar. En el artculo 40 sobre los Comits
de transfusin se recoge que las comunidades autno-
mas, en su mbito de competencias, establecern que en
cada centro con prctica transfusional se constituya un
comit de transfusin, para la correcta utilizacin de la
sangre y sus componentes, cuyas funciones, como mnimo,
sern las siguientes:
a) Determinar los estndares y procedimientos de la prc-
tica transfusional adaptados a las actividades clnicas
que se realicen en cada centro hospitalario.
b) El anlisis y la evaluacin peridica de la prctica trans-
fusional.
c) El anlisis y la evaluacin de las reacciones adversas
asociadas a la transfusin.
d ) El desarrollo de programas educacionales que fomenten
el uso ptimo de los componentes sanguneos.
e) El desarrollo e implantacin de medidas preventivas y/o
correctoras dirigidas a la seguridad.
f ) Cuantas otras funciones considere que puedan ayudar a
fomentar un uso ptimo de la sangre, componentes y
derivados, y al ahorro de su consumo.
La puesta en marcha de estudios, sean retrospectivos o
prospectivos, de cada uno de los apartados anteriores reco-
gidos en la legislacin vigente, con el posterior desarrrollo
de protocolos para optimizar el uso de sangre, en cada uno
de los procesos asistenciales que impliquen un riesgo de
transfusin, y su peridica revisin ha sido en nuestro
medio la lnea argumental de la investigacin en Medicina
Transfusional en ciruga.
La Universidad como herramienta
La otra gran herramienta es, a nuestro modesto punto de
vista, la academia o carrera curricular. La revindicada
curiosidad puede ser primer paso para la elaboracin de
un proyecto de investigacin, que primero sea el trabajo
para obtener el Diploma de Estudios Avanzados (antigua
tesina), y luego pueda convertirse en la lnea argumental
de una tesis doctoral. Esto ha sido uno de las claves de la
lnea de investigacin de nuestro centro hospitalario en
general y de la Ctedra de Ciruga Ortopdica y
Traumatolgica en particular. En los ltimos aos casi una
veintena de DEAs y tres Tesis Doctorales basadas en dife-
rentes alternativas a la TSA han sido defendidas, y otras
tantas estn en marcha, en nuestro centro hospitalario,
mientras que en la Universidad de Mlaga casi una decena
de Tesis han sido defendidas en los ltimos diez aos.
Adems de impartirse desde hace 7 aos la materia
Medicina Transfusional Perioperatoria como asignatura
de pregrado, en estrecha colaboracin el Servicio de
Transfusin del HCU Virgen de la Victoria y el Centro
Regional de Transfusin Sangunea. En la Universidad de
Zaragoza como postgrado desde 2002.
Comentarios finales
La investigacin en Medicina Transfusional aplicada a la
ciruga es posible, pero no puede ser de forma puntual ais-
lada y con la revisin retrospectiva de historias clnicas de
prisa y corriendo en las vsperas de un congreso. Debe ser,
cmo bien nos explica el Dr Lozano, requiriendo una serie
de fases, a partir de una necesidad, pero sobre todo con un
equipo multidisciplinar, quizs dirigidos u orientados por
los hematlogos. Por supuesto, lo ideal es la realizacin de
estudios aleatorizados prospectivos ( o estudios prospectivos
con asignacin aleatoria), pero mientras deberemos promo-
ver la realizacin de estudios observacionales multicntri-
cos, y revisar de forma crtica y continuada nuestra prcti-
ca clnica habitual tal como debera hacerse por parte de los
comits hospitalarios de transfusin legalmente estableci-
dos.
36
Jos Antonio Garca-Erce
ndice
ndice
37
Simposio S1-3 Clinical research in transfusion medicine in the UK
Clinical research in transfusion medicine
in the UK
Michael F. Murphy.
NHS Blood & Transplant, Oxford Radcliffe Hospitals and University of Oxford, UK.
Introduction
Blood transfusion is one of the commonest clinical
interventions, but there are considerable data to indicate
that much of current transfusion practice is sub-optimal,
and varies widely between different hospitals and clini-
cal teams.
(1)
Explanations for this variation include that
clinicians may not be aware of relevant clinical guide-
lines or may be reluctant to follow them. Reluctance to
implement them may be at least partly due to perceived
weaknesses in the evidence base for their recommenda-
tions.
Evidence influences practice but the level of evidence
is key; guidelines and recommendations from experts
appear to have limited impact, but level 1 evidence from
systematic reviews or randomised controlled trials (RCTs)
can have a major impact. For example in the UK, the pub-
lication of a systematic review on the absence of benefit of
the use of albumin and possible increased mortality rapid-
ly reduced its use
(2)
, and the Canadian RCT on transfusion
triggers in critical care resulted in significant changes in
the use of red cell transfusions.
(3)
Randomised controlled trials
Currently, there are around 5,000 RCTs in transfusion med-
icine. Formal assessment frequently indicates that their
quality is poor, and the number of included patients is very
small. To develop the evidence base for transfusion medi-
cine, there is a need for new RCTs and for them to be per-
formed to a high standard. To ensure the optimal design
and conduct of adequately powered RCTs, they may need
to be preceded by critical appraisal of existing RCTs, and
pilot studies and surveys.
Systematic reviews
Systematic reviews have an explicit approach to the review
of a given topic and aim to reduce bias relative to tradi-
tional literature reviews. They typically appraise RCTs to
evaluate the evidence on a given topic, both enabling the
results of the primary trials to be made more accessible to
clinicians and providing clear conclusions on the evidence
available to inform clinical decisions and policy.
Systematic reviews also feed back into clinical trial design,
both by providing further hypotheses to be tested, and also
as a valuable guide to optimising the development of a trial
protocol through the identification of methodological
problems in previous trials.
Currently, there are about 340 systematic reviews in
transfusion medicine. The systematic reviews cover such
topics as the effective use of blood components, fraction-
ated blood products and alternatives to donor blood, the
use of recombinant erythropoietin in cancer and other clin-
ical settings, and the use of crystalloids and colloids and
intravenous immunoglobulins.
New systematic reviews are needed where the topic has
not already been reviewed, and updates to systematic
reviews are needed to identify and include the data from
new RCTs. Broad overviews of RCTs may be a useful tool
as a prelude to new systematic reviews on a specific topic.
The Systematic Reviews Initiative (SRI) in
Oxford
The SRI remit is to contribute to the development of the evi-
dence base for safe transfusion practice and the effective use
of blood by carrying out systematic reviews of the transfu-
sion medicine literature, assessing its strength and weak-
nesses, and identifying the need for new clinical trials.
(4)
A further emphasis for the SRI is the dissemination of its
output within the UK health services and international read-
ers. The SRI section of the www.transfusionguidelines.org.uk
website was launched in March 2005 to improve access to
citations for systematic reviews. A database is being devel-
oped to present references for the RCTs identified by the sys-
tematic reviews and handsearching of the transfusion med-
icine literature.
A practical example of an overview of RCTs
Fresh frozen plasma (FFP) is typically used to treat patients
with multiple coagulation factor deficiencies, either to
reduce established haemorrhage or to prevent bleeding fol-
lowing surgery or other invasive procedures. Its use has
increased in many countries over the last 20 years; in
England, current usage is around 300,000 adult units/year.
A systematic review was undertaken to identify and
analyse all RCTs examining the clinical effectiveness of
FFP
(5)
, and provide information for national guidelines on
its use.
(6)
Comprehensive searching of the databases
Medline, Embase and the Cochrane Library using detailed
eligibility criteria identified 57 relevant RCTs.
The RCTs were grouped according to the clinical indi-
cation e.g. liver disease, cardiac and vascular surgery,
reversal of warfarin treatment effect, and massive transfu-
sion. It was found that few RCTs included adequate details
of the study methodology such as the method of randomi-
sation, and blinding of the study staff and patients. The
sample size of many trials was small (mean size per study
arm ranges from 8-78 patients). No trials took adequate
account of adverse effects of FFP, and the dose of FFP in
the intervention arms varied between trials and appeared
to be sub-optimal in some.
The overall conclusion of the review was that the evi-
dence base for the use of FFP is limited, both for the treat-
ment of patients with haemorrhage and for its prophylactic
use in patients with abnormalities of coagulation. Such lack
of evidence does not mean that FFP is ineffective, but that
there are insufficient data from RCTs to support or refute its
effectiveness. Equally important, the review provides the
background for the design of new RCTs of the use of FFP.
The NHSBT/Medical Research Council (MRC)
Clinical Studies Unit (CSU) based in Cambridge
The CSU works closely with the SRI for the conduct of:
Epidemiological studies e.g. studies seeking to define the
S1-3
ndice
ndice
relationship between transfusion and the transmission of
variant CreutzfeldtJakob disease (vCJD)
(7)
, and to deter-
mine what types of patients receive blood transfusions
and the effect of transfusion on their long-term sur-
vival.
(8)
Clinical outcome studies in specific clinical settings, usu-
ally with the aim of establishing baseline data to power
future clinical trials e.g. the frequency of haemorrhage
and use of platelets in thrombocytopenic neonates
(9)
, and
the relationship between coagulopathy, bleeding and FFP
use in patients in adult and paediatric intensive care
units.
RCTs to improve the evidence base for good transfusion
practice e.g. the use of red cell transfusions prior to sur-
gery in patients with sickle cell disease, the use of pro-
phylactic platelet transfusions in patients with haemato-
logical malignancies
(10)
, and defining the thresholds for
platelet transfusions in neonates.
Conclusions
Overall, the evidence base for much of transfusion practice
appears weak, but transfusion medicine is no different to many
other clinical specialties in this regard. There is a need to recog-
nise this weakness, and to identify transfusion issues that real-
ly require high priority for clinical research. Success in meet-
ing this challenge is essential both for the safety of patients
and the effective use of an increasingly scarce resource.
Given the common themes but limited resources for all
blood services, there is a need for more international interaction
and collaboration. A number of international research groups
and organisations are undertaking or interested in undertaking
evidence based medicine projects in the field of transfusion
medicine. Increased collaboration between them should be pur-
sued to develop the transfusion medicine evidence base, and to
avoid the duplication of research, allow the sharing of resources
and expertise, increase opportunities to disseminate the work
that has already been done, and plan future research.
38
Michael F.Murphy
Referencias
1. The Sanguis Study Group. Use of blood products for elective surgery
in 43 European hospitals. Transfus Med 1994; 4:251-268.
2. Cochrane Injuries Group Albumin Reviewers. Human albumin admi-
nistration in critically ill patients: systematic review of randomised
controlled trials. Br Med J 1998; 317:235-240.
3. Hebert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Martin C, Pagliarello G,
Tweeddale M, Schweitzer I, Yetisir E. A multicenter, randomized, con-
trolled trial of transfusion requirements in critical care. New Engl J
Med 1999; 340: 409-417.
4. Brunskill SJ, Hyde CJ, Stanworth SJ, Dore CJ, Roberts DJ, Murphy MF.
Improving the evidence base for transfusion medicine: the work of
the UK Systematic Review Initiative. Transfus Med 2009; 19: 59-65.
5. Stanworth SJ, Brunskill SJ, Hyde CJ, McClelland DBL, Murphy MF.
What is the evidence base for the clinical use of FFP: a systematic
review of randomised controlled trials. Br J Haematol 2004; 126:139-
152.
6. OShaughnessy DF, Atterbury C, Bolton-Maggs P, Murphy M, Thomas
D, Yates S, Williamson LM. British Committee for Standards in
Haematology, Working Party of the Blood Transfusion Task Force.
Guidelines for the use of fresh frozen plasma and cryoprecipitate. Br
J Haematol 2004; 126:11-28
7. Llewelyn CA, Hewitt PE, Knight RS, Amar K, Cousens S, Mackenzie J,
Will RG. Possible transmission of variant Creutzfeldt-Jakob disease by
blood transfusion. Lancet 2004;363:417-421.
8. Wells AW, Llewelyn CA, Casbard A, Johnson AJ, Amin M, Ballard S,
Buck J, Malfroy M, Murphy MF, Williamson LM. The EASTR Study: indi-
cations for transfusion and estimates of transfusion recipient num-
bers in hospitals supplied by the National Blood Service. Transfus Med
2009;19:315-328.
9. Blajchman MA, Slichter SJ, Heddle NM, Murphy MF. New strategies
for the optimal use of platelet transfusions. Hematology:
American Society of Hematology Education Program 2008 2008:
198-204.
10. Stanworth SJ, Clarke P, Watts T, Ballard S, Choo L, Morris T, Murphy
MF, Roberts I. Prospective, observational study of outcomes in neona-
tes with severe thrombocytopenia. Pediatrics 2009; 124: 826-834.
ndice
ndice
39
Simposio S1-4 Banco nacional de ADN 2004-2010: el apoyo de los centros regionales de transfusin y los bancos de sangre a la investigacin biomdica
Banco nacional de ADN 2004-2010: el apoyo
de los centros regionales de transfusin y los
bancos de sangre a la investigacin biomdica
Andrs C. Garca-Montero, Mara Almeida, Elena Chamorro, Rocio Fortes, Javier Garca
Palomo, M Teresa Mrquez, Sheila Mateos, M Isabel Morante, Rosa Pinto, Ana M.
Regalado, Enrique de lava, Alberto Orfao
La publicacin en 2001 de la secuencia completa del geno-
ma humano (Human Genome Project) mostr que la varia-
bilidad gentica es sorprendentemente pequea entre los
diferentes individuos, apenas un 0,1%. De tal forma que su
estudio, posible gracias a las herramientas genmicas que
surgieron del proyecto HapMap (identificaron las varian-
tes genticas heredables ms frecuentes), permite acercar-
se al conocimiento de las causas moleculares de las enfer-
medades. As, se han generalizado los estudios de asocia-
cin de genoma completo (WGA) en los que el anlisis de
cientos de miles de variantes gnicas permite identificar
qu genes se encuentran potencialmente asociados a la
aparicin de enfermedades concretas. Sin embargo, el des-
arrollo de fenotipos concretos est asociado a complejas
interrelaciones entre mltiples genes y factores ambienta-
les (dieta, exposicin a agentes txicos, consumo de fr-
macos u otras drogas, actividad fsica, estrs laboral o
social, etc). Esta complejidad implica que para obtener
resultados fiables se necesitan comparar cientos o miles de
muestras de pacientes e individuos sanos perfectamente
caracterizados. Pero la obtencin de nmeros tan elevados
de muestras biolgicas de calidad es una tarea difcil que
no est al alcance de todos los investigadores, por lo que
los biobancos se han convertido en infraestructuras de
apoyo a la investigacin que de una forma profesional,
recogen, procesan, almacenan, gestionan, validan y distri-
buyen muestras biolgicas a los investigadores que lo
requieren.
Ante las necesidades generadas por las nuevas tecnolo-
gas genmicas, el gobierno de Espaa, a travs de la fun-
dacin Genoma Espaa, lanz en el ao 2003 una convo-
catoria pblica, con evaluacin por expertos internaciona-
les, para crear plataformas tecnolgicas de apoyo a la inves-
tigacin biomdica: el Banco Nacional de ADN (BNADN;
www.bancoadn.org), el Centro Nacional de Genotipado
(CeGen; www.cegen.org) y el Instituto Nacional de Bio -
informtica (INB; www.inab.org).
El BNADN se cre oficialmente el 16 de marzo de 2004
por un acuerdo de colaboracin entre la Fundacin
Genoma Espaa, la Universidad de Salamanca y la
Consejera de Sanidad de la Junta de Castilla y Len. Est
financiado con fondos pblicos y desde sus inicios trabaja
en la creacin de una coleccin de muestras representati-
vas de la poblacin sana y enferma residente en Espaa
para ponerla a disposicin de la comunidad cientfica, con
el fin de facilitar, promover y desarrollar la investigacin
acerca de la evolucin humana, la diversidad genti-
ca/genmica en relacin con la salud, la gnesis de la
enfermedad y su tratamiento. El BNADN proporciona
muestras de ADN e informacin clnica asociada de pacien-
tes y donantes sanos, a aquellos investigadores que presen-
ten un proyecto de calidad cientfica contrastable y tica-
mente correcto. Durante estos seis aos, se ha convertido
en un biobanco de referencia, tanto en los procedimientos
tcnicos relacionados con la extraccin, almacenamiento y
gestin de muestras de ADN, como en la salvaguardia de
los condicionantes ticos y el cumplimiento de los requisi-
tos legales derivados del uso de muestras biolgicas.
En la primera fase del proyecto se firmaron convenios
de colaboracin con 28 centros regionales de transfusin y
bancos de sangre, bien directamente o a travs de los
gobiernos regionales, formando as una estructura en red
pionera a nivel europeo que ha recopilado muestras de
donantes sanos voluntarios repartidos por todo el territorio
nacional. Esta estructura ha sido imprescindible para el
adecuado funcionamiento del BNADN y ha sido reconoci-
da como ejemplar en foros internacionales, sirviendo como
modelo para otros biobancos regionales e internacionales.
Debido al xito de la primera fase, en octubre de 2006
se ampli la estructura del BNADN con cuatro nuevos
Nodos, para seleccionar, recoger y almacenar muestras de
pacientes con algunas de las enfermedades ms prevalen-
tes entre la poblacin espaola: enfermedades cardiovascu-
lares, metablicas, neuropsiquitricas y oncolgicas.
Adems de estas muestras de pacientes, en la segunda fase
del proyecto se firmaron tambin convenios de colabora-
cin para el desarrollo de nuevos proyectos y colecciones:
muestra poblacional de Riesgo Cardiovascular en Castilla y
Len; coleccin de muestras de Fibromialgia y Sndrome de
Fatiga Crnica; enfermedades inflamatorias crnicas de
origen autoinmune (IMID); coleccin de muestras de mas-
tocitosis; coleccin de gemelos de la regin de Murcia;
convenio con la Sociedad Espaola de Hematologa y
Hemoterapia y convenio con la Sociedad Espaola de
Arteriosclerosis; con el fin de promover la investigacin
cientfica acerca de los perfiles genticos y posibles dianas
teraputicas en todas estas muestras. En la actualidad, ade-
ms de los cinco nodos, la estructura del BNADN se com-
plementa con una red de ms de 60 centros asociados,
entre los que se incluyen centros regionales de transfusin,
bancos de sangre, hospitales y otras instituciones sanita-
rias, distribuidos por todo el territorio nacional.
En conjunto, durante estos seis aos de funcionamien-
to del BNADN, los convenios establecidos han permitido
recoger las muestras que se detallan en la tabla 1.
El protocolo de funcionamiento del BNADN y los pro-
tocolos de trabajo implementados, garantizan en todo
momento el cumplimiento de los requisitos legales impues-
tos por la Ley de Investigacin Biomdica (consentimiento
informado; calidad y trazabilidad de las muestras, datos y
procedimientos) y la Ley Orgnica de Proteccin de Datos
Personales (confidencialidad, derechos de acceso y revoca-
cin). Como garanta de su cumplimiento el BNADN ha tra-
bajado desde su creacin bajo un sistema de Gestin de
S1-4
ndice
ndice
Calidad ISO 9001:2000, que fue certificado y est activo
desde febrero de 2006.
Pero la funcin ltima de un biobanco no es almacenar
con garantas muestras biolgicas de calidad, sino facilitar
su utilizacin en proyectos de investigacin de relevancia
cientfica. As, desde el comienzo de su andadura en marzo
de 2004, el BNADN ha distribuido ms 31.000 muestras a
la comunidad cientfica, procedentes tanto de donantes
sanos (29.276) como de pacientes (2.602). Muestras que
han sido utilizadas en 56 proyectos de investigacin dife-
rentes que comienzan a dar sus frutos.
Adems, el BNADN participa, como colaborador, en
otros grandes proyectos y consorcios nacionales e interna-
cionales. Actualmente, a nivel nacional, est colaborando
en el desarrollo de un ambicioso proyecto que implica la
recogida de 12.000 muestras de ADN de cinco enfermeda-
des inflamatorias crnicas mediadas por mecanismos
autoinmunes (proyecto IMID-Kit) y en un proyecto de
WGA en 3.000 pacientes con fibromialgia y sndrome de
fatiga crnica.
En el mbito internacional, el BNADN es miembro de
pleno derecho del consorcio internacional P3G (Public
Population Project in Genomics) y participa en el proyec-
to europeo del programa ESFRI FPVII, BBMRI para, junto
con representantes de ms de 50 biobancos de 15 pases
diferentes, armonizar los protocolos de trabajo y explorar
la viabilidad de la creacin de una gran red de biobancos
en Europa. Toda esta experiencia y reconocimiento nacio-
nal e internacional le han conducido a la participacin en
2009 en dos proyectos internacionales de gran relevancia:
El proyecto 1000 Genomas (www.1000genomes.org),
que constituye la continuacin de los proyectos Human
Genome y HapMap, en el cual el BNADN se encarga de
aportar al consorcio una de las cuatro poblaciones que
representar en este proyecto a la poblacin europea
(junto con otras de Italia, Finlandia y Reino Unido); y el
International Cancer Genome Consortium (ICGC;
www.icgc.org) en el que colabora proporcionando mues-
tras de pacientes diagnosticados de leucemia linftica
crnica.
Para terminar queremos remarcar que toda esta labor
slo es posible gracias, fundamentalmente, a la colabora-
cin y esfuerzo altruista del personal sanitario de los ban-
cos de sangre, de los centros regionales de transfusin y
dems centros colaboradores, que nos permiten acceder a
los miles de donantes voluntarios que con su generosidad
y buena disposicin hacen que la buena marcha de este
proyecto sea posible.
40
Andrs C. Garca-Montero
Colecciones Muestras Lneas celulares
Muestras poblacionales:
Controles sanos poblacin espaola 3.931 1.367
Estudio poblacional riesgo cardiovascular Castilla y Len 3.488
Gemelos Regin de Murcia 464
Nonagenarios 110
Muestras de pacientes:
Enfermedades prevalentes:
Cardiovasculares
(1)
2.189 167
Metablicas
(2)
3.270
Neuropsiquitricas
(3)
1.440
Oncolgicas
(4)
3.771
Otras enfermedades:
Fibromialgia y Sndrome de Fatiga Crnica 2.309 47
Mastocitosis 362
Enfermedades inflamatorias crnicas/autoinmunes 8.612
TOTAL: 29.946 1.581
(1) Infarto de miocardio, hipertensin arterial, fibrilacin auricular, ictus e insuficiencia cardiaca.
(2) Diabetes Mellitus tipo I y II, obesidad, obesidad mrbida y dislipemia.
(3) Esquizofrenia, Alzheimer, Parkinson, esclerosis mltiple, esclerosis lateral amiotrfica, distonia cervical idioptica.
4) Tumores slidos (colorrectal, mama, escamoso de cabeza y cuello, pulmn, prstata) y tumores hematolgicos (leucemia linfoctica crnica,
sndrome mieloproliferativo crnico, leucemia aguda, linfoma no-Hodgkin).
Tabla 1.
ndice
ndice
43
Simposio S2 Simposio enfermedades transmisibles. Introduccin
Enfermedades transmisibles
Introduccin
Manuel lvarez.
Centro de Transfusin de la Comunidad Valenciana.
Dos de las entidades tratadas en este simposio, la variante
de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) y la hepati-
tis B, presentan caractersticas opuestas. La hepatitis B fue
una de las primeras enfermedades infecciosas de las que se
supo que se transmitan por transfusin, mientras que la
vECJ se encontrara entre las ltimas. La hepatitis B fue la
segunda infeccin para la que se utiliz una prueba de cri-
bado de las donaciones de sangre, mientras que actualmen-
te no hay una prueba de vECJ disponible para este fin y lo
ideal es que no llegue a ser necesario utilizarla. El nmero
de hepatitis B que se han transmitido por transfusin puede
cifrarse en decenas de miles, mientras que el de vECJ se
reduce a cuatro casos de probable origen transfusional, de
entre poco ms de 200 de todos los orgenes registrados
hasta ahora. Las medidas preventivas parecen haber surti-
do efecto, de forma que es probable que la vECJ se encuen-
tre en declive, mientras que, como acertadamente se ha
titulado la exposicin sobre hepatitis B, podemos hablar de
persistencia del virus que la produce. Cuando, a partir del
ao 2005, empez a introducirse la determinacin de ADN
de este virus en las donaciones de sangre, pudimos consta-
tar la existencia de las denominadas hepatitis B ocultas, de
las que J.-P. Allain nos haba dado noticia en 2004 y que
durante un tiempo nos parecieron una entidad rara, a pesar
de que el nmero de las que se diagnostican entre los
donantes de sangre sigue aumentando y no muestra ten-
dencia a disminuir.
Desde que se inici la pandemia de SIDA, causada por el
virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), ha sido una
preocupacin permanente de los servicios de transfusin la
posibilidad de la aparicin de un agente que de forma silen-
ciosa infectara las donaciones, haciendo que cuando se des-
cubriera fuera tarde para evitar un nmero elevado de con-
tagios. Esta pandemia ha modificado de forma radical los ser-
vicios de transfusin, mejorando considerablemente la segu-
ridad de los productos sanguneos y generando una actitud
por parte de las autoridades sanitarias que ha permitido una
reaccin rpida y eficiente ante posteriores amenazas para los
receptores de transfusiones. Un ejemplo claro de este tipo de
reaccin tuvo lugar en el ao 2003, cuando en un intervalo
de tiempo muy breve se puso en marcha en Estados Unidos
el cribado de las donaciones para el virus del Nilo (WNV) con
objeto de atajar una epidemia que ya haba dado lugar a la
transmisin transfusional de casos mortales de esta infeccin.
En la actualidad, las enfermedades que producen los virus
transmitidos por artrpodos (WNV, Chikungunya, Dengue) y
las enfermedades parasitarias (Chagas, babesiosis) se encuen-
tran entre las principales amenazas para la seguridad trans-
fusional, sin que debamos descuidar la atencin hacia las
infecciones tradicionales (hepatitis y SIDA).
S2
ndice
ndice
44
Concepcin Alonso
Los priones y los derivados plasmticos:
estado actual
Concepcin Alonso.
Agencia Espaola del Medicamento.
Las prionopatas o encefalopatas espongiformes transmisi-
bles (EET) son enfermedades neurodegenerativas causadas
por un agente patgeno transmisible, el prin, que afectan
al hombre y a los animales. En humanos, incluye a la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ) y en ganado vacu-
no, a la encefalopata espongiforme bovina (EEB). Se
caracterizan por la existencia de isoformas anormales de la
protena normal del prin, PrP
c
, cuya isoforma infectiva,
PrP
sc
, deriva de la normal por un cambio conformacional
que implica un mayor contenido de estructuras en hojas
beta. Este cambio convierte a la PrP
sc
en susceptible de
auto-asociacin, formando agregados estables y resistentes
a la digestin por proteasas, responsables de la transmisi-
bilidad de la enfermedad. La especial naturaleza de los
priones les confiere caractersticas nicas: agentes transmi-
sibles sin cidos nucleicos, gran resistencia a la mayora de
los procedimientos de desinfeccin convencionales, casi
inexistente respuesta inmune, muy baja concentracin en
sangre y largos periodos de incubacin.
Las EET en humanos se clasifican segn su etiologa
en: espordicas (eECJ), ECJ tpica, la forma ms comn;
hereditarias, asociadas a mutaciones del gen de la prote-
na prinica; y adquiridas que incluyen la ECJ iatrognica,
como resultado de la exposicin accidental a material
infeccioso por un procedimiento mdico -tal como el tra-
tamiento con hormona de crecimiento humana o los injer-
tos de duramadre o trasplantes de crnea-, o por instru-
mentos de neurociruga contaminados, y la variante de ECJ
(vECJ). Esta enfermedad se diferencia de la espordica por
tener caractersticas clnicas y neuropatolgicas distintas y
tambin por la presencia de la protena prinica en rga-
nos linfoides perifricos, con mayor incidencia en personas
ms jvenes y una evolucin clnica ms larga. Se descri-
bi en el Reino Unido (RU) en 1996, y se la relacion ense-
guida con la epidemia de EEB.
Desde entonces han sido diagnosticados 219 casos de
vECJ en el mundo, de ellos 172 en el RU, 25 en Francia, 5
en Espaa, 4 en Irlanda, 3 en Holanda y en EE.UU., 2 en
Portugal e Italia, y 1 caso en Canad, Arabia Saud y Japn.
No puede excluirse la posibilidad de casos en otros pases.
La mayora de casos han sido atribuidos al consumo de
carne contaminada por el agente EEB, pero en diciembre de
2003 se identific el primer caso de infeccin posiblemente
asociado a una transfusin: el paciente desarroll la vECJ
seis aos y medio despus de recibir una transfusin de
hemates, de un donante que tuvo sntomas de vECJ tres
aos y medio despus de la donacin. En total se han iden-
tificado, en el RU, tres casos secundarios de vECJ confirma-
da y un caso de enfermedad prinica sin afectacin neuro-
lgica (post-mortem se encontr el prin en tejido linfoide)
de probable transmisin por transfusin; los cuatro casos
recibieron transfusiones de hemates no leucodepleciona-
dos, entre 1996 y 1999, de donantes que luego desarrolla-
ron la vECJ. El mismo donante est implicado en el tercer y
cuarto caso. El Departamento de Salud del RU decidi
excluir como donantes a los receptores de una transfusin.
Al da de hoy ningn paciente hemoflico o con otra
coagulopata ha sido diagnosticado ni ha fallecido de vECJ,
pero por primera vez, en febrero del 2009, se notific la
presencia del prin anmalo en el bazo de un hemoflico,
asintomtico y fallecido por otra causa. Este paciente reci-
bi 9000 Unidades de dos lotes de Factor VIII, fabricado
con plasma que inclua donaciones de un donante poste-
riormente infectado de vECJ, y alrededor de 400 000
Unidades de las que se desconoce si incluyen ms donacio-
nes infectadas. Tambin recibi 14 unidades de hemates y
haba sido sometido a varias intervenciones quirrgicas.
Los estudios de estimacin de riesgo relativo frente a expo-
sicin a vECJ por otras causas, incluyendo la dieta, sugie-
ren que la causa ms probable de la infeccin es a travs
de los productos plasmticos de origen el RU.
La identificacin de estos casos ha intensificado el inte-
rs acerca de la posible diseminacin de la enfermedad a
travs de la sangre y derivados. El hecho de que cuatro
posibles infecciones hayan podido deberse a transfusiones
de donantes sanos que donaron en el periodo de incuba-
cin, implica que otros donantes en fase subclnica pudie-
ran ser fuentes de infeccin para receptores. Por otra parte,
cada lote de un hemoderivado se produce a partir de mez-
clas de plasma de un gran nmero de donaciones de las
que se obtienen varios medicamentos que se distribuyen
entre varios miles de receptores. Puesto que en los ltimos
aos ha desaparecido prcticamente la transmisin de los
virus asociados histricamente a hemoderivados -virus de
las hepatitis B y C y virus de la inmunodeficiencia huma-
na- la posible transmisin de vECJ constituye la principal
preocupacin actual en la utilizacin de estos productos.
Adems, la infectividad del prin en plasma y en diferen-
tes derivados plasmticos ha sido documentada en estudios
experimentales en modelos animales. Sin embargo, tanto
los estudios epidemiolgicos como la ausencia de PrP
sc
en
tejidos perifricos de pacientes con eECJ sugieren que la
forma espordica no es transmisible por va sangunea, por
lo que se toman medidas diferentes para ambas formas de
ECJ.
Cuatro factores contribuyen a la seguridad para reducir
la transmisin de virus:
1) calidad del plasma que se utiliza como materia prima, 2)
mtodos de fabricacin y purificacin eficaces, con contro-
les durante el proceso, 3) etapas especficas de elimina-
cin/inactivacin y 4) validacin de los procedimientos
anteriores, mediante estudios hechos por cada fabricante.
Anlogamente, para reducir el posible riesgo de trans-
misin de priones por medicamentos de origen plasmtico
se han ido estableciendo medidas preventivas y comple-
mentarias tanto a nivel del plasma como de los productos
incluso cuando son excipiente, p. ej, la albmina mucho
antes de que apareciera el primer caso asociado a transfu-
sin. As se hicieron tanto directivas europeas como reco-
mendaciones de la Organizacin Mundial de la Salud, del
Consejo de Europa y de la Agencia Europea de Medi ca -
mentos, y regulaciones nacionales, para prevenir la trans-
S2-1
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ndice
misin potencial de vECJ por sangre humana y derivados
sanguneos, o por medicamentos de origen bovino. Entre
estas recomendaciones cabe destacar la no utilizacin de
plasma procedente de pases donde hay un acmulo de
casos, la exclusin de donantes que han vivido durante
ciertos periodos de tiempo o recibido una transfusin en
algunos pases europeos, y de personas que tengan mayor
riesgo de contraer una EET (antecedentes familiares, trans-
plante de crnea, etc.). Respecto a la exclusin por residen-
cia en ciertas regiones, los criterios establecidos en cada
pas son ligeramente diferentes ya que estn condicionados
por la necesidad de mantener la disponibilidad de medica-
mentos hemoderivados.
Otras medidas adoptadas han sido la leucodeplecin e
introducir etapas de eliminacin de priones, demostrando
cada fabricante la contribucin del proceso de produccin
a eliminar la infectividad prinica potencial del plasma.
As, se ha documentado que varios procesos de fabricacin
de derivados plasmticos tales como las precipitaciones
con etanol, las cromatografas y la nanofiltracin reducen
la infectividad. Adems, se deben retirar aquellos lotes de
medicamentos en cuya produccin haya intervenido una
unidad de plasma de un donante que posteriormente des-
arroll vECJ, pero no si es eECJ.
En el RU, se han tomado ms medidas: todos los
pacientes que han sido tratados con hemoderivados de
plasma del RU entre 1980 y 2001 estn clasificados como
personas con riesgo de vECJ a efectos de salud pblica y
se les debe informar adecuadamente para que sigan ciertos
consejos y reducir as el riesgo de transmisin de vECJ. Este
riesgo es desconocido y probablemente muy bajo, pero es
adicional al riesgo general de la poblacin del RU por
exposicin a EEB por consumo de carne.
Por ltimo, hay que sealar que un ensayo de deteccin
de vECJ, sensible y especfico, en las donaciones de plasma
evitara la diseminacin de la enfermedad y sera til para
confirmar el aclaramiento de priones durante la fabricacin
de hemoderivados, en la misma forma que en la validacin
de eliminacin viral. Adems, un criterio de exclusin de
donantes por screening en vez de por la historia de resi-
dencia geogrfica sera mejor que la situacin presente. Sin
embargo todava no hay ningn ensayo validado, aunque
hay varias compaas trabajando en dicho test. Y cuando
exista, an quedaran muchas cuestiones por resolver, tales
como la incertidumbre de lo que representa un resultado
positivo, la informacin a dar al donante antes y despus
de la donacin, la gestin de posibles falsos positivos etc.
Hay que tener en cuenta que alguna de las medidas
mencionadas ha producido en ciertos momentos falta de
hemoderivados para pacientes en situaciones crticas. Por
ello, es necesario usar estos medicamentos exclusivamente
para las indicaciones aprobadas.
En ltimo trmino, la evaluacin de la seguridad se
basa en el seguimiento de los pacientes tratados con hemo-
derivados y aunque, con todas las medidas indicadas, se
dispone en este momento de medicamentos hemoderivados
de utilidad en patologas crticas con un riesgo nfimo de
complicaciones, la aparicin de nuevos virus o agentes
potencialmente transmisibles, como el prin de la vECJ,
hace necesario continuar trabajando en desarrollar proce-
sos innovadores que los inactiven o eliminen, y revisar
continuamente la regulacin aplicable.
45
Los priones y los derivados plasmticos: estado actual Simposio S2-1
Referencias
Las encefalopatas espongiformes transmisibles humanas. Una visin
desde la salud pblica.
http://www.isciii.es/htdocs/centros/epidemiologia/pdf/Encefalopatiases
pongiformes.pdf.
Versin Abril 2008
An update on the assessment and management of the risk of trans-
mission of variant Creutzfeldt-Jakob disease by blood and plasma
products.
Turner ML, Ludlam CA. Br J Haematol Jan;144(1):14-23 2009 Review
Variant CJD and plasma products. http://www.hpa.org.uk/webw/
HPAweb&HPAwebStandard/HPAweb_C/1195733818681?p=12
25960597236. Accessed 14 marzo2010
Fourth case of transfusion-associated variant-CJD infection. Health
Protection Agency Health Protect Report 2007; 1: 23.
http://www.hpa.org.uk/hpr/archives/2007/hpr0307.pdf.
Accessed October 16, 2009.
Variant CJD infection in the spleen of a neurologically asymptomatic
UK adult patient with haemophilia
Peden A., MCCardle L, Head M W, Love S, Ward H J T, Cousens S N,
Keeling DM, Millar C. M,. Hill F G H and. Ironside J W, Haemophilia
(2010), 19.
CPMP Position Statement on Creutzfeldt-Jakob disease and plasma-
derived and urine-derived medicinal products. February 2003,
EMEA/CPMP/BWP/2879/02.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/press/pos/287902en.pdf
Guideline on the investigation of manufacturing processes for plas-
ma-derived medicinal products with regard to vCJD risk. October
2004, EMEA/CPMP/BWP/5136/03.
http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/bwp/513603en.pdf
ndice
ndice
46
Jos M. Echevarra
Persistencia del virus de la hepatitis B:
conceptos actuales
Jos M. Echevarra.
Centro Nacional de Microbiologa, Instituto de Salud Carlos III. Majadahonda, Madrid.
Son muchos los virus de animales que poseen la capacidad
de persistir en el organismo del hospedador tras la infec-
cin aguda, eludiendo as los mecanismos de eliminacin
inmune. Esos fenmenos de persistencia siguen tres mode-
los conocidos: la latencia, la integracin silente y la infec-
cin crnica.
La latencia se caracteriz por primera vez en los fagos
bacterianos temperados, y su modelo mejor conocido en el
mundo de los virus de animales es el de los -herpesvirus,
que en la especie humana estn representados por los virus
del herpes simple tipos 1 y 2 y por el virus varicela-zster.
La latencia sucede en las neuronas de los ganglios sensiti-
vos regionales, y el genoma viral reside en ellos como un
episoma que no expresa ninguna protena susceptible de
ser reconocida por el sistema inmune. Peridicamente, el
genoma entra en expresin completa, y produce partculas
infecciosas que abandonan la neurona por la va axonal y
alcanzan el epitelio del dermatoma inervado por el ganglio.
La incipiente replicacin viral en la piel alerta al sistema
inmune, y la infeccin se controla antes de que haya ori-
ginado ninguna lesin visible (recurrencia). Sin embargo, si
se da en ese momento alguna circunstancia local que difi-
culte la activacin de las clulas T CD8+ especficas, la
infeccin progresa hasta producir las lesiones cutneas
tpicas (herpes labial, herpes zster) (recrudescencia). Si se
tomasen muestras de piel en uno y otro caso, en ambos se
detectara la presencia del genoma viral, pero en concen-
tracin mucho ms alta en el segundo caso que en el pri-
mero. Por ltimo, si se dan circunstancias que determinen
una inmunodepresin celular severa y generalizada, el
control de la recurrencia puede fracasar totalmente, y la
infeccin se disemina y produce cuadros clnicos graves
que pueden causar la muerte.
La integracin silente es caracterstica de los retrovirus,
y se caracteriz por primera vez al descubrirse los retrovi-
rus endgenos de roedores (partculas C). El genoma viral
se integra fsicamente en el genoma celular y se replica con
l, aunque permanece durante largos perodos de tiempo
sin expresar ninguna funcin. Cuando lo hace, se producen
partculas vricas completas, apareciendo as una infeccin
de origen endgeno. Con frecuencia, este mecanismo de
persistencia se relaciona con fenmenos de transformacin
celular y con la aparicin de tumores.
Por ltimo, en la infeccin crnica productiva el geno-
ma viral se comporta de la misma forma que en la infec-
cin aguda, y la persistencia se logra a travs de mecanis-
mos de inhibicin de la respuesta inmune, o de escape a la
misma por una evolucin muy rpida de la poblacin viral.
Un ejemplo caracterstico es la infeccin crnica por el
virus de la hepatitis C, que se basa esencialmente en un
fenmeno cclico de generacin, seleccin y amplificacin
de variantes de escape a la respuesta inmune neutralizan-
te.
Este ltimo tipo de mecanismo es el que utiliza el virus
de la hepatitis B (VHB) para persistir en una parte de los
hospedadores a los que infecta. La persistencia comienza
merced a un sofisticado mecanismo de bloqueo de la res-
puesta inmune mediado por su antgeno mayoritario de
superficie (HBsAg) y por el antgeno e (HBeAg), y puede
continuar despus por seleccin de variantes de escape a la
respuesta inmune celular. Durante todo el proceso, la repli-
cacin viral completa sucede de forma continua y con
mayor o menor intensidad. Con todo, es el sistema inmune
quien gana con mayor frecuencia el pulso en los momen-
tos tempranos, ya que un 90-95% de las infecciones agu-
das por VHB en sujetos que posean un sistema inmune
maduro y competente no desembocan en infeccin crni-
ca. El genoma del VHB puede tambin integrarse en el de
los hepatocitos y participar en la induccin de transforma-
cin celular y en la generacin de tumores, pero lo hace
siempre en una forma en la que no es capaz de producir
partculas infecciosas, por lo que este mecanismo de persis-
tencia carece de significado en cuanto a la supervivencia
del virus.
Este modelo de persistencia, an pareciendo muy com-
pleto, no explica, sin embargo, dos observaciones muy fre-
cuentes: 1. La deteccin de viremia en pacientes negativos
en las pruebas de deteccin del HBsAg en suero; y 2. La
emergencia del HBsAg en suero en pacientes con marcado-
res de recuperacin completa tras la infeccin aguda (reac-
tivacin de la hepatitis B). La primera de ellas se ha obser-
vado con mayor frecuencia a medida que ha ido aumen-
tando la sensibilidad de los mtodos de deteccin de vire-
mia, y esto ha llevado a acuar un nuevo trmino en la
persistencia del VHB: la infeccin oculta por VHB (occult
hepatitis B infection, OBI).
El trmino OBI no define realmente ningn concepto
nuevo en la patogenia de la hepatitis B, sino que tan solo
se utiliza para referirse a los casos en los que se detecta la
presencia del genoma viral en suero o tejido heptico sin
que se detecte el HBsAg en suero ni llegue a detectarse en
muestras de seguimiento. La hepatitis B carece de modelos
experimentales accesibles en los que poder investigar el
significado de este fenmeno, pero el virus de la hepatitis
de la marmota (woodchuck hepadnavirus, WHV) ofrece un
modelo alternativo que puede ser de alguna utilidad.
Estudiando la infeccin por WHV en la marmota, se ha
podido obtener una informacin que sugiere que el VHB
podra persistir tras la infeccin aguda a travs de un ter-
cer mecanismo quiz muy similar al modelo de latencia-
recurrencia que ilustran los -herpesvirus. En esa hipte-
sis, el genoma del VHB quedara latente como episoma
(ADN circular covalentemente cerrado, cccDNA) en el cito-
plasma de los linfocitos, y entrara peridicamente en
expresin completa para producir recurrencias sometidas al
control del sistema inmune. La OBI respondera, por tanto,
a la presencia transitoria de bajos niveles de viremia
durante la reactivacin correctamente controlada, en tanto
que lo que se ha denominado reactivacin de la hepatitis
B correspondera a la recrudescencia que resulta del fra-
caso en dicho control.
En un trabajo de reciente publicacin realizado en
S2-2
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donantes de sangre (Gonzlez et al. Transfusion 2010;
50:221-230), los equipos del Centro de Transfusin de la
Comunidad de Madrid y del Centro de Transfusin de la
Cruz Roja de Madrid aportaron algunos resultados en
apoyo de esa hiptesis. Tras estudiar 383.267 donaciones
mediante mtodos de deteccin de HBsAg y mtodos sen-
sibles para deteccin del ADN viral e identificar 13 donan-
tes con resultados compatibles con OBI, se cuantific y
secuenci parcialmente el genoma viral y se recogieron los
datos demogrficos y analticos de cada uno de los donan-
tes. El anlisis de todos esos datos revel que los donan-
tes con OBI eran de edad significativamente mayor que la
media, que sus niveles de transaminasas eran normales, y
que los virus presentes en su sangre presentaban mutacio-
nes susceptibles de inducir escape a neutralizacin con
una frecuencia significativamente mayor que la encontra-
da en un estudio anterior entre portadores crnicos espa-
oles. Esos hallazgos coinciden con los informados recien-
temente por algunos otros grupos, y son compatibles con
una larga historia de persistencia viral con seleccin de
mutantes bajo la presin de la inmunidad humoral como
consecuencia de episodios repetidos de reactivacin bajo
control inmune.
Cabra, por tanto, plantear la hiptesis de que el VHB
pueda no eliminarse totalmente tras la infeccin aguda apa-
rentemente resuelta, sino que dicha situacin conduzca, con
mayor o menor frecuencia (quiz siempre) al establecimiento
de una infeccin latente que origine episodios peridicos de
recurrencia acompaados de viremia transitoria y a bajo nivel.
De ser cierta la hiptesis, la latencia del VHB podra ser un
fenmeno significativo para la medicina transfusional, toda
vez que la sangre donada coincidiendo con uno de esos epi-
sodios podra contener virus infeccioso en concentracin sufi-
ciente como para producir la transmisin del virus a los recep-
tores. Teniendo en cuenta que la obligatoriedad del cribado
rutinario del ADN del VHB en las unidades de sangre es una
cuestin que se halla bajo consideracin desde hace algn
tiempo, las conclusiones que pudiesen deducirse de la investi-
gacin de esta hiptesis tendran repercusiones, en uno u otro
sentido, en esa importante discusin. Dicha investigacin
requerira el seguimiento a corto plazo de casos de OBI bien
caracterizados, y el seguimiento a ms largo plazo de cohor-
tes de sujetos sanos con marcadores de resolucin de una
infeccin aguda por VHB previa. La participacin coordinada
de los Centros de Transfusin del Estado espaol contribuira
muy significativamente al buen trmino de esos estudios.
47
Persistencia del virus de la hepatitis B: conceptos actuales Simposio S2-2
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48
Pilar Len
Pandemias y transfusin
Pilar Len.
Centro Nacional de Microbiologa. Madrid.
En trminos generales, los diccionarios definen pandemia
como una epidemia de diseminacin geogrfica amplia. La
Organizacin Mundial de la Salud (OMS) no posee una
definicin general, pero s documentos que precisan el
grado mnimo de diseminacin necesario para elevar una
epidemia de gripe a la categora de pandemia. Hasta la pri-
mavera de 2009, precisaban, adems, otras condiciones que
acotaban ms el concepto, restringindolo a aqullas epi-
demias causadas por un subtipo de virus nuevo y capaz de
producir enfermedad grave, lo que supona asumir la
ausencia de inmunidad en la poblacin para poder cali-
ficar a un virus gripal como pandmico. Generalizando
esas acotaciones a otros agentes, el concepto de pandemia
no incluira, por tanto, el descubrimiento y la re-emergen-
cia de agentes endmicos ya existentes, y tampoco la emer-
gencia de variantes de agentes ya conocidos frente a las
que exista en la poblacin algn grado de proteccin
inmunolgica cruzada.
Los virus gripales tipo A constituyen el paradigma de
agente infeccioso pandmico. Las pandemias de gripe sur-
gen, principalmente, de la emergencia de cepas de virus de
un subtipo nuevo para la especie humana que se generan
por recombinacin entre cepas humanas y de animales a
travs de un fenmeno que se conoce como reordena-
miento de genes, slo posible en virus que posean geno-
mas fragmentados. Durante los ltimos 100 aos, se han
producido tres emergencias de esa clase, que originaron las
pandemias de 1918 (subtipo H1N1), 1957 (H2N2) y 1968
(H3N2). Por el contrario, la pandemia declarada por la OMS
en la primavera de 2009 no responde a ese fenmeno, sino
a la adaptacin de una cepa del subtipo H1N1 procedente
de la evolucin, durante largo tiempo y al margen de la
especie humana, de un linaje de ese subtipo en el ganado
porcino.
Si se analizan los datos disponibles un ao despus de
su declaracin, cabe preguntarse hasta qu punto se justi-
fic calificar esa situacin como pandemia. No cabe duda
que se han satisfecho los requisitos de diseminacin geo-
grfica que establecen los documentos de la OMS, y tam-
bin es cierto que el virus, an habiendo causado menos de
un 5% de la mortalidad que causa habitualmente la gripe,
se ha mostrado capaz de causar enfermedad grave y muer-
te. Es asimismo cierto que cabe reconocer novedad en
esta variante de virus gripal H1N1, pero no as que se trate
de un agente para el que no exista inmunidad en la
poblacin al comienzo del brote. Fue, en realidad, la
supresin de esta condicin en los documentos aprobados
en 2009 lo nico que, aunque solo formalmente, pudo jus-
tificar la declaracin de la pandemia por la OMS.
El subtipo H1N1 caus la pandemia de 1918, y circul
en solitario durante 39 aos, hasta 1957. Adems, re-
emergi a finales de la dcada de 1970, y ha circulado
junto con el subtipo H3N2 desde entonces. Por tanto,
todas las personas vivas nacidas antes de 1957, y una
parte de las nacidas despus de 1980, sufrieron la primera
infeccin gripal de su vida por efecto de un virus del sub-
tipo H1N1.
El concepto de pecado original antignico es un cl-
sico en la inmunologa de la gripe, y refleja la especialmen-
te slida inmunidad que las personas poseen durante toda
su vida frente a los virus de la gripe tipo A que pertenez-
can al subtipo que les caus la primera infeccin, lo que
suele suceder antes de los 5 aos de edad. As, hoy sabe-
mos que la poblacin adulta actual posee, en buena parte,
una memoria inmunolgica especfica basada en clulas T
CD8+ (las efectoras de la citotoxicidad especfica) que res-
ponde de igual modo frente a las cepas H1N1 estaciona-
les y frente a la cepa H1N1 pandmica (Greenbaum JA
et al. Proc Nat Acad Sci USA 2009, 106:20365-70). Si bien
esas circunstancias no evitan la infeccin por la nueva
cepa, s reducen drsticamente su expresin clnica y pre-
vienen las complicaciones, lo que es coherente con los
datos sobre incidencia y mortalidad en funcin de la edad
registrados para este brote epidmico, que se han hecho
pblicos en detalle para Australia e Inglaterra (Kelly &
Grant. Eurosurveillance 2009; 14:1-5; Donaldson et al. Brit
Med J 2009; 339:b5213).
La polmica generada alrededor de esta epidemia
muestra a las claras la necesidad de lograr un consenso
amplio en torno a una definicin general de pandemia, y
de examinar cuidadosamente las cosas antes de elevar una
epidemia a esa categora. Desde la ptica de los criterios
que manejaba la OMS antes de la primavera de 2009, son
realmente muy pocas las pandemias de las que tenemos
noticias ciertas. Una de las dos nicas que podemos decir
que cumplieron con todos los requisitos fue la de la virue-
la, causada por un poxvirus que evolucion en frica a
partir de un ancestro que debi infectar roedores entre
16.000 y 68.000 aos atrs. Dicha evolucin result prime-
ro en la emergencia de las cepas que causaban la llamada
viruela menor (Alastrim minor), probablemente respon-
sable de epidemias en el antiguo Egipto ya en el siglo XIV
a.C. Ms adelante, aparecieron las cepas que causaban la
viruela mayor (Variola major), cuyas primeras noticias
proceden de China, y datan del siglo IV d.C. Estas ltimas
cepas emergieron en Europa durante los siglos XVI-XVII y
se extendieron desde all hacia Amrica, causando una
pandemia que termin por convertirse en una endemia de
difusin mundial. Con una mortalidad global superior al
30%, la viruela caus ms de 60 millones de muertes en
Europa slo en el siglo XVIII, y se calcula que mat, hasta
su erradicacin, entre 300 y 500 millones de personas en
total.
Al margen de la viruela, la historia, tanto antigua como
reciente, nos propone otras pandemias que no deben, en
realidad, calificarse como tales. Podran contarse entre ellas
las epidemias de clera de los siglos XIX-XX, y las de tifus
exantemtico entre los siglos XI y XIX. Ms recientemen-
te, las zoonosis conocidas como Sndrome Respiratorio
Agudo y Grave (SARS) (2003) y Gripe Aviar (desde 2005),
a veces citadas, con escaso o nulo fundamento, como pan-
demias. Quiz las que ms se acerquen a satisfacer los
requisitos sean las epidemias de peste negra causadas por
Yersinia pestis en Asia y Europa. De ellas, la ms famosa y
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mejor conocida fue la que, partiendo de Crimea, asol
Europa entre 1347 y 1352. La epidemia de infeccin por
virus West Nile (VWN) que afecta a Amrica desde el brote
inicial en Nueva York en 1999 es tambin de naturaleza
zoontica y su agente se transmite a travs de mosquitos.
El virus es endmico del nordeste de frica y penetra regu-
lar y espordicamente con las aves migratorias en los
humedales al norte y el este del Mediterrneo, producien-
do a veces brotes epidmicos de meningitis de cierta mag-
nitud (Bucarest, 1996; Israel, 2000). El VWN se ha difundi-
do ya entre las aves por toda Amrica, pero no hay noticia
de que se haya extendido a otros continentes. Slo existen
casos conocidos de enfermedad humana por VWN en los
EE.UU., donde se cuentan ya por miles.
Desde el punto de vista de la medicina transfusional,
slo los agentes capaces de establecer infecciones crnicas
de larga duracin que supongan la presencia persistente del
agente en la sangre del donante son de transcendencia real.
Es, precisamente, a esa categora a la que pertenece el
agente responsable de la segunda epidemia global a la que
puede aplicarse con total propiedad el trmino pandemia.
Se trata, obviamente, del virus de la inmunodeficiencia
humana (VIH), responsable de la pandemia de Sndrome de
Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) declarada a partir de
1981. Su origen hay que buscarlo en la reciente adaptacin
a la especie humana de un lentivirus de chimpancs que, a
su vez, derivara de un lentivirus ancestral de prosimios
presente en lo que hoy es frica desde al menos 14 millo-
nes de aos atrs. Confinado inicialmente en poblaciones
humanas aisladas del frica Central, los movimientos
masivos de poblacin determinados por el colonialismo, las
dos guerras mundiales y las guerras coloniales llevaron el
VIH a las ciudades, iniciando un nuevo ciclo de transmi-
sin en el que la iatrogenia debi jugar un papel importan-
te. Las relaciones humanas y comerciales debieron llevar el
agente a Hait a principios de la dcada de 1960, y de all
salt a los EE.UU., quiz por efecto del turismo sexual, a
finales de esa dcada. El VIH se disemin rpidamente
entre ciertos colectivos del pas (varones homosexuales
promiscuos, adictos a drogas de administracin parenteral),
y tambin por efecto de las transfusiones de sangre y
hemoderivados contaminados. Durante los primeros aos
de la dcada siguiente, se disemin desde all al resto de
Amrica y a Europa, Asia y Oceana, ampliando la pande-
mia a escala mundial. Espaa registr un 19% de los
81.849 casos diagnosticados en Europa entre 1981 y 1992.
La repercusin de la pandemia del SIDA en el mbito de la
medicina transfusional fue enorme en todos los aspectos, y
puede decirse, sin temor a errar, que transform completa-
mente la medicina transfusional en todo lo referente a la
seguridad de sus productos teraputicos.
En resumen, el trmino pandemia no posee un signi-
ficado intrnseco claro y debera aplicarse sobre la base de
una definicin general y de amplio consenso. Como se ha
visto recientemente, la declaracin de una pandemia puede
suponer la puesta en marcha de planes internacionales de
contencin de los que se derivan costes econmicos y
sociales significativos, y slo debera realizarse en situacio-
nes que cumplan claramente con todos y cada uno de los
requisitos que la definicin establezca. Examinando la his-
toria a la luz de una definicin ms sensata que la que la
OMS estableci el ao pasado para la gripe y ms acorde
con sus documentos previos, seran muy pocas las pande-
mias reales de las que tenemos noticia cierta. Slo una de
ellas ha afectado a la medicina transfusional, y su repercu-
sin en ese medio ha sido enorme, el SIDA.
49
Pandemias y transfusin Simposio S2-3
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53
Simposio S3 Aspectos prcticos de la gestin de calidad de un servicio o centro de tranfusin. Introduccin
Aspectos prcticos de la gestin de calidad de
un servicio o centro de tranfusin
Introduccin
Jos Luis Arroyo.
Banco de Sangre y Tejidos de Cantabria.
La calidad de un producto o de un servicio no debe estar
condicionada por la aparicin de incidencias o accidentes,
sino que puede ser programada, medida y mejorada. Es
decir, puede y deber ser gestionada.
La implantacin de sistemas encaminados a gestionar
la calidad es una realidad en el sector transfusional desde
hace dcadas. Actualmente podramos decir que, dentro del
entorno sanitario, los centros y servicios de transfusin son
los establecimientos ms entusiastas en incorporar nuevas
herramientas que desarrollan y consolidan su sistema de
calidad y de demostrarlo mediante la certificacin por
parte de entidades externas.
Nuestro ordenamiento jurdico interno establece unos
requisitos mnimos que deben ser aplicados en cualquier
centro o servicio de transfusin. Desde el punto de vista
prctico, el cumplimiento de estos requisitos obliga a dis-
poner de un sistema de gestin de calidad perfectamente
implantado y para ello se precisa disponer de modelos de
referencia con el cual comparar nuestras prcticas y nues-
tra realidad. Sin embargo, debido a la variada oferta nor-
mativa existente, los responsables de la transfusin se
encuentran con el reto que supone la necesidad de elegir
el modelo de referencia o la norma a seguir: ISO
9001:2008, ISO 15189, estndares CAT, Gua consejo de
Europa, etc, son algunas de los documentos de referencia
ms utilizados.
En la primera parte de este simposio, el Dr.J.M.Crdenas
a travs de su presentacin SISTEMA DE ACREDITACIN
Y CERTIFICACIN VIGENTES: DEMASIADAS OPCIONES
PARA UN MISMO OBJETIVO? har una revisin de concep-
tos bsicos que habitualmente se utilizan de forma errnea
(autorizacin, inspeccin, acreditacin, certifica-
cin), hablar de los objetivos, aportaciones y las diferen-
cias fundamentales entre las principales normas existentes
y nos aportar su visin de un posible escenario futuro
nacional y europeo en materia de calidad.
La actividad analtica desarrollada en los centros y servi-
cios de transfusin conlleva la emisin de resultados e infor-
mes, cuantitativos o cualitativos, cuya exactitud est directa-
mente relacionada con la seguridad de la cadena transfusional.
Los laboratorios deben disear e implantar sistemas de
control de calidad que verifiquen la exactitud y veracidad
de todos los resultados analticos (pruebas compatibilidad,
tipaje sanguneo, escrutinio e identificacin AI, escrutinio
enfermedades infecciosas, etc). En la medida de lo posible,
adems de controles internos, es aconsejable la participa-
cin en programas de control de calidad externo (intercom-
paracin); pero el tiempo y los recursos son limitados, y la
utilizacin de controles debe estar basada en criterios tc-
nicos que tengan en cuenta coste-beneficio. Este tema,
eminentemente prctico, ser tratado en la presentacin del
Dr.P. Rodrguez-Wilhelmi USO RACIONAL DE CONTRO-
LES DE CALIDAD INTERNOS Y EXTERNOS EN EL BANCO
DE SANGRE.
En la actualidad, la existencia de un derecho legalmen-
te reconocido a la intimidad del paciente y al carcter con-
fidencial de sus datos no admite discusin. En los Centros
y Servicios de transfusin se manejan datos personales de
carcter sanitario que requieren un alto nivel de seguridad
y por ello la cadena transfusional est sometida, como no
poda ser de otro modo, a la regla general de confidencia-
lidad. En la legislacin especfica de bancos de sangre (Real
Decreto 1088/2005, Real Decreto 1343/2007) encontramos
mltiples referencias al cumplimiento de la Ley orgnica de
proteccin de datos de carcter personal (LOPD).
Desde la entrevista previa a la donacin de sangre
hasta la transfusin (y posteriormente), todo el personal de
los servicios y centros de transfusin (desde celadores, con-
ductores de unidades mviles hasta facultativos) debera
actuar siempre intentando salvaguardar al mximo la inti-
midad del donante o paciente. Lo contrario supone una
infraccin tipificada como muy grave en la L.O.P.D.
En su ponencia GESTIONANDO INFORMACIN, la
Dra.Barea hace una revisin sobre la LOPD y su aplicacin
prctica en el mbito transfusional: cules son las medidas
de seguridad aplicables a los ficheros con datos de donan-
tes y receptores, qu es el documento de seguridad, cmo
debe realizarse la transmisin de informacin a terceros,
etc. Algunas de las pautas que presenta son de fcil e inme-
diata aplicacin. Ya no hay excusas.
S3
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54
Jos Manuel Crdenas
Sistema de acreditacin y certificacin vigentes:
demasiadas opciones para un mismo objetivo?
Jos Manuel Crdenas.
Centro Vasco de Transfusin y Tejidos Humanos. San Sebastin.
La variada oferta de normativas que son aplicables al
banco de sangre es una realidad desde hace muchos aos.
Esta amplia presencia de normas de referencia termina por
generar bastante confusin sobre el valor aadido que pro-
ducen, su sentido y repercusiones y en general cmo deter-
minar dnde est el inters de cada una de ellas. En el
Congreso de la SETS de 2009 en Tarragona tuve la ocasin
presentar una revisin de la trayectoria histrica de la
implantacin de los sistemas de calidad en banco de san-
gre que claramente transcurre paralela a la evolucin de las
normativas; como esta informacin est disponible en el
Libro de Resmenes no entrar en temas histricos a pesar
de su inters por s mismos y porque permiten comprender
algunos aspectos aparentemente chocantes de las normati-
vas actuales. En esta presentacin revisaremos algunos
conceptos, haremos una somera evaluacin de las norma-
tivas disponibles en Espaa, y finalmente intentaremos ver
su evolucin ms probable en los prximos aos.
Conceptos
Autorizacin, acreditacin, certificacin, son procesos que
con matices siguen una dinmica parecida: 1) norma de
referencia aceptada, 2) cuyo valor se est en condiciones de
demostrar que se cumple, 3) un observador independiente
verifica que hay evidencias del cumplimiento, y 4) un
organismo con autoridad emite un dictamen. En funcin de
la naturaleza de la norma, de la demostracin, del observa-
dor y del organismo que dictamina, se puede distinguir
entre autorizacin, acreditacin y certificacin. La ISO
17000 Evaluacin de la conformidad. Vocabulario y prin-
cipios generales, introduce el concepto de atestacin como
la emisin de una afirmacin, basada en una decisin
tomada despus de la revisin, que se ha demostrado que
se cumplen los requisitos especificados. Esta misma ISO
17000 define seguidamente Certificar como Atestacin de
tercera parte relativa a productos, procesos, sistemas o per-
sonas, y Acreditar como Atestacin de tercera parte rela-
tiva a un organismo de evaluacin de la conformidad que
constituye la demostracin formal de su competencia para
llevar a cabo tareas especficas de evaluacin de la confor-
midad. Por Tercera Parte se entiende alguien independien-
te. Segn todo esto, se certifica todo lo que sea evaluable
excepto los propios organismos que hacen evaluaciones, y
se acredita todo organismo que hace evaluaciones.
Un caso particular es la acreditacin emitida por la
AEHH y la SETS a travs del CAT. Ni la AEHH ni la SETS
son organismos acreditados oficialmente y por lo tanto no
pueden certificar. Sin embargo s pueden emitir acredita-
ciones aunque sin valor oficial (aunque s valor tcnico, y
mucho). De hecho como el Programa del CAT est inspira-
do en el Programa de Acreditacin del Bancos de Sangre de
la AABB, en Espaa hemos tomado la palabra acredita-
cin con en el mismo sentido que el utilizado por la AABB
y que no se corresponde con la nomenclatura oficial del
campo de la calidad. Todo esto est cambiando con un CAT
acreditado y por lo tanto autorizado a certificar sistemas de
calidad y de producto en bancos de sangre
Autorizacion sanitaria
La autorizacin sanitaria tambin llamada licencia, es sin
duda la atestacin ms importante para un banco de sangre
por ser un requisito obligatorio de carcter legal. La autori-
zacin es un proceso administrativo que incluye una ins-
peccin documental y una inspeccin in situ, toma como
referencia la legislacin en vigor, seguida de un dictamen
con una de estas tres opciones: 1) Autorizacin, 2) Au -
torizacin con inclusin de incumplimientos considerados
como leves y un plazo para resolverlos, o 3) Denegacin de
la autorizacin. Aunque el trmite administrativo es el
mismo en toda Espaa, lo cierto es que los aspectos tcnicos
de la inspeccin varan muchsimo por Comunidades
Autnomas. En todas las comunidades funcionarios del
cuerpo de inspecciones de sanidad realizan la inspeccin
siguiendo sus protocolos, pero en algunas comunidades el
inspector est asesorado por un hematlogo procedente de
un hospital o de un centro de transfusin, que incluso a
veces lleva el peso fundamental de la inspeccin. Adems
de las leyes en vigor algunas comunidades aplican otras
normativas como referencia, por ejemplo procedentes del
CAT, de la industria farmacutica, o de la ISO 9000, sobre
todo cubriendo espacios insuficientemente desarrollados en
la legislacin como puede ser la descripcin al detalle del
sistema de calidad, evaluacin de la calidad de los compo-
nentes, o la gestin de procedimientos y registros. Una gua
o checklist de sistemas de calidad en banco de sangre
patrocinada por el Ministerio de Sanidad tiene por objeto
el asesorar al inspector. En nuestra Comunidad (Pas Vasco)
se ha estado utilizando en las inspecciones de 2009. Gran
parte de la legislacin espaola en materia de transfusin
(pero no toda) depende de la europea; luego volveremos
sobre esto porque est ligado al proceso de inspeccin y de
autorizacin.
Programas de acreditacion patrocinados por
sociedades cientificas
El enfoque administrativo de las inspecciones sanitarias, la
dificultad de formar suficientes inspectores capacitados
para evaluar las actividades del banco de sangre, y el lento
trmite poltico y administrativo que requiere la necesaria
puesta al da de la legislacin han dado lugar a que las
sociedades cientficas impulsen sus propios programas de
evaluacin para cubrir el hueco. De acuerdo con esto se
emite una normativa cuya puesta al da puede hacerse casi
a tiempo real, la inspeccin y evaluacin se hace por los
pares o iguales (peer review) con lo cual responsables de
hospitales o de centros inspeccionan la actividad de otros
hospitales o centros de su mismo nivel y categora. El
resultado final es la emisin de un prestigioso certificado,
tanto ms prestigioso cuanto mayor sea la exigencia de la
normativa y de la inspeccin. Adems la evaluacin tiene
S3-1
ndice
ndice
cierto carcter interno con recomendaciones de mejora
sobre todo tcnicas. El programa de la AABB arranc en
1958 y en Espaa el del CAT (entonces PABAS) en 1971,
por entonces con un enfoque principal sobre el producto
(controles de calidad de reactivos, de productos), luego
cada vez ms sobre procesos (seleccin del donante,
extraccin, laboratorio, componentes), posteriormente
sobre el control de procesos (formacin, procedimientos,
registros, validacin, gestin de errores), y ms adelante
sobre el sistema de calidad (evaluacin de los datos, per-
cepcin del cliente, mejora). En realidad todo estaba pre-
sente desde el principio, productos, control de procesos,
sistema de calidad, pero no con la minuciosidad y profun-
didad que iran adquiriendo con el tiempo
Programas para evaluar los sistemas de calidad
A partir de la catstrofe del sida y de su profunda repercu-
sin en los bancos de sangre, desde finales de los ochenta
hubo una gran presin poltica y tcnica para intensificar
la necesidad de regular e inspeccionar el control de proce-
sos y el sistema de calidad de los bancos de sangre. Los
programas de acreditacin de las sociedades cientficas
fueron sobrepasados por los programas especficos de ins-
peccin farmacutica y sobre todo por la ISO 9000. Por lo
tanto los bancos de sangre fueron adoptando progresiva-
mente este tipo de certificacin, primero por su gran cali-
dad y segundo por su reconocido prestigio dentro de la
Administracin Pblica y en general en los medios de opi-
nin, factor muy importante para rehacer la imagen de los
bancos de sangre. Hoy da lo principal de la normativa
sobre sistemas de calidad est incorporado a la normativa
del CAT. Si adems el CAT acreditado funciona como agen-
cia certificadora, el banco de sangre certificado por el CAT
se beneficia de una normativa excelente, evaluada por per-
sonas con capacitacin reconocida, con un enfoque no solo
sobre el sistema sino tambin sobre el producto, con reco-
mendaciones de mejora, y con un certificado vlido oficial-
mente ante las autoridades sanitarias y la administracin
pblica.
Evolucin previsible de la evaluacin de los
bancos de sangre en Espaa. Proyecto eubis
Un aspecto muy importante del CAT es su carcter volun-
tario, no obligatorio. Su valor ante la opinin pblica,
medios sanitarios, incluso en medios judiciales, es claro, y
la acreditacin debera ser una obligacin moral y profe-
sional para hospitales y centros, pero no es obligatoria para
poder funcionar. Los gestores sanitarios, tanto en la sani-
dad pblica como la privada pueden incluir como requisi-
to interno la acreditacin del CAT pero no se puede utilizar
como argumento formal para denegar la autorizacin sani-
taria. En estas circunstancias el proceso de autorizacin y
su carcter obligatorio quedan como el principal instru-
mento para la evaluacin y control de los bancos de san-
gre en Espaa. Sin embargo hemos visto ms arriba que
an con la misma legislacin en todo el Pas, la inspeccin
y autorizacin son muy distintas entre comunidades aut-
nomas en trminos de mbito y profundidad de la inspec-
cin. El problema no es slo de Espaa. Encontramos la
misma preocupacin en la Unin Europea UE porque an
con una legislacin comn, la disparidad en la inspeccin
difiere mucho entre pases, e incluso dentro de un mismo
pas como pasa en Espaa, Italia y otros. Poco puede hacer
la UE porque la inspeccin sanitaria es competencia de
cada pas, no de la Unin. Para resolver esto la UE est
financiando el Proyecto EUBIS (European Union Blood
Inspection System) dirigido por el Centro de Transfusin de
Frankfurt y patrocinado por la European Blood Alliance
EBA. La pgina web es http://www.eubis-europe.eu. Este
proyecto tiene como objetivo elaborar un manual de ins-
peccin minucioso por medio de listas de comprobacin,
que debe de servir para inspectores y para inspeccionados
qu puntos hay que observar, qu evidencias hay que bus-
car y cmo hay que interpretar los hallazgos. Todo se basa
en las Directivas europeas, y all donde puede haber una
indefinicin se recurre a normativas de referencia de cali-
dad: Gua del Consejo de Europa, series de la ISO 9000, ISO
15189 e ISO 19011, las Guas de la EU sobre Buenas prc-
ticas de Fabricacin (vol 4), y singularmente el PIC/S for
Blood Establishments que es una normativa, en realidad
una guideline, que procede de la Inspeccin de Farmacia. El
Manual del EUBIS se complementa con cursos de capacita-
cin de inspectores. En el Proyecto participan varios pases
europeos, entre otros Espaa. Se presentar oficialmente en
el Congreso de la ISBT en Berln en Junio de 2010. Cmo
puede repercutir este Proyecto en la prctica? La idea es
que los inspectores y las inspecciones estn homologados
al mximo en toda la Unin; el Proyecto ofrece a las auto-
ridades sanitarias de todos los pases un instrumento tcni-
co que facilite esta homologacin. Queda para las autori-
dades de cada pas la voluntad poltica y la decisin de
aplicar el Proyecto, y en caso de seguir otro mtodo alter-
nativo explicar a la Unin que las inspecciones de los ban-
cos de sangre en todo caso se llevan a cabo con el rigor que
se espera de ellas. Un problema de la legislacin europea y
tambin del EUBIS es que estn supeditados al dictado de
la Constitucin de la UE y en concreto al artculo 152 del
Tratado de msterdam. De acuerdo con este artculo la UE
debe legislar para asegurar la calidad de los productos san-
guneos que circulan dentro de la Unin. El uso que se
haga de la sangre y la prctica transfusional quedan den-
tro del mbito de la autoridad de cada pas y por la tanto
la Unin no puede legislar en la materia. Esto hace que la
legislacin europea cubra prcticamente todas las opera-
ciones que tienen lugar en el centro de transfusin, y en
cuanto a los servicios de transfusin se limitan a lo que
tenga que ver con el producto: 1) trazabilidad, y 2) hemo-
vigilancia slo cuando el efecto adverso o la reaccin
adversa sean atribuibles al producto (pero no si se derivan
de su mal uso). Lo cierto es que la transposicin de las
Directivas que est realizando el Ministerio de Sanidad no
se est limitando a la legislacin europea sino que tambin
est incluyendo disposiciones legislativas que afectan a la
prctica transfusional (la Unin no puede pero el
Ministerio s). No son muchas disposiciones porque es un
tema difcil de legislar por ser muy cambiante, pero ah
estn. El caso es que el EUBIS y las inspecciones en lnea
con la UE se orientan claramente a los centros de transfu-
sin. Es muy posible que en relativamente poco tiempo la
Autoridad Sanitaria termine por controlar en exclusiva las
operaciones de los centros de transfusin, mientras que
ser necesario durante muchos aos seguir contando con
programas de evaluacin permanentemente actualizados y
dinmicos, tanto de producto como de sistema, orientados
a la mejora de la calidad de la prctica transfusional, sin-
gularmente la que se lleva a cabo desde los servicios de
transfusin. Un programa como el CAT est en una exce-
lente posicin para cubrir esta necesidad.
55
Sistema de acreditacin y certificacin vigentes: demasiadas opciones para un mismo objetivo? Simposio S3-1
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56
Pablo Rodrguez-Wilhelmi
Uso racional de controles de calidad internos y
externos en el banco de sangre
Pablo Rodrguez-Wilhelmi, A. Aranguren Azparren, J. L. Arroyo., M. F.Ardanaz Aicua, M.
L. Ayape Puyales.
Introduccin
La actividad analtica desarrollada en los centros y servi-
cios de transfusin (a partir de ahora bancos de sangre)
conlleva la emisin de resultados e informes, cuantitativos
o cualitativos, cuya exactitud est directamente relaciona-
da con la seguridad de la cadena transfusional. Trabajar
con productos destinados a curar la enfermedad, salvar o
mejorar la calidad de vida, implica establecer mecanismos
de control para garantizar la idoneidad de los resultados
obtenidos, minimizando el margen de error (aseguramien-
to de la calidad) y aplicar planes de mejora permanente
(mejora continua).
Todo banco de sangre debe disponer de un Sistema de
Gestin de la Calidad que permita garantizar la calidad de
los componentes sanguneos, clulas y tejidos humanos, as
como su utilizacin. Uno de los requisitos obligados de
cualquier sistema de calidad es la utilizacin de programas
de controles internos y externos como herramienta de ase-
guramiento de la calidad. Aunque en el banco de sangre
siempre se han utilizado controles, la incorporacin de
nuevas tcnicas analticas y la progresiva automatizacin
de todas ellas, se ha acompaado en los ltimos aos de un
paralelo incremento en la utilizacin de stos, con el con-
secuente consumo de tiempo, recursos humanos y econ-
micos.
Los bancos de sangre adquieren los reactivos que utili-
zarn despus de comprobar que cumplen sus expectativas
tcnicas. Esto no es motivo para que los reactivos no se
sometan a controles sistemticos como: registro en el
momento de la recepcin (embalaje, temperatura y caduci-
dad adecuados); evaluacin de cada nuevo lote en el labo-
ratorio antes de ser usado (reactividad/especificidad,
potencia y titulacin); cumplimiento de las instrucciones
del fabricante y el anlisis diario de controles internos para
garantizar la correccin y repetibilidad de los resultados. El
propsito del control de calidad es dar seguimiento a la
calidad analtica de un procedimiento, detectar cambios y
eliminar resultados con errores significativos. Para un
laboratorio, esto significa utilizar controles que detecten
los errores que pudieran poner en riesgo al paciente. Con la
participacin en programas voluntarios de control de cali-
dad externos, los bancos de sangre tiene la oportunidad de
someterse a revisin peridica los resultados que obtiene y
de identificar posibles deficiencias.
Definiciones
Control calidad interno o control de tercera opinin
1
:
Acciones operativas peridicas para verificar si los sistemas
analticos se encuentran dentro de los lmites establecidos
en las especificaciones de los ensayos. Se evala mediante
el anlisis de una o ms muestras control, de valores cono-
cidos, utilizados al mismo tiempo y en paralelo con las
muestras de los donantes/pacientes. Son independientes del
kit y del lote del reactivo y, por lo tanto, pueden detectar
tendencias o desplazamientos que pueden no ser identifi-
cados por este ltimo. Permite evaluar la fiabilidad de los
resultados analticos y aplicar, si es necesario, medidas
correctoras que mejoren su rendimiento y eficacia, de tal
manera que verifican el correcto funcionamiento la tcni-
ca empleada. Nos permiten detectar errores sistemticos y
aleatorios. Su leitmotiv es la repetitividad. Hay que dife-
renciarlo muy bien del control de reactivo de kit, especfi-
co para cada lote de reactivo, que puede no identificar
cambios entre lotes de reactivo, no permitiendo as la
monitorizacin a largo plazo.
Control calidad externo o esquemas de evaluacin
externa (EQA):
Para una misma muestra desconocida emitir unos resulta-
dos que son valorados por un agente externo y que, ade-
ms, nos permite la comparacin con otros participantes
con nuestras mismas caractersticas. Proporcionan infor-
macin acerca de la prueba realizada en un ensayo en par-
ticular en un momento puntual. Evalan la variabilidad
entre laboratorios en busca de un patrn comn nacional
o internacional. Tambin denominados programas de
intercomparacin, los programas de calidad externo, afec-
tan cada vez a ms tipos de ensayos o determinaciones,
puesto que ayudan a los laboratorios a demostrar, por
medio de su funcionamiento global, la calidad y competen-
cia en los ensayos involucrados, permitiendo evaluar la
capacidad analtica de un mtodo, tanto por comparacin
frente a otros laboratorios similares, como por la evolucin
temporal de su participacin. Adems, junto con la obten-
cin de un material de referencia mediante la evaluacin
de una muestra suficientemente homognea, permite a los
participantes confirmar el grado de cumplimiento con unos
criterios establecidos por el organizador, que en caso de no
satisfacerse revelara la posible existencia de errores en los
resultados, que deben ser analizados para investigar su
causa y corregirla. En el contexto de los bancos de sangre,
actualmente existen 3 programas vigentes promovidos
desde la SETS/AEHH (inmunohematologa: grupo ABO y
RH-Kell, escrutinio e identificacin de anticuerpos irregu-
lares, coombs y prueba de compatibilidad segn dos moda-
lidades de participacin, bsica y avanzada, 2 muestra cua-
trimestrales; serologa infecciosa: HBsAg, anti-VHC, anti-
VIH, anti-HTLV1 y anti-Treponema, 6 muestras trimestra-
les; hematimetra: hemograma, morfologa sangre perifri-
ca y reticulocitos modalidad bsica o avanzada con carc-
ter trimestral).
Legislacin y requisitos estndares tcnicos
La mayora de los pases, entre ellos el nuestro, han
adoptado leyes que se aplican al mbito transfusional,
tanto en el mbito organizativo como en el tcnico, todas
ellas con el objetivo comn de garantizar la transfusin
segura. En nuestra legislacin son numerosas las referen-
cias al uso de controles de calidad en las determinacio-
nes analticas.
Real Decreto 1088/2005
2
. (Anexo III). Las tcnicas utili-
zadas en estas pruebas debern tener, en cada momento, un
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nivel ptimo de sensibilidad y especificidad, y los reactivos
empleados en ellas cumplirn la normativa sanitaria nacio-
nal.
Real Decreto 1343/2007
3
. (Artculo 2) Control de calidad:
elemento del programa de gestin de calidad, que compren-
de el conjunto de tcnicas y actividades operativas para
determinar el grado de cumplimiento de los requisitos de
calidad. Anexo I se dispondr de los datos que confirmen
la idoneidad de los reactivos de laboratorio utilizados para
la verificacin de las muestras de donantes y componentes
sanguneos y la calidad de la verificacin en el laborato-
rio se evaluar peridicamente mediante la participacin
en un sistema formal de pruebas de competencia, tal como
las de un programa externo de aseguramiento de la cali-
dad.
Asimismo, todos los estndares y guas tcnicas de las
sociedades cientficas incorporan entre sus requisitos la
utilizacin de programas de control interno y externo en
todas las determinaciones analticas: inmunohematologa,
escrutinio serolgico de enfermedades infecciosas, tcnicas
NAT, etc.
Estndares de Acreditacin en transfusin sangunea
(CAT) 2006, 3 edicin
4
: Para el CC de reactivos de grupo
sanguneo se deben introducir, con una frecuencia mni-
ma diaria, controles internos que verifiquen el correcto fun-
cionamiento de los reactivos empleados los controles de
calidad internos se deben completar peridicamente con
controles de calidad externos. Dentro del anlisis del cri-
bado de marcadores infecciosos es recomendable que, ade-
ms del control positivo comercial, se incluya un control
positivo dbil en cada tanda de trabajo y para cada marca-
dor se debe participar en programas de control de calidad
externo. Para las tcnicas NAT en minipools deteccin
de 5000 UI/mL (segn estndares de la OMS) de ARN-VHC
por donacin.
Situacin en Espaa
Con el propsito de tomar el pulso a lo que venimos
haciendo en los bancos de sangre de nuestro pas, se reali-
z una sencilla encuesta para recabar informacin de las
reas de serologa, inmunohematologa y tcnicas NAT.
Bsicamente se recogieron datos sobre los instrumentos y
tcnicas utilizadas, controles de calidad internos (diferente
al control de reactivos que proporciona el fabricante),
adhesin a programas de control de calidad externos y pre-
supuesto invertido en estos controles.
Sobre un total de 26 bancos encuestados se han eva-
luado 17 (incluidos todos los bancos con un nmero total
de extracciones anuales >75.000).
Si seccionamos por reas de trabajo hemos obtenido los
siguientes resultados:
rea inmunohematologa
Todos los bancos utilizan tcnicas automatizadas en micro-
placa, tres de ellos, adems, tienen automatizadas tcnicas
en tarjeta y cuatro tienen tcnica manual adicional en tar-
jeta. Seis bancos utilizan controles internos con una perio-
dicidad que vara desde diario hasta mensual; tres utilizan
controles internos de sus donantes/pacientes. La mayora
de los bancos estn suscritos al mismo programa de con-
trol de calidad externo en alguna de sus dos modalidades.
El 68% de los encuestados afirma que el control externo de
la SETS no es vlido para microplaca. En cuanto al presu-
puesto de controles internos, llama la atencin que un
banco consume 2.621 , mientras que en el resto el coste
es cero; a pesar de que el programa de control de calidad
externo utilizado es el mismo, hay variaciones en el coste
con un intervalo que va desde 440 hasta 600 .
rea serologa
Todos los bancos utilizan una tcnica para la deteccin de
VHC, VIH y VHB automatizada de quimioluminiscencia.
Nueve de ellos utilizan controles internos, todos ellos con
una periodicidad diaria (uno utiliza como control interno
muestras procedentes de pacientes conocidos). Tres bancos
utilizan control de calidad interno para la deteccin de
alguno de los siguiente patgenos: trypanosoma cruzi,
plasmodium y HTLV-1. Todos excepto uno estn suscritos
al control externo de la SETS con una periodicidad trimes-
tral y mensual respectivamente.
rea tcnicas NAT:
Todos utilizan tcnicas automatizadas para la deteccin de
VHC, VIH y VHB, bien en muestra unitaria o en pool. Solo
cuatro bancos utilizan controles internos, dos de ellos nica-
mente para dos virus. Once estn adscritos al mismo progra-
ma de control externo con periodicidad semestral y coste cero.
Conclusiones
La uniformidad en los instrumentos y tcnicas utilizadas en
las tres reas de trabajo estudiadas contrasta con la hetero-
geneidad en cuanto al uso de controles internos, ms mar-
cada en el rea de inmunohematologa.
Todos los centros participan en los programas de cali-
dad externo intercomparacin disponibles, aunque la
mayora de los participantes consideran que estos progra-
mas podran ser mejorados en alguno de los aspectos tc-
nicos.
57
Uso racional de controles de calidad internos y externos en el banco de sangre Simposio S3-2
Referencias
1. National Association of testing Authorities (NATA). AS 4633 (ISO
15189), Australia, 5.6.1 Internal Quality Control.
2. 15514 REAL DECRETO 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se
establecen los requisitos tcnicos y condiciones mnimas de la hemo-
donacin y de los centros y servicios de transfusin. BOE nmero 225,
20 de septiembre, 2005: 31288-304.
3. 18918 REAL DECRETO 1343/2007, de 11 de octubre, por el que es esta-
blecen normas y especificaciones relativas al sistema de calidad en los
centros y servicios de transfusin. BOE nmero 262, 1 de noviembre,
2007: 44626-631.
4. Estndares de Acreditacin en Transfusin sangunea. Comit de
Acreditacin Sangunea (CAT). 3 edicin 2006.
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58
Luisa Barea
Gestionando informacin. Aplicacin de la LOPD
en la cadena transfusional
Luisa Barea y Raquel Gonzalo.
Centro de Transfusin de Cruz Roja Espaola, Madrid.
En 1999 se aprob la Ley Orgnica 15/1999, de 13 de
diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal
(LOPD), con la finalidad de adaptar a nuestro ordenamien-
to jurdico lo dispuesto por la Directiva 95/46/CE del
Parlamento Europeo y del Consejo de 24 de octubre de
1995, derogando a su vez la hasta entonces vigente Ley
Orgnica 5/1992, de 29 de octubre, de Regulacin del
Tratamiento Automatizado de Datos de Carcter Personal
(LORTAD), que desarrollaba el artculo 18 de la
Constitucin Espaola, asimilando el derecho a la protec-
cin de datos de carcter personal con el Derecho
Fundamental al honor, la intimidad personal y familiar y la
propia imagen. El objetivo de la LOPD es hacer frente a los
riesgos que para los derechos de la personalidad pueden
suponer el acopio, tratamiento y utilizacin de datos per-
sonales y garantizar y proteger los derechos de los ciuda-
danos, especialmente su honor e intimidad personal y
familiar. La LOPD obliga a todas las personas, empresas y
organismos, tanto privados como pblicos, que dispongan
de datos de carcter personal a cumplir una serie de requi-
sitos y a aplicar determinadas medidas de seguridad en
funcin del tipo de datos que se posean, tanto a los fiche-
ros automatizados con datos de carcter personal, como a
los no automatizados (por ejemplo, archivos en soporte
papel).
El 19 de enero de 2008 se public el Real Decreto
1720/2007, de 21 de diciembre, por el que se aprueba el
Reglamento de desarrollo de la LOPD, que fija, entre otros
extremos, los criterios aplicables a los ficheros y tratamien-
to de datos personales no automatizados.
Las principales obligaciones que impone la LOPD a
empresas y organismos, tanto privados como pblicos, que
dispongan de datos de carcter personal, son:
Notificar a la Agencia Espaola de Proteccin de Datos
(AEPD) la creacin de ficheros que contengan datos de
carcter personal.
Elaborar el Documento de Seguridad, donde se describen
los procesos que garantizan la seguridad y el acceso segu-
ro y controlado a dichos datos.
Realizar, en su caso, una auditora cada dos aos.
Formar a todos los usuarios que tengan acceso a los
ficheros que contengan datos de carcter personal en
cuanto a sus funciones y obligaciones respecto al trata-
miento de la informacin de carcter personal.
De conformidad con la LOPD, por dato de carcter per-
sonal se entiende cualquier informacin (numrica, alfab-
tica, fotogrfica, acstica o de cualquier otro tipo) concer-
niente a personas fsicas identificadas e identificables. Por
ejemplo:
Datos identificativos: Nombre y apellidos, direccin pos-
tal o electrnica, D.N.I., nmero afiliacin Seguridad
Social, imagen o voz, firma o huella digitalizada, firma
electrnica, fotografas, imgenes de vdeo etc.
Datos de caractersticas personales: estado civil, familia,
fecha y lugar de nacimiento, edad, sexo, nacionalidad,
lengua, altura, peso, etc.
Datos de circunstancias sociales: situacin militar, pro-
piedades, rentas, aficiones, licencias, pertenencia a aso-
ciaciones, etc.
Datos acadmicos y profesionales: formacin, titulacio-
nes, experiencia profesional, detalles de empleo, etc.
Datos especialmente protegidos: ideologa, afiliacin
sindical, religin, creencias, origen racial, salud o vida
sexual.
Los datos de carcter personal slo se pueden recoger
para el cumplimento de finalidades determinadas, explci-
tas y legtimas y deben ser tratados de forma legal y lcita.
Podrn ser objeto de tratamiento slo si el interesado ha
prestado previamente su consentimiento inequvoco para
ello, salvo que exista mandato legal en sentido contrario.
En el caso de los menores de 14 aos ser preciso recabar
el consentimiento de los padres o tutores.
La LOPD admite varios tipos de consentimiento para el
tratamiento y/o cesin de los datos personales:
Tcito: El consentimiento tcito, a diferencia del presun-
to, no se deriva de actos del interesado sino precisamen-
te de su falta de actuacin, de su silencio. El consenti-
miento tcito es admitido por la LOPD y tambin por la
propia APD. Este consentimiento es vlido si se recaba
para tratar datos con proteccin de nivel bsico y medio
(nombre y domicilio, nmero de telfono, solvencia
financiera, sanciones administrativas, etc), siempre y
cuando no se trate de datos especialmente protegidos.
Expreso: El consentimiento expreso, por su parte, exige
que se declare de forma voluntaria, clara e inequvoca por
parte del interesado que acepta o consiente el tratamien-
to o la cesin de los que se le informa, mediante la expre-
sin de su voluntad, que podr ser por escrito, verbalmen-
te, mediante comunicacin telemtica o por cualquier
otro medio. Si se trata de datos de salud, ideologa, afi-
liacin sindical, religin y creencias, es necesario que el
consentimiento no slo sea expreso, sino adems por
escrito.
Los datos personales deben ser exactos y puestos al da
de forma que reflejen fielmente la situacin real del afec-
tado. Debe existir una normativa interna que regule la
recogida y destruccin de ficheros temporales o copias de
trabajo de documentos, de forma que pueda realizarse
cuando proceda- sin que se vulnere la LOPD.
Los titulares de los datos, en nuestro caso los donan-
tes de sangre y los pacientes susceptibles de recibir una
transfusin tienen derecho a ser informados de forma pre-
cisa e inequvoca de los siguientes aspectos, con carcter
previo a la cesin de sus datos:
De la existencia de un fichero o tratamiento de sus datos,
de la finalidad de la recogida de stos y de los destinata-
rios de la informacin.
De los acuerdos o contratos con terceros para la externa-
lizacin de un determinado servicio deben estar docu-
mentados y registrados en el documento de seguridad. En
S3-3
ndice
ndice
estos casos se debe disponer de un compromiso de confi-
dencialidad que prevea la destruccin o devolucin de la
informacin una vez finalizada la prestacin del servicio,
que exprese que los datos slo podrn ser tratados para la
finalidad prevista, que el prestador del servicio debe cum-
plir con las medidas de seguridad que le sean aplicable en
funcin de los datos manejados y que defina las respon-
sabilidades que deben ser asumidas por cada parte en
caso de una sancin de la AEPD.
Del carcter obligatorio o facultativo de su respuesta a las
preguntas que le sean planteadas.
De las consecuencias de la obtencin de datos o de la
negativa a suministrarlos.
De la posibilidad de ejercitar, de forma sencilla y gratui-
ta, los derecho de acceso, rectificacin, cancelacin y
oposicin (derechos ARCO) a sus datos personales:
El derecho de acceso es el derecho a obtener informa-
cin sobre si los propios datos de carcter personal
estn siendo objeto de tratamiento y de su finalidad.
El derecho de rectificacin es el derecho del afectado a
que se modifiquen los datos que resulten ser inexactos
o incompletos.
El ejercicio del derecho de cancelacin dar lugar a que
se supriman datos que resulten inadecuados o excesi-
vos, sin perjuicio del deber de bloqueo conforme a lo
dispuesto en la normativa.
El derecho de oposicin es el derecho del afectado a
que no se lleve a cabo el tratamiento de sus datos de
carcter personal.
De la identidad y direccin del Responsable del Fichero.
De la finalidad para los que se recaban.
El Centro o Servicio de Transfusin, en su condicin de
Responsable del Fichero est obligado a:
Notificar a la agencia de Proteccin de Datos de la crea-
cin, modificacin o supresin de los ficheros que con-
tengan datos de carcter personal.
Velar por el cumplimiento de todos los derechos y obliga-
ciones establecidos en la normativa legal de proteccin de
datos (LOPD y Reglamento de medidas de seguridad).
Permitir a los afectados o titulares el ejercicio de los dere-
chos de rectificacin, cancelacin, oposicin y acceso a
sus datos personales (derechos ARCO).
Redactar, establecer y comprobar la aplicacin y cumpli-
miento del Documento de Seguridad.
Nombrar uno o varios Responsables de Seguridad y
Encargado de Tratamiento, con la misin de coordinar y
controlar las medidas definidas en el Documento de
Seguridad, estableciendo los criterios de actuacin que ha
de seguir el mismo y autorizndole expresamente si es
preceptivo a que ejecute los tratamientos de datos fuera
de los locales de la ubicacin de los mismos (ordenadores
porttiles, PDAs).
Formar a todo el personal en lo que respecta a la confi-
dencialidad y a las normas de acceso a los sistemas de
informacin y a al tratamiento de los datos de carcter
personal. Lo habitual es que exista un procedimiento, que
debe ser conocido por el personal de la organizacin, que
describa la sistemtica a seguir.
Adoptar las medidas necesarias para garantizar que el
personal del Centro o Servicio de Transfusin autorizado
al acceso y/o tratamiento de los datos protegidos conoce
y puede informar del procedimiento a seguir por el afec-
tado para el ejercicio de los derechos de acceso, rectifica-
cin cancelacin y oposicin (ARCO) Este procedimiento
debe establecer los tiempos de respuesta, contemplar los
modelos de respuesta al afectado (tanto positiva como
negativa) y los registros que deben mantenerse como evi-
dencia de su ejercicio.
Disponer de un plan de contingencias estructurado para
actuar ante cualquier situacin de desastre imprevista que
pueda poner en peligro la integridad de los sistemas de
informacin, con la finalidad de su salvaguarda
El Real Decreto 1720/2007, de desarrollo de la LOPD;
obliga a la instalacin y aplicacin de medidas de seguri-
dad mnimas para proteger los datos de carcter personal.
En funcin de la naturaleza de dichos datos, las medidas
de seguridad se agrupan en tres niveles:
NIVEL BSICO: Las medidas de proteccin de nivel bsico
son de aplicacin a todos los ficheros. Estas medidas con-
sisten en:
Elaborar y disponer de un Documento de Seguridad en el
que se recojan las funciones y obligaciones de todos y
cada uno de las personas con acceso a ficheros protegi-
dos.
Disponer de un libro de recogida y tratamiento de inci-
dencias y tener definido el procedimiento a seguir cuan-
do stas ocurran.
Establecer un control de acceso a los sistemas que se uti-
licen para el tratamiento de los ficheros que permita iden-
tificar a los usuarios del sistema y que garantice el acce-
so slo a personas autorizadas.
Establecer un inventario de los soportes que contengan
datos protegidos y de las copias de seguridad y un siste-
ma de control y gestin de los mismos.
Establecer un mecanismo para la identificacin y auten-
ticacin de los usuarios.
NIVEL MEDIO: Se aplicar esta proteccin, entre otros, a
los ficheros que contengan datos relativos a la solvencia
patrimonial, operaciones financieras y de crdito y de san-
ciones administrativas. Adems de las medidas de nivel
bsico, se deben incorporar las siguientes:
Nombrar uno a varios Responsables de Seguridad, encar-
gados de coordinar y controlar las medidas establecidas
en este Documento de Seguridad.
Realizar de una auditora al menos una vez cada dos
aos.
Establecer un sistema de seguridad que identifique a los
usuarios que intenten acceder a un fichero protegido y
limitar el nmero de intentos fallidos.
Limitar el acceso a las dependencias donde est ubicada
la instalacin informtica a las personas autorizadas.
Crear un registro de entrada y salida de soportes con con-
tenidos protegidos.
Establecer un procedimiento para la recuperacin de
datos, indicando la persona que ejecuta el proceso, los
datos restaurados y, en su caso, que datos han sido nece-
sarios grabar manualmente en el proceso de recuperacin.
NIVEL ALTO: Son las medidas que se aplican a los fiche-
ros que contienen datos especialmente protegidos, como
los relativos a la ideologa, afiliacin sindical y poltica,
religin y creencias, origen racial, salud y vida sexual. Los
ficheros de donantes de sangre y pacientes se engloban
dentro de esta categora. Adems de las medidas de seguri-
dad de los niveles bsico y medio, se deben:
Establecer medidas de seguridad para el transporte de los
soportes con datos de carcter personal que eviten el
acceso a los mismos o su recuperacin.
Crear un registro de acceso de las personas autorizadas,
59
Gestionando informacin. Aplicacin de la LOPD en la cadena transfusional Simposio S3-3
ndice
ndice
que debe conservarse al menos durante dos aos.
Guardar las copias de seguridad en un local diferente al
lugar de ubicacin de la instalacin informtica.
Realizar el envo de datos por medios telemticos de
forma cifrada o por medios que garanticen la ininteligibi-
lidad e impidan cualquier manipulacin.
El Documento de Seguridad de un Centro o Servicio de
Transfusin debe recoger la siguiente informacin:
mbito de aplicacin del documento, con especificacin
detallada de los recursos protegidos: Identificacin del
responsable o encargado del tratamiento, identificacin
de los tratamientos, asignacin de niveles de seguridad a
los tratamientos, descripcin y localizacin de los centros
de trabajo, amacenes de soportes, a iventario detallado de
software y del hardware, topologa de la red de comuni-
caciones.
Medidas, normas, procedimientos, reglas y estndares
encaminados a garantizar el nivel de seguridad exigi-
ble: Normas de acceso fsico a locales, normas de uso de
los sistemas de informacin: Para los usuarios y para los
administradores del sistema, normas especficas para des-
truccin de papeles.
Funciones y obligaciones del personal con acceso a los
datos de carcter personal y a los sistemas de informa-
cin.
Estructura de los ficheros con datos de carcter perso-
nal y descripcin de los sistemas de informacin que los
tratan: Descripcin de los campos de los ficheros, siste-
mas operativos, programas informticos, o aplicaciones
establecidos para tratar y acceder a los distintos ficheros,
servidores en los que se encuentran ubicados los ficheros,
entorno de comunicaciones, puestos de trabajo, perifri-
cos.
Procedimiento de notificacin, gestin y respuesta ante
las incidencias.
Procedimientos de realizacin de copias de respaldo y
de recuperacin de los datos.
Identificacin y funciones del responsable de seguridad.
Controles peridicos que se deben realizar para verifi-
car el cumplimento de lo dispuesto en el propio docu-
mento.
Medidas que adoptar cuando un soporte vaya a ser des-
echado o reutilizado.
Periodicidad para el cambio de contraseas.
Listado del personal autorizado a: Conceder, alterar o
anular el acceso autorizado sobre datos y recursos; acceder
al lugar donde se almacenan los soportes informticos;
acceder a los locales donde se encuentran ubicados los sis-
temas de informacin con datos de carcter personal.
Descripcin de las medidas de seguridad y de las pol-
ticas y protecciones contra virus, deteccin de intrusos,
cortafuegos, SAIS, normas de uso de Internet, correo
electrnico y telefona, etc.
El Documento de Seguridad debe mantenerse actualiza-
do, adaptndolo siempre que se produzcan cambios rele-
vantes en el Sistema de Informacin.
Se debe disponer de una relacin actualizada de los usua-
rios autorizados para acceder al sistema de informacin y de
un procedimiento de identificacin y autenticacin para
dicho acceso. Tambin debe existir un procedimiento de asig-
nacin, distribucin y almacenamiento de contraseas que
garantice su confidencialidad e integridad. Las contraseas
deben cambiarse con la periodicidad que se establezca en el
documento de seguridad, que no debe exceder de un ao.
En virtud de lo establecido en la normativa vigente, los
Centros y Servicios de Transfusin tienen la obligacin
legal de realizar una auditora, interna o externa, a los
efectos de verificar el cumplimiento de todas y cada una de
las obligaciones impuestas en cada momento por la norma-
tiva sobre seguridad en la proteccin de datos de carcter
personal, al menos una vez cada dos aos.
El informe de la Auditora debe ser analizado y estu-
diado por los Responsables de Seguridad, quienes elevarn
sus conclusiones definitivas al Responsable del Fichero.
Debe contener como mnimo los siguientes extremos:
Adecuacin de las medidas de seguridad adoptadas res-
pecto a las exigidas por la normativa vigente en cada
momento.
Identificacin, en su caso, de las deficiencias encontradas.
Medidas, en su caso, para subsanar las deficiencias.
Datos, hechos y observaciones en los que se basa el infor-
me emitido.
60
Luisa Barea
ndice
ndice
63
Simposio S4 Donacin. Introduccin
Donacin.
Introduccin
Miguel ngel Vesga.
Centro Vasco de Transfusin y Tejidos Humanos.
El simposio de donacin est dedicado a dos temas esen-
ciales para garantizar la suficiencia en componentes san-
guneos y la seguridad de la Medicina Transfusional en
relacin a la seleccin de donantes y ciertos hbitos sexua-
les.
Las relaciones sexuales entre hombres han sido consi-
deradas como un criterio estricto de exclusin para donar
sangre desde la irrupcin del SIDA. De forma peridica el
criterio es discutido por la comunidad cientfica y por la
comunidad social y poltica de la mayora de los pases de
occidente. El hecho de que influyan tantos elementos
mediticos y afectivos ha condicionado siempre que el
debate se lleve a cabo en trminos basados estrictamente
en el conocimiento cientfico. El Profesor Vamvakas reali-
za una exhaustiva revisin del tema y presenta alternativas
a los criterios actualmente vigentes originadas en la evi-
dencia que hasta la fecha aportan los datos existentes sur-
gidos de aos de aplicacin del criterio. Por otro lado, el Dr.
Vesga presenta los datos ms recientes disponibles en
Espaa y especialmente ligados a los hallazgos de VIH en
nuestra poblacin y sus diferentes antecedentes epidemio-
lgicos. Es evidente e cambio social vivido por la sociedad
espaola en las ltimas dcadas, alcanzando grados de
libertad y tolerancia hacia las diferentes tendencias sexua-
les dignas de elogio. Cmo se han reflejado estos cambios
sociales en los resultados de entrevistas y anlisis de mar-
cadores infecciosos con nuestros donantes, es lo que se
presentar de forma pormenorizada.
Respecto a la suficiencia, el mapa sociolgico europeo
se modificar sin ningn gnero de dudas en las prximas
dcadas, y consecuentemente, en el perfil de nuestros
donantes. Es preciso elaborar una estrategia slida que ase-
gure el suministro futuro, y para ello hay que comenzar ya
a disearla. Por primera vez se est llevando a cabo un
ambicioso proyecto destinado a conocer en profundidad la
organizacin de la promocin de la donacin en todo
Europa con el fin de crear material que nos ayude a opti-
mizar las polticas de promocin y fidelizacin de donan-
tes de sangre. El proyecto DOMAINE, desarrollado por la
European Blood Alliance (EBA), liderado por Wim de Kort
y parcialmente financiado por la Unin Europea, se presen-
tar en Espaa a travs de este simposio.
S4
ndice
ndice
64
Miguel ngel Vesga
Requisitos de seleccin de donantes en relacin al
virus de la inmunodeficiencia humana en Espaa
Miguel ngel Vesga.
Miembros del Grupo de Enfermedades Transmisibles de
la SETS: Manuel lvarez do Barrio (Valencia), Adolfo Eiras
Martinez (Galicia), Roco Gonzlez Dez (Madrid), Mara
Isabel Gonzlez Fraile (Castilla y Len), Adelaida Ibarra
Fontn (Pas Vasco), Ana Jimnez del Bianco (Castilla y
Len), Ana Ontan (Cantabria), Salvador Oyonarte
(Andaluca), Pablo Rodrguez Wilhelmi (Navarra), Mara
Dolores Ruiz (Canarias), Silvia Sauleda (Catalua), Matilde
Sedeo Mombiedro (Baleares), Pilar Torres Sardina
(Madrid).
Introduccin
En el Congreso de la Sociedad Espaola de Transfusin de
hace dos aos en Cdiz, tuvimos la oportunidad de presen-
tar una primera aproximacin actualizada de los hallazgos
en nuestras donaciones en relacin a diferentes marcado-
res infecciosos, y ms concretamente a la epidemiologa del
virus de la inmunodeficiencia humana en nuestro colecti-
vo de donantes. En el perodo de tiempo transcurrido desde
entonces han surgido discusiones de inters de forma glo-
bal respecto a la necesidad de valorar los criterios de acep-
tabilidad vigentes, mayoritariamente de donantes con
antecedentes de relaciones sexuales entre varones (unui-
versalmente conocido como MSM). Tambin, de forma
local, disponemos de ms datos objetivos que nos permiten
discutir y/o tomar decisiones con una base cientfica ms
rigurosa.
Los pilares en los que descansa la seleccin de donan-
tes manifestados en aquella ocasin siguen siendo vlidos:
1. Disponibilidad de criterios cuidadosamente actualizados
de acuerdo al conocimiento cientfico y a la epidemiolo-
ga del entorno, sin olvidar aspectos como los principios
de precaucin, cuando la incertidumbre cientfica es
acusada, y el respeto a la idiosincrasia y valores del
futuro donante. Estos criterios deben ser sometidos a
evaluaciones peridicas sobre su eficacia.
2. Formacin continua, garantizando la competencia en
esos requerimientos del personal sanitario que intervie-
ne en los procesos de seleccin.
3. Conocimiento, aceptabilidad y responsabilidad del pro-
pio donante hacia esos criterios de seleccin.
Desde la aparicin del SIDA las relaciones sexuales
entre hombres han sido consideradas como un criterio de
exclusin para la donacin. De manera especfica, el haber
mantenido una relacin de este tipo desde 1977 sigue sien-
do el criterio imperante en la inmensa mayora de los pa-
ses desarrollados. En todos estos pases el debate sobre su
conveniencia ha surgido de forma peridica, pero an no
se ha llegado a un consenso para su modificacin, preva-
leciendo hasta el momento las ideas ms conservadoras
an cuando la evidencia cientfica, al menos en ciertos
aspectos, no apoya de forma clara esas tesis.
En Espaa, hasta hace aproximadamente 10 aos, los
criterios de seleccin cuando estas relaciones MSM surgan
eran similares al resto de los pases de nuestro entorno cul-
tural, es decir, exclusin definitiva. En esta ltima dcada
el criterio se orient hacia la exclusin basada en conduc-
tas de riesgo independientemente de la naturaleza del
gnero.
Criterios vigentes de aceptabilidad / exclusin
de donantes en materia sexual
En Espaa los requisitos mnimos de aceptacin vienen
definidos en el Real Decreto 1088/2005 de 16 de septiem-
bre de 2005 por el que se establecen los requisitos tcni-
cos y condiciones mnimas de la hemodonacin y de los
centros y servicios de transfusin. En su apartado 1.13 se
establece la exclusin de personas cuya conducta supone
riesgo elevado de contraer enfermedades infecciosas graves
transmisibles a travs de la sangre y componentes sangu-
neos. Se trata de un concepto plasmado de forma bastan-
te exacta de la Directiva Europea original, probablemente
excesivamente abierta y difcil de interpretar y aplicar con
los suficientes rigor cientfico y respeto al donante.
Esta norma es completada con el documento Criterios
bsicos para la seleccin de donantes de sangre y compo-
nentes revisado y actualizado por el propio Ministerio de
Sanidad, y en el que se concretan ms algunos conceptos
con el fin de ayudar a aplicar la norma:
Definicin explcita de actividades sexuales, con o sin
proteccin.
Polticas de exclusin tras relaciones con trabajadores / as
sexuales
Polticas de exclusin tras relaciones con personas proce-
dentes de pases en los que el VIH es endmico o existen
cepas de VIH Grupo O
Polticas de exclusin tras relaciones sexuales ocasionales
Polticas de exclusin tras relaciones con personas sero-
positivas, con antecedentes de toxicomana o de ciertos
tratamientos.
Polticas de exclusin tras relaciones con diferentes pare-
jas.
Incremento del riesgo en las relaciones sexuales cuando
estas son de naturaleza MSM.
Cuestionario de Seleccin de Donantes
El Comit Cientfico para la Seguridad Transfusional dispo-
ne de un cuestionario unificado con modelos de preguntas
que reflejan lo establecido en la Gua anteriormente
comentada. El cuestionario es aplicado de diferente mane-
ra en las diferentes comunidades autnomas, aunque en
esencia los elementos bsicos son comunes.
Desde hace prcticamente una dcada no se realizan
preguntas dirigidas a la deteccin de conductas de MSM.
En sntesis, se excluyen todos aquellos donantes que han
mantenido relaciones sexuales en los ltimos seis meses
con, al menos, una persona diferente a su pareja habitual.
VIH en Espaa
En los ltimos treinta aos, desde el inicio del conocimien-
to de la existencia del virus de la inmunodeficiencia huma-
na, en Espaa se han diagnosticado alrededor de 80.000
S4-1
ndice
ndice
casos de SIDA. El origen de la mayora (61%) de los casos
ha sido la utilizacin de drogas por va parenteral, causa
que alcanz su pico a mediados de la dcada de 1990 para
ir disminuyendo progresivamente hasta ahora, en que su
nmero est por debajo de los casos originados por trans-
misin sexual. Cuando se analizan los casos de SIDA diag-
nosticados transmitidos por va sexual, el pico de mayor
incidencia tambin coincide con la primera mitad de la
dcada de 1990, aunque su disminucin posterior ha sido
ms suave. Profundizando en su anlisis, se constata que
de los aproximadamente 25.000 casos diagnosticados con
esta epidemiologa, el 45% confirmaron prcticas sexuales
entre hombres.
Las conclusiones de la ltima Reunin nacional sobre
prevencin del VIH en hombres que tienen sexo con hom-
bres inciden en el mantenimiento de las relaciones sexua-
les entre hombres como una de las claves del problema:
La poblacin de hombres que tienen relaciones sexuales
con hombres es una de las que presenta mayor vulnera-
bilidad al VIH y otras enfermedades de transmisin
sexual. Los nuevos diagnsticos sealan un aumento del
peso porcentual del 28.8% en 2004 al 40.8% en 2008.
Los subgrupos ms afectados son los hombres ms jve-
nes y los latinoamericanos, por lo que es preciso incre-
mentar la informacin y educacin en estos grupos.
Es necesario promover el diagnstico precoz y diversifi-
car su oferta.
Internet debe ser un espacio prioritario de intervencin
preventiva.
VIH en Europa
La organizacin European Centre for disease prevention
and control ( ECDC), publica peridicamente informes
sobre vigilancia de VIH en Europa, siendo el ms reciente
de 2008, y fcilmente accesible en su web
www.ecdc.europa.eu. Tambin dispone de interesantes
informes tcnicos relativos a anlisis de conductas sexua-
les en Europa. Los comentarios ms interesantes del ltimo
informe son muy significativos:
La infeccin por VIH sigue siendo un importante proble-
ma de salud pblica en Europa. En Europa occidental
continan aumentando las infecciones por VIH aunque el
nmero de casos diagnosticados de SIDA disminuya.
En los pases de la Unin Europea las relaciones sexuales
entre hombres es el mecanismo de transmisin ms fre-
cuente, seguido de la transmisin heterosexual.
Se recomiendan intervenciones para controlar la epide-
mia basadas en la evidencia y adaptadas a cada rea geo-
grfica. En Europa Occidental las medidas para contro-
lar la transmisin mediante las relaciones sexuales entre
hombres es la pieza clave de las estrategias de prevencin,
incluyendo programas innovadores para este grupo
La prevalencia de marcadores de VIH en donantes de
sangre en Europa Occidental es variable y paralela a la de
la poblacin general. No obstante las cifras son sensible-
mente mayores en aquellos pases con mayor tolerancia en
sus cuestionarios a la donacin basada en conductas de
riesgo independientemente de la tendencia sexual, y en
aquellos pases en los que an existe un alto porcentaje de
donacin dirigida.
Aunque la mayora de los estados son muy restrictivos
a la hora de aceptar donantes con antecedentes de relacio-
nes MSM, son muy frecuentes los movimientos sociales
para su modificacin. Los datos epidemiolgicos actuales
no han permitido liberalizar absolutamente el criterio, pero
s existen movimientos orientados a su levantamiento par-
cial (1-5 aos).
VIH en poblacin donante en Espaa
La prevalencia de marcadores de VIH (Anti VIH) en las
donaciones espaolas alcanz su mnimo histrico en el
ao 2000, en el que se detect Anti-VIH confirmado en 4.2
de cada 100.000 donaciones. La prevalencia ha ido poste-
riormente aumentando de forma progresiva ao tras ao
hasta niveles prximos a 8 / 100.000 en 2008. La incorpo-
racin de la deteccin genmica en donaciones, de forma
desigual en el tiempo en las diferentes comunidades aut-
nomas desde 2002, tambin ha permitido detectar perodos
ventana en un nmero apreciable: 2 hasta 2004; 4 en 2005;
2 en 2006; 3 en 2007 y 9 en 2008. El rendimiento NAT VIH
para 2008 ha sido, pues, de aproximadamente 1/180.000
donaciones, y muy significativo el nmero de posibles
transmisiones evitadas, con lo que la tecnologa destinada
a la deteccin de cido nucleicos en donaciones de sangre
se ha convertido en una pieza clave para la seguridad
transfusional espaola.
Durante 2008 y primer semestre de 2009 en 7 comuni-
dades autnomas espaolas, y sumando un total de
1.955.000 donaciones se apreciaron 225 donaciones positi-
vas confirmadas para Anti-VIH, siendo el 85% (192) varo-
nes y el 15% (33) mujeres. Al contrario que para el resto de
los marcadores, el nmero seroconversiones ( positivos
confirmados en donantes habituales) es predominante res-
pecto al nmero de nuevos donantes (125 vs 100). En el
caso de los donantes varones, el porcentaje de seroconver-
siones es de 57.2%.
Cuando se analizan las conductas de riesgo en los
donantes masculinos, los hallazgos son: Prostitucin
(0.5%), ADVP (0.5%), Promiscuidad heterosexual (11%),
Relaciones Sexuales entre varones ( 64%), Otros (0.5%),
Desconocido (23.5%). En caso de donantes femeninas:
Prostitucin (3%), Promiscuidad heterosexual (58%), Otros
(6%), Desconocido ( 33%).
En relacin a las donaciones efectuadas en perodo
ventana para VIH, se dispone de datos epidemiolgicos
confirmados en 9 de ellas: 1 caso de promiscuidad hetero-
sexual, y 8 casos de relaciones sexuales entre varones
(MSM).
Conclusiones
La infeccin por VIH continua siendo un hallazgo fre-
cuente entre los donantes de sangre espaoles, tanto nue-
vos como habituales.
Los criterios de seleccin estn dirigidos a la deteccin de
conductas sexuales de riesgo independientemente del
gnero sexual implicado en las relaciones sexuales.
Existe un claro predominio del sexo masculino entre los
donantes VIH positivos confirmados, siendo la mayora
donantes habituales en activo.
Parece que no menos del 75% de estos donantes varones
VIH positivos tienen como antecedente epidemiolgico
relaciones sexuales entre hombres (MSM).
La deteccin genmica de RNA viral se ha convertido en
una prueba imprescindible para la seguridad transfusio-
nal ya que hasta final de 2008 se han encontrado 20
donaciones confirmadas de forma aislada por esta tcni-
ca que hubieran sido dadas como vlidas si slo hubieran
sido sometidas al escrutinio por serologa convencional.
65
Requisitos de seleccin de donantes en relacin al virus de la inmunodeficiencia humana en Espaa Simposio S4-1
ndice
ndice
Los criterios de seleccin vigentes no son capaces de dis-
criminar todos los casos de donacin de personas con
conductas sexuales de riesgo.
Estos criterios deben ser modificados y sera deseable que
de forma homognea para todo el espacio comn euro-
peo.
66
Miguel ngel Vesga
Referencias
1. Sistema de informacin del Sistema Nacional para la Seguridad
Transfusional.http://www.msc.es/profesionales/saludPublica/medicina
Transfusional/home.htm. Ministerio de Sanidad y Poltica Social. 2010
2. Plan Nacional sobre el SIDA. Ministerio de Sanidad y Poltica Social
http://www.msps.es/ciudadanos/enfLesiones/enfTransmisibles/sida/h
ome.htm
3. Documento de Conclusiones. III Reunin Nacional sobre prevencin
del VIH en hombres que tienen relaciones sexuales con hombres (HSH)
4. Technical report. Mapping of HIV / STI. Behavioural surveillance in
Europe. European Center for disease prevention and control.
Stockholm. Septiembre 2009. www.ecdc.europa.eu
5. Surveillance Report. HIV / AIDS surveillance report 2008. European
Center for disease prevention and control. Stockholm. Septiembre
2009. www.ecdc.europa.eu
ndice
ndice
67
Simposio S4-2 Relative risk of reducing the lifetime MSM blood-donation deferral vs. currently-tolerated transfusion risk
Relative risk of reducing the lifetime MSM
blood-donation deferral vs. currently-tolerated
transfusion risk
Eleftherios C. Vamvakas.
Department of Pathology and Laboratory Medicine, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA.
In the US, a female donor who has had sex with a man
infected with HIV is eligible to donate blood 1 year after
that contact if she tests negative for circulating HIV anti-
body and nucleic acid. In contrast, men who have had sex
with men (MSM) even once since 1977 are permanently
deferred from donating blood.
(1)
Since it was introduced as a temporary measure before
testing for HIV antibody was available, the lifetime defer-
ral for MSM has not been harmonized with the 1-year
deferral for similar- or greater-risk activities through het-
erosexual contacts, because of fears that reducing the MSM
deferral could increase the risk of transfusion transmission
of known sexually- and transfusion-transmitted viruses
(HIV,
(2-4)
hepatitis B virus [HBV],
(4)
and perhaps also hepa-
titis C virus [HCV]) for which blood donors are tested;
known sexually- and potentially transfusion-transmitted
viruses for which donors are not tested: human her-
pesvirus-8 (HHV-8)
(5)
is the only agent in this category;
and emerging sexually- and transfusion-transmitted
agents that like HIV may have a long asymptomatic
phase, thereby accumulating in the blood-donor popula-
tion and being transmitted to transfusion recipients before
becoming recognized.
(6)
Concern that the risk of transfusion-acquired HIV
infection would increase if MSM were allowed to donate 1
or 5 years after their last male-to-male sexual contact has
dominated the public debate. This is because: 1) AIDS is a
dreaded disease and policy decisions regarding safety
depend as much on public perceptions of transfusion risk
as on science; 2) when they are considered as a homoge-
neous group, MSM have a far greater prevalence and inci-
dence of HIV infection than the general population; 3) a
majority of blood donors who test positive for HIV infec-
tion acknowledge male-to-male sex as their risk factor
when they are questioned closely on post-donation inter-
views; and 4) in mathematical models which distinguished
between MSM who have abstained from male-to-male sex
for 12 months and all MSM,
(2,3)
the increase in risk from a
reduction in the MSM deferral, albeit minimal, was not 0%.
Thus, the prerequisite articulated by policy-makers
(7)
for
reducing the lifetime MSM deferral that there be no
increase in risk could not be satisfied based on the
assumptions made in the published models.
(3)
The relevant
question, however, is not whether there will be an increase
in risk but what the magnitude of that risk is, as well as
whether any expected increase in risk is smaller than the
currently-tolerated transfusion risk that exceeds the as-
low-as-reasonably-achievable (ALARA) risk.
(8)
This is because the position of policy-makers
(7)
assumes
that our approach to blood safety consistently renders the
risk of an infectious units being released for transfusion as
small as the ALARA risk. However, if a minimal risk greater
than the ALARA risk were de facto tolerated in situations
similarly under the control of policy-makers, a minimal
increase in risk from reducing the MSM deferralsmaller
than the currently-tolerated transfusion risk which exceeds
the ALARA risk might be regarded as tolerable as
well.
(9)
Reducing the MSM deferral is usually framed as an eth-
ical question of fairness to the MSM group versus the safe-
ty of the transfusion-recipient population. Although there
is no right to donate blood,
(10)
deferred donors have a
right to expect a clear explanation of the reasons why they
are not acceptable as donors.
(11)
Therefore, we must exam-
ine the currently-tolerated transfusion risk which exceeds
the ALARA risk in the US and compare it to any risk
engendered by reducing the MSM deferral to 1 or 5 years;
as well as quantify any absolute increase in risk from
reducing the MSM deferral to 1 year by evaluating and
updating the assumptions made in the published models.
(2-
4)
The obtained relative-risk estimates will pertain to the
US where units of blood donated by first-time donors are
released for transfusion to patients, despite the fact
that compared with repeat donors first-time donors have
a several-fold higher risk of transmitting infections to
transfusion recipients,
(12)
however minimal this difference
in risk between first-time and repeat donors may be; and
where pooled whole-blood-derived platelets are manufac-
tured by the US platelet-rich plasma (rather than the
European buffy-coat) method.
(13)
S4-2
Referencias
1. Department of Health and Human Services, Public Health Service,
Food and Drug Administration. Revised recommendations for the pre-
vention of human immunodeficiency virus (HIV) transmission by
blood and blood products. Bethesda, MD: Food and Drug
Administration, April 23, 1992.
2. Soldan K, Sinka K. Evaluation of the de-selection of men who have
had sex with men from blood donation in England. Vox Sang
2003;84:265-73.
3. Germain M, Remis RS, Delage G. The risks and benefits of accepting
men who have had sex with men as blood donors. Transfusion
2003;43:25-33.
4. Anderson SA, Yang H, Gallagher LM, et al. Quantitative estimate of the
risks and benefits of possible alternative blood donor deferral strate-
gies for men who have had sex with men. Transfusion 2009;49:1102-
14.
5. Busch M, Glynn S. Use of the blood-donor and transfusion-recipient
biospecimen repositories to address emerging blood-safety concerns
and advance infectious disease research: The National Heart, Lung,
and blood Institute Biologic Specimen Repository (editorial). J infect
Dis 2009;199:1564-6.
ndice
ndice
68
Eleftherios C. Vamvakas
6. Alter HJ, Stramer SL, Dodd RY. Emerging infectious diseases that thre-
aten the blood supply. Semin Hematol 2007;44:32-41.
7. Presented by the US Food and Drug Administration at the US Food
and Drug Administration Workshop on Behavior-Based Donor
Deferrals in the NAT Era. March 8, 2006; Lister Hill Auditorium,
National Institutes of Health, Bethesda, Maryland.
8. Leiss W, Tyshenko M, Krewski D. Men-having-sex-with-men donor-
deferral risk assessment: An analysis using risk management princi-
ples. Transf Med Rev 2008;22:35-57.
9. Vamvakas EC. Scientific background on the risk engendered by redu-
cing the lifetime blood donation deferral period for men who have sex
with men. Transfus Med Rev 2009;23:85-102.
10. Brooks JP. The rights of blood recipients should supersede any asser-
ted rights of blood donors. Vox Sang 2004;87:280-6.
11. Franklin IM. Is there a right to donate blood? Patient rights; donor res-
ponsibilities. Transf Med 2007;17:161-8.
12. Wang B, Schreiber GB, Glynn SA, et al. Does prevalence of transfu-
sion-transmitted viral infection reflect corresponsing incidence in
United Stated blood donors? Tranfusion. 2005;45:1089-1096.
13. Vamvakas EC. Relative safety of pooled versus single-donor (aphere-
sis) platelets in the United States: A systematic review of disparate
risks. Transfusion 2009;49:2743-58.
ndice
ndice
69
Simposio S4-3 Donor management in Europe: challenges and opportunities
Donor management in Europe: challenges and
opportunities
Wim de Kort.
Sanquin Blood Bank Southeast Region, Nijmegen, The Netherlands.
Introduction
Our blood donors are the essential starting point in the
transfusion chain from donor to patient. However, while
much research has been done on blood and blood products,
much less studies had their focus on the donors themsel-
ves. To learn more about donors, we started a research pro-
gramme with the ultimate goal of improving donor mana-
gement to secure a safe and sufficient blood supply. This
paper presents some of these studies.
Behavioural Studies
Donor Profiles
Studying the contribution of demographic factors to the
donor career provides important knowledge to be used for
donor management. We found that men clearly stopped
donating less often than women. Being older than 24 years,
having a high income, a high-priced house, living in less
urbanised areas or areas with relatively few people of dif-
ferent ethnicity, also reduced the stopping risk. With res-
pect to multi-gallon donorship, men were five times more
often multi-gallon donor than women, irrespective of the
number of donation invitations. Furthermore, multi-gallon
donors appeared to live in urbanised areas and have a hig-
her income than occasional donors. Differences between
active and stopped donors include age, the number of
donations, sex, socio-economic-status, ethnicity, and urba-
nisation level. The factors highly associated with being a
multi-gallon donor are sex, age, socio-economic status,
and to a lesser extent urbanisation level.
Donor recruitment
Several studies showed that a persons negative attitude
towards blood donation, the fear for the needle and
his/hers feeling of not being able to donate blood are the
main barriers that prevent that person from donating
blood. Another study showed that written recruitment
information often contains too much information on
blood, where information on the process of donating blood
would be more helpful. Finally, we showed again that
incorporating the assistance of donors themselves in
recruitment campaigns for new donors is likely to be very
effective.
DOMAINE
DOnor MAnagement IN Europe, DOMAINE is a European
project that focuses on good donor management. Blood
establishments from 18 EU member states and two related
organizations have joined their forces in this project.
Various aspects of donor management are addressed: donor
recruitment and retention strategies, deferral procedures
and blood bank policy regarding patients requiring long-
term transfusion. The project receives co funding from the
European Union, in the frame work of the Public Health
programme. DOMAINE aims to encourage a safe and suffi-
cient donor population in Europe by development and
adoption of European good practice on donor management
and cooperation between blood establishments and profes-
sionals at European level in three phases.
1. Performing a Survey on current practice in European
blood establishments, including practices geared to pro-
mote voluntary unpaid donations.
2. Developing a Donor Management Manual in several lan-
guages, identifying and recommending good European
practice for donor management.
3. Developing a Training Programme which will assist
blood establishments to develop good donor manage-
ment at local level within each EU member state.
An extensive questionnaire on current donor manage-
ment practices has been sent to 48 blood establishments in
37 European countries. The response rate was 85%. Results
show major differences in donor management, possibly
related to differences in donor populations, organizations
structures, health care systems, budgetary constraints and
culture.
Cultural differences and blood supply
A lack of money presents an important threshold for safe
and optimal use. Previous studies, performed by WHO, sho-
wed that countries with a low so called Human
Development Index, HDI, transfuse far less blood products
than countries with a medium or high HDI. The Gross
National Income (GNI) is one of the three components of HDI.
DOMAINE identified cultural differences as a possible addi-
tional factor in understanding blood donation and blood
supply differences. We used Geert Hofstedes cultural dimen-
sions: Power distance, Individualism, Masculinity/Femininity
and Uncertainty avoidance. Especially the cultural dimension
Power Distance and the Educational Index are strong predic-
tors of whole blood collections and supplied RBCs. We anti-
cipate that influencing donation behaviour should include
the effects of education level and cultural aspects, not as
much as to change culture, but rather to shape and adjust
actions aimed at recruiting and retaining blood donors.
Especially the concept of power distance presents a cha-
llenge to blood donor managers in their actions. Given the
growing migrational effects of people throughout Europe,
inadequacies between the varying blood demand and blood
supply are likely to grow. Understanding cross cultural
donor management to keep up with the blood product
demand is a next step that may help resolving these inade-
quacies.
Demographic changes
Migration throughout Europe and ageing effects in its
population have enormous consequences on blood product
supply and demand. One statistic that reflects the propor-
tion of migration is the percentage of foreigners in
European countries, which in the 27 EU-member states on
average is 6.2% and varies form 0.1% in Romania to 42.6%
in Luxembourg [1]. Migrant populations show different
S4-3
ndice
ndice
disease patterns with different demands, while available
data suggests that migrants tend not to be a blood donor
in their new country.
An important type of migrant diseases that have an
impact on the demand for blood products are haemoglo-
bin disorders, such as thalassaemia and sickle cell disea-
se. Globally, it is estimated that more than 500,000 chil-
dren with haemoglobin disorders are born every year [2].
Of these children, 40% are born with thalassaemia and
60% with sickle cell anaemia. In Europe, it is estimated
that about 20,000 living transfusion-dependent patients
reside, and an additional 1,500-2,000 babies with these
disorders are born each year [3]. As a result the blood
supply needs to increase each year, to cover the needs of
these patients.
The ageing of the European population, reflected in an
increasing Old-Age-Dependent-Ratio (OADR, see Table 1),
has a double negative effect on the blood supply. First, the
demand for blood products is likely to increase with age.
Second, an increasing OADR entails a relative decrease in
the part of the population that is eligible to donate, impl-
ying an imminent decrease in available donors.
3. Studies on effects of blood donation on
donors
Deferrals due to low Hemoglobin levels
Each year, about 2 % of Dutch men and 6 % of Dutch
women are deferred from donation because of low hemo-
globin (Hb) levels. Such temporary deferrals are demorali-
zing for donors, and increase the risk that donors never
return for a donation. In this study, the predictive value of
various donor and donation characteristics for low Hb
levels in whole blood donors was assessed, and a predic-
tion model was developed with prognostic factors. In a pre-
vious study we were able to demonstrate that seasonal
effects exist in deferral rates for low haemoglobin. It tur-
ned out that in summer, when environmental temperature
is high, the level of haemoglobin is lower than in winter,
resulting in a higher deferral rate in the summer months.
This finding has been reproduced several times.
In a first attempt to learn more about the predictive
value of various characteristics for low Hb levels, data from
5265 whole blood donors were studied. Predictive factors
included sex, seasonality, Hb level measured at the last
visit, the difference in Hb levels between the last two visits,
time since the last visit, deferral at the last visit, and the
total number of whole blood donations in the past two
years. The developed prediction model may be used to
determine when donors have high Hb levels and can be
invited for a next donation. Eventually, this will decrease
the number of donor deferrals for low Hb levels.
In conclusion
Blood donor studies are necessary and they learn us a lot
on how to manage our donor base. We are convinced that
these studies will be most helpful in understanding beha-
viour of donors throughout Europe and beyond.
International cooperation in this field is of extreme impor-
tance. It helps preventing duplication of studies and gives
rise to synergy. Our donors deserve that.
Acknowledgement
The author wishes to thank all the co-workers at the R&D
Unit of the Sanquin Blood Bank Southeast Region for their
invaluable contributions: Femke Atsma, Ingrid Veldhuizen,
Paul van Noord, Mireille Baart, Anne van Dongen, Karin
Habets, Karen van den Toren, Elze Wagenmans, Anne
Wevers
70
Wim de Kort
ndice
ndice
73
Simposio S5 Prctica transfusional. Introduccin
Prctica transfusional
Introduccin
Mara Pilar Fisac Martn.
Hospital General de Segovia.
La historia de la prctica transfusional data de mediados del
siglo XVII, con los descubrimientos en 1628 de la circula-
cin sangunea por William Harvey; en 1665 Richar Lower
realiza la primera transfusin y en 1795 Philip Syng Phisick
lleva a cabo la primera transfusin sangunea en humanos.
Los mayores avances han ocurrido en el siglo XX, sobre
todo en el tipaje sanguneo con el descubrimiento en 1901
de los grupos sanguneos por Karl Landsteiner y as poco a
poco se fueron desarrollando anticoagulantes, soluciones
conservantes de los componentes sanguneos, mtodos de
fraccionamiento y almacenaje de los mismos, etc...
En el siglo XXI, todava seguimos viendo avances cien-
tficos y tecnolgicos en el desarrollo de la Hemoterapia. La
hemorragia incontrolada, sigue siendo la causa fundamen-
tal de muertes tempranas en politraumatizados y el uso de
componentes sanguneos es un punto esencial en el plan de
resucitacin de los traumas agudos. La mejora en las tcni-
cas quirrgicas han posibilitado la realizacin de cirugas
mas agresivas provocando tambin situaciones de trans-
fusin masiva. Por todo ello, nos ha parecido que uno de
los temas a abordar en este simposio sea Nuevas estrate-
gias en transfusin masiva, ya que el poder afrontarla de
una forma consensuada y multidisciplinar, va a suponer
una mejora en la supervivencia de dichos pacientes.
Otro de los temas a tratar va a ser Actualizacin en
transfusin en neonatos ya que los recin nacidos pre-
trmino( RNPT), los prematuros de bajo peso y hasta los
nios menores de 4 meses, son receptores de muchos
componentes sanguneos, y este tipo de pacientes ha ido
en aumento en los ltimos aos, quizs por el aumento
en la edad materna, uso de tabaco y/o alcohol, bajo ndi-
ce de masa corporal materna y corto tiempo entre gesta-
ciones, el hecho es que los (RNPT), han aumentado en
todo el mundo llegando a ser de un 20% mas en 2006
que lo que era en 1990 y por otro lado, existen unidades
de neonatologa muy desarrolladas que permiten que
muchos de los neonatos descritos anteriormente puedan
salir adelante.
La esperanza de la vida media de la poblacin, se ha
visto incrementada en los ltimos aos existiendo un
mayor nmero de pacientes en el tramo de edad avanzada
donde aumenta la frecuencia de enfermedades crnicas que
van a ser subsidiarios muchas veces de tratamientos susti-
tutivos con componentes sanguneos ( sndromes mielodis-
plsicos, anemias crnicas, etc...), pudindoles mejorar su
calidad de vida con transfusiones a domicilio sin necesi-
dad de acudir a un hospital. Por otro lado, los pacientes
oncohematolgicos y en cuidados paliativos tambin
pueden beneficiarse de recibir transfusiones de componen-
tes sanguneos en su domicilio. Por este motivo, queremos
abordar el tema de Transfusin domiciliaria para conocer
mejor, cuales son los puntos a tener en cuenta y cuales
deben ser las indicaciones en esta modalidad de la transfu-
sin, y cmo se mantiene la trazabilidad y la seguridad
transfusional.
De cada uno de estos temas van a hacer, a continuacin
una revisin los siguientes compaeros, que anan conoci-
mientos y experiencia:
En primer lugar, la Dra. Magdalena Carmona, del Servicio
de Hematologa y Hemoterapia del Hospital Virgen del
Rocio de Sevilla, va a hablar de Nuevas estrategias en
transfusin masiva.
A continuacin, la Dra. Aurora Viejo, del Servicio de
Hematologa y Hemoterapia del Hospital Universitario de
La Paz ( Madrid) desarrollar el tema de Actualizacin
en transfusin en neonatos.
Por ltimo, Da. Begoa Tamayo, enfermera de la Unidad
de Hospitalizacin a domicilio, adscrita al Hospital de
Valdecilla, Santander, nos hablar de Transfusin domi-
ciliaria, su experiencia de 25 aos.
S5
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ndice
74
Magdalena Carmona
Nuevas estrategias en transfusin masiva
Magdalena Carmona.
Servicio de Hematologa y Hemoterapia. Hospital Virgen del Roco.
Introducin
La Hemorragia severa sigue siendo una causa mayor de
muerte potencialmente evitable. En pacientes traumticos,
la muerte por hemorragia ocurre a veces en horas tras el
trauma. Una rpida actuacin para controlar la hemorragia
es esencial.
La transfusin masiva, definida con el tmino ms
comnmente aceptado, como la transfusin 10 ms uni-
dades de Concentrados de Hematies en menos de 24 horas,
puede tener importantes complicaciones. La triada letal
clsica de coagulopata, acidosis e hipotermia se acompa-
a de un alto ndice de mortalidad
Hasta un 2% de los pacientes con traumas severos, pue-
den necesitar trasnfusin masiva, y son estos pacientes los
que presentan un riesgo mayor de mortalidad precoz por
hemorragia. Las estrategias para tratar los trastornos que
presentan deben empezar precozmente, tan pronto como
llegan al Hospital, y preferiblemente antes de que lo hagan.
Se ha demostrado, que los pacientes con traumas seve-
ros tienen una coagulopata significativa de comienzo, y
estos pacientes son tambin los que con mayor frecuencia
presentan acidosis e hipotermia. La coagulopata asociada
al trauma, es el mayor factor cotribuyente a la muerte tras
el mismo
La precoz identificacin de los pacientes que tienen
riesgo de desarrollar esta coagulopata, y las estrategias
para prevenir y controlar estos procesos, puede mejorar la
supervivencia
Una estrategia actual de resucitacin llamada resucita-
cin hemosttica, ha sido descrita y est actualmente en
uso, y hace especial nfasis en la correccin inmediata de
la coagulopata, como el brazo mas tratable de la triada
letal. Aunque una precoz y efectiva reversin de la coagu-
lopata es importante, el mejor mtodo para conseguirlo
sigue siendo desconocido. El concepto racional de resuci-
tacin hemosttica, propone aportar gran cantidad de pro-
ductos sanguneos, al paciente con hemorragia severa, de
una manera inmediata y sostenida, reduccin del uso de
cristaloides, y el rpido control quirrgico del dao (ciru-
ga de control de dao). Aunque el efecto de la resucitacin
hemosttica se ha estudiado fundamentalmente en pacien-
tes traumticos, su beneficio parece tambin ser extensivo
a otros pacientes con hemorragia masiva.
Mecanismos de la coagulopatia
La coagulopata hemorrgica es un estado hipocoagulable
que ocurre en las traumatismos severos y hay mltiples
factores que contribuyen a la misma. Los hallazgos mas
recientes describen una precoz coagulopata aguda de trau-
ma, no reconocida previamente, que est presente en el
25% de los pacientes con traumas severos, y que aumenta
de forma considerable la mortalidad. El shock y la hipoper-
fusin son los responsables de esta coagulopatia aguda,
que se caracteriza por activacin del sistema de la protena
C y como consecuencia aumento del potencial fibrinotico.
Posteriormente, la hemodilucin, el consumo localizado de
factores de coagulacin y plaquetas,la hipotermia, acidosis,
anemia e hipocalcemia contribuyen a empeorar la coagu-
lopata y a reducir el potencial hemosttico.
El grado de hipocoagulacin al ingreso, se ha demos-
trado esta independientemente asociado con la Transfusin
masiva y mortalidad, en el paciente traumtico. Dado que
la muerte por hemorragia ocurre muy rpidamente, en las
primeras 6 horas tras el trauma, la rpida identificacin de
la coagulopata y su tratamiento, puede mejorar la super-
vivencia
La mayor dificultad es encontrar el mejor mtodo de
laboratorio para monitorizar la coagulopata. Los parme-
tros de coagulacin convencionales, no se pueden realizar
en un tiempo til para la precoz activacin de los protoco-
los de transfusin masiva y adems, est demostrado, que
se correlacionan pobremente con coagulopatas relevantes
y con el riesgo hemorrgico. Pero adems dichas pruebas,
no miden la influencia hemosttica in vivo de los hemat-
es, plaquetas, leucocitos, endotelio vascular, pH., tempera-
tura corporal. Tampoco miden la estabilidad del coagulo.
Por otro lado, el recuento de plaquetas no refleja si estas
son funcionalmente hemostticas.
Recientemente se ha demostrado que los test basados
en la viscoelasticidad de la sangre total como la
Tromboelastografa (TEG), aportan informacin cuantitati-
va del proceso hemosttico, y proporcionan un perfil de los
cambios hemostticos que ocurren durante la formacin
del coagulo. Dficit de factores de coagulacin, trombop-
nia y trombopatas, o ambos, debilitan la formacin de
trombina y la formacin del cogulo, y una reducida esta-
bilidad del cogulo valorada por TEG, ha demostrado
correlacin con la clnica hemorrgica. Esta tcnica puede
resultar mas til para la monitorizacin de la coagulopata,
y predecir los requerimientos transfusionales en pacientes
con hemorragia masiva. Adems la TEG nos permite iden-
tificar hiperfibrinolsis que, como se ha dicho, puede ser
una causa significativa de hemorragia en traumatismos
severos. Adems la TEG ha demostrado su utilidad en ciru-
gas complejas (cardaca, trasplante heptico) que pueden
dar lugar a situaciones de hemorragia masiva.
Estrategias de tratamiento
A pesar del mejor conocimiento de las causas de la coagu-
lopata en los pacientes con hemorragia masiva, la mejor
estrategia para corregirla no est bien establecida.
Recientes avances han puesto de manifiesto la importancia
del plasma y las plaquetas en la fase precoz de la resucita-
cin.
Las guas clsicas de resucitacin en hemorragia masi-
va, defienden la precoz administracin de cristaloides y
coloides, seguida de hemates, y la transfusin de plasma y
plaquetas cuando un volumen de sangre total o mas ha
sido sutituido, y entonces solo en pacientes con excesiva
hemorragia o hemorragia microvascular, y mejor de acuer-
do con los anlisis de coagulacin convencionales (TP y
TTPA) y recuento de plaquetas. Esto puede llevar a coagu-
lopatia dilucional, y comprometer la hemostasia ulterior en
pacientes con hemorragias severas.
S5-1
ndice
ndice
En los ltimos aos, se ha demostrado, que la adminis-
tracin de productos sanguneos, de una manera inmedia-
ta y con una ratio predefinida de hemates, plasma y pla-
quetas, en pacientes con hemorragia masiva, previene el
desarrollo, o al menos disminuye, la severidad de la coagu-
lopata, y esto resulta en una mejora en la supervivencia.,
sin que condicione un aumento del consumo global de los
mismos..
Numerosos trabajos recientes, realizados en pacientes
con transfusin masiva, han estudiado el efecto en la
supervivencia de la administracin de Plasma (PFC) versus
concentrados de hemates (CH), PFC y Plaquetas (PLT)
versus CH, y en todos ellos, se demuestra un beneficio en
la supervivencia en aquellos pacientes que reciben ms
plasma y plaquetas como parte del proceso hemosttico. Y
esto no solo se ha demostrado en pacientes traumticos
sino tambin en otros pacientes con hemorragia severa.
Lo que an no est bien definido, es la ratio ptima de
PFC: CH: PLT. Algunos autores proponen, como concepto
racional de resucitacin hemosttica, que la transfusin de
hemates, plasma y plaquetas se realice con una ratio 1:1:1
como la mejor medida de prevenir y tratar la coagulopata
debida a la hemorragia masiva, y esto ha demostrado
mejora en la supervivencia.
Pero existen controversia en este sentido, y algunos
grupos defienden que no es establecer una ratio elevada lo
que conduce a una mejora en la supervivencia El solo
hecho de elaborar protocolos adecuados de transfusin
masiva, y la activacin rpida de los mismos, con libera-
cin inmediata de productos sanguneos, es suficiente para
mejorar la supervivencia en estos pacientes.
De gran inters es la demostracin por algunos autores
(Cotton y cols) de que la precoz administracin de plasma
y plaquetas, en pacientes traumticos con hemorragia
masiva, no solo consigue una mejor supervivencia, sino
tambin una reduccin en la incidencia de fallo multiorg-
nico. Los pacientes incluidos en su protocolo de transfusin
masiva reciben ms hemates, plasma y plaquetas de
comienzo, corrigiendo de forma ms rpida el transtorno
hemosttico, pero globalmente se transfunden menos, y
presentan no solo un ndice de supervivencia a los 30 dias
ms elevado, sino tambin una reduccin en la incidencia
de sepsis severa o skock sptico, y fallo multiorgnico
La estrategia a seguir, para controlar la hemorragia tras
el periodo inicial de resucitacin, est an menos clara. La
introduccin de la Tromboelastografa (TEG) puede permi-
tir elaborar algoritmos ms adecuados de actuacin. La
introduccin de la TEG en los protocolos de Transfusin
masiva, ha conseguido una reduccin del consumo global
de hemates en estos pacientes y una mejora en la super-
vivencia.
Conclusiones
La evidencia actual pone de manifiesto la necesidad de
establecer un cambio en la prctica transfusional de los
pacientes con hemorragias severas.
La elaboracin de nuevos protocolos de transfusin
masiva debe plantearse como indicador de calidad de una
institucin, en los que participen cirujanos, anestesistas,
intensivistas, y hematlogos y, dicho protocolo, debe acti-
varse en el momento que el paciente llegue al hospital.
Los aspectos fundamentales en los que deben basarse
dichos protocolos son:
Liberacin inmediata y sostenida de productos sanguneos
Reduccin del uso de cristaloides
Rpido control quirrgico del dao
Es necesario valorar el papel de la Tromboelastografa
y es posible que esto nos permita establecer estrategias
teraputicas ms adecuadas en pacientes con hemorragias
masivas.
75
Nuevas estrategias en transfusin masiva Simposio S5-1
Referencias
1. Beekley AC. Damage control resuscitation: a sensible approach to the
exsanguinating patient. Crit Care Med 2008; 36:S267S274.
2. Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute coagulopathy of trauma:
hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinoly-
sis. J Trauma 2008; 64:12111217.
3. Cotton BA, Au BK, Nunez TC, Gunter OL, Robertson AM, Young PP.
Predefined massive transfusion protocols are associated with a
reduction in organ failure and postinjury complications. J Trauma
2009;66:41-9
4. Hess JR, Brohi K, Dutton RP, Hauser CJ, Holcomb JB,Kluger Y,
Mackway-Jones K, Parr MJ, Rizoli SB, Yukioka T,Hoyt DB, Bouillon B.
The coagulopathy of trauma: a review of the mechanisms. J Trauma
2008;65:748-54.
5. Holcomb JB, Wade CE, Michalek JE, Chisholm GB, Zarzabal LA,
Schreiber MA, Gonzalez EA, Pomper GJ, Perkins JG,Spinella PC,
Williams KL, Park MS. Increased plasma and platelet to red blood cell
ratios improves outcome in 466 massively transfused civilian trauma
patients. Ann Surg 2008;248:1-8.
6. Jeager VH, Zimmermann AK. Exadaktylos. Can RapidTEG make the
search for coagulopathies in the patient with multiple injuries faster?
J Trauma. 2009;66:12531257.
7. Johansson PI, Stensballe J, Rosenberg I, Hilslv TL, Jrgensen L, Secher
NH. Proactive administration of platelets and plasma for patients with
a ruptured abdominal aortic aneurysm: evaluating a change in trans-
fusion practice. Transfusion 2007;47:593
8. Johansson PI, Stensballe J. Effect of haemostatic control resuscitation
on mortality in massively bleeding patients: abefore and after study.
Vox Sang 2009;96:111-8.
9. Johansson PI, Stensballe J.Hemostatic resuscitation for massive blee-
ding: the paradigm of plasma and plateletsa review of the current
literature. Transfusion 2009 Nov.
10. Maegele M, Lefering R, Paffrath T, Tjardes T, Simanski C, Bouillon B:
Red blood cell to plasma ratios transfused during massive transfusion
are associated with mortality in severe multiply injury: a retrospecti-
ve analysis from the Trauma Registry of the Deutsche Gesellschaft fr
Unfallchirurgie. Vox Sang 2008; 95:112119
11. Plotkin AJ, Wade CE, Jenkins DH, Smith KA, Noe JC, Park MS,Perkins JG,
Holcomb JBI: A reduction in clot formation rate and strength asses-
sed by thrombelastography is indicative of transfusion requirements
in patients with penetrating injuries. J Trauma 2008; 64:S64S68
12. Welsby IJ, Jiao K, Ortel TL, Brudney CS, Roche AM, Bennet- Guerrero
E, Gan JJ: The kaolin-activated Thrombelastograph predicts blee-
ding after cardiac surgery. J Cardiothorac Vasc Anesth 2006;
20:531535
ndice
ndice
76
Aurora Viejo
Actualizacion en transfusin en neonatos
Aurora Viejo, A. Rodrguez de la Rua.
Hospital Universitario La Paz (Madrid).
Introduccin
La transfusin sangunea durante el periodo neonatal es un
procedimiento teraputico muy habitual, siendo los neonatos
pretrmino (RNPT) uno de los grupos de pacientes ms trans-
fundidos, sobre todo los de muy bajo peso (VLBW) < 1500g y
los de extremado bajo peso (ELBW) < 1000 g ( En al ao 1995
cas el 50 % de estos ltimos eran transfundidos en las dos
primeras semanas de vida y el 80% reciben al menos una
transfusin al final de su hospitalizacin).
(1)
Se define como RNPT los nacimientos antes de la 37
semana de gestacin. La prematuridad ha ido aumentando en
los ltimos aos en todo el mundo, llegando a alcanzar en
EEUU el 12,8 % de todos los RN nacidos vivos en el 2006,lo
que supone un incremento del 20% desde 1990
(2)
. Se ha atri-
buido a diferentes causas (aumento de embarazos mlti-
ples,edad avanzada materna y a factores de riesgo como
fumar, consumo de alcohol, bajo ndice de masa corporal
materno y corto tiempo entre gestaciones).
La indicacin de transfusin se debe realizar despus de
valorar el balance entre riesgo y beneficio de la misma.
Excepto en situaciones de urgencia vital, se debe explicar a los
padres los riesgos, beneficios y alternativas de la transfusin
y obtener el consentimiento informado.
Los mdicos deben documentar por escrito en la historia
clnica la indicacin de cada transfusin administrada, la efi-
cacia derivada de la misma
(3)
y en la solicitud deben hacer
constar el diagnstico y datos relevantes de la historia, como
peso, que justifiquen la administracin de componentes modi-
ficados (e.j. irradiados)
Los nios menores de 4 meses deben ser considerados un
grupo aparte dentro de la transfusin dadas sus especiales
caractersticas. Esto es debido a:
1. Tienen un volumen sanguneo superior al del adulto
(85mL/Kg y 100 ml /Kg en el pretrmino) pero muy peque-
o en relacin con un CH.
2. Presentan una respuesta fisiolgica a la anemia diferente
con descenso de la eritropoyetina endgena en el RN pre-
maturo. Menor tolerancia a la hipoxia y a la hipovolemia.
3. Su sistema humoral inmune es inmaduro, sin formacin de
anticuerpos frente a estmulos antgenicos eritrocitarios. La
respuesta celular tampoco esta bien desarrollada en este
periodo (mayor suceptibilidad al de EICH asociado a trans-
fusin).
4. Las soluciones aditivas, de conservacin de los CH, adeni-
na y manitol, han sido asociadas con toxicidad renal cuan-
do se utilizan en estos pacientes en transfusin de grandes
volmenes, como ciruga, exanguinotransfusin (EXT)o
ECMO.
5. 2-3 DPG. Los niveles de 2-3 DPG declinan a la semana de
almacenamiento. Los menores de 4 meses no tienen el
mecanismo de compensacin de aumentar la frecuencia
cardiaca.Cuando se transfunde a un neonato un gran volu-
men debe realizarse con la sangre ms fresca disponible.
Estrategas para evitar la transfusin
Se han ido desarrollando en los ltimos aos para disminuir
las necesidades de transfusin en los neonatos que tienen ms
probabilidades de ser transfundidos.
(4)
1. Retraso en la ligadura del cordn al nacimiento.
El retrasar entre 30-60 seg la ligadura en el RN pretrmino
incrementa su volumen sanguneo y reduce las necesidades
de transfusin
2. Limitar las prdidas por flebotomas. Utilizacin de micro-
mtodos
3. Uso de Eritropoyetina (Epo) Hay diferentes estudios, utili-
zando Epo de forma precoz, (1 semana de vida), y de forma
tarda, evitando la transfusin entre el 33% al 49% en los
primeros y entre el 39 y 60% en los segundos. se demostra-
ba la reduccin en el numero de transfusiones, pero no en
el nmero de donantes
4. Nutricin. Aporte de hierro, folato, vitamina B
12
, vitamina
E y protenas.
5. Utilizacin de guas estandarizadas para la transfusin.
Transfusin de Concentrado de Hemates
Es el producto ms habitual utilizado en la transfusin de RN
enfermos. Las principales razones de su uso son:
asegurar la adecuada oxigenacin de los tejidos durante el
periodo de estancia en intensivos neonatales (CIN)
despus de CIN tratar la anemia sintomtica clinicamente
significativa.
Indicaciones
No hay criterios universalmente aceptados ni basados en guas
de evidencia en prematuros y neonatos. Existen 2 estudios
randomizados con un importante nmero de pacientes sobre
transfusin liberal vs restrictiva: los estudios Iowa
(5)
y PINT
(Premature Infants in Need of Transfusion)
(6)
. Los criterios de
transfusin restrictiva fueron similares en ambos estudios,
pero el umbral para transfusin liberal fue mas alto en el de
Iowa. Estos estudios concluyeron que las guas de transfusin
restrictivas basadas en umbrales de Hto y Hb pueden reducir
la necesidad de transfusin en pretrminos, el nmero de
exposicin no esta disminuido en la utilizacin de guas res-
trictivas. El estudio Iowa sugiere que las practicas liberales de
transfusin pueden ser protectoras del dao cerebral.
Existen multiples guas clnicas de recomendacin de dife-
rentes sociedades
(3,7-9)
. Las unidades de intensivos neonata-
les deben tener sus propias guas.
Pruebas Pretransfusionales
Determinar grupo sanguneo ABO y Rh, prueba de antiglo-
bulina directa (PAD) con la muestra del nio.
Escrutinio de anticuerpos irregulares en suero materno o del
nio.
Pruebas de compatibilidad realizadas con plasma materno.
No es preciso repetir pruebas de compatibilidad, pues la
aloinmunizacin es infrecuente y contribuye a las prdidas
de sangre por flebotomas
Caractersticas:
Grupo O, RhD del nio, compatible con plasma o suero
materno o el eluido del nio si PAD positiva. Tambin puede
ser ABO identicas o compatible tras demostrar la no existen-
cia de anti-A o anti-B pasivos.
Utilizar bolsa peditrica.
Puede ser utilizada con soluciones aditivas en transfusiones
S5-2
ndice
ndice
de pequeo volumen, siempre que el neonato no tenga afec-
tacin heptica o renal
Hematocrito entre 50-70%.
Irradiadacin: ver consideraciones especiales
Debe ser infudida a un volumen de 10-20 ml/kg, aunque
hay estudios que sugieren que la transfusin de mayores
volmenes (20ml/Kg) aumentan ms la hemoglobina, con
un nmero total menor de transfusiones
(10)
.
Exanguino-transfusin. (EXT)
El recambio del una o dos veces el volumen sanguneo del
neonato debe realizarse por personal entrenado en unidades
de CIN.
Caractersticas de los componentes eritrocitarios
Grupo O compatible con el plasma materno y del neonato.
RhD negativo o compatible con plasma materno.
Carente del antgeno eritrocitario para el que la madre tenga
anticuerpo
Sangre total extraida en CPD y menor de 5 das
(7)
Sangre total en CPDA-1 < 7 das, si no hay ST CH extraidos
en CPDA-1 < 7 das y reconstituidos con PFC compatible o
AB S > 7 das los hemates deben ser lavados para dismi-
nuir el riesgo de hiperpotasemia
(11)
.
Membrana de oxigenacin extracorprea (ECMO)
ECMO es una tcnica de by pass cardiopulmonar para el inter-
cambio de gases no dependiente del pulmn del paciente, que
se realiza durante un tiempo corto como tratamiento de sopor-
te en neonatos con fallo respiratorio o cardiaco. Mediante esta
tcnica la sangre venosa circula a travs de una membrana
para retirar el CO
2
y enriquecerla en O
2
. Requiere soporte trans-
fusional con grandes volumenes de componentes.
Indicaciones:
Aspiracin de meconio.
Hernia diafragmtica congnita
Hipertensin pulmonar persistente.
Caractersticas:
Sangre total o parcialmente desplasmatizada de < 7das
Transfusin de plaquetas para mantener el r. de plaquetas >
100 109/L, Plasma Fresco Inactivado (PFI) y crioprecipita-
do o aporte de fibringeno para mantenerlo por encima de
1g/L
Transfusin intrauterina. (TIU)
El diagnstico de la anemia fetal se realiza mediante la medi-
cin de la velocidad del pico sistlico de la arteria cerebral
media (ACM) con eco-doppler.
Caractersticas de los CH utilizados:
O negativo y / negativo para el antgeno correspondiente
al anticuerpo materno.
Extrada en CPD y menor de 5 das.
Irradiada previo a la transfusin (<24 h)
Sangre de riesgo reducido para citomegalovirus (CMV)
Hematocrito de 70-85%
Transfusin de Concentrados de Plaquetas
La trombopenia, recuento de plaquetas < 150 10
9
/L, es muy
frecuente. Su incidencia es varable, siendo del 0,7-0,9 % en
todos los neonatos,en los ingresados en CIN entre el 22 al
35%,
(12)
y en los ELBW tiene una incidencia del 85-90%. En
la mayora es leve o moderada pero de un 5a10% desarrollan
trombopenia severa < 50 x 10
9
/l, que requieren diagnstico y
tratamiento precoz.
Causas de trombopenia neonatal
El origen de la trombopenia obedece a los mismos mecanis-
mos fisiopatologicos que en los adultos: (Fconsumo, fde la
produccin, o mixta). Exiten diferencias en la megacariopoye-
sis: los magacariocitos de los RN son ms pequeos y menos
maduros que los de los adultos, lo que explicara la incapaci-
dad de los neonatos de incrementar la produccin de plaque-
tas como respuesta al consumo.
(13)
Desde el punto de vista prctico, el momento de aparicin
de la trombopenia puede orientar sobre su causa.
(12,14)
Es
importante tambin conocer los antecedentes maternos.
1. Aparicin precoz (< 72 horas).
La causa ms frecuente es la hipoxia fetal, en RN de
madres con HTA inducida por el embarazo, diabetes y/o
retraso en el crecimiento intrauterino. Suele leve- mode-
rada, acompaada de otras alteraciones hematolgicas.
Se resuelven en 7- 10 das * Son debidas a disminucin
de la megacariopoyesis.
Trombopenia neonatal aloinmune. Supone < 5% de las
causas. Causada por paso de anticuerpos antiplaqueta-
rios frente a antigenos plaquetarios fetales de origen
paterno. Puede aparecer en la primera gestacin y la
trombopenia suele ser muy severa.
Menos frecuentes: Infecciones virales prenatales, infec-
ciones bacterianas perinatales.
2. Aparicin tarda (>72 horas).
Las causas ms frecuentes son la sepsis y la enteritis
necrotizante (trombopenas por incremento del consu-
mo), que suponen el 80% de las trombopenias de apari-
cin tarda.
Infecciones congnitas (CMV, toxoplasmosis, rubeola,
VIH).
Indicaciones:
Existe gran variabilidad entre inter centros, lo que refleja la
falta de evidencia para guiar la decisin en las transfusion
(14)
,
solo hay descrito un estudio prospectivo para la indicacin de
transfusiones de plaquetas realizado por Andrew y col
(15)
en
el que no se evidencia diferencia en los dos grupos y conclu-
yen que la transfusin profilactica de plaquetas no previene el
sangrado si el recuento es superior a 50 10
9
/L y un estudio
retrospectivo, realizado por Murray en el que definen el
umbral para transfusiones profilacticas en 30 10
9
/l, aunque
tambin lleve a la transfusin innecesaria de un nmero sig-
nificativo de pacientes.
Progresivamente el uso se ha ido haciendo ms restricti-
vo, junto a los riesgos de efectos adversos (infeccin bacteria-
na) se han descrito otros riesgos relacionados con la presencia
de factores bioactivos que pueden producir o aumentar la
lesin inflamatoria
(17)
. Tambin aumenta mucho el nmero de
donantes a los que es expuesto el neonato. Est descrito en un
estudio retrospectivo con 1600 neonatos trombopnicos
(18)
una mayor mortalidad para los pacientes que recibieron ml-
tiples trasfusiones de plaquetas frente a los que con el mismo
nmero de plaquetas no recibieron transfusiones.
Guas para la transfusin de plaquetas
A lo largo de los aos se han publicado diferentes guas y
ests cada vez son ms conservadoras, sobre todo en la indi-
cacin de transfusin profilctica.
(3,7-9)
77
Actualizacion en transfusin en neonatos Simposio S5-2
ndice
ndice
Caractersticas:
Ser ABO idnticas o compatibles, Rh idnticas o compati-
bles.
En neonatos con trombopenia aloinmune HPA compatibles.
Producidas por tcnicas habituales sin concentracin poste-
rior (afresis alicuotadas o plaquetas unitarias).
Irradiadas si est indicado
Infundidas en un volumen de 10-20ml/kg.
Transfusin de Plasma Fresco Inactivado
No ha habido cambios en las indicaciones de la transfusin de
plasma en los ltimos aos.
Caractersticas:
Grupo ABO compatible.
Infundido a volumen de 10-15 ml/kg.
Transfusin de Granulocitos
En la actualidad el uso est muy controvertido, se utilizan en
situaciones clnicas determinadas junto con el tratamiento
antimicrobiano. Deben ser considerados cuando se cumplan
determinadas condiciones.
Transfusin en ciruga cardiaca y cateterismo.
Puede utilizarse extrada en solucin aditiva19
Consideraciones especiales
1. Uso de aditivos
No existe problema con el uso de aditivos en transfusiones
de pequeo volumen.
2. Citomegalovirus. El riesgo mas alto de infeccin por CMV
transfusional es en RN de < 1200 g de madres seronegativas.
Transfundir con sangre con riesgo reducido para CMV: de
donantes CMV negativos o con sangre leucodepleccionada.
3. Filtros standard para transfusin (80-260m) o de microa-
gregados (20-40),
4. Irradiacin. Para evitar EICH asociada a transfusin. Se
recomienda la irradiacin de los componentes celulares
con un mnimo de 25 Gy en los siguientes casos:
a) Prematutos de < 1200g.
b) Neonatos con sospecha de sindrome de inmunodeficien-
cia congnita (Di George, deleccin 22q)
c) Diagnstico de Truncus arteriosus /interrupcin del arco
artico
d) Receptores de transfusin de granulocitos.
e) Donacin dirigida, procedente de familiares de primer o
segundo grado.
f) Transfusin de plaquetas HLA compatibles.
g) Post TIU
5. Cmaras de infusin. Muy frecuentemente se utilizan
cmaras de infusin (buretas calibradas) que contienen fil-
tro de transfusin standard.
6. Reduccin de volumen. Se utiliza en neonatos con isque-
mia renal o funcin cardiaca comprometida. La reduccin
de volumen de plaquetas indicada si precisan restriccin de
fluidos
7. Calentadores. No son necesarios para transfusiones de
pequeo volumen. Es muy importante mantener la va de
administracin lo ms alejada posible de la luz de fotote-
rapia.
8. Flujos de infusin. La velocidad de infusin depende del
componente, volumen total a ser infundido y de las carac-
tersticas del acceso venoso.
Hemates 3-5 ml/kg /hora
Plasma Infusin en 30 minutos. El volumen no
debe exceder 5-10 ml/kg/hora.
Plaquetas Infusin en 30 minutos
9. Lavado de componentes. Componentes procedentes de la
madre, siempre tienen que ser lavados. Tambin puede ser
necesario para disminuir las cantidades de potasio o retirar
las soluciones conservantes.
10. Vas de administracin. No debe utilizarse una va central
para transfusin simple, debido al riesgo de infeccin o
trombosis.
Agujas o palomillas del 21-27g
78
Aurora Viejo
Referencias
1. Bifano E, Currant T: Minimizing donor blood exposure in the neonatal
intensive care. Current trends and future prospects. Clin Perinatol 22:
657-669, 1995.
2. Muglia LJ, Katz M. The Enigma of Spontaneous Preterm Birth. N Eng J
Med 2010; 362:529 -35.
3. Roseff SD, Luban NLC, Manno CS. Guidelines for assessing appropria-
teness of pediatric transfusion. Transfusion 2002; 42: 1398-413.
4. Bell EF. When to transfuse preterm babies. Arch Dis Child Fetal
Neonatal Ed 2008; 96 (6): 469- 473.
5. Bell EF, Strauss RG, Widness JA et al. Randomized Trial of Liberal
Versus Restrictive Guidelines for Red Blood Cell transfusion in
Preterm Infants. Pediatrics 2005; 115:1685-1691.
6. Kirpalani H, Whyte RK, Andersen C et al. The Premature Infants in
Need of of Transfusion (PINT) study: a randomized controlled trial of
a restrictive (low) versus liberal (high) transfusion threshold for extre-
mely low birth weight infants. J Pediatr 2006149: 301-7.
7. British Committee for Standards in Haematology.Transfusion guideli-
nes for neonates and older children. Br J Haematol 2004, 124: 433-
53.
8. New York State Council of Blood Transfusion Services. Guidelines for
Transfusion Therapy of infants from birth to Fourth months of age.
2nd. Edition 2004.
9. Red Blood cell transfusion in newborn infants: revised guidelines.
Fetus and Newborn Committee, Canadian Pediatric Society.
Paediatrics & Child Health 2002;7 (8): 553-8
10. Murray NA, Roberts IAG. Neonatal transfusion practice. Arch Dis Fetal
Neonatal Ed 2004;89: 101-107.
11. Transfusion Therapy. Clinical Principles and Practice. 2nd Edition.
Editor Paul D. Mintz. AABB Press 2005
12. Roberts I, Stanworrth S, Murray NA. Thrombocytopenia in the
Neonate. Blood Reviews 2008, 22, 173- 186.
13. Sola-Visner M, Sallmon H and Brown R. New insights into the mecha-
nisms of non-immune thrompocytopenia in neonates. Semin
Perinatol 2009;33 (1):43-51
14. Sola-Visner M, Saxonhouse MA, Brown RE. Neonatal thrombocytope-
nia: What we do and dont know. Early Human Developement 2008,
84, 499-506.
15. Andrew M, Vegh p, Caco VC, et al. A randomized controlled trial of
platelettransfusio in thrombocytopenic premature infants. J Pediatr
1993; 123:285-91
16. Murray NA. Evaluation and treatment of thrombocytopenia in the
neonatal intensive care unit. Acta Paediat Suppl 2002;91:74-81
17. Christensen RD. Advances and Controversies in Neonatal ICU Platelet
Transfusion Practice. Advances in Pediatrics.2008. 55; 255-269.
18. Baer VL, Lambert DK, Henry et al. Do platelet transfusion in the NICU
adversaly affect survival? Analysis of 1600 thrombocytopenic neona-
tes in a multihospital healthcare system. Journal of Perinatology
2007; 27,790-796.
19. Amendments and corrections to the Transfusion guidelines for neo-
nates and older children (BCSH, 2004a); and to the Guidelines for
the use of fresh frozen plasma, cryoprecipitate and cryosupernatant
(BSCH, 2004b). Br J Haematol 2006, 136, 514-6.
ndice
ndice
79
Simposio S5-3 Trasfusin en domicilio. Experiencia de 25 aos sobre transfusin domiciliaria de hemoderivados en una unidad de hospitalizacin a domicilio (HAD)
Trasfusin en domicilio. Experiencia de 25 aos
sobre transfusin domiciliaria de hemoderivados
en una unidad de hospitalizacin a domicilio (HAD)
Begoa Tamayo, MJ Fonquernie D Garca-Snchez, F Mateos, MT Baos, P Sanroma.
Unidad de HAD. Hospital Universitario Marques de Valdecilla, Santander.
Trasfusin en domicilio
Principios generales de trasfusin en domicilio:
La transfusin en domicilio siendo un acto ms persona-
lizado, se distingue de la trasfusin en hospital en la difi-
cultad de disponibilidad de servicios de emergencias
inmediatos ante efectos adversos y complicaciones serias.
Los profesionales implicados en trasfusin en domicilio
deben establecer un plan de manejo de urgencias relacio-
nadas con trasfusin. Estar familiarizados con los procedi-
mientos de reconocimiento y manejo de reacciones agudas
y recibir formacin y actualizacin especifica sobre proce-
dimientos estandarizados en trasfusin.
Objetivo
Establecer el procedimiento de transfusin de hemoderiva-
dos administrados en HAD para garantizar la seguridad del
mismo.
Criterios de inclusin
Pacientes que cumplan los requisitos generales de ingreso
en las unidades de HAD).Pacientes con estabilidad clnica y
anemia sintomtica, con una Hb 8 grs /dL ; en caso de
presentar antecedentes de cardiopata o neumopata,
10grs/dL. Pacientes sin antecedentes de reaccin transfu-
sional grave (TRALI, anafilaxia o hemlisis). Los pacientes
con funcin pulmonar o cardiaca comprometida, debern
estar en fase de estabilidad. Paciente consciente y coopera-
dor con cuidador adulto responsable y colaborador.
Facilidad para la evacuacin. Conexin con la UHD telef-
nica u otro medio electrnico. El paciente debe estar acom-
paado durante todo el acto transfusional.
Criterios de exclusin
Pacientes que no cumplan los criterios de inclusin.
Desarrollo del procedimiento:
Para tomar la decisin de trasfundir, nos basamos en los
datos de la visita clnica y en el hemograma.
Indicacin: En pacientes sin dao cardiovascular o pulmo-
nar, estables, se acepta trasfundir para mantener la cifra de
hemoglobina de 8 g/dl. En pacientes con patologa car-
diovascular o insuficiencia respiratoria, se mantendr
hemoglobina >10 g/dl. Pacientes estables: trasfusin profi-
lctica con plaquetas < 10.000 / ml. Pacientes con fiebre,
sepsis, anfotericina, esplenomegalia u otras situaciones con
aumento de consumo: mantener > 20.000 / mL.
Protocolo de Transfusin
Antes de transfundir: Comprobar que en la Historia clnica
existe una hoja de rdenes mdicas en la que se ha prescri-
to: producto a trasfundir ese da con todos los detalles pre-
cisos (filtros desleucocitadores, productos radiados, estatus
de CMV, numero de unidades, premedicacin si es necesa-
ria) y cualquier otra circunstancia. Asegurarse de que el
paciente va a estar acompaado durante el acto transfusio-
nal de un cuidador que sea capaz de identificar sntomas y
ponerse en contacto con la unidad si hay reacciones.
Entregar al paciente la hoja de Informacin para el
paciente que va a recibir una transfusin en domicilio y
explicarle verbalmente lo que le vamos a hacer, la impor-
tancia de una rigurosa identificacin a fin de evitar errores
y la necesidad de avisar si tiene algn sntoma de los indi-
cados en dicha hoja.Interrogarle sobre reacciones y trasfu-
siones previas. En caso de referir reacciones severas, si no
se ha pautado premedicacin o existen dudas al respecto,
avisar al medico de la unidad para su valoracin. Con -
sideramos a un paciente politransfundido cuando ha reci-
bido ms de 10 transfusiones.Obtencin del consentimien-
to informado tras haberle explicado los riesgos que tal tras-
fusin conlleva.
Extraccin de muestra pretransfusional :Para la trans-
fusin de hemates es necesario enviar una muestra de san-
gre del paciente en un tubo malva para llevar a cabo las
pruebas cruzadas. Para la transfusin de plaquetas, plasma
y crioprecipitado, esto no es necesario, aunque s es preci-
so conocer el grupo del paciente, por lo que si ste nunca
ha sido transfundido tambin es preciso enviar la muestra.
La extraccin de la muestra la realiza la enfermera,
para lo que es imprescindible asegurar la identidad del
paciente y el etiquetado correcto del tubo. Si el paciente no
es conocido, se le identificar de forma positiva y a travs
de la pulsera identificadora. Identificacin de muestra de
sangre pre-transfusional para realizacin de pruebas de
compatibilidad, en las 48 previas a la transfusin, en la que
deber constar el nombre y apellidos del paciente, as como
un indicador numrico, como n de historia clnica o n de
seguridad social, la fecha de la recoleccin y el nombre del
personal sanitario que extrae la muestra. Deber compro-
barse de forma inequvoca que todos estos datos coinciden
en la muestra y en una banda identificatva del paciente.
En el volante de Peticin de Transfusin la enfermera
cumplimentar el apartado Extraccin muestra con su
identificacin y fecha y hora de la extraccin de la mues-
tra, y en el tubo registrar su firma y la fecha. Una vez
comprobado que el volante y la muestra corresponden al
mismo paciente, ambos se remiten a la Seccin de
Hemoterapia.
Administracin de la transfusin
La clave en la transfusin es la identificacin correcta del
receptor en la muestra y el volante. La identificacin debe
ser positiva, preguntando el nombre, en el momento de la
extraccin.
Antes de la infusin, la enfermera debe confirmar la
identidad del receptor con el producto que recibe, el cual ven-
dr identificado de forma inequvoca. Antes de iniciar la
S5-3
ndice
ndice
transfusin hay que hacer una serie de comprobaciones fun-
damentales: Se asegurar que se dispone del equipo de trans-
fusin adecuado con filtro de 170 mm entregado por la
Seccin de Hemoterapia. Se comprobar la identidad del
receptor de forma positiva y la coincidencia con la identidad
del producto y de la Hoja de Transfusin de Hemoderivados.
Esta comprobacin deber realizarse por tres personas,
una de ellas el familiar del paciente. Si el paciente nunca ha
sido transfundido se le recordar brevemente sobre los posi-
bles efectos adversos y la actitud a adoptar (fundamental-
mente avisar). El nmero de identificacin y la naturaleza
de las unidades transfundidas se anotarn en la historia cl-
nica del paciente para garantizar la trazabilidad donante-
receptor. Se comprobar que el aspecto del producto es ade-
cuado. Adems, se comprobar la fecha de caducidad y la
coincidencia o compatibilidad con el grupo y Rh del pacien-
te indicado en la Hoja de Transfusin de Hemoderivados.
Se deben comprobar las constantes al inicio, cada 1/4
de hora en la primera hora, al final de la transfusin y
postranfusin. Asimismo, el paciente debe estar vigilado
durante los primeros minutos de la trasfusin, que es cuan-
do se produce la mayora de efectos adversos. La infusin
debe realizarse a un ritmo que el paciente tolere, en gene-
ral no se deben superar las 2 horas para un concentrado de
hemates, y hora para las plaquetas. Sin embargo, para
una mejor conservacin del producto, estos tiempos debie-
ran acortarse si el paciente lo tolera.
Para la transfusin es conveniente una va con un cali-
bre grueso para permitir un flujo adecuado y evitar la
hemlisis. Nunca se administrarn otros productos junto a
los componentes sanguneos, en todo caso, suero salino.
Los componentes sanguneos no se debe calentar, almace-
nar, ni aadir ningn producto. Si fuera preciso calentar la
sangre (pediatra), existen calentadores especficos. Todo
producto que no se trasfunda o se trasfunda slo en parte
debe ser devuelto a la Seccin de Hemoterapia
Reacciones transfusionales
Aunque las reacciones transfusionales en la actualidad son
poco frecuentes y la mayora son leves, pueden ser muy
graves y en su inicio pueden ser difciles de diferenciar, por
lo que, en general, ante una reaccin transfusional aguda
se adoptarn las siguientes medidas: Detener la transfu-
sin. Se puede mantener la permeabilidad de la va con
suero salino. Volver a comprobar que la identidad del
paciente y producto coinciden. Tomar las constantes.
Avisar al mdico responsable, de forma inmediata si el
paciente tiene datos de gravedad. Si la reaccin es leve y
se puede reanudar la transfusin por indicacin mdica
tras adoptarlas medidas oportunas, se reanudar la trans-
fusin, en general a velocidad ms lenta. En caso contrario
se suspender y enviar la bolsa a la Seccin de
Hemoterapia con la correspondiente Hoja de Reaccin
Transfusional debidamente cumplimentada.
Material y equipos
Termmetro. Monitor de TA, FC y SatO2 (o fonendoscopio,
esfigmomanmetro y pulsioxmetro).Equipo de transfusin
con filtro. Medicacin para control de reacciones transfu-
sionales.
Transporte
Contenedor refrigerado: Sangre total y componentes eritro-
citarios lquidos, una vez procesados: 1-10 C, Plaquetas
18-24 C. No podrn volver a refrigerarse las unidades que
superen dicha temperatura.
Experiencia de 25 aos sobre transfusin
domiciliaria de hemoderivados en una Unidad
de Hospitalizacin a Domicilio (HAD)
Objetivo
Anlisis de las complicaciones de la transfusin de hemo-
derivados realizadas en pacientes atendidos en nuestra uni-
dad de HAD.
Material y mtodos
Estudio retrospectivo y descriptivo de las transfusiones de
concentrados de hemates y plaquetas realizadas en el
domicilio en pacientes atendidos en nuestra unidad de
HAD desde Octubre de 1984 a Marzo de 2009. Se han revi-
sado los siguientes datos: edad, sexo, enfermedad principal,
motivo de ingreso en HAD, factores de riesgo transfusional,
productos trasfundidos, medidas pre-transfusionales, com-
plicaciones observadas y manejo de las mismas
Resultado
Durante este periodo se realizaron 2.939 actos trasfusiones
de los que hasta ahora se han revisado 1.136 de CH y 382
de CP (total: 1.518) en un total de 458 pacientes. Se anali-
zan por separado las transfusiones de concentrados de
hemates y de plaquetas.
Concentrado de hemates
Actos transfusionales y motivo. Se han realizado 1.136 actos
transfusionales. La mediana de edad fue de 65 aos (rango 6-
98 aos). Los procesos hospitalarios por los que fueron trans-
fundidos los pacientes se detallan en la Tabla 1, suponiendo
los procesos hematolgicos y crnicos y los tumores slidos
el 81%. Los motivos de ingreso en nuestra unidad de HAD se
detallan en la Tabla 2, suponiendo el seguimiento de aplasia
post-quimioterapia o el propio acto transfusional el 71%.
Factores de riesgo. Se han realizado 1.136 actos transfu-
sionales de CH. En 161 actos (14,2%) no consta ningn fac-
tor de riesgo transfusional. En 588 actos (51,8%) los
pacientes eran politransfundidos (>10), en 111 (9,8%) hab-
an recibido entre 6-10 transfusiones y en 291 (25,6%) hab-
an recibido entre 1-5 transfusiones. En 264 (23,2%) cons-
taba reaccin transfusional previa. En 147 actos (13%) los
pacientes eran cardipatas. El rango de hemoglobina pre-
transfusional fue de 3,4-13,1 g/l.
Productos transfundidos. Se administraron 969 hemoderi-
vados radiados y 1.057 filtrados. 384 hemoderivados fue-
ron administrados por va perifrica n 20, 281 por palomi-
ta (intima) 20G, 199 por CCAP, 106 por catter de Hickman,
53 por catter venoso central. Se premedicaron el 49,3% de
las transfusiones.
Reacciones transfusionales y otras complicaciones. Se
han registrado 56 (4,9%) episodios de reaccin postransfu-
sional (26 febriles no hemolticas, 10 escalofros, 4 disnea,
2 erupcin cutnea, 1 bacteriemia por probable contamina-
cin sin confirmar, 1 hipotensin leve y 7 de diversa clni-
ca y escasa repercusin). En 10 casos se suspendi la trans-
fusin. Se realizaron hemocultivos en 14 casos y estudio
analtico de probable reaccin transfusional en 5. Doce epi-
sodios de reaccin transfusional se resolvieron con admi-
nistracin de medicacin (antihistamnicos, corticoides,
paracetamol, diurticos). En ningn caso se preciso trasla-
do al hospital.
80
Begoa Tamayo
ndice
ndice
Concentrado de Plaquetas
Actos transfusionales y motivo. Se han realizado 382
actos transfusionales. En 319 actos el motivo de la transfu-
sin fue profilctico. La mediana de edad fue de 50 aos
(rango 6-80 aos). En 365 actos (95,5%) la enfermedad de
base del paciente era de origen hematolgico. El motivo de
ingreso en la unidad fue control de aplasia post-quimiote-
rapia (61,5%), tratamiento antibitico IV de procesos infec-
ciosos (11,2%), control de aplasia tras trasplante autlogo
(9,4%), administracin de diversos tratamientos IV y hemo-
terapia (26,8%) y para soporte transfusional como cuidados
paliativos (6,5%)
Factores de riesgo. En 210 (55%) no constaba ningn fac-
tor de riesgo transfusional. En 125 actos (32,7%) el pacien-
te era politransfundido (>10), y en 140 (40%) constaba
reaccin transfusional previa [cutnea 32 (23,4%), febril 29
(21,2%), fiebre y tiritona 25 (18,2%), fiebre y reaccin cut-
nea 24 (17,5%) y 5 diversas].
Productos transfundidos. El producto transfundido (pool
de plaquetas) fue filtrado en 316 ocasiones y en 267
radiado. Se premedicaron el 86,5% de los actos transfusio-
nales.
Reacciones transfusionales. Se han registrado 13 (3,6%)
episodios de reaccin postransfusional, de ellas 7 fue-
ron febriles no hemolticas,1 shock, 1 episodio de esca-
lofros, 1 dolor lumbar, 3 erupcin cutnea. Se suspen-
di la transfusin en 2 ocasiones y en 3 se realizaron
hemocultivos. Doce episodios de reaccin transfusional
se resolvieron con administracin de diversa medica-
cin (antihistamnicos, corticoides, paracetamol, y
medidas de hidratacin). Se realizaron 5 estudios anal-
ticos de probable reaccin transfusional y 19 de refrac-
tariedad. El rango de cifra plaquetaria pre-transfusional
fue de 2.000-70.000 y el pos-transfusional de 2.000-
320.000 plaquetas. En ningn caso se preciso traslado
al hospital.
Conclusiones
La transfusin domiciliaria de hemoderivados en nuestros
pacientes ingresados en la unidad de HAD es factible y con
un nivel de seguridad similar a la realizada en el hospital.
A pesar de tratarse de una poblacin con alto riesgo desde
el punto de vista transfusional las complicaciones observa-
das y su frecuencia son similares a las reportadas en
pacientes transfundidos en el hospital por grupos de exper-
tos en hemovigilancia.
81
Trasfusin en domicilio. Experiencia de 25 aos sobre transfusin domiciliaria de hemoderivados en una unidad de hospitalizacin a domicilio (HAD) Simposio S5-3
Referencias
1. Standards for Blood Banks and Transfusion Services, 23d edition,
American Association of Blood Banks, Bethesda, MD 2004.
2. Anderson K, Benson K, Glassman A, et al. Guidelines for Home
Transfusion, American Association of Blood Banks, Bethesda, MD 1997.
3. Food and Drug Administration. Code of Federal Regulations, Part 600,
US Government Printing Office, Washington, DC 2005.
4. Gua sobre la Transfusin de Componentes Sanguneos y Derivados
Plasmticos de la SETS. 3 edicin (2006).
5. Real Decreto 1088/2005, de 16 de Septiembre. (Ref 2005/15514), por
el que se establecen los requisitos tcnicos y condiciones mnimas de
la hemodonacin de los centros y servicios de transfusin
6. ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma
del paciente y de derechos y obligaciones en materia de informacin
y documentacin clnica. Ministerio de Sanidad y Consumo (BOE
nmero 225 de 20/9/2005)
7. Libro de Consenso de procedimientos en Hospitalizacin Domiciliaria:
Protocolo de transfusin en domicilio de unidades de Hospitalizacin
Domiciliaria. Santander, 2010. En imprenta.
Proceso hospitalario N %
Enfermedad hematolgica 540 47,6
Procesos crnicos 206 18,1
Tumor slido 180 15,9
Proceso infeccioso 114 10
Proceso Quirrgico 71 6,3
Proceso hemorrgico 8 0,7
Proceso inflamatorio 8 0,7
Otros 8 0,7
Tabla 1.
Motivo de ingreso en HAD N %
Hemoterapia 307 44,5
Protocolo de aplasia hemopata 243 21,4
Tratamiento antibitico IV 196 17,3
Control clnico 117 10,3
Curas 62 5,5
Trasplante autlogo de CPH 47 4,1
Cuidados paliativos 29 2,6
Protocolo ciruga cadera 28 2,5
Protocolo neumona 27 2,4
Tto antibitico+ hemoterapia 23 2
Tto antibitico y curas 17 1,5
NPT 17 1,5
Protocolo ITU 13 1,1
Otros 8 0,9
Curas 62 5,5
Tabla 2.
Aumentando la seguridad: Programa de telemedicina.
En 2009 se ha iniciado, dentro del desarrollo de la histo-
ria clnica electrnica, el pilotaje del programa de trans-
fusin telemonitorizada: se realizara a travs de un
Centro Medico de Respuesta (CMR) conectado a un kit de
telemonitorizacin de constantes vitales del paciente que
nos permitir el control y la comunicacin en tiempo real
con el domicilio del paciente, en la actualidad se estn
implementando las alarmas, la programacin de televisi-
tas y las bases de datos, el objetivo, una vez ms, ser que
la transfusin domiciliaria sea un procedimiento con
garanta de seguimiento y seguridad en el proceso de
transfundir.
ndice
ndice
85
Simposio S6 Situacin del look-back en Espaa. Introduccin
Situacin del look-back en Espaa
Introduccin
Silvia Sauleda.
Laboratorio de Seguridad Transfusional. Banc de Sang i Teixits de Catalunya.
La donacin de sangre en nuestro pas es voluntaria,
altruista y se sostiene en gran medida por la fidelidad de
los donantes que acuden regularmente a los Centros de
donacin. La seguridad de la sangre se basa en la seleccin
del donante, en las pruebas de validacin y en los sistemas
de reduccin de patgenos. Como el donante de sangre es
por defecto una persona sana y a priori sin factores o con-
ductas de riesgo de adquisicin de enfermedades transmi-
sibles y las pruebas de cribado son sensibles y adecuadas a
nuestra epidemiologa, la sangre actualmente ha alcanzado
niveles de seguridad aceptables. Sin embargo, todos los
centros de transfusin se ven obligados a realizar numero-
sas investigaciones retrospectivas, o lookbacks, en recepto-
res de productos sanguneos por la sospecha de haber podi-
do transmitir un agente infeccioso. El lookback es un pro-
cedimiento frecuente pero a la vez heterogneo, y que
siempre implica cuestiones tcnicas, ticas y legales.
Afortunadamente, hay una desproporcin entre el elevado
nmero de investigaciones realizadas cada ao en Espaa
y el reducido nmero de complicaciones infecciosas deri-
vadas de la transfusin recogidas en los informes de
Hemovigilancia.
Las seroconversiones que se detectan en los donantes
conocidos, especialmente las seroconversiones a VIH-1,
son la fuente ms habitual de lookbacks en los Centros de
Transfusin. En cambio, las transfusiones son todava hoy
el sospecho habitual en los casos de seroconversin
intrahospitalarias al virus de la hepatitis C. En los ltimos
aos, la implementacin de nuevas tecnologas de cribado
molecular o de nuevos marcadores relacionados con la
inmigracin, como anti-T. cruzi, han complicado y multi-
plicado los lookbacks. Paralelamente, se han generado nue-
vas incertidumbres. Por ejemplo, hasta qu punto es nece-
sario realizar los lookbacks de los donantes identificados
en periodo ventana de VIH-1 o hepatitis C, sobre todo
cuando la donacin anterior ha tenido lugar meses o aos
antes. Cada lookback genera desconfianza en los clnicos
sobre la seguridad de la sangre y angustia en el paciente,
por lo que parecera sensato limitar el nmero de investi-
gaciones a lo estrictamente necesario desde el punto de
vista cientfico. Sin embargo, la legislacin espaola reco-
gida en el real Decreto 2005/1088 no da lugar a excepcin
y, al contrario, es muy confusa en la definicin de qu se
considera un resultado positivo en la donacin sujeto a
lookback.
En cualquier caso, se presenta actualmente la necesidad
de definir y armonizar los lookbacks en Espaa. Las regu-
laciones a veces estn sujetas a interpretacin, por lo que
un documento amplio y consensuado sobre cmo realizar
dichas investigaciones en correcto equilibrio entre los cri-
terios legales, ticos y cientficos sera de indiscutible uti-
lidad.
S6
ndice
ndice
86
Magda Campins
Seroconversiones intrahospitalarias y look-back
Magda Campins.
Servicio de Medicina Preventiva y Epidemiologa. Hospital Universitario Vall dHebron. Universidad
Autnoma de Barcelona.
El riesgo de infeccin nosocomial de microorganismos de
transmisin srica, virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH), de la hepatitis B (VHB) y de la hepatitis C (VHC) es
un hecho bien establecido y documentado en la literatura
cientfica. Los principales mecanismos de transmisin pue-
den englobarse en los tres siguientes:
1. Nosocomial. Transmisin directa o indirecta a travs de
sangre o hemoderivados, y transmisin cruzada entre
pacientes a travs de material o instrumental contami-
nado.
2. Ocupacional. Transmisin de pacientes al personal sani-
tario a travs de una exposicin percutnea o cutneo-
mucosa.
3. Transmisin a pacientes a partir de un profesional sani-
tario infectado.
Gracias a los mtodos de cribado de estas infecciones
en los donantes, el riesgo global actual de infeccin asocia-
do a las transfusiones de sangre o hemoderivados es muy
bajo (figura 1), inferior al de otras vas de transmisin
nosocomial de estos virus. El estudio serolgico del VIH y
del VHC ha disminuido el riesgo de transmisin a 1 de 1,5
millones y a 1 de 276.000, respectivamente. La implemen-
tacin de tcnicas de PCR de segunda y tercera generacin
ha reducido el riesgo de ambas infecciones a aproximada-
mente 1 caso por cada 2 millones de unidades de sangre
transfundidas.
En nuestra experiencia, la frecuencia de reclamacio-
nes relacionadas con el VHC es muy superior al de los
otros virus de transmisin srica (tabla 1), lo que se aso-
cia a la mayor prevalencia de infeccin por este virus en
nuestro medio en la poblacin general. En prcticamente
todas las reclamaciones o notificaciones de pacientes con
hepatitis aguda C existe el antecedente de haber estado
hospitalizados o de haber sido sometidos a una explora-
cin o a un tratamiento mdico de carcter invasor en las
semanas precedentes a la aparicin de la hepatitis.
Aunque en muchos casos se haba administrado sangre o
hemoderivados, el estudio epidemiolgico realizado ha
permitido descartar la transmisin por esta va, y ha
documentado el incumplimiento del personal sanitario de
las precauciones estndar de prevencin de las infeccio-
nes. En la tabla 2 se muestran los mecanismos ms fre-
cuentes actualmente de transmisin nosocomial de los
virus de las hepatitis B y C.
La prevencin de la transmisin nosocomial de estos
virus se basa, a parte del correcto seguimiento de las tc-
nicas de cribado en todas las donaciones de sangre y
hemoderivados, en la aplicacin rigurosa de las siguientes
medidas:
1. Cumplimiento estricto de las precauciones estndar: La -
varse las manos antes y despus del contacto con sangre
y fluidos corporales, aunque se usen guantes; utilizar
guantes si existe posibilidad de contacto con sangre,
lquidos corporales o material contaminado, y al tocar
mucosas o piel no intacta; evitar las heridas causadas
por agujas, bisturs y por cualquier otro instrumento,
colocndolos despus de su uso en contenedores espe-
ciales resistentes a la ruptura; no recapuchar las agujas
usadas; el material en contacto con sangre y fluidos
orgnicos debe ser de un solo uso.
2. Vacunacin antihepatitis B. Todo el personal sanitario
debe estar inmunizado frente a la hepatitis B. Se ha
demostrado que con la vacunacin de la hepatitis B se
podran prevenir ms del 95 % de los casos de hepatitis
B de pacientes adquiridas a travs de un profesional
sanitario infectado.
S6-1
Figura 1. Riesgo de transmisin postranfusional del VIH, VHC, VHB y de infecciones bac-
terianas en los EE.UU. (1984-2005). De: Blacjchman MA et al. NEJM 2006;355:1303-1305.
Anomalia Lookbacks Reclamaciones
VIH-1 33 1
Hepatitis C 6 15
Hepatitis B 14 6
OBI 47
Sfilis 12
Chagas 6
HTLV-I 4
Total 122 22
Tabla 1. Lookbacks y reclamaciones registradas por el Laboratorio de
Seguridad Transfusional del Banco de sangre y tejidos del Hospital
Universitario Vall dHebron (enero 2008- diciembre 2009).
Inyecciones (material no estril)
Material o instrumental contaminado (reutilizacin)
Hemodilisis
Endoscopia (limpieza, desinfeccin o esterilizacin inadecuada
del material)
Viales multidosis (salinizacin o heparinixacin de vas vascula-
res, anestsicos,)
Contaminacin de heridas (guantes contaminados)
Agujas acupuntura contaminadas
Personal sanitario a pacientes (cirujano infectado,)
Trasplante de rganos o tejidos
Transfusiones de sangre o hemoderivados
Tabla 2. Mecanismos de transmisin nosocomial de virus de transmisin
srica.
ndice
ndice
3. Desinfeccin y/o esterilizacin del material. No se debe
reutilizar nunca material de un slo uso y hay que seguir
de forma estricta las normas de desinfeccin y esterili-
zacin del instrumental reutilizable. Nunca hay que
compartir jeringas ni agujas entre pacientes, aunque a
simple vista parezca que no se han utilizado.
4. No usar viales multidosis. Se han documentado mlti-
ples brotes de transmisin nosocomial del VHC por el
uso de viales multidosis utilizados para heparinizar o
salinizar vas de infusin intravenosa, o al compartir
viales entre pacientes en la induccin anestsica. Es muy
recomendable sustituir los viales multidosis por mono-
dosis.
5. Utilitzacin de materiales de seguridad y de nuevos
materiales de proteccin. Los centros sanitarios deben
facilitar y promover el uso de estos materiales de segu-
ridad y la adopcin de tcnicas de trabajo ms seguras,
dirigidas a la reduccin del riesgo.
6. Formacin continuada del personal. Los centros sanita-
rios deben promover y ofrecer a sus trabajadores progra-
mas de formacin para mejorar su conocimiento y la
aplicacin de las precauciones estndar.
7. Restricciones a la prctica profesional de los cirujanos
infectados por VIH, VHB o VHC. Los trabajadores sani-
tarios que padecen una infeccin activa por el VIH, VHB
o VHC no podrn efectuar procedimientos invasores pre-
disponentes a exposiciones (PIPE). Esta restriccin se
mantendr hasta que se haya producido una inactiva-
cin de la replicacin vrica, espontnea o inducida por
el tratamiento.
8. Medidas especiales para los pacientes en hemodilisis.
Los pacientes con insuficiencia renal crnica sometidos
a tratamiento en una unidad de hemodilisis deben ser
estudiados serolgicamente antes de entrar en el progra-
ma de dilisis, y dializarse en unidades separadas en
caso de ser portadores de HBsAg. Los susceptibles deben
ser vacunados, con determinacin peridica del nivel de
anti-HBs y revacunacin.
87
Seroconversiones intrahospitalarias y look-back Simposio S6-1
ndice
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88
Miguel Angel Vesga
Lookback. Aspectos eticos y legales
Miguel Angel Vesga.
Definiciones
Traceback: El procedimiento se inicia cuando sospechamos
que se ha transmitido una infeccin por transfusin a un
paciente. Se busca e investiga al donante a travs de la
informacin disponible de los componentes transfundidos
a ese paciente.
Lookback dirigido: Se inicia tras la constatacin de una
positividad inicial o una seroconversin en un donante (en
un anlisis de escrutinio rutinario o como consecuencia del
traceback). Se buscan especficamente los receptores de los
componentes donados previamente por ese donante.
Lookback no dirigido: Se trata generalmente de recomen-
daciones o alertas por parte de las autoridades sanitarias, u
otras organizaciones, del inters de llevar a cabo escruti-
nios de agentes infecciosos especficos a pacientes trans-
fundidos, de forma global, durante un perodo de tiempo
especfico en el que el riesgo de haber recibido algn com-
ponente sanguneo infectado era significativo.
Cdigo de tica para la donacin y transfusin de san-
gre. Sociedad Internacional de Transfusin sangunea
(ISBT). La ISBT, en su Asamblea General de Julio de 2000
estableci una serie reglas y principios ticos a observar en
el campo de la Medicina Transfusional. Se trata de un cdi-
go sencillo pero claro, y desde luego que no olvida este
aspecto, y en su apartado 11 dice que los donantes y
receptores deben ser informados en caso de dao.
Legislacin Espaola y Europea. Nuestro marco de refe-
rencia son las diferentes normas espaolas consecuencia de
la transposicin de las Directivas Europeas conocidas por
todos. Concretamente, el Real Decreto 1088 de 2005, por el
que se establecen los requisitos tcnicos y condiciones
mnimas de la hemodonacin y de los centros y servicios
de transfusin; y la Orden 322/2007 por la que se estable-
cen los requisitos de trazabilidad y de notificacin de reac-
ciones y efectos adversos graves de la sangre y de los com-
ponentes sanguneos.
Algunas enseanzas de los programas
desarollados
Virus de la Inmunodeficiencia Humana
El SIDA se describe en 1981 en la poblacin homosexual y
en 1982 en la poblacin hemoflica. En 1983-84 se confir-
ma la transmisin transfusional y en 1984 se implantan los
primeros programas de Lookback en California. Se crearon
bases de donantes y receptores infectados afectados antes
del inicio de escrutinio de donaciones en Mayo de 1985. Se
llevaron a cabo diferentes tipos de lookback que siguen
an siendo vigentes:
Lookback dirigido (Targeted): Al aparecer un caso en
paciente transfundido; al aparecer un donante positivo en
el escrutinio de la donacin; o cuando un donante cono-
cedor de su situacin informa al centro para que tome las
medidas oportunas.
Lookback Universal: Se pone en marcha por los servicios
de Salud Pblica al constatar la relativa ineficacia del
anterior. Estos servicios sugieren el control de todas las
personas transfundidas entre 1980 y 1985.. Las respues-
tas tampoco fueron todo lo exitosas que caba esperar por
varias razones: Hasta un 12% de los pacientes transfun-
didos no eran conscientes de que lo haban sido, las cam-
paas no eran de la intensidad suficiente, los llamamien-
tos no eran realizados por organizaciones con la suficien-
te autoridad, las posibilidades de tratamiento eran esca-
sas, dificultad de comprensin o colaboracin por parte
de los mdicos generalistas de los pacientes, dificultades
en los registros hospitalarios, etc. Con este tipo de look-
back, como ejemplo, en Australia acudieron el 15% de los
receptores y contribuy a la identificacin del 10% de los
pacientes infectados por transfusin.
Lookback cruzado con Salud Pblica: Uno de los proble-
mas del lookback es que los donantes con donaciones
previas que se autoexcluyen porque saben que no deben
donar no informan generalmente al centro en el que han
realizado donaciones, y por tanto no pueden ser detecta-
dos. Una solucin es cruzar los registros de donantes con
la informacin disponible en los registros de Salud
Pblica. En estos casos deben resolverse previamente los
problemas derivados de la confidencialidad y custodia de
datos.
Limitaciones / aprendizajes de los programas de look-
back en VIH
En el Lookback dirigido la mayor limitacin puede ser no
poder identificar a todos los donantes positivos porque
dejan de donar por autoexclusin sin informar al centro
de las razones. Deben implantarse procedimientos ms
activos de identificacin para poder rastrear a los recep-
tores de manera eficaz.
Donantes que dejan de donar por cualquier otro motivo y
descubren que son positivos despus de la introduccin
de la prueba y no informan porque creen que se han con-
taminado despus de dejar de donar.
Registros informticos inexistentes o mal mantenidos. La
disponibilidad de una buena seroteca de todas las dona-
ciones ayuda mucho en los procesos de LB.
En el LB universal, las campaas de baja intensidad se
han demostrado de escaso rendimiento. Por otro lado, no
seguir adecuadamente los procedimientos por parte de los
mdicos de familia tambin resta eficacia.
Los LB cruzados han sido de eficacia variable debido a los
diferentes grados de cooperacin (muchas veces por razo-
nes legales) en los diferentes pases.
Los LB siempre generan polmicas legales y ticas para
los servicios: A veces se ha pensado que no es necesario
informar por que no existan tratamientos (caso de Japn
con sus pacientes hemoflicos).Muchas veces existe una
indefinicin legal sobre la responsabilidad de quien debe
suministrar la informacin ( hospital y mdico prescriptor
a sus pacientes).
Discrepancias de servicios de transfusin y centros hospi-
talarios respecto a la conveniencia o no de informar por
razones de edad, pronstico, etc. Esta situacin puede
provocar que los centros elaboradores / suministradores
de componentes sanguneos insistan en monitorizar acti-
S6-2
ndice
ndice
vamente todas las notificaciones y sus resultados finales.
Frecuentemente aparecieron reticencias a su puesta en
marcha cuando se careca de tratamientos eficaces. Cuando
surgieron posibilidades teraputicas se aceler la bsqueda
de recursos para llevar a cabo el LB.
Los datos generados por los programas de lookback son
excelentes herramientas de investigacin
Virus de la hepatitis C (VHC)
El lookback del virus de la hepatitis C fue el centro de una
gran polmica durante prcticamente toda la dcada de
1990. Los procedimientos fueron diferentes fundamental-
mente en razn de los diferentes tests disponibles con un
grado diferente de sensibilidad. En USA se procedi de la
siguiente manera:
1. Notificacin individual mediante lookback dirigido a
receptores de componentes desde 1988 de donantes
positivos en pruebas de 2 y 3 generacin.
2. Recomendacin de anlisis para VHC a todos los recep-
tores de componentes hasta 1992 a travs de anuncios
en servicios pblicos o mdicos de familia debido al alto
nmero de falsos positivos con los tests de 1 genera-
cin.
Los condicionantes y conceptos ms discutidos, influ-
yentes y divulgados en aquella poca fueron:
La baja probabilidad de que un receptor de transfusion
estuviera vivo, existiera trazabilidad y desease realizarse
pruebas.
La dificultades de localizar a receptores en sociedades con
mucho movimiento cuando no existan sistemas sanita-
rios pblicos nacionales (en pases que s los tenan, como
Canad y Dinamarca, slo alrededor del 15% de los pro-
cedimientos de LB concluyeron evaluando a un receptor
vivo). Los beneficios del LB se hacan ms evidentes una
vez que el paciente era evaluado ya que permita detectar
como infectados a alrededor del 70% de los pacientes
estudiados.
Dificultad de concluir si esa identificacin tena efectos
positivos sobre la salud global de esos pacientes. La expe-
riencia durante esa poca sugera que menos del 1% de los
receptores implicados en estudios de LB de VHC se benefi-
ciaban del tratamiento. La aparicin de tratamientos ms
eficaces con posterioridad, el mayor conocimiento de la
historia de la enfermedad y de los consejos de hbitos de
vida a suministrar pueden haber modificado este concepto.
La notificacin ha ayudado a mejorar las vidas de algunos
receptores. Sin embargo al analizar la eficacia del progra-
ma en su conjunto ms que como decisin individual sobre
un paciente, se aprecian las limitaciones del programa en
relacin a esa enfermedad. Teniendo en cuenta la edad
media de los receptores y la eficacia de los antivirales, la
proporcin de pacientes que se han beneficiado del progra-
ma es inferior al 1%. La estimacin del coste eficacia del
programa cae a niveles inferiores a los habitualmente esti-
mados para iniciativas mdicas o de salud pblica. Por otro
lado, dado que las transmisiones secundarias parecen poco
probables en el caso de VHC, se aade otro aspecto a res-
tar eficacia al programa (Aubuchon)
Los LB generales pueden tener un importante papel en la
salud pblica ya que estos mensajes educativos ayudan a
detectar personas infectadas por otras vas y transmite la
idea de la importancia de la enfermedad, con lo que hay
ms personas que quieren ser analizadas, y tratadas o
aconsejadas.
La realidad determinante es que slo el 1-2% de los impli-
cados en LB pudieron beneficiarse en USA del esfuerzo
del LB ( representando menos del 0.05% de los 4 millones
de americanos infectados). Existen otros procedimientos
ms eficaces de beneficiar a ms personas?
El esfuerzo y dinero empleado en estos programas no
debe retrasar la implantacin de otros que pueden resul-
tar ms eficaces de forma global.
Algunas consideraciones mdicas a la hora de decidir rea-
lizar un lookback: Se ha confirmado el incremento de
riesgo que supone ese componente o donante?, Se trata
de una afeccin mdica importante?, Existe la posibili-
dad de que haya transmisiones secundarias?, Existe tra-
tamiento precoz, presintomtico?, Hay posibilidad de
tomar medidas en ms momentos?, Est equilibrado el
posible beneficio potencial con el dao potencial?,
Estn capacitados los sistemas de salud y transfusin para
manejar el programa?
Desarrollo de tecnologas de registro y documentacin,
as como de almacenamiento de muestras de pacientes y
donantes para el anlisis de agentes ahora desconocidos.
Cuando un programa de lookback afecta a cientos o miles
de receptores, deja de ser un aspecto de salud individual
para convertirse en un asunto de salud pblica. Por lo
tanto, debe valorarse en la misma categora que otros
programas de esta categora.
Cuando se trata de gestionar una enfermedad infecciosa,
las autoridades deben priorizar su atencin sobre el grupo
ms grande de afectados. En USA, aos despus del look-
back de VHC el 93% de las personas afectadas por otras
vas empezaban a ser objeto de bsqueda, educacin y
tratamiento.
Variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (vECJ)
No se dispone por el momento de pruebas de escrutinio.
Hasta la fecha se han detectado cuatro posibles caso de
transmisin sangunea de vECJ en el Reino Unido, y todos
los receptores de componentes procedentes de donantes
diagnosticados de la enfermedad han sido notificados de
la situacin..
Se ha calculado que el riesgo de transmisin a travs de
donantes infectados por variante que donan dentro de los
40 meses del comienzo de su enfermedad es del 14%. Sin
embargo, existe una gran incertidumbre debido a los lar-
gos perodos de incubacin, y a una posible segunda ola
en heterocigotos para el codon 129.
Algunas cuestiones legales referentes a los programas
de escrutinio y notificacin de vECJ. Preocupa que la
puesta en marcha de una prueba para vECJ pueda ori-
ginar una serie de causa de conflictos legales debido al
procedimiento en s mismo, por cmo notificar a
donantes positivos o falsos positivos, cmo gestionar el
seguimiento de receptores de componentes donados
previamente, cmo elaborar el consentimiento informa-
do de donantes y receptores, etc. Un elemento esencial
es que se disponga, o no, de pruebas de confirmacin,
afectar directamente al establecimiento nuevos crite-
rios de aceptacin / exclusin y procedimientos de
seguimiento, control y consejo de afectados. Lo que
parece claro es que la inexistencia de tratamiento, o la
incertidumbre sobre el significado de la prueba no son
motivo para no informar. Otra materia de debate es
hasta donde llevar el lookback cuando se habla de ries-
go terico.
89
Lookback. Aspectos eticos y legales Simposio S6-2
ndice
ndice
Algunos aspectos ticos de un eventual programa de
escrutinio y notificacin. Muy probablemente exista una
gran presin para introducir la prueba, incluso sin pruebas
de confirmacin disponibles, cuando est lista. Recien -
temente se realiz una encuesta entre donantes britnicos.
Como conclusin, se originaron una serie de preguntas
interesantes, entre ellas: Cmo se confirmaran los resul-
tados positivos?, Cmo se determinan la sensibilidad y
especificidad de la prueba?, Cul es la prevalencia de
fondo en una poblacin fuertemente expuesta como la bri-
tnica?, Qu informacin sobre la interpretacin del resul-
tado debe comunicarse a los donantes hallados positivos?,
Qu informacin sobre la interpretacin del resultado
debe comunicarse a los donantes hallados negativos?
90
Miguel Angel Vesga
Referencias
1. Technical: Lookback-Traceback. Canadas Transfusion Safety Officers.
http://www.transfusion.ca/new/tso/en-tech-lookn.traceb.html.
2. Cdigo de tica para la donacin y transfusin de sangre.
http://www.isbt-web.org/files/documentation/codigo_de_etica.pdf
3. Real Decreto 1088/2005, de 16 de septiembre, por el que se estable-
cen los requisitos tcnicos y condiciones mnimas de la hemodona-
cin y de los centros y servicios de transfusin. BOE nmero 225.
Martes 20 de septiembre de 2005.
4. Orden SCO/322/2007 de 9 de febrero, por la que se establecen los
requisitos de trazabilidad y de notificacin de reacciones y efectos
adversos graves de la sangre y de los componentes sanguneos. BOE
nmero 42. Sbado 17 de febrero de 2007.
5. Identification of HIV-infected transfusion recipients: the utility of
crossreferencing previous donor records with AIDS reports. Samson,
Busch, Ward, Garner, Salk, Fernando, Holland, Rutherford, Perkins.
Transfusion, volume 30 Issue 3 (214-218). Marzo 2003.
6. Lets look at human immunodeficiency virus look-back before leaping
into hepatitis C virus. Busch. Transfusion Volume 31 Issue 7 (655-661).
Published on line 5 marzo 2003.
7. Legal, Financial, and Public Health consequences of HIV contamina-
tion of blood and blood products in the 1980s and 1990s. Weinberg,
Hounshell, Sherman, Godwin, Ali, Tomori, Bennett. Annals of Internal
Medicine. 2002; 136, 312-319.
8. The value of lookback to understanding blood-borne infectious dise-
ases: The New South Wales HIV experience. Learmont, Philips,
Bickerton. Transfusion Medicine Reviews. Vol 16, no 4, 2002 (315-
324).
9. Hepatitis C lookback. Goldman, Juodvalkis, Gill, Spurll. Transfusion
Medicine Reviews. Vol 12, no 2, 1998 (84-93).
10. Public Health, public trust, and public decision making: making hepa-
titis C virus lookback work. Editorial. Transfusion 1999; 39: 123-127
11. Paving with good intentions: learning from HCV lookback. Editorial.
Transfusion 2000; 40: 1153-1156.
12. Evaluating the impact of public health notification of suspected
transfusion-transmissible hepatitis C virus infection and effectiveness
of lookback and Traceback investigations by Canadian Blood Services
in British Columbia, Canada, August 2002 through February 2005.
Whitlock, Lord, Buxton, Doyle, Bigham. Transfusion 2007; 47: 1534-
1539.
13. Transfusion Medicine Epidemiology Review (TMER). http://www.cjd.
ed.ac.uk/TMER/results.htm
14. A retrospective case note of deceased recipients of v-CJD implicated
blood transfusion. Gillies, Chohan, Llewelyn, MacKenzie, Ward, Hewitt,
Will. Vox Sanguinis (2009) 97, 211-218.
15. Transfusion Transmission of Human Prion Diseases. Zou, Fang,
Schonberger. Transfusion Medicine Reviews. Vol 22, no 1, 2008 (58-
69).
16. Proceedings of Consensus Conference: The screening of Blood Donors
for Variant CJD. Blajchman, Goldman, Webert, Vanvakas, Hannon,
Delage. Transfusion Medicine Reviews. Vol 18, no 2, 2004 (73-92).
ndice
ndice
91
Simposio S6-3 Look-back en Espaa. Fotografa a 2010
Look-back en Espaa. Fotografa a 2010
Mara Isabel Gonzlez Fraile.
Grupo de serologa de la SETS. Centro de Hemoterapia y Hemodonacin de Castilla y Len.
Fundamentos
La adecuada seleccin de los donantes de sangre, la puesta en
marcha de pruebas de deteccin sensibles en el cribado de las
donaciones de sangre y la utilizacin de procedimientos de
inactivacin de patgenos en los hemoderivados, pueden eli-
minar o reducir el riesgo de transmisin de patgenos por
transfusin. La legislacin espaola establece la obligatorie-
dad de determinacin de serologa de virus de Hepatitis C,
VIH, Hepatitis B y Sfilis, as como la determinacin de NAT
de VHC, aunque la mayora de los Centros de Transfusin (CT)
en Espaa han incorporado la determinacin de NAT de VIH
y VHB. A esto hay que aadir la necesidad de realizar serolo-
ga de Chagas y Paludismo en los donantes procedentes de
reas endmicas (Real Decreto 1088/2005).
La legislacin establece tambin la obligatoriedad de, en
caso de que un donante seroconvierta, localizar los productos
de donaciones previas de dicho donante y estudiar a los recep-
tores de dichos productos, lo que comnmente denominamos
look back (Anexo IV, Real Decreto 1088/2005: Investigacin
retrospectiva: Cuando una muestra resulte repetidamente reac-
tiva en las pruebas de cribado o las pruebas de confirmacin
sean positivas o no concluyentes: C.1. Se informar lo antes
posible a los centros a los que se haya remitido los componen-
tes de las donaciones anteriores del mismo donante, para la
retirada precautoria de los componentes no utilizados. C.2.
Asimismo, se informar lo antes posible al centro de tratamien-
to del plasma sobre donaciones anteriores del mismo donante
para la adopcin de las medidas precautorias oportunas).
Una duda importante que se plantea es en qu momento
del estudio del donante hacer el look back: ante un repetida-
mente reactivo? o ante un reactivo confirmado? El Real
Decreto 1088/2005, en su anexo IV, actualiza el algoritmo de
serologa, introduciendo algunas modificaciones, respecto a la
legislacin anterior (Algoritmos destinados a estandarizar la
interpretacin de resultados y dirigidos a garantizar que: 1.
nicamente sean aceptadas donaciones con resultados inequ-
vocamente negativos. 2. En los casos en que los resultados ini-
ciales no sean negativos, se repita la prueba por duplicado con
la misma muestra (o procedente de la misma donacin). 3.
Mediante la toma de una segunda muestra, se realicen las
pruebas bsicas y de confirmacin, y se acepte al donante slo
si todos los resultados son negativos. En el caso de que el
resultado sea positivo, se informe y se excluya al donante y, en
el caso de que los resultados no sean concluyentes, y por tanto
el resultado sea indeterminado, se informe y excluya al donan-
te de forma temporal). Sin embargo la mayor parte de los CT
estn siguiendo la normativa anterior (Orden de 2 de julio de
1999) equivalente a las normas del Consejo de Europa, pues
consideran que actuar en base a los nuevos criterios supone
alarmar en exceso al donante y al receptor, ya que la nueva
legislacin obliga a realizar look back a receptores de compo-
nentes sanguneos no infectantes.
Objetivos
Para intentar dar respuesta a estas cuestiones y saber cual es
situacin respecto a look back en los CT en Espaa se dise
una encuesta que se distribuy a todos los CT de Espaa. La
encuesta se centra sobre las siguientes situaciones:
1. Qu hacer en aquellas ETT de cribado no obligatorio en
donantes de sangre y de transmisin por transfusin no
demostrada del todo. Nos interesaba especialmente el caso
de la Hepatitis B Oculta (OBI).
2. Se debe reanalizar la muestra de la plasmoteca o es mejor
reservarla por si hay requerimientos judiciales?
3. Cul es la actitud en los casos de look back inmunohema-
tologcos, en aquellos CT que han incorporado en rutina la
determinacin de grupo o fenotipo mediante mtodos
moleculares.
Resultados
Hasta el momento han respondido a la encuesta 18 CT. La
actitud ante los periodos ventana de VHC, VIH y VHB es simi-
lar en la mayora de los CT: todos ellos realizan look back de
las donaciones previas del donante, pero la diferencia est en
el periodo de donaciones sobre el que realizan look back
(Figuras 1, 2 y 3).
Con la incorporacin de NAT de VHB ha aparecido en
donantes de sangre una entidad potencialmente transmisible
por transfusin: OBI (hepatitis B oculta) definida como la
deteccin de DNA de VHB en ausencia de HBs Ag acompaa-
S6-3
Figura 1. Look back en Espaa en perodos ventana de VHC
Figura 2. Look back en Espaa en perodos ventana de VIC
ndice
ndice
da o no de anticuerpos anti HBs o anti HBc, todo ello fuera
del periodo ventana. La actitud de look back cambia en esta
entidad: slo 10 CT lo realizan de donaciones previas, y en
periodos de tiempo variables.
En las seroconversiones de sfilis la situacin tambin es
diferente: 4 CT no realizan look back y 11 CT lo realizan a un
nmero de donaciones previas variable (Figura 4).
Si analizamos la situacin para el Chagas y el Paludismo,
slo se realiza look back en 7 y en 11 CT, respectivamente. En
los restantes CT o bien no se realiza la tcnica o bien no ha
habido casos, aunque si existe intencin de realizar Look
back. (Figuras 6 y7).
En general, la muestra de plasmoteca que se archiva es
escasa, dado el volumen de donantes que se procesan a dia-
rio en un CT y la escased de espacio para archivo, por tanto,
si se utiliza para realizar una determinacin se consume en
su totalidad la mayora de las veces, por lo que la mayora de
los CT no la usan. En cuanto al uso de la plasmoteca slo 4
CT hacen uso de ella para repetir el estudio. 2 CT hacen uso
en casos puntuales como OBI o Chagas. El resto obtienen
nueva muestra del donante.
En muchos CT se ha incorporado la determinacin de
grupo ABO, D dbil o fenotipo eritrocitario mediante mto-
dos geonmicos, fundamentalmente en forma de biochips. En
estos casos nos planteamos cul es la actitud actual: hacer
look back en caso de que haya un cambio de grupo fenotipo
o Du o no hacerlo. La encuesta mostr que en 4 de ellos no
se realiza look back de las donaciones anteriores y en 5 si se
realiza, pero slo para los cambios de grupo ABO y/o Du, no
en los de fenotipo.
Conclusiones
Respecto a los periodos ventana de VHC, VIH y VHB,
Chagas y Paludismo todos los CT realizan look back, pero
sera conveniente establecer unas pautas de actuacin, refe-
ridas al periodo de tiempo previo o donaciones previas
sobre el que realizarlo, ya que las formas de actuacin son
muy diversas. Adems existen discrepancias de actuacin
en cuanto al momento de realizar el look back en funcin
de los resultados del escrutinio y la confirmacin, pues la
inmensa mayora de los CT no estn siguiendo las pautas
de la legislacin vigente. En cuanto al OBI, consideramos
que sera importante llevar a cabo estudios de look back,
que serviran para clarificar el grado de infectividad de esta
entidad en donantes de sangre.
La mayor parte de los CT consideran que no se debe utili-
zar la muestra de plasmoteca, salvo que sea imprescindible
por cuestiones judiciales.
La introduccin de mtodos genticos par el estudio inmu-
nohematolgico plantea la duda de si es necesario o no rea-
lizar look back en estos casos. En nuestra encuesta las opi-
niones estn divididas y sera un aspecto a discutir para
establecer una pauta comn de actuacin.
92
Mara Isabel Gonzlez Fraile
Figura 3. Look back en Espaa en perodos ventana de VHB
Figura 4. Look back en Espaa en casos de OBI
Figura 5. Look back en Espaa en casos de Sfilis
Figura 6. Look back en Espaa en casos de Chagas Figura 7. Look back en Espaa en casos de Paludismo
ndice
ndice
95
Simposio S7 Terapia celular. Introduccion
Terapia celular
Introduccin
Consuelo del Caizo.
Hospital Universitario de Salamanca.
En los ltimos aos se han abierto grandes expectativas con
la utilizacin de clulas madre para el tratamiento de dife-
rentes enfermedades. Existen diferentes fuentes de las que
se pueden obtener, siendo una de las mas atractivas la MO
de la que, adems de las clulas madre hematopoyticas
pueden obtenerse las clulas madre mesenquimales
Los estudios de Friedestein et al sirvieron para la iden-
tificacin de esta poblacin celular por su capacidad para
formar colonias de aspecto fibroblstico in vitro adems de
cuantificar su presencia entre las clulas mononucleadas
(CMN) de la MO (1 por cada 10
4
-10
5
CMN). Adems demos-
traron su capacidad de diferenciacin hacia otros tipos
celulares y para generar el microambiente medular.
Una de las formas de identificacin de las CSM es su
capacidad para diferenciarse in Vitro hacia hueso, grasa
y cartlago. Adems, se ha sugerido que las CSM pueden
diferenciarse hacia otros tejidos como tenocitos, miocitos
esquelticos, clulas del mesodermo, del ectodermo y del
endodermo lo que las hace muy atractivas para programas
de terapia celular regenerativa.
La posibilidad de obtener CSM de distintas especies y
localizaciones ha sido objeto de gran inters. Como es
esperable por su fcil accesibilidad, la fuente mejor estu-
diada es la mdula sea, aun sabiendo que su presencia en
dicho tejido representa solamente 0,01-0,0001% de las
clulas nucleadas de una medula sea humana pero pueden
expandirse con facilidad. Hay autores que proponen otros
tipos de fuentes tan variadas como pueden ser la grasa,
folculos pilosos, tejido del cuero cabelludo, ligamentos
periodontales y tejidos prenatales como la placenta97,
medula sea fetal, sangre, pulmn, hgado o bazo.
Como hemos comentado previamente, el estudio de las
MSC ha permitido poner en evidencia su capacidad de dife-
renciarse hacia distintos tejidos, -su multipotencialidad.
Otra de sus caractersticas interesantes para su uso es su
capacidad inmunomoduladora, lo que hace de ellas una
fuente celular muy atractiva en modelos de medicina rege-
nerativa y trastornos inmunes entre ellos una de las com-
plicaciones mas frecuentes y graves del trasplante alogni-
co, la Enfermedad injerto contra husped.
En el simposium que modero tenemos la gran suerte de
contar con tres personas que en nuestro pas tienen gran
experiencia en terapia celular. El Dr Jos Mara Moraleda
nos hablar de uno de los grandes retos actuales, el trata-
miento con clulas de las enfermedades neurodegenerati-
vas. Otro de los campos sobre los que ha habido mayor
debate en los ltimos aos ha sido el tratamiento de la
Diabetes y de este tema nos hablar el Dr. Miguel Barajas,
con amplio conocimiento en este campo y finalmente el Dr
Prez-Simon nos presentar los resultados del uso de clu-
las mesenquimales en el tratamiento de la enfermedad
injerto contra husped.
Estoy segura que todos nosotros vamos a disfrutar con
sus presentaciones y nos pondremos al da sobre algunos
de los aspectos de un tema tan actual como es la Terapia
Celular.
S7
Referencias
1. Minguell JJ, Erices A, Conget P. Mesenchymal stem cells. Exp Biol Med
2001; 226:507-20.
2. Dominici M, Hofmann TJ, Horwitz EM. Bone marrow mesenchymal
cells: biological properties and clinical applications. J Biol Regul
Homeost Agents 2001; 15:28-37.
3. Deans RJ, Moseley AB. Mesenchymal stem cells: biology and potential
clinical uses. Exp Hematol 2000; 28:875-84
4. Bacigalupo A. Mesenchymal stem cells and haematopoietic stem cell
transplantation. Best Pract Res Clin Hematol 2004; 17: 387-99.
5. Tabera S, Prez-Simn JA, Dez-Campelo M, et al. The effect of
Mesenchymal Stem Cells on the viability, proliferation and differen-
tiation of B lymphocytes. Hematologica 2008; 93:1301-9.
6. Le Blanc K, Frassoni F, Ball L, et al. Mesenchymal stem cells for the tre-
atment of steroid resistant, severe, acute graft versus host disease: a
phase II study. Lancet. 2008; 371: 1579-89.
7. Carrancio S, Lopez-Holgado N, Sanchez Guijo F, Villaron E, Barbado V,
Tabera S, Diez Campelo M, Blanco J, San Miguel JF, del Caizo MC.
Optimization of smesenchymal stem cells expansion procedures by
modification of separation and culture conditions. Exp Hematol 2008;
36: 1014-1021.
ndice
ndice
96
Miguel ngel Barajas
Utilizacin de Clulas Madre Mesenquimales en
el tratamiento de la diabetes
Dr. Miguel ngel Barajas y Dr. Felipe Prsper.
Clnica Universitaria de Navarra.
Introduccin
La diabetes mellitus tipo 1 (DM1) es una de las enferme-
dades crnicas ms frecuentes en la infancia, con una
incidencia que oscila entre 0,1 (China) y 64 (Finlandia)
individuos afectados por cada 100.000 habitantes y ao.
En los pases en los que se han realizado estudios, se ha
demostrado que esta incidencia est en aumento
[1]
. En
Espaa, de acuerdo con la mayora de los estudios, su
incidencia se sita entre 9,5 y 16,4/100.000 habitantes y
ao
[2-4]
.
En la DM1 el dficit de clulas beta asume un papel
primordial. La prdida progresiva de la masa de clulas
beta causante de la enfermedad tiene su origen princi-
palmente en una agresin autoinmune
[5]
. Por esta
razn, para el desarrollo de un tratamiento efectivo
para esta enfermedad, es fundamental el control de la
autoinmunidad. Sin embargo, la inaccesibilidad del teji-
do pancretico en pacientes con DM1, junto con el
hecho de que slo se pueda medir respuestas funciona-
les y no masa de clulas y la inexistencia de marca-
dores de autoinmunidad fiables para estudiar el proce-
so autoinmune, hace que los estudios basados en mode-
los animales constituyan el nico medio de poder abor-
dar cuestiones tales como el dao inmunolgico al que
estn sometidas las clulas beta, as como su dinmica
de regeneracin.
El ratn NOD (del ingls, Non-Obese Diabetic mice)
representa un experimento de la naturaleza, donde una
cadena de defectos mltiples en las redes de proteccin
permite el desarrollo de mltiples enfermedades autoin-
munes de manera espontnea. Desde su desarrollo, hace
ms de 20 aos, esta cepa ha permitido el estudio de los
complejos procesos involucrados en enfermedades
autoinmunes. Por esta razn, el ratn NOD constituye un
modelo extremadamente til e importante en DM1. Se
cree que este modelo animal es el que mejor refleja los
mecanismos de patognesis en el humano. En el ratn,
tal como en el humano, el proceso autoinmune es crni-
co. La incidencia de diabetes desarrollada espontnea-
mente en los ratones NOD es de 60 a 80% en las hem-
bras y de 20 a 30% en los machos
[6]
.
Las clulas madre mesenquimales (MSC, del ingls
Mesenquimal Stem Cells) son clulas estromales mul-
tipotentes que han sido identificadas en prcticamente
todos los tejidos adultos
[7]
. El principal criterio utilizado
para caracterizar e identificar estas clulas es su capaci-
dad para autorenovarse dando lugar a tejidos de origen
mesodrmico, en combinacin con la ausencia de mar-
cadores hematopoyticos. Debido a la gran plasticidad
que presentan, se han realizado diversos estudios cen-
trados en el uso de estas clulas en estrategias de tera-
pia celular regenerativa, cuyo objetivo ltimo es la sus-
titucin de tejidos daados
[8]
.
Los efectos inmunomoduladores de las MSC han
sido demostrados tanto in vitro como in vivo. In vitro,
estas clulas son capaces de suprimir la funcin de
clulas de diferentes linajes del sistema inmunitario,
incluyendo clulas T, dendrticas, NK y B
[9]
. In vivo,
el efecto inmunomodulador de las MSC ha sido tam-
bin puesto de manifiesto
[10]
. Estudios recientes, tanto
experimentales como clnicos, sugieren que las MSC
ejercen un efecto protector en enfermedades, tales
como la enfermedad injerto-contra-husped, gracias al
papel que juegan como soporte del injerto hematopo-
ytico
[11]
. Adems, hay un inters creciente en la apli-
cacin de las MSC, no slo por sus propiedades inmu-
nomoduladoras
[12]
, sino tambin debido al potencial
de diferenciacin que presentan, siendo capaces de dar
lugar a distintos tipos celulares. En este sentido, dife-
rentes estudios han sugerido que las MSC podran
jugar un papel determinante en los procesos de rege-
neracin que tienen lugar en las clulas presentes en
animales de experimentacin con diabetes mellitus
[8,13]
. Por esta razn, el uso de estas clulas en el tra-
tamiento de la diabetes de causa autoinmune se pre-
senta como una estrategia teraputica sumamente
atractiva.
Objetivos
El objetivo de este trabajo es estudiar la capacidad de las
MSC derivadas de la mdula sea (MO) para prevenir o
retrasar el desarrollo de DM1 en el modelo de ratn
NOD, para lo cual pretendemos:
1. Aislar, expandir y caracterizar MSC derivadas de la
MO de ratones NOD (MSC-NOD) y C57Bl/6 (MSC-
C57Bl/6-eGFP).
2. Demostrar el potencial inmunomodulador de las MSC
in vitro.
3. Demostrar el eventual efecto preventivo de las MSC
en el modelo in vivo de DM autoinmune que se gene-
ra en el ratn NOD.
Resultados
El tratamiento de ratones NOD hembra con MSC
aument el porcentaje de ratones libres de enfermedad
en los grupos MSC-NOD (46,7% de supervivencia) y
MSC-C57Bl/6-eGFP (35,7% de supervivencia) en com-
paracin con el grupo control (20% de supervivencia).
El grado de insulitis medido en los ratones tratados con
MSC fue significativamente inferior respecto al grupo
control.
Mediante tcnicas de PCR e inmunohistoqumica se
detect la presencia de clulas GFP+ en el pncreas de
los ratones tratados con MSC-C57BI/6-eGFP, incluso en
aquellos ratones que sobrevivieron hasta el final del
estudio (40 semanas de edad).
Conclusiones
El tratamiento con MSC previene el desarrollo de DMA
en el modelo del ratn NOD.
S7-1
ndice
ndice
La aparicin de la DMA en los ratones NOD tratados
con MSC se produce de forma ms tarda en compara-
cin con los ratones del grupo control.
Los ratones NOD tratados con MSC-C57Bl/6-eGFP o
MSC-NOD muestran un menor grado de insulitis en
comparacin con aquellos ratones que solo recibieron
suero fisiolgico.
Las clulas GFP+ se movilizan y permanecen en el
pncreas de ratones tratados con MSC-C57Bl/6-eGFP
hasta 30 semanas despus del tratamiento.
97
Utilizacin de Clulas Madre Mesenquimales en el tratamiento de la diabetes Simposio S7-1
Referencias
1. Harjutsalo V, Sjoberg L, Tuomilehto J. Time trends in the incidence of
type 1 diabetes in Finish children: a cohort study. Lancet
2008;371:1777-1782
2. Chueca M, Oyarzabal M, Reparaz F, Garagorri J, Sola A. Incidence of
Type I diabetes mellitus in Navarra, Spain (1975-91). Acta Paediatr
1997;86:632-637
3. Soria J, Garagorri J, Rodriguez M, et al. Epidemiology and genetic risk
of type 1 diabetes among children in Aragon Comunity, Spain.
Diabetes Res Clin Pract 2008;79:112-116
4. Cepedano A, Barreiro J, Pombo M. Incidence and clinical manifesta-
tions at onset of type 1 diabetes mellitus in Galicia (Spain): 2001-
2002. An Pediatr (Barc) 2005:123-127
5. Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care
2009;32:S62-S67
6. Anderson M, Bluestone J. The NOD mouse: a model of immune dysre-
gulation. Annu Rev Immunol 2005;23:447-485
7. Jiang Y, Henderson D, Blackstad M, et a. Neuroectodermal differentia-
tion from mouse multipotent adult progenitor cells. Proc Natl Acad
Sci USA 2003;100:11854-11860
8. Chen L, Jiang X, Yang L. Differentiation of rat marrow mesenchymal
stem cells into pancreatic islet beta-cells. World Journal Gastroenterol
2004;10:3016-3020
9. Asari S, Itakura S, Ferreri K, et al. Mesenchymal stem cells suppress B-
cell terminal differentiation. Exp Hematol 2009;37:604-615
10. Kode J, Mukherjee S, Joglekar M, Hardikar A. Mesenchymal stem cells:
immunobiology and role in immunomodulation and tissue regenera-
tion. Cytotherapy 2009;11:377-391
11. Frassoni F, Labopin M, Bacigalupo A, et A. Expanded mesenchymal
stem cells (MSC), co-infused with HLA identical hematopoietic stem
cell transplants, reduce acute and chronic graft-versus-host disease:
a matched pair analysis. Bone Marrow Transplant 2002;29:S2 abstract
12. Nauta A, Fibbe W. Immunomodulatory properties fo mesenchymal
stem cell. Blood 2007;15:3499-3506
13. Lee R, Seo M, Reger R, et al. Multipotent stromal cells from human
marrow home to and promote repair of pancreatic islets and renal
glomeruli in diabetic NOD/scid mice. PNAS 2006;103:17438-17443
ndice
ndice
98
Jose Mara Moraleda
Terapia celular en enfermedades
neurodegenerativas
Jose Mara Moraleda
1
, Miguel Blanquer
1
, Joaqun Gomez Espuch
1
, Miguel Angel Prez
Espejo
1
, Luis Meseguer
1
, Francisca Iniesta
1
, Ana Garca Hernndez
1
, Xavier Frez
1
,
Consuelo Funes
1
, Carmen Garca Insausti
1
, Salvador Martnez
2
.
1
Servicio de Hematologa. Unidad de Trasplante y Terapia celular. Hospital Universitario Virgen de la
Arrixaca. Facultad de Medicina. Murcia.
1
Instituto de Neurociencias. Universidad Miguel Hernandez. Alicante.
Fundamentos de la terapia con clulas madre
en enfermedades neurodegenerativas
Las enfermedades neurodegenerativas (END) son un grupo
heterogneo de enfermedades con diferente etiopatogenia,
clnica, y alteraciones anatomo-patolgicas, pero con una
caracterstica comn que es la prdida de neuronas o clu-
las gliales. Por tanto, resulta lgico plantear un tratamien-
to basado en la sustitucin de las clulas daadas por otras
sanas, o terapia celular
(1, 2, 3)
. Las clulas Madre (CM) son
clulas indiferenciadas que se caracterizan por su capaci-
dad de autorenovacin y diferenciacin en estirpes celula-
res maduras. Las CM embrionarias proceden de la masa
celular interna del blastocisto y pueden diferenciarse en
clulas del ectodermo, mesodermo y endodermo. Las CM
somticas o del adulto tienen su capacidad de diferencia-
cin restringida a las clulas de la capa embrionaria de la
que proceden y son responsables de la reparacin de ese
tejido a lo largo de toda la vida, por lo que se han denomi-
nado unidades de generacin tisular
(4,5)
. Recientemente se
han localizado clulas madre del sistema nervioso central
(SNC), con capacidad de regenerarse y responder a la inju-
ria tisular, aunque su eficacia en el ser humano adulto es
muy escasa
(6)
. Bajo el punto de vista teraputico podra
plantearse incrementar el nmero y funcin de las CM neu-
rales endgenas o, alternativamente, trasplantar clulas
con capacidad regenerativa en el SNC enfermo
(6, 7,8)
. An
no se conoce qu tipo de CM es la ms adecuada para la
terapia regenerativa mediada por clulas en las END pero
es probable que vare en funcin de la enfermedad, o que
sean necesarias estrategias combinadas
(8,9)
. En modelos
animales de enfermedad de Parkinson, Alzheimer y de
dao de mdula espinal se han empleado con frecuencia
progenitores neurales derivados de CM embrionarias en
cultivo o procedentes de cerebros fetales o neonatales
(1, 2,
3, 6, 8, 10,11)
. Estos experimentos demostraron que las clu-
las trasplantadas eran capaces de diferenciarse en neuro-
nas, astrocitos u oligodendrocitos integrndose adecuada-
mente en los circuitos neurales, pero la supervivencia de
las clulas y la reparacin funcional fue insuficiente en
muchos casos. Pese a sus tericas ventajas, la limitada dis-
ponibilidad de donantes, los problemas ticos, y el rechazo
inmunolgico son graves inconvenientes de estas fuentes
celulares para uso clnico. En el caso de las CM embriona-
rias, es adems obligado mantener un estricto control de su
eventual inestabilidad gentica y epigentica asi como de
su potencial proliferativo y de generar teratomas
(12)
. Las
CM del adulto, particularmente las derivadas de la mdula
sea (MO), no presentan problemas ticos, son fcilmente
accesibles, son seguras y su uso autlogo no genera recha-
zo
(5, 13)
. Es conocido que en la mdula sea coexisten un
grupo heterogneo de CM con diversas potencialidades de
autorenovacin y especificacin incluyendo CM hemato-
poyticas, mesenquimales y MAPC, y que podra ser un
lugar de almacenamiento para otras clulas circulantes con
capacidad multipotente
(4, 5, 13, 14)
. Los datos disponibles,
algunos generados por nuestro grupo, indican que las CM
de la MO son capaces de sobrevivir en el SNC de modelos
murinos, de emigrar hacia la zona lesionada y, en algunos
casos, de adquirir morfologa y marcadores neurales
(15, 16,
17)
. Aunque la especificidad de estos hallazgos ha sido dis-
cutida
(18)
, existen numerosos trabajos que demuestran el
beneficio funcional del trasplante de estas clulas en dife-
rentes modelos de enfermedades neurodegenerativas,
isqumicas y de lesin medular espinal
(8, 9, 13, 19, 20, 21)
. Su
mecanismo de accin est por aclarar pero se han invoca-
do fenmenos de reprogramacin de genes y plasticidad
celular, inducidos por complejas seales del microme-
dioambiente neural daado
(4, 13, 14, 22)
. Con todo, datos
ms recientes orientan a que las CM de la MO implantadas,
ms que un efecto de regeneracin directo, proporcionan
factores trficos que protegen a las clulas neurales daa-
das disminuyendo su apoptosis y estimulando la prolifera-
cin de los progenitores endgenos
(2, 8, 9, 13)
. Tambin se
ha demostrado que las CM del estroma medular tienen una
potente actividad inmunoreguladora, angiognica y anti-
inflamatoria, que favorece la homeostasis del microme-
dioambiente del SNC con efectos positivos y sinrgicos
para la reparacin del dao celular
(23)
.
Terapia celular en Esclerosis Lateral
Amiotrfica (ELA)
La Esclerosis Lateral Amiotrfica es una enfermedad que se
caracteriza por prdida de motoneuronas. Como conse-
cuencia los pacientes sufren una parlisis progresiva, hasta
la inevitable parada respiratoria en menos de 5 aos tras el
diagnstico. Actualmente no existe ningn tratamiento efi-
caz, por lo que urge desarrollar terapias que modifiquen la
evolucin de la enfermedad y mejoren las expectativas de
vida de los pacientes.
Nuestro grupo ha desarrollado una lnea experimental
cuyo objetivo es establecer los fundamentos cientficos del
uso de clulas madre derivadas de la mdula sea, como
terapia celular en pacientes con ELA. Para ello se realiza-
ron trasplantes de CM de MO en ratones mdf (muscle defi-
cient mice), un modelo experimental de ELA. Este animal
posee una mutacin espontnea en el cromosoma 19 que
determina alteraciones clnico-patolgicas muy similares a
la ELA espordica, con degeneracin de las motoneuronas
y astrogliosis que producen parlisis progresiva y atrofia de
la parte trasera del cuerpo (24). Se implantaron CM de MO
S7-2
ndice
ndice
en la mdula espinal de ratones sintomticos y posterior-
mente se les realizaron test de comportamiento, electro-
miografa, y anlisis histolgico e inmunohistoqumico
post-mortem. Con respecto a los controles, los ratones tras-
plantados demostraron una mejora de la funcin motora
que se acompa de un incremento significativo en la
supervivencia de las motoneuronas en la mdula espinal. El
examen histolgico e inmunohistoqumico revel que las
clulas madre implantadas sobrevivan en la mdula espi-
nal, y que se disponan alrededor de las motoneuronas
aportando factores neurotrficos. Un anlisis molecular
paralelo aport evidencias de que el efecto favorable podra
estar mediado por el factor GDNF
(20, 21)
. Con esta eviden-
cia preclnica elaboramos un ensayo clnico fase I/II para
investigar la factibilidad, seguridad, y eventual eficacia de
la infusin de CM autlogas de mdula sea en pacientes
con ELA. El ensayo fue aprobado por la Agencia Espaola
del Medicamento (n de EudraCT 2006-00309612), y regis-
trado en www.clinicaltrials.gov. Para respetar el principio
de seguridad, se disearon unos criterios de inclusin muy
estrictos (ELA con diagnstico definido, de inicio medular,
CVF>50% y tiempo de desaturacin de oxgeno por deba-
jo del 90% inferior al 2% del tiempo de sueo), sobre todo
bajo el punto de vista respiratorio, ya que la infusin de
clulas madre en la mdula espinal requiere la realizacin
de una doble laminectoma a nivel T3 y T4 y largo tiempo
de anestesia. La inclusin se limit a 11 pacientes y la valo-
racin final se realizar a los 12 meses del trasplante. Se
escogieron como variables principales del estudio la eva-
luacin de eventos adversos segn la OMS, la capacidad
vital forzada y la puntuacin obtenida en la escala ALS-
FRS y otras escalas neurolgicas (MRC, Norris). Adems se
recogieron cada tres meses, datos biolgicos, radiolgicos
(RMN), neurofisiolgicos, psicolgicos y de calidad de vida,
por un equipo multidisciplinar en dos hospitales diferentes.
Los resultados preliminares del ensayo con una mediana de
seguimiento superior a los 6 meses ya se han reportado y
sugieren que el procedimiento de implante intraespinal de
CM de mdula sea es factible y seguro
(25, 26, 27)
. No se han
observado efectos adversos graves imputables a la inter-
vencin a corto ni largo plazo y las resonancias magnti-
cas seriadas no mostraron dao medular permanente ni
seal de tumoraciones secundarias. La falta de un grupo
control aleatorizado y el escaso nmero de pacientes impi-
den sacar conclusiones con respecto a la eficacia, pero en
algunos casos se ha observado una estabilizacin de la CVF
y una ralentizacin del declive funcional
(27
).
Desafos y oportunidades para la terapia celular
en enfermedades neurodegenerativas
Aunque la idea de la reposicin celular parece simple y
lgica, su traduccin en una verdadera reparacin funcio-
nal del cerebro, dada la complejidad de los circuitos neu-
ronales, no est exenta de dificultades. La experiencia acu-
mulada indica que es muy probable que cada END requie-
ra una terapia individualiza en base a su particular etiopa-
togenia
(1, 8, 28)
. En enfermedades como la ELA, la terapia
con CM puede utilizarse para proporcionar clulas de
soporte que acten como bombas liberadoras de factores
trficos. Las nuevas tecnologas nos permitirn modificar
genticamente las clulas implantadas para dirigirlas a las
zonas de inters y controlar la cantidad y el tipo de mol-
culas trficas necesarias para favorecer la neuroproteccin
y neuroreparacin
(2, 7, 8, 9, 28)
. En otras patologas como en
el Alzheimer o la enfermedad de Parkinson, quizs sea ms
operativo implantar CM ya diferenciadas hacia un fenotipo
neural que libere el neurotransmisor especfico colinrgico
o dopaminrgico deficitario
(3, 11, 12)
.
La reciente generacin de clulas pluripotentes induci-
das (iPSCs) a partir de clulas somticas adultas a las que
se les introdujo genes relacionados con la embriognesis,
supone un avance de grandes dimensiones, tanto para la
investigacin de los mecanismos de la enfermedad como
para su potencial utilizacin en terapia celular
(29)
. Las
iPSCs ya ha demostrado su eficacia en reparar enfermeda-
des monognicas en modelos animales y, a diferencia de
las clulas embrionarias, presentan menos problemas ticos
y de rechazo inmune
(12, 28, 30)
. Otros aspectos innovadores
incluyen los mtodos y vas de liberacin de las CM.
Actualmente se emplea la craneotoma y otras cirugas
invasivas para cruzar la barrera hemato-enceflica, pero se
estn explorando tcnicas basadas en la ultrasonografa y
nuevos biomateriales que permiten incrementar la permea-
bilidad de esta barrera de manera reversible en una zona
concreta. La investigacin de nuevas rutas migratorias
como la intranasal o el estudio de mtodos no invasivos
para estimular las CM endgenas del SNC son de gran inte-
rs
(8; 9, 28, 30, 31)
.
Conclusiones
Las END son un conjunto de enfermedades de alta preva-
lencia y elevada morbi-mortalidad para las que actualmen-
te no se dispone de tratamientos eficaces. La terapia celu-
lar es una nueva estrategia que puede modificar favorable-
mente el curso de estas devastadoras enfermedades y en
consecuencia ha generado grandes expectativas. Sin
embargo, para que estas perspectivas se hagan realidad, es
necesario que continen las investigaciones preclnicas,
para conocer los mecanismos bsicos de accin de la tera-
pia mediada por clulas, y que se realicen los ensayos cl-
nicos apropiados de seguridad y eficacia segn estndares
internacionalmente aceptados
(32)
.
Agradecimientos
Este trabajo ha sido financiado en parte por el ISCIII (FIS
PI071130, EC07/90762, RETICS RD/0010/2012, INT09/259)
la DGTATX (TRA-137), la Fundacin Digenes y la
Fundacin Sneca (08859/PI/08).
99
Terapia celular en enfermedades neurodegenerativas Simposio S7-2
Referencias
1. Lindvall O, Kokaia Z, Martinez-Serrano A. Stem cell therapy for human
neurodegenerative disordershow to make it work. Nat Med 2004; 10
(suppl): S4250.
2. Singec I, Jandial R, Crain A, Nikkhan G, Snyder EY. The leading edge of
stem cell therapeutics. Ann Rev Med 2007; 58:313-328.
3. Lopez-Barneo J, Mnguez-Castellanos A, Toledo-Aral JJ, Rodriguez-
Gmez JA. Cell therapy for Parkinsons disease and other CNS disor-
ders. In Cell Therapy, Garcia-Olmo D, Garcia Verdugo JM, Alemany J,
Gutierrez Fuentes JA eds. Mc Graw Hill Interamericana. Madrid 2008.
pp338-362.
4. Krbling M, Estrov Z. Adult stem cells for tissue repair a new thera-
peutic concept? N Engl J Med 2003; 349:570-582.
ndice
ndice
5. Moraleda JM, Ruiz F, Blanquer M, Arriba F. Que son las clulas
madre? Hematologa Mol 2004;3:2-5
6. Martino G, Pluchino S. The therapeutic potential of neural stem cells.
Nat Rev Neurosci. 2006;7:395-406.
7. Einstein O, Ben-Hur T. The changing face of neural stem cell therapy
in neurological diseases. Arch Neurol 2008;65:452-456.
8. Shihabuddin LS, Aubert I. Stem cell transplantation for neurometa-
bolic and neurodegenerative diseases. Neurophamacology
2010;58:845-854.
9. Madhavan L, Collier T. A A synergistic approach for neural repair: Cell
transplantation and induction of endogenous precursor cell activity.
Neuropharmacology 2010;58:835-844
10. Faulkner J, Keirstead HS. Human embryonic stem cell-derived oligo-
dendrocyte progenitors for the treatment of spinal cord injury.
Transpl Immunol 2005; 15:131-142.
11. Yang D, Zhang ZJ, Oldenburg M, Ayala M, Zhang SC. Human embryo-
nic stem cell-derived dopaminergic neurons reverse functional defi-
cit in parkinsonian rats. Stem Cells 2008; 26: 5563.
12. Kaufman DS. Toward clinical therapies using hematopoietic cells
derived from human pluripotent stem cells. Blood 2009;114:3513-
3523.
13. Rice CM, Scolding NJ. Autologous bone marrow stem cellsproper-
ties and advantages. J Neurol Sciences 2008;265:59-62.
14. Kucia M, Ratajczak J, Ratajczak MZ. Are bone marrow stem cells plas-
tic or heterogeneous? That is the question. Exp Hematol 2005; 33:
613-623.
15. Bonilla S, Alarcon P, Villaverde R, Aparicio P, Silva A, Martinez S.
Haematopoietic progenitor cells from adult bone marrow differen-
tiate into cells that express oligodendroglial antigens in the neona-
tal mouse brain. Eur J Neurosci 2002 15:575-582.
16. Mezey E, Key S, Vogelsang G, Szalayova I, Lange GD, Crain B.
Transplanted bone marrow generates new neurons in human brains.
Proc Natl Acad Sci U S A 2003; 100:1364-1369.
17. Bonilla S, Silva A, Valds L, Geijo E, Garca-Verdugo JM, Martnez S.
Functional neural stem cells derived from adult bone marrow.
Neuroscience 2005; 133:85-95.
18. Lu P, Tuszynski MH. Can bone marrow-derived stem cells differentia-
te into functional neurons? Exp Neurol 2005;193:273-278.
19. Hedlund E, Hefferan MP, Marsala M, Isacson O. Cell therapy and stem
cells in animal models of motor neuron disorders. European J Neuros
2007;26:1721-1737.
20. Moraleda JM, Blanquer M, Bleda P, Iniesta P, Ruiz F, Bonilla S,
Cabanes C, Tabares L, Martinez S. Adult stem cell therapy: Dream or
reality? Transplant Immunol 2006;17:74-77.
21. Cabanes C, Martnez, S et al. Neuroprotective effect of adult hema-
topoietic stem cells in a mouse model of motoneuron degeneration.
Neurobiol Dis 2007;26:408-18
22. Cerny J, Quesenberry PJ. Chromatin remodeling and the stem cell
theory of relativity. J Cell Physiol 2004; 201:1-16.
23. Torrente Y, Polli E. Mesenchymal stem cell transplantation for neuro-
degenerative diseases. Cell Transplant 2008; 17:1103-1113.
24. Blot S, Poirier C, Dreyfus PA. The mouse mutation muscle deficient
(mdf) is characterized by a progressive motoneuron disease. J
Neuropathol Exp Neurol 1995; 54:812-825.
25. Blanquer M, Iniesta F, Prez-Espejo MA, et al. Intraspinal infusin of
bone marrow mononuclear cells to treat Amyotrophic Lateral
Sclerosis. Results of a controlled phase I-II study. Blood 2008; 112:
2896.
26. Blanquer M, Iniesta F, Ruiz FR, et al. Phase I-II clinical trial on the use
of bone marrow mononuclear cells in the treatment of amyotrophic
lateral sclerosis. Nine-month follow-up. Bone Marrow Transplant
2009; 43 (Suppl 1): S188
27. Blanquer M, Perez Espejo MA, Ininesta F et al. Terapia celular para
esclerosis lateral amiotrfica: aspectos tcnicos y resultados prelimi-
nares del estudio CMN/ELA. Methods and Findings in Experimental
and Clinical Pharmacology 2010 (en prensa).
28. Kim SU, de Vellis J. Stem cell-based cell therapy in neurological dise-
ases: a review. J Neurosci Res. 2009; 87:2183-2200
29. Park IH, Zhao R, West JA et al. Reprogramming of human somatic
cells to pluripotency with defined factors. Nature 2008; 451: 141-
146.
30. Koch P, Kokaia Z, Lindvall O, Brustle O. Emerging concepts in neural
stem cell research:autologous repair and cell-based disease mode-
lling. Lancet Neurol 2009;8:819-29.
31. Orive G, Anitua E, Pedraz JL, Emerich DF. Biomaterials for promoting
brain protection, repair and regeneration. Nat Rev Neurosci 2009;10:
682-692.
32. Hyun I, Lindvall O, Ahrlund-Richter L, et al. New ISSCR guidelines
underscore major principles for responsible translational stem cell
research. Cell Stem Cell. 2008;3:607-609.
100
Jose Mara Moraleda
ndice
ndice
101
Simposio S7-3 Efecto inmunomodulador de las clulas Stem Mesenquimales
Efecto inmunomodulador de las clulas Stem
Mesenquimales
Carmen Herrero, Jos A Prez-Simn. Servicio de Hematologa.
Hospital Clnico Universitario de Salamanca.
Resumen
Las Clulas Stem Mesenquimales son las clulas progenito-
ras del estroma medular, capaces por tanto de reconstituir
el micro-medioambiente medular y promover el injerto de
clulas madre hematopoyticas. Constitutivamente expre-
san niveles bajos de molculas de MHC-I y no expresan
molculas co-estimuladoras como CD80, CD86 o CD40, por
lo que les confiere una baja inmunogenicidad. Adems, son
capaces de inhibir la activacin y proliferacin de linfoci-
tos T y B, y tambin pueden afectar la maduracin de las
clulas dendrticas. Merced a estas propiedades, las CSMs
se utilizan en la clnica en medicina regenerativa y en el
tratamiento de la enfermedad injerto contra husped. Las
CSMs de los pacientes diagnosticados de Sndromes
Mielodisplsico o Mieloma Mltiple, podran desempear
un papel en la fisiopatologa de la enfermedad. Por ltimo,
en pacientes con prpura trombocitopnica inmune, las
CSMs tienen una capacidad proliferativa reducida y un
menor efecto inhibitorio sobre la proliferacin de clulas T
en comparacin con las CSMs de donantes sanos.
Introduccin
En 1968, Friedenstein y col. fueron los primeros en aislar
de mdula sea (MO), clulas clonognicas de aspecto
fibroblstico que denominaron como Unidades Fibro -
blsticas Formadoras de Colonias (CFU-Fs). Estas clulas
mostraron capacidad de auto-renovacin y diferenciacin
a clulas de estirpe mesodermal, como adipocitos, condro-
citos, osteoclastos y clulas del tejido conectivo. Recien -
temente algunos estudios han confirmado que son capaces
de diferenciarse incluso a otros linajes no mesodrmicos
como ectodrmico (clulas epiteliales y de la neurogla) y
endodrmico (clulas pulmonares, musculares, etc.)
(1)
. En
2006, la Sociedad Internacional de Terapia Celular define
como CSMs aquella poblacin
(2)
:
capaz de adherirse al plstico,
capaz de diferenciarse al menos a hueso, cartlago y teji-
do adiposo,
y con el siguiente fenotipo: CD90+,CD73+,CD105+,
CD34-,CD45-,CD14-,CD19-,HLA-DR-, CD11b- y CD79-.
Nicho hematopoytico y CSMs
Diversos estudios, tanto modelos animales como ensayos
clnicos, muestran la capacidad de las CSMs para mantener
e incluso reconstituir la funcionalidad del microambiente
hematopoytico promoviendo adems el injerto de clulas
progenitoras hematopoyticas (CPHs). La proliferacin y
diferenciacin de las CPHs estn reguladas a travs de
diversas vas de sealizacin (Notch, Tie-2, Wnt, etc.) que
se activan tras el contacto directo con las clulas del estro-
ma y tambin mediante la secrecin de citocinas(
1;3)
.
Efecto inmunomodulador de las CSMs:
Las CSMs humanas se caracterizan por una baja expresin
del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) clase I y
la ausencia de molculas co-estimuladoras como CD80,
CD86 o CD40. Numerosos estudios muestran que no indu-
cen proliferacin de linfocitos alognicos o xenognicos.
Sin embargo, algunos autores han descrito que, bajo deter-
minadas condiciones, las CSMs pueden funcionar como
clulas presentadoras de antgeno (APCs), y activar as la
respuesta inmune
4
.
Efecto de las CSMs sobre los linfocitos T.
Las CSMs pueden inhibir la respuesta alognica, as como
la proliferacin de linfocitos T estimulados en cultivo
mixto e inhiben la produccin de IFN- aumentando la de
interleucina-4 (IL-4), provocando un cambio en la respues-
ta inmune de un estado pro-inflamatorios (IFN-) a un
estado anti-inflamatorios (IL-4)
(1)
. De igual modo, nuestro
grupo ha podido comprobar que las CSMs reducen tanto la
activacin como la proliferacin de linfocitos T inducidos
por distintos estimuladores como la fitohemaglutinina o los
anticuerpos CD3 y CD28
(5)
.
En cuanto a las vas de sealizacin involucradas en la
parada del ciclo celular de los linfocitos T, Glennie y col.
comprueban que las CSMs inhiben la expresin de ciclina
D2 y estimulan la de p27kip1 en las clulas T
(6)
.
Todos estos efectos se producen tanto por contacto
directo como a travs de la produccin de factores solubles
como xido ntrico y indolamina 2, 3,-oxigenasa (OID),
TGF 1, factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) prosta-
glandina E2 (PGE2), IL-10, hemo oxigenasa-1 (HO1), IL-6 y
HLA-G5
(1)
.
Efecto de las CSMs sobre los linfocitos B.
En cuanto al efecto de las MSC en la funcin de linfocitos
B, diversos estudios reflejan que las CSMs inhiben la pro-
liferacin de los linfocitos B, parando su ciclo celular en
fase G0/G1, y disminuyendo de este modo la produccin de
inmunoglobulinas
(7)
.
En nuestra experiencia las CSMs promueven la super-
vivencia de los linfocitos B e inhiben su diferenciacin
hacia clula plasmtica, aunque este efecto depende de las
condiciones de cultivo
(5)
.
Al igual que en los linfocitos T, tanto el contacto direc-
to como algunos de los factores solubles secretados por las
CSMs (IDO), son responsables de dichos efectos
(7)
.
Efecto de las CSMs sobre las clulas dendrticas.
Las CSMs interfieren en la diferenciacin, maduracin y
funcin de las clulas dendrticas lo que es debido a la
secrecin de factores como IL-6, M-CSF y PGE2 por las
CSMs. Ramasamy y col. han descrito que las CSMs son
capaces de bloquear el ciclo celular de las clulas dendrti-
cas en fase G1/G0
(1)
.
Aplicaciones clnicas
Uso de MSC en el contexto clnico
La escasa inmunogenicidad y la capacidad inmunomodula-
S7-3
ndice
ndice
dora de las CSMs, hacen de estas clulas una prometedora
herramienta clnica en el tratamiento de enfermedades de
base autoinmunitaria o, en el tratamiento de la enfermedad
injerto contra husped (EICH).
En 2005, Lazaro y col. comprobaron que las CSMs, ade-
ms de acelerar el injerto hematopoytico, disminuan la
incidencia de la EICH
(3)
.
Le Blanc K y col. describen por primera vez el uso de
CSMs en el tratamiento de la EICH en paciente con EICH
aguda grado IV con afectacin intestinal y heptica
(3)
.
Estos mismos autores describen posteriormente la eficacia
de las CSMs en una serie de 8 pacientes con EICH
(3)
. Estos
estudios han cristalizado en un ensayo clnico desarrollado
en Europa, en una serie de 55 pacientes con EICH aguda
resistente a varias lneas de tratamiento. Treinta pacientes
lograron una respuesta completa y 9 una mejora clnica
significativa tras infusin de CSMs
(3)
.
En base a este efecto inmunosupresor, se desconoce si
las CSMs pueden incrementar el riesgo de recada postras-
plante. Un ensayo prospectivo randomizado alerta precisa-
mente de este riesgo en unas serie de pacientes que recibie-
ron trasplante de donante emparentado HLA idntico
(3)
.
Papel de las CSMs en la fisiopatologa de neo-
plasias hematopoyticas y trastornos autoin-
munes
En un estudio llevado a cabo por nuestro grupo, pudimos
caracterizar CSMs de MO de 33 pacientes con Sndrome
Mielodisplsico (SMD). Su cintica de crecimiento mostr
un potencial de expansin. Adems, en las CSMs de 13
pacientes se observaron anomala cariotpicas que afecta-
ban a las regiones 19p13.3, 11q13.1 y 20q13.33
(8)
.
En una serie de pacientes con Mieloma Mltiple
(MM), mediante hibridacin genmica comparada (CGH-
arrays), comprobamos tambin la existencia de ganan-
cias y prdidas cromosmicas no recurrentes (> 1 MB de
tamao)
(9)
.
En lo que respecta a la participacin de las MSC en el
desarrollo de enfermedades autoinmunes, hemos analizado
MSC de pacientes con prpura trombocitopnica inmune
(PTI). La expansin de estas CSMs fue lenta, mostrando una
morfologa atpica y un periodo de diferenciacin ms
lento. Adems, mostraron un escaso efecto inhibitorio
sobre la proliferacin de clulas T en comparacin con las
CSMs de donantes sanos. Este defecto se asocia con una
alteracin en la expresin de genes implicados en el con-
trol del ciclo celular
(10)
.
Conclusin
En conclusin, las CSMs tienen un efecto inmunomodula-
dor que actualmente est siendo utilizado en el contexto
clnico para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y
de EICH. Adems, las CSM de pacientes con hemopatas y
con trastornos de base autoinmune presentan anomalas
genticas y funcionales que sugieren que las CSM podran
desempear un papel en su fisiopatologa.
102
Carmen Herrero
Referencias
1. Uccelli A, Moretta L, Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and
disease. Nat.Rev.Immunol. 2008
2. Dominici M, Le BK, Mueller I et al. Minimal criteria for defining mul-
tipotent mesenchymal stromal cells. The International Society for
Cellular Therapy position statement. Cytotherapy. 2006;8:315-317.
3. Garcia-Castro J, Trigueros C, Madrenas J et al. Mesenchymal stem
cells and their use as cell replacement therapy and disease modelling
tool. J.Cell Mol.Med. 2008;12:2552-2565.
4. Stagg J, Pommey S, Eliopoulos N, Galipeau J. Interferon-gamma-sti-
mulated marrow stromal cells: a new type of nonhematopoietic anti-
gen-presenting cell. Blood 2006;107:2570-2577.
5. Tabera S, Perez-Simon JA, ez-Campelo M et al. The effect of
mesenchymal stem cells on the viability, proliferation and differentia-
tion of B-lymphocytes. Haematologica 2008;93:1301-1309.
6. Glennie S, Soeiro I, Dyson PJ, Lam EW, Dazzi F. Bone marrow
mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T
cells. Blood 2005;105:2821-2827.
7. Corcione A, Benvenuto F, Ferretti E et al. Human mesenchymal stem
cells modulate B-cell functions. Blood 2006;107:367-372.
8. Lopez-Villar O, Garcia JL, Sanchez-Guijo FM et al. Both expanded and
uncultured mesenchymal stem cells from MDS patients are genomi-
cally abnormal, showing a specific genetic profile for the 5q- syndro-
me. Leukemia 2009;23:664-672.
9. Garayoa M, Garcia JL, Santamaria C et al. Mesenchymal stem cells
from multiple myeloma patients display distinct genomic profile as
compared with those from normal donors. Leukemia 2009;23:1515-
1527.
10. Perez-Simon JA, Tabera S, Sarasquete ME et al. Mesenchymal stem
cells are functionally abnormal in patients with immune thrombocy-
topenic purpura. Cytotherapy. 20091-8.
ndice
ndice
105
Simposio S8 Inmunomodulacin y transfusion. Introduccin
Inmunomodulacin y transfusion
Introduccin
Isabel Sanjun.
Hospital Universitario Puerta de Hierro de Majadahonda. Madrid.
La actividad inmunosupresora de la transfusin alogni-
ca se conoce desde los estudios de supervivencia del
transplante renal publicados en los aos 70. Poste -
riormente se ha centrado la atencin en el efecto inmu-
nosupresor que pudiera tener el componente leucocitario
en la infeccin postoperatoria, recidiva de tumores e
infecciones nosocomiales en pacientes crticos. Esto a
dado lugar a la definicin del sndrome clnico denomi-
nado TRIM (transfusin-related immunomodulation), que
comprende alteraciones inmunes de laboratorio y sus
efectos clnicos beneficiosos y perjudiciales todava pen-
dientes de confimar. Recientemente se le han atribuido
varios mecanismos proinflamatorios que pueden incluso
desencadenar el fallo multiorgnico mortalidad a corto
plazo (<3 meses).
La Transfusin alognica puede inducir tolerancia o
aloinmunizacin y hay estudios que relacionan la compa-
tibilidad con el receptor del al menos 1 Ag HLA-DR con la
induccin de tolerancia, mientras que la incompatibilidad
DR total produce aloinmunizacin.
La inmunogenicidad de los componentes transfundidos
depende de la viabilidad de las cl dendrticas presentado-
ras de Ag y de la presencia de seales co-estimuladoras
para la presentacin del Ag del donante a las cl.T del
receptor. La falta de cualquiera de ellas, resultan en la falta
de respuesta de las cl. T, y como expresin de inmunoto-
lerancia: < n cl T4, <ratio T4/T8, <respuesta de los linfo-
citos a mitgenos, < funcin cl NK, < hipersensibilidad
retardada, < presentacin de Ag, < blastognesis linfocita-
ria, < produccin de IL2, interferon gamma, < funcin
fagoctica monocitos y macrfagos. y >produccin de Ac
antiidiotipo y anticlonotipo.
Estas alteraciones inmunolgicas de laboratorio que
indican inmunosupresin y que ocurren potencialmente en
los pacientes transfundidos pueden estar asociadas con
efectos clnicos beneficiosos o perjudiciales, sobre los que
existe mucha controversia, debido a la gran dificultad en
su evaluacin clnica por mltiples factores asociados, tales
como: diferentes diseo de los estudios, preparacin de los
componentes sanguneos (CS), dosis transfundidas y sus
indicaciones y umbrales, lo que introduce importante con-
fusn en el anlisis estadstico.
El estudio de los potenciales efectos inmunomodulado-
res de la transfusin ha generado multitud de publicacio-
nes, de muchas de las cuales son autores los ponentes y
ellos como expertos nos harn una valoracin cientfica de
este tema tan controvertido.
En 2001 se implant en muchos paises incluido el
nuestro la leucorreduccin universal mediante la filtracin
predepsito de los CS, sin evidencia suficiente de los bene-
ficios derivados de la misma, lo que supuso una inversin
econmica importante. Ahora 9 aos despus, es momento
de analizar el efecto conseguido con la desleucotizacin de
los CS en trminos de seguridad para el paciente y si se
pudiera obtener alguna conclusin prctica que nos ayude
a optimizar el uso de los componentes sanguneos, as
como de plantear investigaciones futuras que ayudaran a
esclarecer este tema.
S8
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106
Melchor lvarez de Mon
Activacin y regulacin de la respuesta
inmunitaria. Mecanismos implicados en el
impacto biolgico inmunolgico transfusional
Melchor lvarez de Mon.
Universidad de Alcal de Henares. Madrid.
El sistema inmunitario constituye una compleja red de
clulas (cl) y molculas distribuidas por todo el organismo
y con un intenso trfico por el torrente sanguneo y linf-
tico. Este sistema posee una capacidad biolgica esencial
que es el reconocimiento especfico de molculas o antge-
nos (Ag) que se sigue de efectos celulares que determinan
que se produzca una respuesta efectora que puede provo-
car la destruccin o anulacin funcional de la seal induc-
tora. Sin embargo, el reconocimiento del Ag por la cl
inmunitaria tambin se puede seguir de su inhibicin o
incluso muerte por apoptosis o desencadenarse una res-
puesta de carcter supresor o depresor de la actividad efec-
tora citotxica inmunitaria. Por tanto la exposicin a un
mismo Ag puede desencadenar muy distintos efectos en el
sistema inmunitario y esta variabilidad est determinada
por distintos factores entre los que es esencial el microam-
biente en el que se produce que incluye concentracin de
citoquinas, reactantes o molculas solubles, interacciones
celulares, sinapsis inmunolgica etc.
El componente celular del sistema inmunitario es hete-
rogneo e incluye poblaciones y subpoblaciones con carac-
tersticas biolgicas muy diferentes que incluyen las mor-
folgicas, fenotpicas, funcionales y genticas. Se pueden
clasificar de acuerdo a distintos criterios y de forma opera-
tiva se dividen en las implicadas en la respuesta innata y/o
en la adaptativa. Las cl con capacidad fagoctica y presen-
tadoras de Ag (granulocitos, cl de estirpe mielomonocita-
ria y dendrticas) y cl citotxicas espontneas o natural
killer (NK) participan de forma activa en la respuesta inmu-
nitaria natural o innata. En esta va de activacin y res-
puesta inmune los estmulos desencadenantes son molecu-
las extraas (generalmente grmenes) o propias asociados
al estrs o sufrimiento celular y tisular cuyos patrones
estructurales (pathogen associated molecular paterns,
PAMPs, o danger associated molecular paterns, DAMPs)
tienen caractersticas compartidas que se reconocen por
receptores que expresan las cl implicadas en la respuesta
inmunitaria innata y cuyos genes se expresan en lnea ger-
minal. Estos receptores incluyen los denominados tipo toll,
NOD etc. Estas interacciones ligando-receptor desencade-
nan diferentes vas de sealizacin que provocan la activa-
cin celular y la expresin de diferentes genes que codifi-
can protenas que se secretan y otras de expresin en mem-
brana o reguladoras de distintas vas metablicas. Entre las
protenas secretadas destacan las citoquinas, quimioquinas
y factores de crecimiento que son mediadores solubles
reguladores de la funcin de las cl del sistema inmunita-
rio y tambin de las pertenecientes a otros rganos y siste-
mas como endotelio, plaquetas, msculo liso etc. Estas
citoquinas son esenciales para inducir y modular la activi-
dad citotxica, fagoctica y microbicida de las cl NK,
monocitos, dendrticas y granulocitos. Constituye un pri-
mer sistema de respuesta defensiva frente a microorganis-
mos inespecficos, rpida y muy eficaz. Son elementos ini-
ciales de la respuesta inflamatoria. Adems es biolgica-
mente importante para entender los efectos de las transfu-
siones sanguneas y del trasplante de rganos slidos que
estos elementos de la respuesta inmunitaria innata se acti-
van por seales de carcter inflamatorio o sufrimiento y
muerte celular. Es decir cl viables pero con modificaciones
bioqumicas asociadas a un entorno no fisiolgico o modi-
ficado pueden desencadenar la activacin de las cl fago-
cticas y de las APC y cl NK con secrecin de citoquinas y
otros mediadores de actividad efectora y proinflamatoria.
La activacin de los receptores de PAMPs y DAMPs
tambin regula la expresin de molculas de membrana
como las del sistema de histocompatibilidad y otras que
incluyen los denominados correceptores que son claves en
la respuesta inmunitaria adaptativa. Adems, la propia
secrecin de citoquinas tambin modula la funcin de los
linfocitos T y B. Es decir, ambas respuestas estn interco-
nectadas y comparten elementos celulares y moleculares en
sus fases de induccin, regulacin y efectora.
La respuesta inmunitaria adaptativa se fundamenta en
el reconocimiento de una molcula o Ag por el receptor
clonotpico de los linfocitos T (TCR) o por la inmunoglobu-
linas de superficie de los B y el consiguiente desencadena-
miento de una cascada de eventos celular de activacin,
expansin clonal y maduracin funcional de linfocitos T
y/o B. De forma esquemtica se pueden identificar distin-
tas fases que incluyen: primero, el reconocimiento del Ag
por el receptor TCR y los eventos de activacin o inhibicin
de los linfocitos T. Segundo, la organizacin funcional del
compartimento linfocitario T regulador con induccin de
cl secretoras de citoquinas de predominio Th1 o secretor
de interferon gamma (inductor de activacin y expansin
de linfocitos T citotxicos y retroalimentacin de APC y cl
NK), Th2 o secretor de IL-4, 5 o 13 (inductor de activacin
y expansin de cl B), TH17 o secretor de IL17 o proinfla-
matorio, Th0 indeterminado, T reguladoras o supresoras
de la activacin linfocitaria T. Tercero, fase efectora media-
da preferentemente por los linfocitos T citotxicos (res-
puesta inmunitaria celular) o por los linfocitos B y su dife-
renciacin a cl plasmticas secretoras de inmunoglobuli-
nas ( respuesta inmunitaria humoral).
La presentacin antignica por las APC con restriccin
de molculas del sistema principal de histocompatibilidad
de clase II permite el reconocimiento por el receptor clono-
tpico de los linfocitos CD4. Esta interaccin se produce en
un entorno fsico con dinstintas molculas involucradas en
las APC y en los linfocitos T CD4 constituyendo la sinap-
sis inmunolgica. As y entre otras, es clave la interaccin
entre CD 80/86, ICAM-1 y LFA-3 de la membrana de las
APC con CD28/CTLA4, LFA-1 y CD-2 de los linfocitos T.
Este conjunto de sealizaciones es clave para que se pro-
duzca la activacin o la anergia o apoptosis del linfocito T
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tras la interaccin con el Ag presentado por la molcula de
clase II. Es decir una APC que carezca o tenga una expre-
sin inadecuada de las molculas citadas conlleva a una
inadecuada utilizacin de los correceptores y por lo tanto
la anergia o muerte apopttica linfocitaria. Debe conside-
rarse que las molculas del sistema de histocompatabilidad
alognicas pueden dar a los linfocitos T la doble seal de
reconocimiento restringido propio y un antgeno extrao.
Por lo tanto las APC presentes y en su caso contaminantes
de una preparacin sangunea administrada en una trans-
fusin pueden provocar activacin linfocitaria T.
Dependiendo de su estado funcional de partida al iniciar el
proceso de obtencin y durante su aislamiento y conserva-
cin, la expresin de las molculas implicadas en la sinap-
sis inmunolgica puede estar alterada con implicaciones en
la posible induccin de anergia o apoptosis de los linfoci-
tos T CD4 del receptor.
Como hemos referido previamente, tras la interaccin
del linfocito T con la APC en el adecuado entorno de reco-
nocimiento y regulacin de la sinapsis se produce la acti-
vacin de los CD4 con maduracin funcional Th 0, 1, 2 o
17. Esta diversidad funcional tiene extremada relevancia
para definir el patrn de respuesta inmunitaria al Ag. Los
mecanismos exactos que regulan la maduracin no estn
establecidos pero citoquinas secretadas por las APC como
IL12 y el entorno de concentraciones relativas de molcu-
las como IL6 o TGF-beta desempean un papel regulador
muy relevante. Adems, otras molculas de naturaleza pro-
tica, lipdica y el estrs oxidativo/metablico, entre otras,
contribuyen a favorecer el patrn de maduracin linfocita-
rio. Por tanto, es un proceso celular de los linfocitos T pero
modificado por factores externos. En este sentido debe
recordarse que cl sanguneas como las plaquetas, granu-
locitos, APC y linfocitos pueden secretar citoquinas y otras
molculas que modulan la actividad de las cl del sistema
inmunitario del husped.
El proceso de activacin linfocitario es complejo y el
resultado final de la exposicin a Ags extraos es variable.
Entre los factores implicados pueden analizarse los depen-
dientes del Ag que adems de su naturaleza qumica es
relevante su concentracin y la dinmica de su exposicin.
Los efectos inmunomoduladores de una exposicin antig-
nica puede en los extremos del rango de concentraciones y
de frecuencia de exposicin inducir activacin y respuesta
efectora o anergia y tolerancia. Asimismo, la forma de
exposicin a los antgenos es clave y supone que estn
solubles o presentados en membranas celulares de clulas
APC. As, por ejemplo molculas del sistema de histocom-
patibilidad solubles en un componente sanguneo inducen
diferentes efectos que si estn presentes en APC. Los efec-
tos de nuevo pueden ser anergia o activacin.
Adems de los aspectos relacionados con el estmulo
antignico, tambin son relevantes los que se refieren al
estado funcional del sistema inmunitario del husped. La
reactividad de las APC y de los linfocitos del receptor de
una transfusin sangunea tambin determinan la natura-
leza de la respuesta al estimulo transfusional. Por lo tanto
los efectos sobre el sistema inmunitario-inflamatorio indu-
cidos por una transfusin sangunea estn influenciados
por la naturaleza cuantitativa y cualitativa del componen-
te sanguneo y a la capacidad respondedora y estado fun-
cional del receptor. Esta variabilidad determina que puedan
observarse efectos proinflamatorios o inhibidores en situa-
ciones clnicas diferentes e incluso en otras consideradas
similares. El espectro de efectos de la transfusin va desde
la inmunoestimulacin hasta la inmunosupresin con dis-
tintas variables implicadas en la predominancia de un
rango u otro del impacto sobre la funcin inmunitaria.
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Activacin y regulacin de la respuesta inmunitaria. Mecanismos implicados en el impacto biolgico inmunolgico transfusional Simposio S8-1
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Leo Van de Watering
Clinical evidence for beneficial and adverse
effects of transfusion related immuno modulation
Leo Van de Watering.
Sanquin Blood Bank South West Region, Leiden, the Netherlands.
In 1973, Opelz and Terasaki showed in a multivariate
analysis of observational studies a significant enhance-
ment of survival of kidney grafts in recipients of multiple
transfusions compared to nontransfused patients.
(1)
The
concern for wider consequences of this immunosuppressive
transfusion effect on impairment of immunosurveillance
against cancer was raised in 1981 by Gantt.
(2)
Since then,
transfusion-related immunomodulation (TRIM) has been
suspected of causing postoperative nosocomial infections
and other complications leading to increased mortality
after surgery.
Immunological effects of blood transfusions
Transfusions affect both the innate and the adaptive
immune system. Transfusions contain many foreign anti-
gens and always, increasing with longer storage intervals,
apoptotic and necrotic cells.
Apoptotic cells immediately engage a ligand on
macrophages which start to produce antiinflammatory
cytokines such as prostaglandin E-2 and TGF-. These fac-
tors not only suppress the innate immune response of
macrophages and NK cells but impair the APC capacity as
well, downregulating the adaptive antigen-specific
immune response. During storage, soluble response modi-
fiers accumulate in blood products. Factors derived from
leucocytes are e.g. elastase, soluble HLA class I and II mol-
ecules, sFasL, IL-1, IL-6, and IL-8. Pro-inflammatory
cytokines are an important cause of nonhemolytic febrile
transfusion reactions.
The responder capacity of T cells decreases during stor-
age due to a phosphorylation defect, impairing the protein
synthesis of T cells upon signaling of the T cell receptor.
This reduces the proliferative response of donor lympho-
cytes, relevant to impaired transfusion-associated graft-
versus-host disease.
(3)
The stimulator capacity by donor
APCs of the direct pathway is irreversibly abrogated after
10-14 days of storage because of loss of co-stimulatory
molecules, which are essential for effective APC-helper T
cell interaction.
(4)
This leaves only the indirect pathway to
elicit an adaptive immune response after processing of for-
eign donor antigens. This indirect pathway is dependent on
APCs, which may be affected by pro- and/or anti-inflam-
matory stimuli in the blood product.
After transfusion, there is a two-way interaction
between donor and recipient cells. Three to five days
after transfusion, depending on the storage interval of
contaminant leukocytes, proliferating lymphocyte blasts
can be found in the circulation.
(5)
Most donor DNA dis-
appears after a week, although haplo-identical cells shar-
ing an HLA-DR antigen can remain detectable for sever-
al weeks. Persistence of donor cells for many years is
observed in approximately 20% of apparently healthy
transfused trauma survivors, even after transfusions of
leukocyte-reduced blood stored for longer than 3 weeks.
This transfusion-induced chimerism is not associated
with apparent clinical disease; a role for this chimerism
in allogeneic (transplantation) tolerance has not yet been
investigated.
Transplantation tolerance
The possibility that allogeneic leukocytes play a causal role
in transplantation tolerance was made more likely by
Persijn and colleagues showing that a single blood trans-
fusion improved graft survival, provided the blood was not
leukocyte-depleted.
(6)
The superiority of sharing at least
one HLA-DR antigen between transfusion donor and recip-
ient in order to obtain graft acceptance was proposed by
several investigators. The beneficial effect of pretransplant
blood transfusions is not restricted to cadaver kidney
transplantation. Over the last 30 years a beneficial effect
has been published in heart, liver, and combined pancreas-
kidney transplantation. Also, new and highly effective
immunosuppressive drugs to prevent or treat rejection were
developed. Since outcome after organ transplantation
depends on several factors which cannot be controlled in a
retrospective study, it is difficult to compare the effect of a
pretransplant blood transfusion between studies with a his-
torical control group. Although the beneficial transfusion
effect seems to be present despite the use of modern
immunosuppressive drugs, deliberate pretransplant trans-
fusions are currently virtually abandoned. The main rea-
sons are concerns about transfusion- transmitted diseases
and development of alloimmunization.
Cancer immunosurveillance
A deleterious role of blood transfusions on cancer surveil-
lance was feared because of immunological analogy
between alloimmunity (e.g. organ graft rejection) and
tumor immunity. This was further supported by in vitro
studies, animal models and hundreds of observational
studies. One randomized study investigated a role of pre-
sumed suppressive effects of leukocyte-containing transfu-
sions compared to leukocyte-depleted filtered transfusions
on recurrence of colorectal cancer after surgery with cura-
tive intent. This study found no difference in cancer recur-
rence after 2 and 5 years follow-up.
(7,8)
Most clinically
manifest cancers and metastasis do not elicit an effective
immune response as tumor cells can downregulate allele-
specific HLA antigens, escaping T cell and NK cells.
Furthermore, blood transfusions during surgery come in a
late phase of the disease, when immunosurveillance
already had its chance, and failed.
Transfusions and postoperative nosocomial
infections
The possible effect of blood transfusions on the incidence
of postoperative infections is widely researched.
(7,9-16)
So
far this has lead to a large number of publications, several
randomized controlled trials (RCTs) and fierce discus-
sions.
(17-21)
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The vast majority of published studies are observation-
al and compare transfused with non-transfused patients.
This design makes them unsuitable to inform on causal
relationships, as infections may be correlated to anemia.
Multivariate analyses reduced the number of significant
correlations reported, but even the use of multivariate
analyses can never fully correct for the inclusion bias
where all patients have a clinical transfusion indication in
one group versus none in the other group.
Several meta-analyses were performed, mainly on the
RCTs, in an attempt to gain more insight in this matter.
However, all were hampered by several factors: 1) Different
types of surgical patients were included.
2) Different definitions were used for postoperative
infections. 3) Different blood products were used. 4)
Different analyses were reported by the authors. These dif-
ferences resulted in the reporting of odds ratios ranging
from <1 to >14, clearly indicating that the studies did not
report on similar situations.
Furthermore, there is some publication bias, as the
smaller RCTs reported in literature show more pronounced
detrimental effects of leukocyte containing transfusions
than the larger RCTs.
Authors of meta-analyses tried various ways to adjust
for all these variations, resulting in different conclusions in
meta-analyses based on the same studies. Of two simulta-
neously updated meta-analyses, one reports a significant
odds ratio of 1.92 (95% CI, 1.223.01) focusing on trans-
fused patients only, whilst the other one reports a non-sig-
nificant odds ratio of 1.24 (95% CI, 0.981.56) following
analysis according to intention-to-treat.
(17,22)
With such
results, an effect of transfusion on postoperative infections
cannot be considered proven, but it definitely cannot be
excluded either.
Transfusions and multi-organ failure and
mortality
There is an increasing amount of evidence that in specific
patient groups blood transfusions may increase the inci-
dence and/or mortality rate of multi-organ failure (MOF).
The introduction of leukocyte reduction for all transfusions
was used in several countries to perform before/after stud-
ies. Some of these studies reported a beneficial effect of
leukoreduced blood on mortality.
(23,24)
Other observational
studies reported transfusions as an independent risk factor
for SIRS, MOF and mortality.
(25-29)
Like with postoperative
infections, the limitations of the observational design pre-
vent any definitive conclusion on a causal relationship.
Most of the RCTs reporting on mortality investigated the
effect of leukoreduction by filtration. An association of
non-filtered blood transfusions with mortality was only
reported in some of the cardiac surgery studies. Of the RCTs
investigating the use of autologous blood, none reported a
beneficial effect on mortality.
Conclusions
On one hand transfusion-related immunomodulation is a
concept that is very attractive to exploit as specific toler-
ance-inducing conditioning prior to organ transplantation;
on the other hand, transfusion-related immunosuppression
enhancing cancer recurrence, infections and mortality is a
serious concern that has led to wide implementation of
universal leukocyte reduction of red blood cell transfu-
sions. A deleterious role of leukocyte-containing transfu-
sions has only been demonstrated in cardiac surgery. This
might be related to the effects of extracorporeal circulation
and reperfusion injury leading to SIRS, with transfusions
disturbing, as a second hit, the shaky balance of the recov-
ery process.
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Clinical evidence for beneficial and adverse effects of transfusion related immuno modulation Simposio S8-2
Referencias
1. Opelz G, Sengar DP, Mickey MR, Terasaki PI. Effect of blood transfu-
sions on subsequent kidney transplants. Transplant.Proc. 1973;5(1):
253-9.
2. Gantt CL. Red blood cells for cancer patients. Lancet
1981;2(8242):363.
3. Chang H, Voralia M, Bali M, Sher GD, Branch DR. Irreversible loss of
donor blood leucocyte activation may explain a paucity of transfu-
sion-associated graft-versus-host disease from stored blood.
Br.J.Haematol. 2000;111(1):146-56.
4. Mincheff MS, Meryman HT, Kapoor V, Alsop P, Wotzel M. Blood trans-
fusion and immunomodulation: a possible mechanism. Vox Sang.
1993;65(1):18-24.
5. Schechter GP, Whang-Peng J, McFarland W. Circulation of donor
lymphocytes after blood transfusion in man. Blood 1977
Apr;49(4):651-6.
6. Persijn GG, Cohen B, Lansbergen Q, van Rood JJ. Retrospective and
prospective studies on the effect of blood transfusions in renal trans-
plantation in The Netherlands. Transplantation 1979 Nov;28(5):396-
401.
7. Houbiers JG, Brand A, van de Watering LM, Hermans J, Verwey PJ,
Bijnen AB, Pahlplatz P, Eeftinck SM, Wobbes T, de Vries JE, et al.
Randomised controlled trial comparing transfusion of leucocyte-
depleted or buffy-coat-depleted blood in surgery for colorectal can-
cer. Lancet 1994 Aug 27;344(8922):573-8.
8. van de Watering LM, Brand A, Houbiers JG, Klein Kranenbarg WM,
Hermans J, van de Velde C. Perioperative blood transfusions, with or
without allogeneic leucocytes, relate to survival, not to cancer recu-
rrence. Br.J.Surg. 2001 Feb;88(2):267-72.
9. Heiss MM, Mempel W, Jauch KW, Delanoff C, Mayer G, Mempel M,
Eissner HJ, Schildberg FW. Beneficial effect of autologous blood
transfusion on infectious complications after colorectal cancer sur-
gery. Lancet 1993;342(8883):1328-33.
10. Braga M, Vignali A, Radaelli G, Gianotti L, Di Carlo V. Association bet-
ween perioperative blood transfusion and postoperative infection in
patients having elective operations for gastrointestinal cancer.
Eur.J.Surg. 1992;158(10):531-6.
11. Hill GE, Frawley WH, Griffith KE, Forestner JE, Minei JP. Allogeneic
blood transfusion increases the risk of postoperative bacterial infec-
tion: a meta-analysis. J.Trauma 2003 May;54(5):908-14.
12. Tartter PI, Driefuss RM, Malon AM, Heimann TM, Aufses AH.
Relationship of postoperative septic complications and blood trans-
fusions in patients with Crohns disease. Am.J.Surg. 1988;155(1):43-8.
13. van de Watering LM, Hermans J, Houbiers JG, van den Broek PJ,
Bouter H, Boer F, Harvey MS, Huysmans HA, Brand A. Beneficial
effects of leukocyte depletion of transfused blood on postoperative
complications in patients undergoing cardiac surgery: a randomized
clinical trial. Circulation 1998 Feb 17;97(6):562-8.
14. Wallis JP, Chapman CE, Orr KE, Clark SC, Forty JR. Effect of WBC
reduction of transfused RBCs on postoperative infection rates in car-
diac surgery. Transfusion 2002 Sep;42(9):1127-34.
15. Vamvakas EC. Possible mechanisms of allogeneic blood transfusion-
associated postoperative infection. Transfus.Med.Rev. 2002
Apr;16(2):144-60.
16. Johnston P, Wynn-Jones H, Chakravarty D, Boyle A, Parker MJ. Is
perioperative blood transfusion a risk factor for mortality or infection
after hip fracture? J.Orthop.Trauma 2006 Nov;20(10):675-9.
17. Blumberg N, Zhao H, Wang H, Messing S, Heal JM, Lyman GH. The
intention-to-treat principle in clinical trials and meta-analyses of leu-
koreduced blood transfusions in surgical patients. Transfusion 2007
Apr;47(4):573-81.
ndice
ndice
110
Leo Van de Watering
18. Vamvakas EC. Deleterious clinical effects of transfusion immunomo-
dulation: proven beyond a reasonable doubt. Transfusion 2006
Mar;46(3):492-4.
19. Kunz R, Guyatt G. Which patients to include in the analysis?
Transfusion 2006 Jun;46(6):881-4.
20. Blumberg N. Deleterious clinical effects of transfusion immunomodu-
lation: proven beyond a reasonable doubt. Transfusion 2005 Aug;45(2
Suppl):33S-9S.
21. Vamvakas EC. Meta-analysis of randomized controlled trials investi-
gating the risk of postoperative infection in association with white
blood cell-containing allogeneic blood transfusion: The effects of the
type of transfused red blood cell product and surgical setting.
Transfus.Med.Rev. 2002;16(4):304-14.
22. Vamvakas EC. White-blood-cell-containing allogeneic blood transfu-
sion and postoperative infection or mortality: an updated meta-
analysis. Vox Sang. 2007 Apr;92(3):224-32.
23. Blumberg N, Heal JM, Cowles JW, Hicks GL, Jr., Risher WH, Samuel
PK, Kirkley SA. Leukocyte-reduced transfusions in cardiac surgery
results of an implementation trial. Am.J.Clin.Pathol. 2002
Sep;118(3):376-81.
24. Hebert PC, Fergusson D, Blajchman MA, Wells GA, Kmetic A, Coyle D,
Heddle N, Germain M, Goldman M, Toye B, et al. Clinical outcomes
following institution of the Canadian universal leukoreduction pro-
gram for red blood cell transfusions. JAMA 2003;289(15):1941-9.
25. Johnson JL, Moore EE, Gonzalez RJ, Fedel N, Partrick DA, Silliman CC.
Alteration of the postinjury hyperinflammatory response by means of
resuscitation with a red cell substitute. J.Trauma. 2003;54(1):133-9;
discussion 139-40.
26. Sauaia A, Moore FA, Moore EE, Haenel JB, Read RA, Lezotte DC. Early
predictors of postinjury multiple organ failure. Arch.Surg. 1994
Jan;129(1):39-45.
27. Tran DD, Van Onselen EB, Wensink AJ, Cuesta MA. Factors related to
multiple organ system failure and mortality in a surgical intensive
care unit. Nephrol.Dial.Transplant. 1994;9 Suppl 4:172-8.:172-8.
28. Vincent JL, Baron JF, Reinhart K, Gattinoni L, Thijs L, Webb A, Meier-
Hellmann A, Nollet G, Peres-Bota D. Anemia and blood transfusion in
critically ill patients. JAMA 2002;288(12):1499-507.
29. Maetani S, Nishikawa T, Tobe T, Hirakawa A. Role of blood transfusion
in organ system failure following major abdominal surgery. Ann.Surg.
1986;203(3):275-81.
ndice
ndice
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Simposio S8-3 Universal White-Blood-Cell(WBC) reduction: have the desired results been achieved? Do we need other measures to reduce the adverse effects
Universal White-Blood-Cell(WBC) reduction:
have the desired results been achieved?
Do we need other measures to reduce the
adverse effects that we are targeting?
Eleftherios C. Vamvakas.
Department of Pathology, Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, CA, USA.
Implementation of universal WBC reduction in
Western Europe to prevent transmission of
variant Creutzfeldt-Jakob disease (vCJD)
trough transfusion
Hitherto, no case of transfusion-transmitted vCJD was
reported from the UK in a patient who received blood after
the implementation of universal WBC reduction in 1999.
The current WBC reduction would not be expected to
reduce infectivity sufficiently to prevent infection of a
transfusion recipient according to our infectivity assump-
tions based on the findings from published experimental
models. However, it remains possible that it does afford
some degree of protectionowing to uncertainties about
the starting level of infectivity in whole blood (which may
be lower than the 1-10 infectious doses/mL level assumed
today based on the published animal models), the distribu-
tion of the infectivity between plasma and WBCs (which
may differ from the 60:40 ratio suggested by rodent mod-
els), as well as uncertainties about the effectiveness of
transmission and the susceptibility of transfusion recipi-
ents depending on their genotype or other factors. Until a
case of transfusion-transmitted vCJD is reported to have
been contracted through transfusion of a WBC-reduced
component, we cannot conclude that the WBC reduction
currently taking place in the UK and several European
countries does not afford at least some protection from
transfusion transmission of vCJD. Any measure of safety
that such universal WBC reduction affords vis--vis vCJD
prevention is currently unknown.
The effect of WBC reduction is being addressed in a fol-
low-up study of the sheep experiment, along with esti-
mates of the distribution of infectivity among WBCs, plas-
ma, platelets, and RBCs.9 In the completed sheep experi-
ment, transmission rates did not differ between recipients
transfused with whole blood and recipients transfused with
buffy coat.
Outside the UK, there have been 25 cases of vCJD in
France, 5 in Spain, 4 in Ireland, 3 in the Netherlands, 3 in
the US, 2 in Portugal, 2 in Italy, and 1 in Japan. All
European countries in which vCJD cases have arisen have
implemented universal WBC reduction. It is possible that,
as the reference to the risk of transmission of vCJD through
transfusion moved from theoretical to possible, prob-
able, and definite as the 4 cases of transfusion-transmit-
ted vCJD from non-WBC-reduced RBCs were reported
between 2003 and 2006, the same scenario will unfold
again in the coming years as cases of transfusion-transmit-
ted vCJD from WBC-reduced RBCs are reported.
The question currently posed for policy-making, how-
ever, is not whether WBC reduction per se is ineffective,
but whether it needs to be augmented by prion reduction
filters. The adoption of prion reduction filters is in the spir-
it of the measures already adopted in the UK to prevent
transmission of vCJD through plasma. With the evidence
that exists now about the risk of transfusion transmission
of vCJD, it is probably easier to justify adopting prion
reduction filters today (for UK patients with no dietary
exposure to BSE) than it was to justify implementing uni-
versal WBC reduction in 1999 to prevent the (then theoret-
ical) risk of transmission of vCJD through transfusion. The
national blood services of the United Kingdom and Ireland
designed clinical trials to assess the safety of the Pall (and
other manufacturers) prion-removal filters. Recently, it
was reported at the March 2010 meeting of the SEAC, that
the Advisory Committee on the Safety of Blood, Tissues,
and Organs has recommended that blood prion filtration be
used to treat patients with no prior evidence of dietary
exposure to BSE. The UK Department of Health is present-
ly considering this recommendation.
While uncertainly about the prevalence ofsub-clinical
vCJD in the UK blood-donor population remains, if we
accept this prevalence to be 1 per 10,000, from the relative
incidence of clinical disease between each particular coun-
try and the UK, one might expect the same prevalence in
Ireland to be approximately 20% of that in the UK (1 in
50,000), that in France to be about 10% (1 in 100,000), and
that in the Netherlands to be about 5% (1 in 200,000).
Spain and Portugal might have a prevalence similar to that
in the Netherlands.
If future cases of vCJD are linked to transfusion of
WBC-reduced components, prion filtration filters will
probably have to be implemented in the UK unless a work-
able diagnostic test becomes available or a decision is
made to use only washed RBCs. Decisions in other coun-
tries should be proportional to the relative incidence of
clinical disease (between a particular country and the UK)
and they should be based on comprehensive risk analyses.
As recently as in April 2009, however, Lefrere and Hewitt
concluded that at present, a decision to use these [prion
reduction] filters is problematic and leads to as many ques-
tions as not using them. Until more becomes known about
the risk of vCJD and the efficacy and safety of the filters,
the best preventive strategy is ensuring that blood products
are used only if they are needed and that the uncertainties
surrounding potential risks are communicated effectively
to the patients and the public at large.
Implementation of universal WBC reduction in
North America to prevent purported deleteri-
ous immunomodulatory effects of transfusion
Early in this century, there was debate about whether the
U.S. and Canada should follow Europe in introducingon
S8-3
ndice
ndice
a precautionary basisuniversal, as opposed to selective,
leukoreduction. Unlike the situation in Europe, universal
leukoreduction in North America was advocated to abro-
gate purported, but unproven, deleterious immunomodula-
tory effects of transfusion, such as postoperative infec-
tiona risk varying from a non-significant 20% reduction
to a highly significant 630% increase among 12 random-
ized trials (RCTs)or all-cause, short-term mortalitya risk
varying from a non-significant 20% reduction to a signif-
icant 140% increase among the 7 RCTs that reported
specifically on mortality. In both cases, there was a less
than one per thousand probability that the variation in the
findings of the available RCTs might have arisen by
chance.
When clinically-homogeneous subsets of RCTs of post-
operative infection were integrated in a meta-analysis, the
results were diametrically opposed to what immunomodu-
lation theory would have predicted: the risk of infection
was reduced in association with post-storage, as opposed
to pre-storage, leukoreduction. After acrimonious debate
between analysts on methodologic groundswhether to
integrate results despite extreme medical and statistical
heterogeneity, and whether to use intention-to-treat versus
as-treated analysesany methodologic quibbles were
resolved by the publication of further RCTs. If all 12 RCTs
available today were integrateddespite their extreme het-
erogeneityan adverse immunomodulatory effect would
not be detected from either intention-to-treat or as-treated
analyses.
In the case of mortality, investigation of the sources of
variation in results produced a clinically-meaningful find-
ing. Leukoreduction reduced the all-cause mortality solely
for the patients having cardiac surgery. This is what would
be expected if a co-factor was needed so that, for example,
exposure to the extracorporeal circuit compounded the
immunomodulatory effect of transfusion.
In the end, Canada implemented universal leukoreduc-
tion and the US did not. The indications for selective
leukoreduction in the US were not amended, however, to
include cardiac surgery. Arguably therefore, neither the US
nor Canada did what evidence-based medicine would have
dictated. Meanwhile, the aggregate results of comparisons
of patients transfused before or after universal leukoreduc-
tion in Europe and Canada had shown that giving leukore-
duced blood to all patients had not conferred a benefit,
either in the unadjusted analyses of these observational
studies or in their multivariate (adjusted) analyses. Taking
action in circumstances of uncertain benefits and signifi-
cant costs can be responsible only if it is followed up with
appropriate research to examine whether the precautionary
measureif it has not dealt effectively with the threat of
serious or irreversible damage that led to its application
at least did not cause harm. The before-and-after studies
demonstrated indeed that no harm had been done.
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Eleftherios C. Vamvakas
ndice
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