1.

INTRODUO

Os betabloqueadores adrenrgicos constituem uma classe teraputica que apresenta
como mecanismo de ao comum o bloqueio dos receptores beta-adrenrgicos, porm
com perfis farmacolgicos diferentes. O propranolol um antagonista beta-adrenrgico
(betabloqueador) no seletivo, ou seja, bloqueia tanto os receptores adrenrgicos 1
(miocrdio), quanto os 2 (msculo liso, pulmes, vasos sanguneos e em outros rgos).
Ao se ligar aos receptores , o propranolol impede a ao de algumas substncias, como
a epinefrina.
Os estereoismeros tm seus tomos ligados na mesma sequncia, mas diferem no
arranjo de seus tomos no espao. Eles podem ser subdivididos em duas caractersticas
gerais: enantimeros e diasteroismeros. Os enantimeros so estereoismeros cujas
molculas so imagens especulares no-superponveis. Todos os outros estereoismeros
so diastereoismeros que so estereoismeros cujas molculas no so imagens
especulares uma da outra.
A nomenclatura para enantimeros feita pelo sistema R e S. O sistema R e S de
nomenclatura indica a configurao relativa de um centro de quiralidade. Para qualquer
par de enantimeros; uma molcula apresentar a configurao relativa R e, a outra,
necessariamente, apresentar a configurao relativa S. Este sistema de nomenclatura foi
proposto por Cahn-Ingold-Prelog.
Um frmaco pode interagir com uma enzima. Se estas estruturas tm quiralidade,
pode-se dizer que para ter interao com elas, o frmaco deve ter um arranjo espacial da
sua estrutura muito bem definido. Esse arranjo deve coincidir com aquele da estrutura
com a qual ele ir interagir. A existncia de enzimas e receptores estereoespecficos no
organismo conduz a caractersticas biolgicas diferentes para as estruturas quirais. O
resultado desta ao estereoseletiva pelos receptores proteicos deve-se a uma ocupao
preferencial de um stio receptor por um dos enantimeros.
Para observar as estruturas que levam a interao dessas molculas existem
alguns programas: As molculas desenhadas de forma tridimensional no programa
''ACD/ChemSketch/Chem 3D Viewer (ACDLABS 12.0)'' no esto, necessariamente, na
conformao mais estvel. Durante a gerao de uma determinada estrutura, ocorrem
distores na molcula, com formao desfavorvel de comprimentos e ngulos de
ligaes e ngulos didricos. Para corrigir estas distores as molculas so otimizadas
pelo processo de minimizao de energia no programa '' ArgusLab 4.0.1 '' . Interaes
no previsveis, relacionadas sobreposio de orbital molecular, distribuio de
densidade eletrnica ou interferncias estricas podem ser solucionadas pelos mtodos
computacionais. A minimizao de energia e a anlise conformacional so usadas
interativamente para otimizar a geometria de uma molcula.
As molculas de epinefrina e propranolol so usadas para ilustrar a importncia da
estereoqumica para ao de frmacos no receptor beta-adrenrgico. Os compostos
podem ser facilmente desenhados nas suas configuraes ativas, R e S,
respectivamente.

2. OBJETIVOS
2.1. Proporcionar a visualizao tridimensional e realizar a anlise conformacional
de frmacos;
2.2. Observar os aspectos estereoqumicos dos frmacos e sua relao com a
atividade biolgica;
2.3. Conhecer as estruturas moleculares a partir da utilizao de programas
computacionais
2.4. Analisar as contribuies dentro da molcula para a formao de orbitais
moleculares HOMO e LUMO.

3. METODOLOGIA

3.1. Comparao entre as molculas da epinefrina (adrenalina) e do propranolol
Construir as molculas
Abrir o programa ChemSketch;
Construir a estrutura da R-adrenalina;
Verificar se o centro quiral foi desenhado corretamente em: tools -> generate ->
stereo descriptors;
Converter a estrutura em 3D;
Salvar a molcula como adren.mol;
Construir a estrutura do S-propranolol, utilizando os passos anteriores e compar-la
com a R-adrenalina;
Salvar a molcula como Sprop.mol;
Construir a estrutura do R-propranolol, utilizando os passos anteriores e compar-
la com a anterior.
Otimizar as geometrias no arguslab
Abrir o Arguslab;
Abrir o arquivo adren.mol;
Otimizar a geometria;
Mudar o Maximum steps taken de 100 para 400;
Caso a resposta seja Geometry did not converge, fazer mais ciclos de otimizao;
Repetir o procedimentos para o Sprop.mol e o Rprop.mol.
Comparar as trs molculas
Clicar na pasta Adren;
Colocar a molcula em um plano perpendicular aos olhos, com o anel aromtico
para a esquerda;
Fazer o mesmo para as outras duas molculas e compar-las.

3.2. Clculo e visualizao de Orbitais Moleculares
Construir e otimizar a estrutura do acetaldedo conforme os passos anteriores.
Determinar os Orbitais Moleculares de Fronteira
Exibir o orbital molecular HOMO em: surfaces -> QuickPlot HOMO;
Exibir o orbital molecular LUMO em: surfaces -> QuickPlot LUMO;
Para visualizar apenas um por vez ir em: surfaces -> make surfaces;
Do lado direito buscar a pasta simple e abrir;
Clicar no primeiro tpico (HOMO);
Clicar em Toggle Display;
Aparecer na tela apenas o orbital LUMO.
Efeito eletrnico de um substituinte
Construir e otimizar a molcula da acrolena (propenal);
Obter os orbitais HOMO e LUMO para esta molcula.

3.3. Anlise da molcua do Ibupofreno
Construir e otimizar a molcula do ibupofreno;
Obter os orbitais HOMO e LUMO para esta molcula.

4. RESULTADOS E DISCUSSES

Roteiro 1.


Figura 1 R-Propanolol

Figura 2 S-Propanolol

Figura 3 Adrenalina
Podemos observar que com a mudana da posio da hidroxila do carbono quiral da
molcula de propranolol, toda a cadeia posterior a este carbono fica em uma nova
posio a partir do plano dos anis. Considerando a teoria (SAR) relaes estrutura-
atividade poderamos deduzir que o S-Propanolol teria atividade semelhante com a
Adrenalina. Essa Atividade confirmada experimentalmente e o S-Propanolol usado
como antagonistas dos receptores -adrenrgicos no combate a hipertenso.

Roteiro 2.

Figura 4- Acetaldedo (LUMO) Figura 5 Acrolena (LUMO)

Considera-se orbital HOMO aquele orbital preenchido com maior nvel energtico e
susceptvel a doar eltrons e LUMO o orbital no preenchido com menor nvel energtico
que ir receber eltrons. No caso do acetaldedo, o oxignio funciona como doador de
eltrons, contribuindo para a formao do orbital HOMO, j o carbono contribui para a
formao do orbital LUMO, por receber eltrons, por meio do ataque eletroltico do
oxignio.
A presena do substituinte, que faz com que haja uma distribuio conjugada de duplas
ligaes, impede que haja a rotao da molcula, fazendo com que o carbono e o
oxignio se mantenham no mesmo plano. Alm desta ser a conformao de menor
energia de acordo com os princpios de repulso eletrosttica.
O LUMO do acetaldedo menos espaado que o da acrolena devido a ressonncia
presente neste ltimo grupo que faz que haja distribuio dos tomos com tendncia a
receber eltrons no ficando restrito ao carbono presente no grupo funcional









Roteiro 3.

Figura 6 Ibuprofeno (HOMO) regio de transferencia de eletrons

Figura 7 Ibuprofeno (LUMO) regio sucetvel a ataques nucleoflicos

A densidade eletrnica dos orbitais de fronteira nos tomos fornece uma forma til para a
caracterizao detalhada das interaes doador-aceptor. A maioria das reaes qumicas
ocorre no local de maior densidade eletrnica nos orbitais de fronteira, que so definidos
de acordo com o tipo de reao: numa reao eletroflica, a densidade de HOMO
essencial para a transferncia de eltrons, enquanto a densidade de LUMO representa as
reas mais suscetveis a ataques nucleoflicos (GRANT, 1996).

5. CONCLUSO
Chegamos ao entendimento que a estrutura tridimensional pode alterar toda a
resposta de uma molcula, como no caso do propranolol onde apenas um dos
ismeros funciona como frmaco.
Podemos observar a influncia da eletronegatividade e tipos de ligao na
formao dos orbitais, que determinaro o comportamento reacional desta
molcula frente ao stio de ligao com o receptor.

REFERNCIAS
SOLOMONS, T. W. Graham; Fryhle, Craig B. Qumica Orgnica, vol. 1. 9 ed. LTC, 2009.
P.177.
Sobre os limites da interpretao HOMO-LUMO para a reatividade: o conceito
FERMO aplicado a carboxilatos. Disponvel em:
<https://sec.sbq.org.br/cd29ra/resumos/T1982-1.pdf>. Acessado em: 06/06/14 s 11:32.
Qumica Geral Aplicada a Engenharia. Disponvel em:
<http://pt.slideshare.net/neoson/aula-03-estrutura-dos-tomos-e-molculas>. Acessado em:
06/06/14 s 11:45.
Molculas Grandes e Pequenas: medicamentos com base qumica e biolgica.
Acessado em: 06/06/14 s 12:04.
Betabloqueadores adrenrgicos. Disponvel em:
<http://departamentos.cardiol.br/dha/revista/16-4/06-betabloqueadores.pdf>. Acessado
em: 06/06/14 s 11.36.
Introduo a modelagem molecular de frmacos no curso experimental de qumica
farmacutica. Disponvel em: < http://www.scielo.br/pdf/qn/v26n3/15672.pdf>. Acessado
em: 06/06/14 s 11:50.
GRANT, G.H.; RICHARDS, W.G. Computational Chemistry. Oxford Science Publications.
1996.