Reviso Peridica de Produtos

Abr 2014
Sueli Ogata
RPP
Regulamentaes RPP e RDC 17/2010
Conceitos gerais sistemas de qualidade
Objetivo
Benefcios da RPP
Abrangncia e frequncia de realizao
Procedimento Operacional Padro
Cronograma RPP
Documentao e Contedo da RPP / Alguns exemplos
Modelo de certificado
O que considerar na RPP
Responsabilidades
Desafios e capacitao para a realizao da RPP
Regulamentaes RPP
EU GMP Guideline, January 2006, Product Quality Reviews - Chapter 1.5 :
Regular periodic or rolling quality reviews of all licensed medicinal products,
including export only products, should be conducted with the objective of verifying
the consistency of the existing process, the appropriateness of current specifications
for both starting materials and finished product to highlight any trends and to
identify product and process improvements. Such reviews should normally be
conducted and documented annually, taking into account previous reviews.
Responsibility for the PQR:
The manufacturer and marketing authorization holder, where different, should
evaluate the results of this review and an assessment should be made whether
corrective and preventative action or any revalidation should be undertaken.
Regulamentaes RPP
CFR 211 211,180(e): Written records shall be maintained
for evaluating at least annually, the quality standards of each drug
product to determine the need for changes in drug product
specifications or manufacturing or control procedures.
ICH Q7a, 2.50: Regular quality reviews of APIs should be
conducted with the objective of verifying the consistency of the
process. normally be conducted and documented annually.
Na RDC17/2010
Art. 11. O sistema de garantia da qualidade apropriado
fabricao de medicamentos deve assegurar que:
XII - sejam conduzidas avaliaes regulares da qualidade de
medicamentos, com o objetivo de verificar a consistncia
do processo e assegurar sua melhoria contnua.
Art. 19. A qualificao e a validao no devem ser
consideradas exerccios nicos. Aps a aprovao do relatrio
de qualificao e/ou validao deve haver um programa
contnuo de monitoramento, o qual deve ser embasado em
uma reviso peridica.
Na RDC 17/2010
Art. 510. Deve haver requalificao peridica, bem como
requalificao aps mudanas (tais como mudanas em
utilidades, sistemas, equipamentos, trabalhos de
manuteno e deslocamentos).
Pargrafo nico. Pode haver um programa de reviso
peridica para os equipamentos que fornea suporte para a
avaliao da periodicidade da requalificao.
Art. 515. A frequncia e a extenso da revalidao peridica
devem ser determinadas com base em uma avaliao de
risco e na reviso de dados histricos (programa de reviso
peridica)
Sistemas de Qualidade
Fonte: Boas Prticas de Fabricao Guia de Autoinspeo na Indstria Farmacutica Sindusfarma - 2011
Sistemas de Qualidade
Fonte: Boas Prticas de Fabricao Guia de Autoinspeo na Indstria Farmacutica Sindusfarma - 2011
Ciclo de Melhoria Contnua
Gesto do
Ciclo de
Melhoria
Contnua
Reviso
da
qualidade
do produto
Desvios
CAPA
Controle
de
Mudanas
Reviso
do
processo
Fonte: Boas Prticas de
Fabricao Guia de
Autoinspeo na Indstria
Farmacutica Sindusfarma
- 2011
Objetivo da RPP
Avaliar o conjunto de informaes de um produto ao longo de
um perodo especfico.
Registro de dados em documentos do
sistema de qualidade
Tratamento estatstico e avaliao de
tendncias e dados
Aes preventivas e/ou efetividade das
aes corretivas
Processos de acordo com a BPF
Eficcia e segurana dos produtos
farmacuticos
Algumas analogias da RPP
Preparao do balano anual nas empresas:
oportunidade de avaliao do faturamento, custos,
despesas e impostos. Tendncia de aumento em alguma
despesa que necessite ajuste? O faturamento e
despesas esto balanceados?
Avaliao da performance x expectativa das principais
metas de uma empresa: reviso de expectativas,
destaque aos bons resultados e planos de ao
especficos aos tens mais crticos ou de maior risco.
Benefcios da RPP
1. Avaliar necessidades de alteraes nas
especificaes
Comparao com dados histricos e validao de
processo
Alterao de materiais, processo, mtodos
analticos ou procedimentos de controle
Avaliar impacto na qualidade do produto (teste
no laboratrio ou estudo de estabilidade) ou nos
requisitos regulatrios
Benefcios da RPP
2. Avaliar necessidades de alteraes no processo de
fabricao ou procedimento de controle
Ocorrncia de desvios
Falhas operacionais
Processos com baixa robustez e capabilidade
Aes preventivas
Benefcios da RPP
3. Detectar necessidades de revalidao
Perda de capabilidade do processo
Efetividade das aes corretivas
4. Identificar oportunidades de melhoria e reduo de
custos
Reduo de frequncia dos testes
Reduo de quantidades de amostras
Benefcios da RPP
5. Confirmao do sistema de controle de
mudanas
Efeito cumulativo das pequenas mudanas
6. Ferramenta de preparao para auditorias
Coletar e avaliar dados
Detectar necessidades de aes corretivas
antes das inspees
Benefcios da RPP
7. Comunicao interna sobre a gesto de produtos e
processos
Responsabilidade da diretoria da empresa sobre
qualidade, segurana e eficcia dos produtos
8. Desenvolvimento da equipe tcnica
Fornece ampla viso dos diferentes processos da
empresa
Propicia aumento do nvel de conhecimento e
capacidade de anlise crtica.
RPP
Abrangncia
Todos os lotes produzidos (aprovados e reprovados)
num perodo de tempo especfico
Frequncia
Geralmente anual
Nmero mnimo de lotes: 10 (recomendao)
Estabelecer periodicidade mxima
Objetivos
Lista de produtos
Responsabilidades durante o processo (coleta,
anlise de dados e aprovao)
Periodicidade de avaliao
Documentos que sero avaliados (frmulas
mestras, instrues de fabricao/ordem de
produo e embalagem, especificaes, etc.)
Formatao do documento final e sua
construo
Processo de reviso e aprovao
Arquivamento
Aes a serem tomadas quando dvidas
surgirem
Fechamento da RPP
Cronograma da RPP
Produto x linha do tempo
Perodo especfico do ano
Produtos distribudos ao longo do ano
Critrios:
Data submisso HMP
Produtos com tendncias de desvios
Volume de produo
RPP Que dados considerar?
O suficiente para detectar as necessidades de
mudanas em:
Especificaes do produto;
Processos;
Procedimentos de controle.
Documentao e Contedo RPP
A. Relatrio
Parte I: cabealho com nome do produto, dados gerais e resumo
da avaliao
Parte II: Dados levantados (tabelas e grficos), tratamentos
estatsticos e comparao com especificaes.
Parte III: Concluses e aprovaes
B. Certificado (atesta a realizao da RPP)
Nome do produto
Perodo
Resultado da reviso
A. Relatrio Parte I
1. Perodo de Tempo Avaliado
Perodo exato de tempo a ser considerado
2. Descrio do Produto
Nome, concentrao e forma farmacutica apresentaes e embalagens
Cdigos das frmulas mestras, mtodos analticos e de fabricao
Referncias indicativas para se diferenciar os produtos como, por
exemplo, linhas de produo ou equipamentos.
3. Quantidade e nmeros dos lotes fabricados
Quantidade de lotes e os nmeros dos lotes fabricados
A. Relatrio Parte I
4. Resumo da Reviso
Viso geral acerca das observaes mais relevantes: nmero de
desvios observados, tendncias no processo e/ou resultados
inesperados.
Ausncia de qualquer evento relevante
5. Recomendaes e/ou Aes Corretivas
Lista de sugestes de melhoria e aes preventivas e corretivas
resultantes da reviso
Avaliao do status das aes propostas na RPP do perodo
anterior
A. Relatrio Parte II
1. Resultados de Produto Acabado
Parmetros analticos e fsicos crticos para a qualidade do
produto
Resultados com tendncias aos limites da especificao:
potenciais desvios, com investigao de causa raiz e
implementao de aes preventivas.
Resultados fora de especificao: destacados e as aes
corretivas tratadas no item desvios/retrabalhos
Relatrio Parte II
Lote
Data da
compresso
Boletim de anlise CQ
Peso (mg)
(475 - 500 -525 mg)
Dissoluo % (T =
80%)
Teor %
(mg/cp)
95 - 105 %
(95 - 105 mg/cp)
10129316 03/01/2011 512,30 100,6 95,3
10129317 04/01/2011 509,70 100,9 98,2
10129318 06/01/2011 511,70 98,5 97,6
10129319 07/01/2011 507,40 100,2 95,8
10129320 10/01/2011 511,80 100,3 95,8
10129321 11/01/2011 508,50 99,2 98,4
10129322 13/01/2011 513,4 100,5 96,5
10129323 14/01/2011 507,76 98,6 96,1
10129324 15/01/2011 512,80 101,0 96,1
10129325 17/01/2011 506,90 100,7 96,4
Relatrio Parte II
Relatrio Parte II
Relatrio Parte II
Limites de controle dentro dos limites de especificao (min. 80%)
Dois valores ligeiramente fora dos limites de controle mas de acordo com a especificao.
No existem registros sobre qualquer ocorrncia que explique os valores.
Relatrio Parte II
Relatrio Parte II
Observa-se que o teor tende ao limite inferior da especificao de 95%. O limite inferior
de controle est abaixo do LIE. Apesar de no se observar nenhum resultado fora do
limite especificado, o teor de substncia ativa est fora de controle e sob risco de
reprovao no longo prazo.
Confirmando a tendncia observada no grfico de disperso de dados de teor de
substncia ativa a probabilidade de teor abaixo do limite especificado ao longo do
tempo 3,71%, levando necessidade de avaliao mais especfica das causas do
risco.
Relatrio Parte II
Produto - Lotes e Rendimento Real
Lote Rendimento Previsto Rendimento Real %
10129182 360.000 341.836 94,95%
10129183 360.000 357.396 99,28%
10129184 360.000 355.156 98,65%
10129185 360.000 358.498 99,58%
10129186 360.000 358.585 99,61%
10129187 360.000 353.518 98,20%
10129188 360.000 356.917 99,14%
10129189 360.000 353.098 98,08%
10129312 360.000 353.701 98,25%
10129313 360.000 342.818 95,23%
10129314 360.000 357.839 99,40%
10129315 360.000 352.101 97,81%
Relatrio Parte II
O rendimento do lote est bastante crtico conforme observado atravs dos dados desta
carta de controle. Vrios lotes esto abaixo do limite especificado de 95%. Na avaliao dos
dados de desvio comentados no item desvios observa-se que problemas relacionados com o
processo de revestimento aconteceram na produo de alguns lotes.
Relatrio Parte II
O clculo de capabilidade do processo demonstra que existe 14,31% de probabilidade de lotes com
rendimento abaixo da especificao de mnimo 95%. Foram observados desvios relacionados com a
secagem no processo de revestimento nos rendimentos mais baixos. No entanto outros lotes no
tem registro de no conformidade e investigao evidenciando uma fragilidade no funcionamento
do sistema CAPA.
Relatrio Parte II
Devem ser observados:
Integridade e consistncia dos processos;
Anlise de risco da validao do processo:
fonte para a definio prvia dos
parmetros crticos.
Relatrio Parte II
2.ResultadosdeControleemProcesso
Lote
Data da
compresso
Boletim Controle em Processo
Dureza
(N)
80 - 120 N
Desintegrao
mximo 20 min
Espessura
(mm)
3,8 - 4,1 mm
Peso
mnimo
(mg)
485 mg
Peso mdio
(mg)
500 mg
Peso mximo
(mg)
515 mg
10129316 03/01/2011 102 06' 42'' 4,0 493,1 500,7 510,0
10129317 04/01/2011 106 06' 45'' 4,0 490,2 500,3 509,6
10129318 06/01/2011 98 07' 26'' 4,0 491,4 500,3 509,0
10129319 07/01/2011 98 07' 09'' 4,0 490,0 498,0 508,7
10129320 10/01/2011 89 06' 34'' 4,0 490,7 502,1 513,8
10129321 11/01/2011 100 06' 22'' 4,0 491,9 499,1 509,6
10129322 13/01/2011 111 07' 03'' 4,0 488,1 497,3 511,4
10129323 14/01/2011 103 07' 06'' 4,0 491,6 499,4 506,2
10129324 15/01/2011 108 06' 18'' 4,0 492,6 500,4 511,5
10129325 17/01/2011 104 06' 43'' 4,0 491,9 499,7 509,0
11010007 17/01/2011 91 06' 27'' 4,0 492,9 499,9 508,7
Relatrio Parte II
Relatrio Parte II
Limites de controle dentro dos limites de especificao
Todos os valores se encontram dentro dos limites de especificao e controle demonstrando um
processo totalmente capaz.
Relatrio Parte II
Observa-se que os pesos mdios dos lotes 11021062, 11053370 e 11074984 esto acima do LSC. Na
avaliao dos pesos mximos o lote 11021062 apresenta valor acima do especificado, demonstrando
uma tendncia do lote a pesos mais altos. De acordo com a RNC91/11 o valor est de acordo com
critrios da FB. Os lotes 11053370 e 11074984 apresentampesos mximos de acordo como mximo da
especificao de 515,0 mg, no constituindo qualquer desvio para o processo . Por outro lado, o peso
mdio do lote 11107540 apresenta-se bastante abaixo do LIE. A avaliao do peso mnimo de 487,5 mg
desse lote demonstra que o processo produziu unidades de acordo comas especificaes estabelecidas.
Desvios de processo ou produto, investigaes e reprocessos
realizados.
Evidncias de que as aes corretivas foram estabelecidas e esto
sendo implementadas de acordo com o previsto.
Correlao direta com o sistema CAPA: oportunidade de verificao da
efetividade das aes propostas na eliminao ou minimizao de
causas razes. Em casos de falhas, medidas adicionais devem ser
tomadas.
Relatrio Parte II
3.Desvios/Retrabalhos
Lote 11021062 -Relatrio de No-conformidade (RNC), n 91/11.
Desvio: foi coletado um ncleo com peso individual fora da
especificao (515,7mg), sendo o limite especificado de 485
515mg para este produto. Conforme POP 27/g/094 Controle de
Processo na Fabricao Farmacutica, que referencia a
especificao preconizada pela Farmacopeia Brasileira para
comprimidos com peso individual acima de 250mg, a qual de
5,0%, nenhum ncleo apresentou peso fora desta
especificao, no sendo necessria a implementao de
qualquer ao corretiva.
Relatrio Parte II
.
Lote 11021064 RNC 117/11; Rendimento de 82,85%: escolha do lote
em virtude de presena de desvios nos comprimidos, gerando 29,0Kg
de refugo. Causa raiz: Falta de eficincia da secagem do equipamento
Misturador Granulador Diosna aps a limpeza pelo operador,
afetando na qualidade do granulado; Ao corretiva: retreinamento
do operador para verificao mais rigorosa do equipamento aps sua
limpeza.
Lote 11042737 RNC 318/11; Rendimento de 87,53%, devido a
necessidade de seleo de 100% do lote por apresentar comprimidos
lascados ou com rebarbas e comprimidos com pinta na borda,
gerando 29,56Kg de refugo. Ao corretiva: no utilizar a drageadeira
DRA 003, devido a risco de impacto na qualidade deste produto.
Relatrio Parte II
Lote 11053366 RNC 281/11; Rendimento de 88,46%. Desvio:
comprimidos com capping e quebrados levando a necessidade de
seleo de 100% do lote. Ao Corretiva: no utilizar mais a
drageadeira DRA 003, devido a risco de impacto na qualidade
deste produto.
Lote 11053364 RNC 276/11; Rendimento de 91,00%. Desvio:
comprimidos com capping e quebrados levando a necessidade de
seleo de 100% do lote. Ao Corretiva: no utilizar mais a
drageadeira DRA 003, devido a risco de impacto na qualidade
deste produto.
Relatrio Parte II
Comentrios
Todos os lotes com rendimento abaixo de 95% constituem desvios e
uma RNC para cada deveria ter sido registrada, o que no se
observa.
Vrios lotes apresentam baixo rendimento devido a problemas no
processo de revestimento. A ao corretiva proposta em todas elas
de no utilizao da drageadeira DRA003 no est fundamentada em
investigao para comprovao da causa raiz. Adicionalmente
verificou-se que a referida drageadeira est qualificada.
Portanto, observa-se fragilidade e inconsistncia no funcionamento
do sistema CAPA.
Relatrio Parte II
Materiais crticos e suas respectivas especificaes.
Resultados analticos no conformes assim como as
tendncias, destacando os lotes de novas fontes de
suprimentos (novos fornecedores, novas plantas de
fabricao, alteraes nos processos de produo e nas
especificaes, entre outros).
Relatrio Parte II
4.MatriasPrimaseMateriaisdeEmbalagem
No houve alterao do fabricante das matrias primas.
Lote substncia ativa Teor substncia ativa
(%)
Umidade substncia
ativa (%)
20110455 98,3 1,28
20110777 99,5 1,52
20110850 98,5 1,52
20111100 98,9 1,41
20111250 99,3 1,52
20111444 98,6 1,26
20111899 99,0 1,38
20112340 99,5 1,41
20112498 98,2 1,54
Relatrio Parte II
Relatrio Parte II
Relatrio Parte II
Comentrios: os resultados de teor e umidade esto de acordo com as
especificaes estabelecidas no significando causas para o teor do produto
com tendncia para o LIE.
Destacar quaisquer tendncias na estabilidade, desvios
ou alteraes aparentes desde a ltima reviso.
Relatrio Parte II
5.ResultadosdeEstabilidade
Lote 10082030 31C 75%UR Anlises 6 e 12 meses
Lote 11010012 31C 75%UR Anlises 6 meses
Testes Especificao 10082030 11010012
6m 12m 6m
Aspecto
Dissoluo
Teor
Decomposies
Data anlise
Resumo de todas as reclamaes, produtos devolvidos
por problemas de qualidade e qualquer recolhimento
Tendncias ou lotes problemticos.
Reviso adicional em relao a desvios ocorridos
durante a fabricao do lote e efetividade das aes
previstas em lotes anteriormente fabricados.
Relatrio Parte II
6.Reclamaes,DevolueseRecolhimentos
Resumo de todas as alteraes de mtodos
analticos e de fabricao
Relatrio Parte II
7.ControledeMudanas
Exemplo:
Mtodo analtico: PA-100B-2 de 20/10/2008
N Mtodo de Fabricao: 100B-1 de 14/10/2008
No foram observadas alteraes nos mtodos de anlise e
fabricao utilizados em relao a 2010.
Efetividade de todas as aes corretivas
e preventivas da RPP do perodo
anterior.
Relatrio Parte II
8.Revisodeespecificao,equipamentoseprocessos
Status de suas qualificaes e requalificaes
considerando-se as mudanas, dados dos log
books, ocorrncias relevantes registradas no
sistema CAPA.
Relatrio Parte II
9.Qualificaesdeequipamentos,utilidadese
sistemasinformatizados
EQUIPAMENTO ASSUNTO N DOCUMENTO STATUS
Misturador Granulador Diosna
TAG: MIR-001
Qualificao de Instalao 10 V 09 e 043/02 10 V 09 e 482/01 Qualificado
Qualificao de Operao 10 V 10 e 070/02 10 V 10 e 483/01 Qualificado
Estufa de Secagem
TAG:ESA-001
Granulador Oscilante Alwis
TAG: GRE-001
Moinho Granulador Stinfer
TAG: GRR-001
Misturador em V
TAG: MIV-002
Compressora Manesty Xpress
TAG: COA-005
Drageadeira Alwis 200Kg
TAG: DRA-002
Relatrio Parte II
9.Qualificaesdeequipamentos,utilidadesesistemas
informatizados
Terceiros devem contribuir para a realizao
da RPP.
Relatrio ParteII
10.Contratos,alteraescontratuaisesuasaprovaesAcordos
dequalidadeeespecificaescomosterceiroscontratados
Relatrio Parte III
1. Concluses
Processo sob controle essa concluso indica que no h anormalidades
no conjunto de dados e confirma que o processo funciona conforme
validado;
Aes recomendadas essa concluso indica que algumas aes devem
ser consideradas, mas o processo est funcionando essencialmente como
desenhado e validado - o processo continua a operar em um estado
controlado;
Aes corretivas necessrias esta concluso indica a necessidade de
aes corretivas imediatas - o processo no opera em um estado
controlado. Algumas consideraes devem ser feitas, dependendo das
circunstncias, para suspender a produo e avaliar o impacto do
problema no produto comercializado.
Setores envolvidos: Produo, Controle de Qualidade e
Garantia da Qualidade.
Desejvel: outros setores, como Validao ou Assuntos
Regulatrios, dependendo do contedo ou
recomendaes.
Garantia de Qualidade e RT: reviso e aprovao final.
Relatrio Parte III
2. Aprovaes
Modelo de Certificado RPP
Certificado de Reviso Peridica de Produto
Emissor da RPP:___________________________________________
Certificado que a Reviso Peridica de Produto foi efetuada para
Nome do Produto ________________________________________
Forma Farmacutica_______________________________________
Dosagem________________________________________________
Cdigo do Produto ________________________________________
Especificao de Produo # ________________________________
Especificao Analtica para Liberao # _______________________
Especificao Analtica para Estabilidade #______________________
Perodo _________________________________________________
Resultado da Peridica de Produto foi efetuada para
Nenhuma No Conformidade foi observada que possa afetar a autorizao de
venda do produto.
Nenhuma No Conformidade foi observada que possa afetar o Cumprimento
das Boas Prticas de Fabricao.
As seguintes No Conformidades foram observadas_______________________
_________________________________________________________________
_________________________________________________________________
As seguintes aes corretivas foram ou sero implementadas: ______________
_________________________________________________________________
Assinaturas
Data Nome: Data Nome:
Funo: Funo:
Modelo de Certificado RPP
Responsabilidades
1. Administrao
Garantia de Qualidade
2. Realizao
Equipe multidisciplinar com representantes de todas as
reas
3. Reviso e aprovao
Gerncia das reas envolvidas (Produo e Qualidade)
Responsvel tcnico
Estudo de caso
Desafios para a realizao
da RPP
1. Grande volume de dados a serem levantados
Realizar os registros apropriados ao longo do ano
Utilizar recursos informatizados
2. Profissional capacitado para realizao da RPP
Equipe multidisciplinar
Empresa deve assegurar recursos necessrios
Qual a capacitao necessria para se
realizar uma boa RPP?
Conhecimento sobre processos produtivos;
Conhecimento sobre processos analticos;
Conhecimento sobre validaes;
Conhecimento sobre desenvolvimento de formulaes;
Conhecimento sobre impactos regulatrios;
Conhecimento sobre sistemas de qualidade;
Conhecimento sobre estatstica bsica.
1. Sindusfarma Boas Prticas de Fabricao Guia de autoinspeo na
Indstria Farmacutica 2011.
2. EU guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human
and Veterinary Use part I, chapter 1, Quality Management February,
2008.
3. Code of Federal Regulations, Title 21 , Chapter I -Food and Drug
Administration, Department of Health and Human Services, Subchapter C
Drugs: General, Part 211 Current Good Manufacturing Practice for finished
Pharmaceuticals Subpart J, Records and Reports - 211.180 General
requirements, October 2010.
4. ICH Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for
Active Pharmaceutical Ingredients Quality Management 2.5, August, 2001
5. ANVISA GUIAS RELACIONADOS GARANTIA DE QUALIDADE 31 de
Outubro de 2006 Reviso Peridica de Produto (RPP) Pags 41-48.
Referncias

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