Universidad Francisco Marroqun Alejandra Mancilla 20110259

Facultad de Medicina Corina Vela 20110185

Farmacologa y Teraputica II Pablo Gmez 20100395
Carmen Cantoral 20110546
Cassia Castillo 20110607

HEPATOTOXICIDAD POR FRMACOS
Dao Celular
Son al menos 6 mecanismos implicados en la lesin heptica. La manera en la que
diversos orgnulos del hepatocito se ven afectados define el patrn de la enfermedad:
A. La interrupcin de la homeostasis del calcio intracelular conduce a la disociacin
de las fibras de actina en la superficie del hepatocito, lo que da como resultado la
aparicin de protuberancias en la membrana celular, con su posterior ruptura y
lisis celular.
B. La disociacin se puede producir al lado del canalculo, la porcin encargada de la
excrecin de bilis, hay prdida de los procesos vellosos y la interrupcin de las
bombas de transporte de protena asociada a resistencia multidroga 3 (MRP3),
impidiendo la excrecin de bilirrubina y otros compuestos orgnicos.
C. Mltiples reacciones hepatocelulares implican el citocromo P-450, generando
reacciones que pueden conducir a la unin covalente del frmaco a la enzima,
creando as nuevos complejos que no funcionan.
D. Los complejos (enzima-droga) anteriormente mencionados migran a la superficie
de la clula en vesculas para servir como inmungenos (objetivo para el ataque
por la clulas T citolticas), el resultado es una respuesta inmune con participacin
de clulas T y citoquinas.
E. La activacin de las vas de apoptosis por el factor de necrosis tumoral o receptor
Fas puede desencadenar la cascada de caspasas intracelulares, que resulta en la
muerte celular programada con la prdida de la cromatina nuclear.
F. Ciertos frmacos inhiben la funcin mitocondrial, tanto la -oxidacin como las
enzimas que participan en la cadena respiratoria. Los cidos grasos libres no
pueden ser metabolizados, y la falta de oxgeno conduce a la acumulacin de
lactato y especies reactivas del oxgeno (alteran el ADN [cido desoxirribonucleico]
mitocondrial).


Lesin heptica y sus patrones
Lesin heptica se define como el incremento de ms del doble del valor superior del
rango normal en niveles de alanina aminotransferasa (ALT) o bilirrubina conjugada, un
incremento combinado en niveles de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina
(FA) y bilirrubina total (con uno que doblara el valor superior de su rango).
Patrones clnicos:
Hepatocelular: elevacin inicial de nivel de ALT
Colestsico: elevacin inicial de FA
Mixto
Ley de Hys: La ictericia hepatocelular inducida por drogas es una lesin seria. La tasa de
mortalidad es del 10-50%.
Lesin vs. Funcin
Una lesin no necesariamente causa dao heptico clnicamente significativo por la
capacidad del hgado de sanar lesiones y desarrollar tolerancia adaptativa. Un examen que
indique lesin heptica, no indica toxicidad heptica. La hepatotoxicidad inducida por
drogas debe considerarse cuando existen sntomas (fatiga, anorexia, nusea, dolor en
cuadrante superior derecho, orina oscura) que ocurren junto a una qumica que indique
lesin heptica, especialmente si hay disfuncin heptica.
Patrones clnicos de hepatotoxicidad
Existen reacciones predecibles (relacionadas a la dosis, ocurren poco tiempo despus de
exposicin a dosis txica del frmaco) e impredecibles (sin advertencia, no relacionadas a
dosis, con periodo de latencia variable). Muchos frmacos crean un patrn de lesin
heptica con caractersticas bioqumicas, clnicas e histolgicas que conforman el sello de
la enfermedad por drogas. Se pueden reconocer distintos patrones de hepatotoxicidad,
cada uno con un mecanismo de lesin diferente:
Hepatocelular o citoltico: elevacin de aminotransferasas precede incremento de
bilirrubina total y de fosfatasa alcalina. Ej: isoniazida, troglitazona.
Colestsica: incremento en fosfatasa alcalina precede o es ms prominente que el
de aminotransferasas. Ej: amoxicilina-clavulonato, clorpromazina.
Hipersensibilidad o inmunolgica: respuesta retrasada o que ocurre en exposicin
repetida despus de un intervalo de tiempo. Es ms rpida y severa en exposicin
repetida, lo que se conoce como sndrome de hipersensibilidad. Se asocia a fiebre,
rash o eosinofilia. Ej: fenitona, nitrofuranton, halotano.
Mitocondrial: esteatosis microvesicular en biopsia heptica, acidosis lctica y
elevacin de aminotransferasas. Ej: valproato, tetraciclina.

Mecanismos de hepatotoxicidad y factores de susceptibilidad
Diversos mecanismos pueden causar hepatotoxicidad: rompimiento de pared celular,
reaccin inmune por unin de frmaco a protenas celulares, inhibicin de vas del
metabolismo de frmacos, flujo biliar anormal (por rompimiento de filamentos de actina o
interrupcin de bombas de transporte) que lleva a colestasis e ictericia, apoptosis por vas
de TNF (factor de necrosis tumoral) y Fas, inhibicin de funcin mitocondrial.
Factores de susceptibilidad: adultos, mujeres, obesidad, malnutricin, uso de alcohol,
ayuno, embarazo, interacciones farmacolgicas, historia de reactividad a frmacos. El
factor ms importante es la variabilidad gentica, ya que los polimorfismos influencian el
metabolismo de los frmacos. En cuanto a enfermedad heptica preexistente u otro tipo
de enfermedad, el efecto ms importante es en la recuperacin de una lesin heptica y
no en el desarrollo de la misma.
Marcadores de dao heptico:
MARCADOR QU VA A
DETECTAR?
TEJIDO QUE
EXPRESA
LOCALIZACIN
EN HGADO
FUNCIN
Alanina
Aminotransferasa (ALT)
Dao Hgado, m.
esqueltico
Hepatocitos Ciclo Glucosa-
Alanina
Glutamato
Deshidrogenasa (GLDH)
Dao Hgado, rin,
msculo,
intestino
Hepatocitos
(centrilobular)
Oxidacin de
amino cidos,
produccin de
urea
Malato Deshidrogenasa
(MDH)
Dao Msculo, rin,
cerebro,
intestino
Hepatocitos
(periportal)
Ciclo de Krebs
Glutatin S
Transferasa- (GST)
Dao Hgado, adrenal,
ovario,
estmago, rin,
soleus, testculos
Hepatocitos Glutatin
transferasa
Fosforilasa de Nuclesido
de Purina (PNP)
Dao Mdula sea,
intestino, bazo,
hgado
Hepatocitos,
endotelio, clulas
de Kupffer
Vas de las
purinas
Arginasa-1 (Arg-1) Dao Hgado Hepatocitos Ciclo de urea
Paraoxonasa-1 (PON1) Funcin Hgado,
diafragma
Hepatocitos Esterasa,
proteccin a
lipoprotenas de
la peroxidacin
Protena-F (HPPD) Dao Hgado Hepatocitos Allo-4-hidroxi-
fenilpiruvato
dioxigenasa
miR122 Dao Hgado Hepatocitos

Patognesis:
Reacciones Alrgicas
DERIVADOS DE SULFA Fiebre, rash, eosinofilia
FENITONA/HALOTANO Fiebre, linfadenopata, rash, dao severo al
hepatocito

Dao al ducto biliar
Dao a los componentes secretores biliares, por ejemplo a la membrana
canalicular. Puede presentarse ictericia, prurito y prdida permanente del ducto
biliar.
Reacciones Idiosincrticas




HEPATOCELULAR Efecto directo que lleva a
disfuncin celular, disfuncin de
la membrana, respuesta
citotxica clula T
Izoniazida, diclofenaco,
lovastatina, trazodona
COLESTASIS Dao a la membrana canalicular Estrgeno, eritromicina,
clorpromazina
IMMUNOALRGICA Respuesta inducida por IgE Halotano, fenitona,
sulfametaxole
GRANULOMATOSA Infiltrado de linfocitos y
macrfagos en el lbulo heptico
Quinidina, derivados de sulfa,
diltiazem
GRASA MICROVESICULAR Est alterada la respiracin
mitocondrial, la beta oxidacin
conlleva a acidosis lctica y
acumulacin de triglicridos
Didanosina, tetraciclina, cido
acetilsalisilico, cido valproico
ESTEATOHEPATITIS Multifactorial Tamoxifen, amiodarona
AUTOINMUNE Respuesta linfoctica citotxica
directa a los componentes de la
membrana del hepatocito
Metildopa, lovastatina,
minociclina
FIBROSIS Activacin de clulas Ito Metrotexato, exceso de vitamina
A
COLAPSO VASCULAR Causa isquemia o dao por
hipoxia
Acido nicotnico, cocana
ONCOGNESIS Conlleva a la formacin de tumor Anticonceptivos orales,
andrgenos
MIXTA Hay dao citoplasmtico y
canalicular, dao directo a los
ductos biliares
Amoxicilina-clavulonato,
carbamazepina, ciclosporina,
troglitazona


Diagnstico

Hay varios sntomas inespecficos como anorexia, nusea, fatiga y franca ictericia, en el
contexto de uso de medicacin o suplementos dietticos, que puede ayudar a la sospecha
de hepatotoxicidad por frmacos.
Para el diagnstico se deben descartar otras causas de dao heptico incluyendo los
diferentes tipos de hepatitis, problemas hemodinmicos o desrdenes del rbol biliar. Se
deben hacer estudios serolgicos para los 4 tipos de hepatitis virales, estudios de imagen
para determinar si no existe obstruccin o infeccin del rbol biliar, tambin si se tiene
historia de consumo de alcohol y un AST ms del doble que ALT se debe pensar en una
hepatitis alcohlica. Tambin se piensa en dao heptico autoinmune si hay anticuerpos
antinucleares o anti msculo liso e hiperglobulinemia.
Situaciones hemodinmicas como shock o fallo cardaco podran presentar dao heptico.
Se deben descartar desrdenes genticos y metablicos (hemocromatosis, deficiencia de
1-antitripsina, enfermedad de Wilson).
SI no hay una causa aparente podra tratarse de hepatotoxicidad farmacolgica pero se
necesita informacin de la historia y exmenes en suero que den evidencia qumica
adicional.
Hay mtodos que le dan punteo a factores claves y la suma da un diagnstico de
hepatotoxicidad con varios niveles de evidencia.
La presentacin clnica es como lesin hepatocelular aguda (malestar, dolor abdominal e
ictericia), ALT elevado y fosfatasa alcalina normal. La aparicin de estos sntomas en
menos de 26 semanas despus de la enfermedad en un paciente sin cirrosis es el
distintivo para fallo heptico agudo.

Prevencin:

El proceso de desarrollo del medicamento es la primera oportunidad para prevenir la
hepatotoxicidad provocada por medicamentos. Los estudios con animales son tiles para
confirmar las causas predecibles de hepatotoxicidad sin embargo los ms importantes son
los realizados en humanos ya que se puede detectar la incidencia de casos impredecibles
o poco comunes. Los estudios de fase 1 permiten identificar por primera vez
hepatotoxicidad relacionada al medicamento en los humanos, estn limitados a un
nmero pequeo de participantes (12-30) expuestos a dosis bajas del medicamento.
Durante la prueba de eficacia del medicamento se incluyen ms participantes por lo que
hay una mayor posibilidad de encontrar nuevos casos de hepatotoxicidad. La vigilancia
post-marketing, cuando ya fue aprobada la droga, es la fase ms importante por lo que se
debe reportar a la FDA (US Food and Drug Administration) cualquier caso de sospecha de
hepatotoxicidad relacionada la dosis del medicamento, aun cuando no sea un
medicamento aprobado por ellos (plantas medicinales o medicina alternativa). En la
prctica clnica se deben realizar pruebas hepticas (niveles de enzimas hepticas que
revelen casos de hepatotoxicidad impredecibles o poco comunes) y lo ms importante es
que el paciente pueda reconocer sntomas relacionados a hepatotoxicidad (nusea,
anorexia, malestar general, fatiga, molestias en el rea abdominal superior, prurito e
ictericia). Se debe tomar en cuenta antecedentes de ingesta de medicamentos
medicinales o alternativos, y la aparicin de ictericia despus de un dao hepatocelular.
Por ltimo se debe reportar el caso a la FDA.

Medicamentos que causan hepatotoxicidad:
Hepatocelular (ALT elevado): acarbosa, acetaminofn, alopurinol, amiodarona,
baclofeno, buproprin, fluoxetina, HAART (terapia antiretroviral altamente activa),
hierbas (kava kava y planta de germander), isoniazida, ketoconazole, lisinopril,
losartn, metotrexate, AINES (Antiinflamatorios no esteroideos), omeprazole,
paroxetn, pirazinamida, rifampina, risperidona, sertralina, estatinas, tetraciclina,
trazodona, trovafloxacina, cido valproico.
Mixtos (ALT y FA elevados): amitriptilina, azatioprn, captopril, carbamazepina,
clindamicina, ciproheptadina, enalapril, flutamida, nitrofuranton, fenobarbital,
fenitona, sulfonamidas, trazodona, trimetoprim-sulfametoxazole, verapamil.
Colestsicos (FA y Bilirrubina total elevados): amoxicilina-clavulonato, esteroides
anablicos, clorpromazina, clopidogrel, anticonceptivos orales, eritromicina,
estrgenos, irbesartn, mirtazapina, fenotiazides, terbinafina, tricclicos.

Frmacos que han sido retirados del mercado por hepatotoxicidad:
FRMACOS RETIRADOS DEL MERCADO
FRMACO AO QUE HA SIDO RETIRADO
KETOCONAZOLE 2013
PEMOLINA 2005
TROGLITAZONE 2000
BROMFENAC 1998
FRMACOS CON ADVERTENCIA
FELBAMATO ZILUETON
TOLCAPONE TROVAFLOXACINA
BENOXAPROFENO PROPILTIURACIL
DULOXETINA TELITROMICINA
INTERFERN -1A KAVA KAVA (hierba medicinal)

Bibliografa:
1. Navarro V.J. and Senior J.R. "Drug-Related Hepatotoxicity." N Engl J Med 2006; 354:731-
739. February 16, 2006
Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra052270
2. Lee W.M. "Drug-Induced Hepatotoxicity. N Engl J Med 2003; 349:474-485. July 31, 2003
Disponible en: http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra021844
3. Drug-induced liver toxicity. [Actualizado el 31/05/2013]
Disponible en: http://www.fda.gov/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/ucm071471.htm