REVISIN

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Itraconazol es un triazol con tres tomos de nitrgeno
en su anillo azlico, que est compuesto de cinco miem-
bros. Fue sintetizado en 1980 y se valor en estudios cl-
nicos a comienzos de 1980. Itraconazol (R-51211),()-cis-
4 - [ 4 - [ 4 - [ 4 - [ 2 - ( 2 , 4 - d i c l o r o - f en i l ) - 2 ,
(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolano-4-il] metoxifenil]-
1-piperacinil)fenil]-2,4-dihidroxi-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-
triazol)-3-1, tiene un peso molecular de 705,65. Es una ba-
se dbil y est prcticamente micronizado a pH fisiolgico.
I Mecanismo de accin
Inhibe el sistema enzimtico citocromo P-450
fngico
Como otros antifngicos azlicos, itraconazol ac-
ta interrumpiendo la sntesis de ergosterol, uno de los
componentes clave de la membrana celular fngica. El
ergosterol se forma a partir de la lanosterona por una
reaccin de demetilacin mediada por el sistema enzi-
mtico del citocromo P-450 fngico. Este sistema enzi-
mtico es el blanco de itraconazol.
La interrupcin de la formacin de ergosterol afec-
ta a las clulas fngicas de varias formas. Reduce la
actividad de las enzimas ligadas a la membrana e inte-
rrumpe la sntesis de quitina (un constituyente impor-
tante de micelio fngico), haciendo a la membrana ce-
lular ms permeable.
Estas variaciones hacen que las clulas fngicas sean
ms susceptibles a las lesiones osmticas debidas a la
fagocitosis del husped, lo que finalmente origina la
muerte celular (1).
La selectividad del blanco fngico depende de
un "extremo" lipoflico
Los antifngicos azlicos inhiben el sistema enzi-
mtico del citocromo P-450 fngico unindose a una
mitad hemo de la zona cataltica de la enzima. En el
caso de los triazoles, como itraconazol, esta unin es-
t mediada por el tomo N-4 del anillo triazlico; sin
embargo, ste no es el nico sitio de interaccin entre
el frmaco y la enzima. La selectividad por el citocro-
mo fngico depende de la unin entre el "extremo" del
azol y la apoprotena del citocromo. En estudios in vi-
tro se ha demostrado que cuanto ms lipoflico sea el
extremo azlico, mayor ser la afinidad de esta unin.
Itraconazol tiene un extremo muy lipoflico y forma un
complejo muy estable frmaco-citocromo. Como con-
secuencia, itraconazol es el azol ms selectivo para el
sistema enzimtico citocromo P-450 fngico (2-4). Es
muy deseable esto porque reduce el potencial de inte-
raccin farmacolgica con el sistema enzimtico cito-
cromo P-450 de los mamferos que participa en vas
bioqumicas importantes, como la sntesis de hormo-
nas esteroideas.
Espectro de actividad
Itraconazol tiene un amplio espectro de actividad
in vitro. La actividad in vitro de itraconazol se ha in-
vestigado en 250 especies y 6.000 cepas diferentes de
hongos, incluidos dermatofitos y especies de Candida
(5). En concentraciones de 1 g/ml o menos, que se
consiguen con dosis teraputicas normales, itraconazol
inhibe el crecimiento in vitro del 97% de los patge-
nos fngicos comunes.
En un estudio reciente (6) se demostr que la con-
centracin inhibitoria mnima (CIM) de itraconazol pa-
ra los dermatofitos (segn las recomendaciones del
Comit Nacional de Estndares Clnicos de Laboratorio
(NCCLS), que defini la CIM de los antifngicos azli-
cos por un 80% de inhibicin) era baja, mientras que
la concentracin fungicida mnima (CFM) era relativa-
mente alta. El cociente CIM/CFM para todos los micro-
organismos fue extremadamente alto, lo que indica
que itraconazol es un fungisttico ms que un fungici-
da para los dermatofitos que participan frecuentemente
Itrac onazol: un antifngic o oral efic az frente
a la onic omic osis
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en la onicomicosis. Para las levaduras, el intervalo de
CIM es mucho ms amplio, siendo la mayora de los
cultivos sensibles a itraconazol en una concentracin
de 0,001-10 mg/ml (7).
En modelos experimentales con animales, itracona-
zol es eficaz frente a infecciones experimentales induci-
das por especies de Trichophyton y Microsporum(8,9).
Pierard et al (10) compararon la actividad antifngica de
itraconazol, 200 mg al da y dos veces al da, y terbina-
fina, 250 mg al da, usando estrato crneo humano ex
vivo. Se tomaron secciones de piel superficial de la es-
palda con cianoacrilato (CSSS) y reas de piel superfi-
cial de las plantas de los pies (SDSS). Se depositaron y
cultivaron esporas o levaduras de algunos hongos (T. ru-
brum, T. mentagrophytes, Microsporum canis y Candida
albicans) y se cultivaron en los medios CSSS y SDSS. Se
valor la primera semana de crecimiento fngico en
CSSS y SDSS. A lo largo del tiempo tambin se valor
la actividad fungitxica, usando cultivos de dos das en
CSSS y posterior traslado al medio de Saboureaud. Se
observaron actividades antifngicas similares frente a
dermatofitos con los tres tratamientos. Itraconazol, en
ambas dosis, fue significativamente ms activo que ter-
binafina frente a Candida albicans en CSSS y SDSS.
En general, la dosis de 200 mg de itraconazol dos
veces al da pareca ser ms fungitxica que la de 200
mg de itraconazol una vez al da y la de 250 mg de
terbinafina una vez al da.
I Farmacocintica
Influencia de la acidez gstrica sobre la absorcin
El nivel elevado de acidez gstrica promueve la so-
lubilidad y absorcin ptima de itraconazol; debido a
esto, el frmaco debe tomarse con las comidas. Igual-
mente, las bebidas de cola, que se consumen extensa-
mente en los Estados Unidos y en otros pases desarro-
llados, pueden facilitar su absorcin en el tracto
gastrointestinal. La influencia de la periodificacin de
las dosis sobre la absorcin de itraconazol se demostr
claramente en estudios con personas (11).
Los antagonistas de los receptores H2 reducen
la absorcin
La solubilidad limitada de itraconazol en condicio-
nes de acidez dbil aumenta la posibilidad de que su
absorcin se reduzca por la administracin simultnea
de antagonistas de los receptores H
2
.
Concentraciones en los tejidos diana
En sangre, aproximadamente el 95% de una dosis de-
terminada de itraconazol se une a las protenas plasmti-
cas (principalmente a albmina). Otro 4,9% se une a las
clulas sanguneas, y menos del 0,2% est libre en el
plasma (12). A pesar de este nivel considerable de unin,
itraconazol se elimina rpidamente del plasma y se acu-
mula en los tejidos afectados por la infeccin fngica.
En paralelo, las concentraciones plasmticas y la
mayora de las concentraciones tisulares descienden
por debajo de los niveles teraputicos 2-5 das despus
de la administracin del frmaco, excepto las de la
piel y uas.
Uas y plasma
En voluntarios que reciben itraconazol (100
mg/da), se midi el frmaco en el extremo distal de las
uas de las manos despus de una semana de trata-
miento (13). Esto indica que itraconazol se incorpora a
la ua desde la matriz de la ua y del lecho ungueal
(14). Cuando se interrumpe el tratamiento con itracona-
zol, el frmaco permanece en una concentracin relati-
vamente invariable en las uas de los pies durante un
perodo de seguimiento de al menos seis meses, es de-
cir, nueve meses desde el comienzo del tratamiento
(15). En este momento, en pacientes que reciben 200
mg/da de itraconazol (continuo), el nivel medio en las
uas de los pies es superior a 600 mg/g. En las uas, la
CIM de los dermatofitos y levaduras es aproximada-
mente 100 mg/g y se consiguen mejores resultados te-
raputicos con valores de itraconazol en uas superio-
res a 250 mg/g (16). De esta forma, el perfil
farmacocintico de itraconazol consigue niveles farma-
colgicos en el intervalo teraputico durante algunos
meses despus de terminar el tratamiento. En las uas
de las manos, las concentraciones de itraconazol des-
cienden ms rpidamente, debido a la tasa de creci-
miento ms rpida de stas (15). Una vez que itracona-
zol se ha incorporado a la ua, el frmaco no se
distribuye en el plasma, sino que permanece unido a la
ua. Por el contrario, las concentraciones plasmticas
descienden a un valor casi indetectable a los 7 das.
Despus de la administracin de 3 y 4 pulsos de
itraconazol, 200 mg dos veces al da a lo largo una se-
mana durante 3 4 meses consecutivos, la concentra-
cin de itraconazol en las uas de los pies es mayor de
100 mg/g durante al menos 11 meses y 13 meses, res-
pectivamente (14,16), y supera as el valor de la CIM
para la mayora de los dermatofitos y levaduras (9).
Metabolizado en el hgado
El metabolismo y la excrecin de itraconazol se
han estudiado en voluntarios sanos despus de una so-
la dosis oral del frmaco radiomarcado (27). La elimi-
nacin implica metabolismo por el hgado con la ex-
crecin posterior de un nmero grande de metabolitos
en las heces o en la orina, despus de la circulacin
enteroheptica. La gran mayora de estos metabolitos
son inactivos. El metabolito hidroxi-itraconazol es no-
table, sin embargo, porque consigue valores plasmti-
Vol. 4, Nm. 4. Mayo 2001
218
cos que superan a los de itraconazol y se ha demostra-
do que tiene actividad antifngica in vitro. Se ha de-
mostrado que la contribucin de hidroxi-itraconazol a
la actividad antifngica in vitro es significativa (18).
I No se afecta por la insuficiencia renal
La disfuncin renal no altera significativamente la
farmacocintica de itraconazol (19).
La insuficiencia heptica retrasa la eliminacin
La insuficiencia heptica no altera la biodisponibilidad
de itraconazol; sin embargo, la eliminacin del frmaco
puede retrasarse. Los valores plasmticos deben controlar-
se durante la fase precoz del tratamiento para asegurar
que se detecta dicho retraso en la eliminacin y la dosis
del frmaco se puede alterar adecuadamente (20).
Eficacia en la onicomicosis
Al final de 1980 comenzaron a desarrollarse estu-
dios clnicos sobre la eficacia de itraconazol en la oni-
comicosis. Se realizaron estudios abiertos para valorar
la eficacia y seguridad del frmaco. A partir de enton-
ces, se realizaron varios estudios para valorar la dosis
ptima y la duracin del tratamiento. Posteriormente,
se llevaron a cabo estudios que usaron la dosis ptima
diaria (continua). A continuacin se realizaron estudios
controlados por placebo y estudios comparativos con
griseofulvina. Despus se continu dando tratamientos
de pulsos (TP) con itraconazol. ltimamente, y ms re-
cientemente, se han realizado estudios comparativos
con terbinafina y continan realizndose. Se realizaron
algunos estudios preliminares de dosis continuas duran-
te 3 meses, usando una dosis subteraputica de menos
de 200 mg/da. Esto puede no ser representativo de la
eficacia de itraconazol en la onicomicosis (21-26).
Se ha comprobado la eficacia del tratamiento conti-
nuo con itraconazol, 200 mg/da durante tres meses, en
la onicomicosis podal (15,27-32). Los resultados de al-
gunos de estos estudios publicados son (media de me-
taanlisis error estndar, 95% de intervalo de con-
fianza): curacin completa en 50 9% (31-68%), me-
jora notable en 85 6% (73-98%), y curacin micol-
gica en 80 6% (69-92%) (15,27-29).
De Doncker et al (16,33) demostraron que la onico-
micosis de las uas de las manos y de los pies se trata
eficazmente con dos pulsos y tres pulsos, respectiva-
mente. Posteriormente, se realizaron estudios en todo
el mundo que han confirmado la eficacia del TP con
itraconazol en la onicomicosis de manos y pies (32,34-
50), con curacin completa, mejora considerable y cu-
racin micolgica en el 63, 68 y 64% de los pacientes,
respectivamente, a los doce meses de comenzar el tra-
tamiento (16).
Con una dosis continua de itraconazol (200 mg/da du-
rante seis semanas) para tratar la onicomicosis de las uas
de las manos, las tasas de curacin completa, la respuesta
clnica y curacin micolgica fueron del 81, 96 y 90%,
respectivamente, a las doce semanas de seguimiento des-
pus de comenzar el tratamiento (29,51). Generalmente,
son adecuados dos pulsos de itraconazol para el tratamien-
to de la onicomicosis de las uas de las manos.
I Conclusiones
Itraconazol, un nuevo antifngico triazlico oral,
afecta principalmente al citocromo P-450 fngico e in-
hibe el crecimiento fngico, interfiriendo con la sntesis
de esteroides de la membrana fngica. Su semivida
plasmtica larga y sus concentraciones adecuadas en
plasma y en las uas indican que debe darse una dosis
diaria. El tratamiento de pulso es una alternativa facti-
ble. El primero se administra con las comidas en dosis
diarias de 20 mg al da durante un perodo de tres me-
ses, y el ltimo se da en dosis diarias de 400 mg una
vez a la semana cada mes durante dos a tres meses. La
frecuencia vara en funcin de que la onicomicosis sea
de manos o pies. Itraconazol tiene un amplio espectro,
que no slo incluye dermatofitos, sino tambin espe-
cies de Candida. El frmaco se metaboliza en el hgado
y su absorcin en el tracto gastrointestinal puede redu-
cirse por los antagonistas de los receptores H
2
. Los
efectos secundarios son molestias gstricas y trastornos
hepticos ocasionales.
Itrac onazol frente a la onic omic osis
219
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