S

FARMACOQUMICA I
Dr. Mario Alfredo Quevedo
Lab. QumicaMedicinal
Dpto. de Farmacia - Fac. Ciencias Qumicas
U.N.C. - ARGENTINA.
UNIDAD N 6:
Diseo de frmacos:
El receptor como blanco de diseo
MedChemLab
Investigacin y Docencia
FCQ -UNC, Argentina
S
Nivel jerrquico de funcionamiento de un frmaco
Organismo intacto
Tejido u rgano
Estructuras
subcelulares
Clulas
Molculas biolgicas
Receptores Celulares
Frmaco
Q
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Nivel jerrquico de funcionamiento de un frmaco
Receptores Celulares
UNA MIRADA MOLECULAR
Q
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v
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1
4
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4. Diseo de Moduladores del receptor
2. Modelos de receptor biolgico
3. Funcin biolgica del receptor
1. Naturaleza del receptor y blanco teraputico.
*. CONCLUSIONES
Indice de contenidos
6. Consecuencias para el diseo
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
- G.L. PATRICK. An Introduction to Medicinal Chemistry. Oxford. 3 Ed.2005
- DELGADOCIRILO, yotros. Introduccin a la Qumica Teraputica.Diaz de santos SA. 2 Ed. Madrid, 2003.
- J .A. GALBIS PREZ, Panorama Actual de la Qumica Farmacutica, UniversidaddeSevilla, Espaa, 2000.
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Proteinas Acidos nucleicos Carbohidratos
Enzima quinasa
Ciclina-
dependiente
(2C6O)
Inhibidor Triazolpirimidinico
RECEPTORES CELULARES
Frmaco + Receptor Efecto Farmacolgico
1. Naturaleza del receptor y blanco teraputico.
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DNA (22 pb)
unido a
topoisomerasa I
(1TL8) Inhibidor Indenoisoquinolinico
Proteinas Acidos nucleicos Carbohidratos
Frmaco + Receptor Efecto Farmacolgico
RECEPTORES CELULARES
1. Naturaleza del receptor y blanco teraputico.
Q
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1
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Proteinas Acidos nucleicos Carbohidratos
Complejo
LPS-FHua-
Rifamicina
1FI1 Rifamicina
Frmaco + Receptor Efecto Farmacolgico
RECEPTORES CELULARES
1. Naturaleza del receptor y blanco teraputico.
Q
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RECEPTORES CELULARES
Requerimientos de complementariedad estructural y fisicoqumica
1. Naturaleza del receptor y blanco teraputico.
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1
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SITIO
III??
SITIO I
SITIO II
La actividad biolgica de una droga es el
resultado de la interaccin cercana entre dos
molculas
1. Naturaleza del receptor y blanco teraputico.
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SITIO
III??
SITIO I
SITIO II
1. Naturaleza del receptor y blanco teraputico.
Complementariedad Amarre por Interacciones
Unidad Nro. 14 Aproximaciones de Diseo
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CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
2. Modelos de receptor biolgico
1) Modelo de Llave-Cerradura de Emil Fischer
Molculas de alto valor biolgico que llevan una instruccin qumica
muy definida (y usualmente importante)
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CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
1) Modelo de Llave-Cerradura de Emil Fischer
2. Modelos de receptor biolgico
Ej.: Una reaccin antgeno-anticuerpo
Farmacoterapia
dirigida por
anticuerpos
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El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
2) Modelo de Mano en un guante o de Cierre
CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
2. Modelos de receptor biolgico
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El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
2) Modelo de Mano en un guante o de Cierre
CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
2. Modelos de receptor biolgico
Ej.: Protenas plasmticas de transporte
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El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
3) Modelo de Sitio inducido
2. Modelos de receptor biolgico
Q
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,

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4
S
El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
3) Modelo de Sitio inducido
CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
2. Modelos de receptor biolgico
Ej.: Inhibidores no nucleosidicosde TR
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S
El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
4) Modelo de induccin o seleccin sobre mltiples conformaciones
CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
2. Modelos de receptor biolgico
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4
S
El receptor est concebido como una regin relativamente pequea
de una macromolcula, la cual puede ser una enzima aislada, un
componente estructural o funcional de una membrana, o una
sustancia intracelular especfica, como una protena o un cido
nucleico.
4) Modelo de induccin o seleccin sobre mltiples conformaciones
CONCEPTO DE RECEPTOR BIOLGICO
2. Modelos de receptor biolgico
Ej.: Inhibidores undecaprenil sintetasa
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4
S
Las reacciones qumica catalizadas tiene reactivos y productos con idntica
energa, por lo cual un catalizador no altera la constante de equilibro (K) de la
reaccin.
Si se altera la velocidad a la que se establece dicho equilibrio.
Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
3. Funcin biolgica del receptor
Q
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Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
3. Funcin biolgica del receptor
Siemprey cuandose cumplanlos requerimientos
fisicoqumicos particulares del receptor.
En tal casola reaccininvolucradase vefavorecida.
Q
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1
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Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
REQUERIMIENTOS PARA QUE LA ENERGA DE
ACTIVACIN DISMINUYA
1- Topologia de union adecuada
3. Funcin biolgica del receptor
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Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
3. Funcin biolgica del receptor
2- Posicionamiento espacial de los reactivos
REQUERIMIENTOS PARA QUE LA ENERGA DE
ACTIVACIN DISMINUYA
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1
4
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Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
3. Funcin biolgica del receptor
3- Debilitamiento de los enlaces y participacin en el mecanismo
Ejemplo: Una esterasaplasmtica
REQUERIMIENTOS PARA QUE LA ENERGA DE
ACTIVACIN DISMINUYA
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1
4
S
La naturaleza de los mecanismos enzimticos es inherente a las caractersticas
estructurales del receptor.
Eventos involucrados
en la reaccin qumica
Asistencia Estructural
de la protena
3. Funcin biolgica del receptor
Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
Q
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,

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1
4
S
La naturaleza de los mecanismos enzimticos es inherente a las caractersticas
estructurales del receptor.
3. Funcin biolgica del receptor
Eventos involucrados
en la reaccin qumica
Asistencia Estructural
de la protena
Reaccion
no
catalizada
Variacin
estructural
sustratos
Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
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1
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3. Funcin biolgica del receptor
Mecanismo de funcionamiento de un catalizador
Prototipo
con
actividad
adecuada
Preparacin
de anlogos
y
congneres
Descubrimiento
Mtodo de la
Variacin
Estructural
ENTONCES: De que se trata descubrir un lder y sintetizar anlogos
Cuan RACIONAL puede ser este proceso?
Q
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,

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1
4
S
4. Diseo de Moduladores del receptor
Diseo de inhibidores enzimticos
- Inhibidores Competitivos (reversibles)
Una estrategia de diseo puede ser observar la instruccin qumica del sustrato
natural, emular la complementariedad y posteriormente optimizar la energa de
interaccin
Q
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v
e
d
o
,

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1
4
S
4. Diseo de Moduladores del receptor
- Inhibidores No-competitivos (irreversibles)
Una estrategia de diseo puede ser observar la instruccin qumica del sustrato
natural, e incorporar un grupo funcional capaz de establecer un enlace
covalente.
Diseo de inhibidores enzimticos
Q
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v
e
d
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,

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A

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0
1
4
S
4. Diseo de Moduladores del receptor
- Inhibidores Alostricos
Las estrategias de diseo son mas complicadas por ser menos evidentes. Se
requiere un conocimiento detallado de la biologa molecular involucrada
Inhibidores con una alta especificidad y seguridad
Diseo de inhibidores enzimticos
Q
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v
e
d
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,

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1
4
S
Diseo racional de frmacos
Generacin de una instruccin qumica ptima a nivel molecular
4. Diseo de Moduladores del receptor
Naturaleza del Blanco Biolgico
Posibilidades de acceso al blanco
Complementariedad
Interacciones adecuadas
Prototipo con
actividad
adecuada
Preparacin de
anlogos y
congneres
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,

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0
1
4
S
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
El farmacforo y el complemento molecular
Qu grupos funcionales
interaccionan con el receptor?
Qu grupos funcionales dan
posicionamiento a las
interacciones?
Qu grupos funcionales son
responsable del efecto cascada
abajo sobre el receptor?
Farmacforo
Q
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v
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d
o
,

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0
1
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5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Estructura Farmacofrica
Es la porcin estructural mnima requerida sobre la molcula para
que se ejerza el efecto biolgico buscado
Histamina
Modelo Farmacofrico
Q
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,

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0
1
4
S
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Estructura Farmacofrica
Histamina
Modelo Farmacofrico
La estructura farmacofricaNO representa grupos funcionales
concretos, sino mas bien una distribucin en el espacio de propiedades
qumicas organizadas segn los requisitos del receptor biolgico.
Q
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1
4
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El farmacforo y el complemento molecular
La estructura del frmaco
Receptor
Efecto
Teraputico
Farmacforo
Complemento
molecular
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Q
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,

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0
1
4
S
Farmacforo
Reemplazo?
Prop. Farmacocinticas
Asp. Farmacuticos
Prop. Farmacodinmicas
Reemplazo?
Complemento
molecular
La modificacin implica el cono-
cimiento del mecanismo de accin,
e idealmente detalles de la
farmacodinmia.
Diseo Eficiente
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
El farmacforo y el complemento molecular
La estructura del frmaco
Q
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e
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e
d
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,

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1
4
S
Una molcula lder usualmente cumple con el modelo farmacofrico (por ello
presenta cierta actividad), aunque su complemento molecular no se encuentra
optimizado
Desarrollo de Congneres manteniendo el farmacforo
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Y si se altera el farmacforo?
El farmacforo y el complemento molecular
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d
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,

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1
4
S
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Los AINES (los oxicams)*
S
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O O
OH
N
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O
N
CH
3
Piroxicam
S
N
O O
OH
N
H
O
N
CH
3
S
Tenoxicam
Dosis diarias nicas
de 20 mg.
Reemplazo Bioisostrico para generar anlogos
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1
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5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Los AINES (los oxicams)*
S
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O O
OH
N
H
O
N
CH
3
Piroxicam
S
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O O
OH
N
H
O
N
CH
3
S
Tenoxicam
S
N
O O
N
OH
N
H
O
N
CH
3
Aza-piroxicam
Reemplazo Bioisostrico para generar anlogos
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4
S
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Los AINES (los oxicams)*
S
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O O
OH
N
H
O
N
CH
3
Piroxicam
S
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O O
OH
N
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O
N
CH
3
S
Tenoxicam
S
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O O
N
OH
N
H
O
N
CH
3
Aza-piroxicam
S
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O O
OH
N
H
O
CH
3
N
O
CH
3
Isoxicam
* Carty, T.J .., et.al.; Annu. Rep. Med. Chem., 1988; 23:181-189.
Reemplazo Bioisostrico para generar anlogos
Q
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,

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1
4
S
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Los AINES (los oxicams)*
S
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O O
OH
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O
N
CH
3
Piroxicam
S
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O O
OH
N
H
O
N
CH
3
S
Tenoxicam
S
N
O O
N
OH
N
H
O
N
CH
3
Aza-piroxicam
* Carty, T.J .., et.al.; Annu. Rep. Med. Chem., 1988; 23:181-189.
S
N
O O
OH
N
H
O
CH
3
N
O
CH
3
Isoxicam
Pacyl
Lab. Warner- Lambert,
Alemania
Retirado del mercado por
reacciones adversas
dermatologicas
La modificacin implica el
conocimiento del
mecanismo de accin, e
idealmente detalles de la
farmacodinmia.
Reemplazo Bioisostrico para generar anlogos
Q
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d
o
,

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0
1
4
S
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Reemplazo Bioisostrico para generar anlogos
Los AINES (los oxicams)*
Cuando se identifica un lder y se disea una serie de
anlogos, el FARMACOFORO y COMPLEMENTO
molecular debe estar identificado
Q
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e
d
o
,

M
A

-
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0
1
4
S
Generacin de QUIMIOTECAS conteniendo el farmacforo
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Inhibidores de la enzima convertidorade angiotencia(ACE)
Q
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d
o
,

M
A

-
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0
1
4
S
5. Frmaco: concepto de farmacforo y complemento
Histamina
Relacin espacial y naturaleza fisicoqumica
Q
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e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
Concepto de Conformacin Bioactiva
6. Consecuencias para el diseo
Grados de flexibilidad
Confrmeros
ConfrmeroBioactivo?
Q
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e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
Concepto de Conformacin Bioactiva
6. Consecuencias para el diseo
Restriccin
conformacional significa
preorganizacin
Estrategia:
Introduccin de rigidez en la molcula
(dobles enlaces, cierre anillos, grupos voluminosos, etc.)
Q
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v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
Estrategias de Diseo de frmacos
Optimizacin del farmacforo:
Mtodo de la Variacin Estructural
Q
u
e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
Estrategias de Diseo de frmacos
Optimizacin del complemento molecular:
Q
u
e
v
e
d
o
,

M
A

-
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0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
Conocimiento del Blanco
Aproximaciones para el de diseo de frmacos
Q
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v
e
d
o
,

M
A

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0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
1- Identificacin del Lder
Aproximaciones para el de diseo de frmacos
Q
u
e
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e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
2- Optimizar la
complementariedad
Aproximaciones para el de diseo de frmacos
Q
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e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
3- Restringir la
conformacin a la bioactiva
Aproximaciones para el de diseo de frmacos
Q
u
e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
4- Ocupar cavidades
adicionales
Aproximaciones para el de diseo de frmacos
Q
u
e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
6. Consecuencias para el diseo
5-Establecer contactos no-
farmacofricos adicionales
Aproximaciones para el de diseo de frmacos
Q
u
e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
Diseo de las tres fases de accin
F
A
R
M
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C
O
C
I
N
E
T
I
C
A
F
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A
C
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C
U
T
I
C
A
6. Consecuencias para el diseo
F
A
R
M
A
C
O
D
I
N
A
M
I
A
Estrategias de Diseo de frmacos
Q
u
e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
CONCLUSIONES
La razn y la lgica segn pasa el tiempo
Qumica Farmacologa Bioinformtica
DISEO Y OPTIMIZACIN DE FRMACOS
Q
u
e
v
e
d
o
,

M
A

-
2
0
1
4
S
CONCLUSIONES
La razn y la lgica segn pasa el tiempo
Farmacutica
Farmacocintica Farmacodinmica
DISEO Y OPTIMIZACIN DE FRMACOS
Q
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e
v
e
d
o
,

M
A

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2
0
1
4
S
CONCLUSIONES
Profrmacos
FIN
DISEO Y OPTIMIZACIN DE FRMACOS
Q
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1
4