Вы находитесь на странице: 1из 15

MOLCULAS DEL MHC Y PRESENTACIN DEL ANTGENO A LOS LINFOCITOS T

Los linfocitos T se encargan de erradicar microbios intracelulares y activar otras clulas.


Como hay pocos Linfocitos vrgenes para 1 antgeno especfico se utiliza un sistema de
captura-transporte del antgeno hacia los rganos donde ocurrirn las respuestas y
dnde estn los linfocitos T recirculantes.
Las clulas trabajadoras del sistema se llaman APC
Generalmente los linfocitos contactan con otras clulas (dendrticas, macrfagos) y con
clulas infectadas, pero nunca directamente con los microbios, ni antgenos libre en
circulacin o liquido extracelular.
Las que presentan los antgenos asociados a la clula del humano la realizan protenas
del MCH.
Las APC y las del MCH administran la presentacin de antgenos dependiendo si se
encuentran intra o extracelularmente y deciden a que tipo de linfocito T presentarlo.
Propiedades de los antgenos reconocidos por linfocitos T
Como los receptores de los linfocitos T CD4 Y CD8 son especficos para molculas del
MCH y stas solo se unen a pptidos, esto provoca que los linfocitos T solo
reconozcan pptidos lineales y cortos, especficos de la secuencia de aminocidos.
Algunos son especficos de pequeos haptenos como:
Dinitrofenol
Urusiol de zumaque venenoso
Anillos B lactmicos de antibiticos
*Restriccin del MHC solo un linfocito T puede reconocer 1 pptido especfico mostrado
por solo una mollcula de MHC entre el gran no. de diferentes que hay.
Captura del antgeno y funciones de la clula presentadora de antgenos
Existen diferentes clulas que actan como APC activando Lin T vrgenes y Lin T
efectores.
Las ms eficaces son las clulas dendrticas (en Lin T vrgenes).
Para los Lin T CD4 cooperadores son lin B y macrfagos
1. Dendrticas
2. Macrfagos
3. Lin b
Esos 3 expresan MHC II y se llaman APC profesionales , todos capaces de activar a Lin
T CD4
Las APC muestran el pptido-MHC al Lin T y tambin producen estmulos o seales
adicionales
Las APC que estn unidas a la membrana se llaman coestimuladores, secretan citocinas,
aumentan con la exposicin a productos microbianos porque tienen receptores tipo toll
y responden aumentando la expresin de MHC y coestimuladores, expresan receptores
para quimiocinas, estimulan su migracin.
*adyuvantes son productos de microbios que potencian la expresin de coestimuladores
y citocinas.
VER ESQUEMA QUE HICE YO MISMA
Papel de las clulas dendrticas en la captura y muestra del antgeno
La piel, el epitelio de la mucosa y los rganos parenquimatosos contienen numerosos
capilares linfticos que drenan hacia los ganglios linf. Regionales.
La linfa contiene solo una muestra de todos los antgenos solubles y antgenos
asociados a clulas en los tejidos. Los antgenos en su mayora se concentran en los
ganglios linfticos actan como un filtro de los antgenos antes de que estos alcancen
la sangre porque cuando llegan a la sangre sern captados por el bazo.
Clulas dendrticas
Las encargadas de pasar el dato a los Lin T son las dendrticas. Estn en rganos
linfticos, epitelio de la piel, sistemas digestivo y respiratorio, tambin .
Parenquimatosos
Se relacionan con la lnea de fagotitos mononucleares y surgen de la mdula y tienen
proyecciones membranosas.
2 tipos principales:
1. DC TRADICIONALES: antes mieloides, estimulan a lin T, subgrupo ms numeroso
de DC, al activarse migran a ganglios linfticos.
2. DC PLASMOCITOIDES: se parecen a las c. Plasmticas y cuando se activan
adquieren las propiedades de una DC. Se encuentran en la sangre, y en rganos
linfticos. Su principal funcin es la secrecin de intefern tipo 1 en respuesta a
infecciones Vricas.

Las DC que migran desde los tejidos a los ganglios linfticos tambin pueden
caracterizarse como maduras e inmaduras(solo tienen receptores como las lectinas del
tipo C, estn en rganos linf y epitelios sin infeccion/inflamacin: lo nico que pueden
hacer es presentar antgenos propios a los lin t autorreactivos y as inactivarlos o
generar lin t reguladores).
Captura, transporte del antgeno por C dendrticas.
Las DC pueden captar antgenos por endocitosis, fagocitosis, micropinocitosis y
macropinositosis.
Una vez que las DC estn activadas pierden su adhesividad al epitelio y migrana los
ganglios L. Y empiezan a expresar un receptor para quimiocinas CCR7 especfico de 2
quimioc. CCL19 y CCL21 las cules se producen en los ganglios L. De esta forma las DC
migran a los ganglios.
Los lin T vrgenes tambin expresan CCR7
Las DC maduras expresan grandes cantidades de molculas del MHC con pptidos
unidos, as como coestimuladores que activen al lin T.
En el momento en que las DC estn ya en los GL ya son una APC potente con
capacidad de activar a lin T con su complejo mostrado de MHC-Pptido.
Los antgenos tambin pueden transportarse de forma soluble, las DC que estan en
los GL y el bazo pueden capturar Antgenos des trasmisin hemtica/linftica. Y los
productos microbianos las pueden hacer madurar.
Otros antgenos pueden ser captados por parte de los macrfagos y DC en el seno
subcapsular del ganglio.
Tambin los lin b pueden interiorizar antgenos
La recogida y concentracin de antgenos en los ganglios se ve complementadas con
otras 2 adaptaciones anatmicas que sirven a funciones similares.
1. Las superficies mucosas de los sistemas Digestivo y respiratorio que ademas de
drenar en capilares linfticos tienen grupos especiales de tejido linftico (placas
de peyer y amgdalas)
2. El torrente sanguneo est vigilado por las APC del bazo
Funcin presentadora del antgeno a las clulas dendrticas
Las DC estn estratgicamente en lugares donde puedan entrar microbios y
antgenos extraos, y tejidos colonizables
Las DC expresan receptores para microbios
Migran a zonas con lin T vrgenes donde puedan presentarles el antgeno
Las DC maduras expresan muchos complejos MHC-pptido, coestimuladores,
citocinas para activar Lin T Virgenes
Son las mejores para inducir respuestas en los Lin T CD8 por que pueden
ingerir clulas infectadas.
Presentacin cruzada/cebado cruzado?
Funciones de otras clulas presentadoras de antgenos
Los macrfagos presentan el antgeno de microbios fagocitados a lin T
Efectores que responden activando a los macrfagos
Los lin T CD4 reconocen antgenos microbianos presentados por los
macrfagos y proporcionan seales que aumentan su actividad microbicida
En las respuestas humorales los Lin B interiorizan antgenos protenicos y
presentan pptidos suyos a los lin T cooperadores para que produzcan
anticuerpos
Todas las c. Nucleadas presentan pptidos a los lin T CD8
Las c. endoteliales vasculares expresan molculas de la clase II del MHC y
pueden presentan antgenos a lin T sanguneos, puede contribuir al
reclutamiento/activacin de lin T efectores
Las c. Tmicas expresan molculas del MHC y presentan complejos Pptido-
MHC a los lin T que estn en maduracin(como parte de los procesos de
seleccin)
El MHC
Todas las molculas del MHC comparten caractersticas estructurales fundamentales en
la muestra del pptido y el reconocimiento del antgeno por los linfocitos T.
Cada molcula del MHC tiene una hendidura o surco de unin al pptido mas
dominios tipo Ig transmembranario y citoplasmtico
Los dominios Ig no polimrficos del MHC contienen zonas de unin para
linfocitos CD4(MHC tipo II) Y linfocitos CD8 (MHC tipo I)
Las mol. clase I tienen una cadena polipep. Codificada en el MHC y otra no
codificada en el MHC
Las mol. clase II tienen 2 cadenas polipep. Codificadas por el MHC
Los aa polimrficos de las mol. de MHC estn en la hendidura de unin al pep.
La hendidura est formada por el plegado de los amino terminales de las
protenas codificadas por el MHC
La hendidura est formada por 2 hlices sobre un suelo de lmina plegada
en 8 hebras
Los aa polimrficos estn rodeando esta hendidura (mismos que confieren
variabilidad reconocimiento y muestra de pptidos)
Los receptores para el antgeno de los lin T interactan con el pptido mostrado
y con las hlices del MHC

Molculas de la clase I del MHC

Consisten en 2 cadenas de polipptidos unidas no covalente: Una cadena pesada
codificada por MHC y una llamada microglobulina 2 (12 kD no codificada por el MHC
)
Cada cadena tiene de su cadena en el extracelular, un segmento hidrfobo
atraviesando la mem. y los aa C terminales en el citoplasma.
Los segmentos A terminales El segmento 3: La microglobulina 2:

El ensamblaje completo de la mol de MHC 1 es un heterodmero que tiene una cadena
, la microglobulina 2 y un pptido antignico unido, la expresin estable de las
molculas de clase 1 en las superficies celulares requiere la presencia de los 3
componentes.
Por qu ? La interaccin de la cadena con la microglobulina 2 es estabilizada por
la unin del pptido y visceversa.
La mayora de los sujetos son heterocigotos respecto a los genes del MHC y expresan
6 mol. Diferentes del MHC 1 en cada clula.



1 y 2 cada uno con 90
aa interactan formando
una plataforma de una
lmina plegada en
antiparalela de 8 hebras
(punto de unin al
pptido).
Los extremos de la
hendidura estn cerca as
que no puede ligar pptidos
grandes. Los aa polimrficos
de las molculas MHC 1 se
limitan a los dominios 1 y
2 donde contribuyen a
variaciones en la unin al
pptido de clase 1 entre
diferentes alelos y en el
reconocimiento por el lin T.

se pliega en un dominio de
Ig cuya secuencia de aa est
conservada entre todas las
molculas de la clase 1
tambin contiene la zona
de unin al linfocito CD8.
En el extremo C terminal
hay un tramo de 25 aa
hidrfobos que atraviesan la
membrana
Despus de esos, hay 30 aa
bsicos en el citoplasma que
interactan con grupos de
cabezas fosfolipdicas de la
hoja interna de la memb. y
anclan la molcula de MHC
a la memb.

Su cadena est codificada
por un gen que no es del
MHC
Interacta de forma no
covalente con el dominio 3
de la cadena
Tiene una estructura
homloga a un dominio de
Ig
No vara entre todas las
molculas del MHC clase 1


Molculas de la clase II del MHC

Estn compuestas de 2 cadenas polipeptdicas unidas no covalente: una cadena (32-
34 kD) y una cadena (29-32 kD)
Los genes que codifican para sus cadenas estn dentro del MHC y son polimrficos
Los segmentos A terminales de 1 y 1 interactan para formar la hendidura.
Cuatro hebras del suelo de la hendidura y una de las paredes de la hlice estn
formadas por el segmento 1 y las otras 4 hebras y la segunda pared estn formadas
por el segmento 1.
Los aa polimrficos estn en los segmentos 1 y 1 en y alrededor de la hendidura
estn abiertos, de modo que pueden ajustarse en ella pptidos de 30 aa o ms.
Los segmentos 2 y 2 de las molculas de la clase II estn plegados en dominios de Ig
y no son polimrficos
El segmento 2 contiene la zona de unin del CD4
En general las cadenas de un locus de la clase II del MHC suelen formar pareja con
cadenas del mismo locus y menos con cadenas de otros loci.
Los extremos carboxilo terminal de 2 y 2 continan en regiones de conexin cortas
seguidas de tramos de uno 25 aa hidrfobos transmembranarios
En ambas cadenas las regiones transmembranarias acaban con gpos de aa bsicos ,
seguidos de colas citoplasmticas hidrfilas cortas.
La molcula de la clase II completamente ensamblada es un heterodmero que consiste
en una cadena , una cadena y un pptido antgenico unido
Y la expresin estable de las molculas de MHC II en las superficies celulares requiere
la presencia de los 3 componentes del heterodmero. Esto asegura que las mol. del
MHC que acaban en la superficie celular sean las que ejercen su funcin normal de
muestra de pptidos.
Los seres humanos heredan un gen DPA1 y uno DPB1 que codifican respectivamente las
cadenas y de una molcula de HLA-DP, un gen DQA1 y un gen DQB1 y un gen
DRA1 uno DRB1 y un gen DRB duplicado separado de este modo cada sujeto
heterocigoto hereda 6 u 8 alelos de la clase II del MHC, 3 o 4 de cada progenitor. Lo
habitual es que no haya recombinacin entre genes de diferente loci y cada haplotipo
tiende a heredarse como una sola unidad.
Unin de pptidos a molculas del MHC
Caractersticas de las interacciones entre el pptido y el MHC
Cada mol de MHC I o II tiene una sola hendidura de unin al pptido que liga 1
solo pep x vez.
Pero cada mol. de MHC puede ligar a pptidos diferentes
Cada sujeto tiene solo unas pocas molculas del MHC que deben ser capaces de
presentar pptidos procedentes de un gran # de antgenos
Las mol clase I pueden unir pptidos de 8-11 aa
Las mol de clase II pueden. Pep de 10-30 aa
La longitud ptima es de 12-16 aa
Los aa que se unen a las molculas del MHC son diferentes de los que reconocen
los linfocitos T
Las mol del MHC adquieren su carga pep cuando se sintetizan y ensamblan
dentro de las clulas
Las mol del MHC I adquieren pptidos de prot citoslicas
las mol del MHC II de las protenas de las vesculas intracelulares
En una cel varias prot chaperonas y enzimas facilitan la unin
La mayora de los complejos son estables y tienen una semivida larga (hr-das)
Un pequeo nmero de complejos pptido-MHC son capaces de activar lin T
especficos
Solo 100 complejos de un pptido particular con un MHC II pueden pueden
iniciar una respuesta especfica de un lin T. Esto es menos del 0.1% del # total
de molculas del MHC II que hay en la superficie de las APC
Las molculas presentan pptidos tanto conocidos como extraos
Los lin T sondean estos pptidos mostrados
Un antgeno recin ingresado puede procesarse en pptidos que carguen
suficientes mol de MHC en un APC como para activar a los lin T especficos.
Base estructural de la unin del pptido a las molculas del MHC
1. La unin de los pptidos a las molculas del MHC es covalente y est mediada
por aa en los pptidos y aa en las hendiduras de las mol de MHC
2. Los antgenos protenicos son escindidos mediante enzimas en la APC para
generar pptidos de unin
3. Una vez unidos los pep y sus molculas de agua llenarn las hendiduras
contactando extensamente con los aa que forman las hebras del suelo y las
hlices de las paredes de la hendidura
4. En el caso de las mol MHC I la asociacin de un pptido c/ el surco del MHC
depende de la unin del extremo A terminal con carga positiva y del extremo C
terminal con carga negativa del pptido a la molcula del MHC mediante
interacc. Electrostticas
5. En la mayora de las mol de MHC , las hebras del suelo de la hendidura
contienen huecos
6. Estos huecos reconocen uno de los siguientes aa hidrfobos: valina, isoleucina,
leucina, metionina. En el extremo C terminal
7. Algunas mol de la clase I muestran predileccin por un aa bsico en el C terminal
8. Adems otros aa de un pep pueden contener cadenas laterales que se fijen en
huecos especficos y se unan a aa complementarios situados en la mol de MHC
por interacciones electrostticas, enlaces de H o puentes de van der Waals
9. Tales aa se llaman aa de anclaje porque contribuyen ms a las interacciones
favorables de la unin
10. Cada pep unido al MHC suele contener 1 o 2 aa de anclaje permitiendo mayor
variabilidad en los dems aa del pptido, que son los que reconoce el lin T
especfico
11. En el caso de algunos pep unidos a las molculas del MHC especialmente
moleculas de la clase II
12. Las interacciones especficas de los pptidos con los lados helicoidales de la
hendidura tambn contribuyen a la unin del pptido al formar enlaces de H o
Interac. de carga
13. Las molculas de la clase II del MHC acomodan pptidos mayores que las
molculas de la clase I.
14. Como muchos de los aa que hay en la hendidura de unin o del pptido de las
molculas del MHC o a su alrededor son polimrficos diferentes alelos favorecen
la unin de diferentes pptidos. sta es la base estructural de la funcin de los
genes del MHC
15. Los receptores para el antgeno de los lin T reconocen el pptido antignico y
las molculas del MHC, y el pptido es el responsable de la especificidad fina del
reconocimiento del antgenos y los aa del MHC de la restriccin por el MHC de
los lin t
16. Una porcin del pep unido se expone desde la parte superior abierta de la
hendidura de la molcula del MHC y las cadenas laterales de los aa de esta
porcin son reconocidas por los receptores para el antgeno de los lin T
especficos
17. El mismo receptor del lin interacta con aa polimrficos de hlices de la
molcula de MHC propio
18. Es predecible que variaciones en el antgeno pep o en la hendidura de unin
alteren la presentacin de ese pep
19. Podemos aumentar la inmunogenicidad de un pep incorporando un aa que
fortalezca su unin a mol heredadas frecuentes del MHC en una poblacin
Procesamiento de antgenos protenicos
Los mecanismos de procesamiento de antgenos estn diseados para generar pptidos
que puedan unirse a molculas del MHC.
Los antgenos protenicos presentes en el citosol generan pptidos asociados a la clase I
que reconocen los T CD8 , los antgenos interiorizados en las vesculas de la APC del
ambiente extracelular generan pptidos que se muestran en las molculas de clase II del
MHC y reconocen los T CD4.
Si se produce un antgeno protenico en el citoplasma de una APC como el producto de
un gen transfecto se presenta en forma de pptido asociado a clase I que reconocen
los TCD8 , si se aade la misma protena de forma soluble a la APC esta la interioriza
en forma de vesculas y despus se presenta como un pptido asociado a MHC II y es
reconocido por los TCD4
En las clulas dendrticas algunos antgenos ingeridos en vesculas entran en la va
citoslica de la clase I, en el proceso llamado presentacin cruzada
Digestin proteoltica de protenas citoslicas
El principal mecanismo es la protelisis realizada por el proteosoma. En el citoplasma y
los ncleos de las c.
Este se encarga de degradar muchas protenas daadas/mal plegadas y se calcula que
alrededor del 20% de las protenas recin sintetizadas estn mal plegadas , entonces se
dirigen al protepsoma mediante un enlace covalente de varias copias de Ubicuitina,
despus de ser reconocidas por la cappucha del pro. se les retira la ubicuitina y se
enhebran en los prot. en pptidos pequeos.
En las clulas tratadas con IFN hay una mayor transcripcin y sntesis de 3 nuevas
subunidades catalticas del proteosoma, esto da lugar a un cambio de especificidad por
el sustrato, entonces los pptidos producidos suelen contener aa hidrfobos o bsicos
en el carboxilo term. y stos tipos de C terminales son tpicos de los pptidos que se
transportan a la va de la clase I.
Transporte de pptidos desde el citosol al RE
Los pp pasan por la accin de un transportador especializado, donde hay molculas
disponibles de la clase I del MHC. Esta prot transportadora se llama Transportador
asociada al procesamiento del antgeno TAP, se localiza en la membrana del RE y
depende del ATP de pptidos procedientes del citosol hacia la luz del RE, transporta
pptidos de 8-16 aa.
En el lado luminal se asocia a una tapasina que lleva el transportador al complejo con
las molculas de la clase I del MHC que esperan la llegada de los pptidos
Ensamblaje de los complejos pptido-clase I del MHC en el RE
Las cadenas de la clase 1 y la macroglobulina 2 se sintetizan en el RE, y en su
correcto plegado colaboran protenas chaperonas como la celnexina y la calreticulina.
Los pptidos que entran y los producidos dentro se recortan por medio de la
aminopeptidasa ERAP. Una vez cargados con el MHC pierden su afinidad por la
tapasina y el complejo pptidos clase I se libera y sale de RE y es transportado a la
superficie celular.
Los pptidos transportados al RE se unen preferentemente a molculas del MHC I .
Expresin en la superficie de los complejos pptido-clase I del MHC
Los complejos estables que se producen se mueven a travs del complejo de golgi y son
transportados a la superficie celular mediante vesculas exocticas.
Va de la clase II del MHC para el procesamiento y presentacin de protenas
vesiculares
Primero ocurre la unin del antgeno original a una APC y su interiorizacin , tras su
interiorizacin los antgenos protenicos se localizan en vesculas intracelulares rodeadas
de membrana llamadas endosomas. Un subgrupo de stos ricos en clase II del MHC
interviene en el procesamiento. Los microbios particulados se interiorizan en fagosomas
que pueden fusionarse con l. y formar fagolisosomas o lisosomas 2darios.
La autofagia es in mecanismo de degradacin de protenas celulares y de reciclado de
sus productos como fuentes de nutrientes durante los momentos de estrs.
Digestin proteoltica de protenas en las vesculas
Las prot. interiorizadas las degradan enzimas de los endosomas tardos y de los
lisosomas para generar pptidos capaces de unirse a la hendidura de unin al pptido
de las molculas de clase II del MHC.esta degradacin es un proceso mediado por
proteasas que tienen un pH cido, son: catepsinas- tiol aspartilo proteasas.
Las protenas degradadas o escindidas se unen a las hendiduras abiertas de las molculas
de la clase II del MHC y son recortadas
Biosntesis y transporte de molculas clase II del MHC a los endosomas
Las molculas clase II se transportan a los endosomas con una protena asociada: la
cadena invariante I
i
que ocupa la hendidura de unin al pptido de las molculas clase II
recin sintetizadas. Esta prot. promueve el plegado, ensamblaje y dirige a las molculas
recin formadas clase II a los endosomas tardos y lisosomas. Las molculas clase II se
transportan en vesculas exocticas a la superficie celular. Durante este paso se
encuentran/fusionan con vesculas endocticas que contienen antgenos interiorizados y
procesados y en las vesculas se asocian al pptido y MHC
Asociacin de los pptidos procesados en molculas de la clase II del MHC en las
vesculas
Dentro de las vesc. Endosminas de la Ii se disocia de las molculas de clase II por
enzimas proteolticas y la molcula del HLA-DM y los pptidos antignicos se unen a la
hendidura disponible de las molculas clase II.
Las mismas enzimas degradan a la Ii y le dejan 24 aa llamados CLIP en la hendidura,
el HLA-DM acta como un intercambiador de pptidos eliminando el clip y adicionando
otros pptidos que pueden ser grandes o pequeos y despus ser recortados.
Expresin de complejos pptido-clase II del MHC en la superficie c.
El transporte se produce por la fusin de extensiones vesiculotubulares del lisosoma con
la membrana , lo que da lugar a la colocacin de los complejos en la superficie.
Presentacin cruzada
Algunas veces las dendrticas tiene la capacidad de capturar e ingerir clula
infectadas/virus/tumorales y presentarlos a los T cd8 vrgenes: pues los antigenos se
transportan e las vesculas al citosol, donde entran en la va de la clase I. Proceso
llamado presentacin cruzada o cebado cruzado pues un tipo de clula puede presentar
antgenos de otra a lin t. Es una funcin normal de dendrticas ,implica la fusin de
los fagosomas que contienen los antgenos con el RE , pasan del RE al citosol por vias
no bien conocidas. Las protenas que se interiorizaron en el fagosoma se transportan al
citosol donde se produce proteolisis como en la via de la clase I . Los pptidos son
transportados por TAP al re a ensamblarse con molculas del MHC I.


.