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Gliconeognese

Dr Luciana Bastos Rodrigues


Gliconeognese
Via metablica importante


Alguns tecidos:
crebro,
hemcias, medula
renal,cristalino e
crnea ocular,
testculos e
msculo em
exerccio
Suprimento
contnuo
de glicose
Gliconeognese

Perodo maior de jejum ? ? ?

Necessidade diria de um adulto humano
glicose do crebro 120g


Reservas suficientes
atender necessidades
cerca de um dia


Glicose presente - lquidos orgnicos
20g
Glicognio -190g

Gliconeognese
Gliconeognese importante quando:
Jejum prolongado
Consumo inadequado de CHO

Gliconeognese ocorre principalmente no
fgado e em menor extenso nos rins.


Sntese da glicose a partir do piruvato - utiliza vrias
enzimas da GLICLISE
Trs reaes da gliclise so essencialmente
IRREVERSVEIS:

Hexoquinase (1)
Fosfofrutoquinase (3)
Piruvato quinase (ltima).

Glucose-6-fosfatase
Fructose-1,6-bisfosfatase
glicose
P
i


H
2
O
glucose-6-phosphate
Fosfoglicoisomerase
fructose-6-phosphate
P
i

H
2
O
fructose-1,6-bisfosfato
Aldolase

gliceraldeido-3-P + dihidroxiacetona-P

Triosefosfato Isomerase
gliceraldeido-3-fosfato
Desidrogenase
Fosfoglicerato
Quinase
Enolase
PEP Carboxiquinase
gliceraldeido-3-fosfato
NAD
+
+ P
i

NADH + H
+

1,3-bisfosfoglicerato
ADP
ATP

3- fosfoglicerato
Fosfoglicerato Mutase

2- fosfoglicerato

H
2
O

fosfoenolpiruvato
CO
2
+ GDP
GTP


oxaloacetato
P
i
+ ADP
HCO
3
?
+ ATP

piruvato
Piruvato Carboxilase
Gliconeognese

Formao de glicose a partir de
precursores no-glicdicos
Lactato;
Glicerol;
Aminocidos.
So transformados em
piruvato ou entram na via na
forma de intermedirios:
oxaloacetato e diidroacetona
fosfato
Precursores no-glicdicos

Transforma piruvato em glicose
Precursores para a gliconeognese
Lactato:
Cerca de 120g de lactato so produzidos por dia por um ser humano normal
Desse total, 40g so produzidos pelos tecidos com metabolismo totalmente anaerbico
(eritrcitos e medula renal)
Outros tecidos como intestino delgado, crebro, pele e msculo podem contribuir de
forma variada dependendo da atividade de cada um.
A contribuio do msculo particularmente varivel e pode alcanar mais de 120g
numa situao de exerccio vigoroso
Glicerol

Liberado no sangue como resultado da
hidrlise de triacilgliceris (tec. adiposo)
No jejum ~19g de glicerol so liberados
por dia e convertidos em glicose
Exerccio e stress aumentam essa
quantidade

Glicerol + ATP glicerol 3-P
Glicerol-3-P + NAD+ dihidroxiacetona-P +
NADH
Aminocidos
So os principais precursores
da gliconeognese durante o
jejum
Glicognicos, cetognicos,
glicognicos e cetognicos
Quantitativamente alanina
o precursor mais importante
Reaes da
gliconeognese
Piruvato carboxilase
Piruvato
Fosfoenolpiruvato
2-fosfoglicerato
3-fosfoglicerato
1,3-bisfosfoglicerato
Gliceraldedo-3-fosfato Dihidroxiacetonafosfato
Frutose-1,6-bisfosfato
Frutose-6-fosfato
Glicose-6-fosfato
Glicose
Oxaloacetato
ATP
PEP carboxiquinase
ADP + Pi
GTP
GDP + Pi
Frutose 1,6-bisfosfatase
Glicose 6-fosfase
Hexoquinase
Fosfofrutoquinase I
Piruvato quinase
ADP + Pi
ATP
ADP + Pi
ATP
NADH + H
+
NAD
+
Pi
NADH + H
+
NAD
+
Pi
ADP + Pi
ATP
ATP
ATP
ADP
ADP
Pi
Pi
H
2
O
H
2
O
Vrios passos so
compartilhados com a via
glicoltica
Os trs passos irreversveis so
contornados por enzimas
diferentes da gliclise
Ambos ocorrem no citosol
Necessitam regulao
coordenada
PRECURSORES
DA NEOGLICOGENESE
PRECURSORES
DA NEOGLICOGENESE

PRECURSORES
DA NEOGLICOGENESE
Piruvato quinase (Gliclise):
PEP + ADP + Pi Piruvato + ATP
Converso do piruvato em
fosfoenolpiruvato (PEP)
Piruvato carboxilase
Piruvato
Fosfoenolpiruvato
Oxaloacetato
ATP
PEP carboxiquinase
ADP + Pi
GTP
GDP + Pi
A formao de piruvato partir de PEP muito
exergnica e no pode ser revertida.
Fosfoenolpiruvato + ADP Piruvato + ATP

DG= -16.7 KJ/mol
Para contornar esse passo so necessria
duas reaes
Uma ocorre no citoplasma e outra na
mitocndria
Alanina
Piruvato
+
Piruvato carboxilase biotina
ADP + Pi
ATP
bicarbonato acetato
oxaloacetato
GTP
GDP
CO
2
fosfoenolpiruvato
PEP carboxiquinase
Biotina tem uma cadeia ligada ao
grupo e-amino da lisina.
PIRUVATO
CARBOXILASE
utiliza biotina
como grupo
prosttico.

CH CH
H
2
C
S
CH
NH
C
HN
O
(CH
2
)
4
C NH (CH
2
)
4
CH
C O
NH
O
biotin
N subject to
carboxylation
lysine
residue

H
3
N
+
C COO

CH
2
CH
2
CH
2
CH
2
NH
3
H


lysine
As cadeias laterais da biotina e lisina formam um
brao longo que permite o anel da biotina dobrar
para trs e para frente entre os 2 stios ativos

CH CH
H
2
C
S
CH
NH
C
HN
O
(CH
2
)
4
C NH (CH
2
)
4
CH
C O
NH
O
biotina
N sujeito a
carboxilao
residuo de
lisine

Carboxilao da biotina

ATP reage com HCO
3

produzindo carboxifosfato.

biotina + ATP + HCO
3

carboxibiotina + ADP + P
i

O P O
O
OH
C O

O
carboxifosfato

CH CH
H
2
C
S
CH
NH
C
N
O
(CH
2
)
4
C NH (CH
2
)
4
CH
C O
NH
O
C
O
-O
carboxibiotina
lysine
residue

No outro stio ativo
da Piruvato
carboxilase: o CO
2

ativado transferido
da biotina para o
piruvato:

carboxibiotina
+ piruvato

biotina +
oxaloacetato


CH CH
H
2
C
S
CH
NH
C
N
O
(CH
2
)
4
C
NH
R
O
C
O
-O
C
C
CH
3
O
O

O
C
CH
2
C
C
O
O
O

O
CH CH
H
2
C
S
CH
NH
C
HN
O
(CH
2
)
4
C
NH R
O
carboxibiotina
piruvato

oxaloacetato
biotina
Piruvato Carboxilase (Gliconeognese) catalisa:
piruvato + HCO
3

+ ATP oxaloacetato + ADP + P


i


PEP Carboxiquinase (Gliconeognese) catalisa:
oxaloacetato + GTP PEP + GDP + CO
2


C
C
CH
2
O O

OPO
3
2
C
C
CH
3
O O

O
ATP ADP + P
i
C
CH
2
C
C
O
O
O

O
HCO
3

GTP GDP
CO
2
piruvato oxaloacetato PEP
Piruvato Carboxilase PEP Carboxiquinase
PEP Carboxiquinase - GTP-dependente - oxaloacetato PEP.
Processado em dois passos:
Oxaloacetato primeiramente descarboxilado e depois
Fosforilado transferncia do fosfato do GTP produzindo
fosfoenolpiruvato (PEP).
C
C
CH
2
O O

OPO
3
2
C
CH
2
C
C
O
O O

O
CO
2
C
C
CH
2
O
O

GTP GDP

oxaloacetato PEP
PEP Carboxiquinase

FOSFOFRUTOQUINASE (Gliclise) catalisa:
fructose-6-P + ATP fructose-1,6-bisP + ADP
FRUTOSE-1,6-BISFOSFATASE (Gliconeogense) catalisa:
frutose-1,6-bisP + H
2
O frutose-6-P + P
i

frutose-1,6-bisfosfate frutose-6-fosfate
Frutose-1,6-bisfosfatase
CH
2
OPO
3
2
OH
CH
2
OH
H
OH
H
H HO
O
CH
2
OPO
3
2
OH
CH
2
OPO
3
2
H
OH
H
H HO
O
H
2
O
6
5
4
3
2
1
+ P
i
HEXOQUINASE (Glclise) catalisa:
glicose + ATP glicose-6-fosfato + ADP

GLICOSE-6-FOSFATASE (Gliconeognese) catalisa:
glicose-6-fosfato + H
2
O glicose + P
i

H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OH
H
OH
H H
O
OH
H
OH H
OH
CH
2
OPO
3
2
H
OH
H
H
2
O
1
6
5
4
3
2
+ P
i
glucose-6-phosphate glucose
Glucose-6-phosphatase
A gliconeognese e a gliclise
so reciprocamente reguladas
Evita-se os ciclos fteis
Piruvato Carboxilase (piruvato oxaloacetato)
ativada alostericamente pela acetil CoA.


Glucose-6-P glucose
Gliconeognese Gliclise
piruvato
cidos graxos
acetil CoA C. cetnicos

oxaloacetato citrato

Krebs
Acetil CoA : inibe
piruvato desidrogenase e
ativa piruvato carboxilase


Exerccio
Gliconeognese significativa
durante o exerccio
Fornecer glicose adicional
ao corao e msculo
esqueltico:
Ciclo de Cori
Ciclo Glicose - alanina
Lactato liberado pelo msculo ativo convertido em glicose
no fgado, jogada na circulao e captada pelo msculo,
que novamente a transforma em lactato e assim por diante
Ciclo de Cori
Fgado Sangue Msculo

Glicose Glicose
2 NAD
+
2 NAD
+
2 NADH 2 NADH
6 ~P 2 ~P

2 Piruvato 2 Piruvato
2 NADH 2 NADH
2 NAD
+
2 NAD
+


2 Lactatos 2 Lactatos
Ciclo da Glicose - Alanina
Via das pentoses
Tecidos em diviso intensa:
medula ssea
pele
mucosa intestinal
Via das Pentoses Fosfato
Pentoses Nucleotdeos
coenzimas
ATP
FADH
2
NADH
Coenzima A
cidos nuclicos
(RNAs DNA)
Oxida glicose-P a ribose-6-P
NADPH ( partir de NAD+)
Os tecidos que sintetizam
cidos graxos intensamente
Fgado
tecido adiposo
glndula mamria
ou muito ativos na sntese de
colesterol (e de hormnios
esterides)
Fgado
glndula adrenal
gnadas
NADPH
Biossntese
Ex.: lipideos
combater os
efeitos nocivos
dos radicais de
oxignio
Hemcias e as clulas da lente e da crnea so
expostos diretamente ao oxignio e aos radicais
livres prejudiciais gerados pelo oxignio.
As duas fases da via das pentoses
Via das
pentoses
Fase
oxidativa
Fase no
oxidativa
Produz
Pentoses
Fosfatadas
e NADPH
Recicla as
Pentoses
Fosfatadas
Glicose
6-Fosfato
A via das pentoses ocorre no citoplasma, como a gliclise (via glicoltica).
As duas vias apesar de diferentes , esto intimamente ligadas atravs de
compostos comuns: glicose 6-fosfato, frutose 6- fosfato e gliceraldedo 3-fosfato.
Esquema geral da via das pentoses fosfato
Glicose
6-fosfato
6-Fosfogluconato
D-Ribulose
5-fosfato
D-Ribose
5-fosfato
Nucleotdeos,
Coenzimas
DNA, RNAs
NADP
+
NADP
+
NADPH + H
+
CO
2
transcetolase,
transaldolase
NADPH + H
+
Precursores (ex.: acetilSCoA)
Os cidos graxos,
esteris, etc
biossntese
redutora
GSSG (glutationa oxidada)
2 GSH (glutationa reduizida)
Glutationa
redutase
Fase oxidativa
Fase no oxidativa
Fase oxidativa da via das pentoses
Glicose
6-fosfato
6 fosfoglucono-
d-Lactona
6-Fosfogluconato D-Ribulose
5-fosfato
D-Ribose
5-fosfato
fosfopentose
isomerase
6-fosfogluconato
desidrogenase
lactonase
glicose-6-fosfato
desidrogenase
N
A
D
P
+

N
A
D
P
H

+

H
+

Mg
2+
H
2
O
Mg
2+
N
A
D
P
+

N
A
D
P
H

+

H
+

C
O
2

A fase no-oxidativa da via das pentoses
Em tecidos que necessitam NADPH, a pentose fosfato produzida na
fase oxidativa recicladas em glicose-6-fosfato
Ribose
5-fosfato
Xilulose
5-fosfato
Sedoheptulose
7-fosfato
Gliceraldedo
3-fosfato
Frutose
6-fosfato
Eritrose
4-fosfato
Glicose
6-fosfato
Frutose
6-fosfato
Xilulose
5-fosfato
Gliceraldedo
3-fosfato
epimerase
transcetolase transaldolase
transcetolase
frutose 1,6-bisfosfatase
aldolase
triose fosfato isomerase
fosfohexose
isomerase
fosfohexose
isomerase
As enzimas transcetolase e
transaldolase so especficas
desta via, as outras enzimas so
glicoltica ou gliconeognicas.
Ramo oxidativo
da via das pentoses
A velocidade
da via
pentose-P
controlada
pelo nvel de
NADP+
Um balano para a via das pentoses
Seis pentoses Cinco glicoses
(6 x 5 = 30) (5 x 6 = 30)

Regulao da via das pentoses
Glicose
6-fosfato
6-fosfoglucono-
d-Lactona
6-Fosfogluconato
Pentoses
fosfato
Glicose
NADPH
x
NADPH
gliclise
glicose-6-fosfato
desidrogenase
fosfofrutoqinase
Quando o NADPH formando mais
rpido do que ele est sendo usado (para
biossntese e reduo da glutationa) a
[NADPH] aumenta e inibe a primeira
enzima na via das pentoses fosfato.

Como resultado, mais glicose-6-fosfato
fica disponvel para a gliclise.
Papel da NADPH e da glutationa na proteo das
clulas contra o estresse causado pelas espcies
reativas de oxignio
O
2

O
2
-
H
2
O
2

OH
Dano oxidativo a:
lipdios
Protenas
DNA
Respirao mitocondrial
Radiao ionizante
outros fatores
Radical
superxido
Oxignio
molecular
Radical
hidroxila
Perxido de
hidrognio
2GSH
(Glutationa
reduzida)
GSSG
(glutationa
oxidada)
Glicose 6-fosfato
6

P
h
o
s
p
h
o
g
l
u
c
o
n
o
-

d
-
L
a
c
t
o
n
a

NADP
+
NADPH + H
+
H
2
O
glutationa peroxidase
glutationa
redutase
Glicose 6-fosfato
desidrogenase
x

Deficincia de glicose 6-Fosfato Desidrogenase causa
Anemia Hemoltica Induzida por medicamentos
Nveis reduzidos de glicose 6-P desidrogenase.
Diminuio de NADPH.
Clulas se tornam sensveis aos danos oxidativos.
Hemcias no possuem mecanismos alternativos
para produo de poder redutor.
Antimalrico primaquina leva a gerao de
perxidos que so normalmente eliminados pelo
glutatio reduzido.