Trypanosoma Cruzi

MARCO TEORICO:
Infectar Genet Evol. 2014 10 de julio pii:. S1567-1348 (14) 00235-4. doi:
10.1016/j.meegid.2014.07.006. [Epub ahead of print]
Historia evolutiva y la dispersin de Triatoma infestans, el
vector principal de la enfermedad de Chagas, por marcadores
cromosmicos.
Panzera F
1
, Ferreiro MJ
2
, Pita S
2
, Calleros L
2
, Prez R
2
, Basmadjian Y
3
, Y
Guevara
4
, Breniere SF
5
, Panzera Y
2
.
Informacin sobre el autor

1
Seccin Gentica Evolutiva, Facultad de Ciencias. Universidad de la Repblica, Montevideo,
Uruguay. Direccin electrnica: fcopanzera@gmail.com.

2
Seccin Gentica Evolutiva, Facultad de Ciencias. Universidad de la Repblica, Montevideo,
Uruguay.

3
Departamento de Parasitologa y Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de la Repblica,
Montevideo, Uruguay.

4
Laboratorio de Citogentica Alberto Tellera Cceres. Universidad Nacional Mayor de San
Marcos. Lima, Per

5
INTERTRYP (Interacciones htes-vecteurs-parsitos dans les infecciones par de tripanosomas),
Institut de Recherche pour le Dveloppement (IRD), Montpellier, Francia.
Recibido el 30 de mayo de 2014, Revisado el 1 de julio de 2014, acept 5 julio de 2014, disponible en lnea 11
de julio 2014
Reflejos
T. infestans dispersin implic la reorganizacin genmica de secuencias codificantes
esenciales.
Inusual variabilidad rDNA en nmero y posicin cromosmica de los genes ribosomales.
estudios de rDNA por FISH apoyan la hiptesis de un origen andino de T. infestans.
Zona hbrida entre ambos grupos cromosmicos en la frontera argentino-boliviana.
La correlacin entre la variabilidad genmica y poblaciones resistentes a los insecticidas.

Abstracto
La enfermedad de Chagas, una de las enfermedades transmitidas por vectores ms importantes
de las Amricas, es causada por el Trypanosoma cruzi y transmitida a los humanos por insectos de
la subfamilia Triatominae. Un control eficaz de esta enfermedad depende de la eliminacin de los
vectores a travs de fumigacin con insecticidas. La investigacin gentica puede ayudar a los
programas de control de insectos mediante la identificacin y la caracterizacin de las poblaciones
de vectores. En el sur de Amrica Latina, Triatoma infestans es el vector principal y presenta dos
linajes distintos, conocidos como los Andes y grupos cromosmicos no andinos, que presentan una
gran diferencia en la cantidad de heterocromatina y el tamao del genoma. Los anlisis con
secuencias nucleares y mitocondriales no son concluyentes acerca de cmo resolver el origen y
propagacin de T. infestans. El presente trabajo incluye el anlisis de cariotipos, distribucin de la
heterocromatina y la cartografa cromosmica del cluster ribosomal mayor (45S rDNA) a los
especmenes en todo el rango de distribucin de esta especie, incluyendo las poblaciones
resistentes a los piretroides. Se analizaron un total de 417 muestras procedentes de siete pases
diferentes. Se demuestra una inusual amplia variabilidad rDNA relacionados con el nmero y la
posicin cromosmica de los genes ribosomales, nunca antes reportados en especies con
cromosomas holocentric. Teniendo en cuenta los grupos cromosmicas descritas previamente, los
patrones ribosomales estn asociados con una distribucin geogrfica particular. Nuestros
resultados revelan que el proceso de diferenciacin entre ambos grupos cromosmicos T. infestans
ha implicado la reorganizacin genmica significativa de secuencias codificantes esenciales,
adems de los cambios en la heterocromatina y tamao genmico de informes anteriores. Los
marcadores cromosmicos tambin permiti detectar la existencia de una zona hbrida ocupado
por personas derivadas de cruces entre ambos grupos cromosmicos. Nuestros estudios genticos
apoyan la hiptesis de un origen andino por T. infestans, y sugieren que las poblaciones
resistentes a los piretroides de la frontera argentino-boliviana son muy probablemente el resultado
del segundo contacto reciente entre ambos linajes. Sugerimos que los programas de lucha
antivectorial deben hacer un mayor esfuerzo en la vigilancia entomolgica de esas regiones con
ambos grupos cromosmicos para evitar la rpida aparicin de individuos resistentes.
Copyright 2014. Publicado por Elsevier BV
PALABRAS CLAVE:
C-heterochromatic polimorfismo; Zona hbrida; La hibridacin; Resistencia a los
piretroides; Triatoma infestans; rDNA variabilidad
PMID:

25017654

[PubMed - segn lo provisto por el editor]

Rev Argent Microbiol. 2014 Apr-Jun; 46 (2): 85-90. doi: 10.1016/S0325-7541 (14) 70053-7.
La seroprevalencia y los principales antgenos reconocidos
por los sueros de Trypanosoma cruzi perros infectados de
Jalisco, Mxico.
Martnez I
1
, Martnez-Ibarra A
2
, Arce-Fonseca M
3
, Rodrguez-Morales O
3
, Prez-
Morales D
1
, Reyes Lpez PA
4
, Espinoza B
5
.

1
Departamento de Inmunologa, Instituto de Investigaciones Biomdicas de la Universidad
Nacional Autnoma de Mxico, Del. Coyoacn, Ciudad de Mxico, Mxico.

2
rea de Entomologa Mdica, Centro Universitario del Sur, Universidad de Guadalajara, Ciudad
Guzmn, Jalisco, Mxico.

3
Departamento de Biologa Molecular, Instituto Nacional de Cardiologa "Ignacio Chvez", Ciudad
de Mxico, Mxico.

4
Laboratorio de Inmunologa Molecular y Protemica, Direccin de Investigacin, Instituto Nacional
de Cardiologa "Ignacio Chvez", Ciudad de Mxico, Mxico.

5
Departamento de Inmunologa, Instituto de Investigaciones Biomdicas de la Universidad
Nacional Autnoma de Mxico, Del. Coyoacn, Ciudad de Mxico, Mxico. Direccin electrnica:
besgu@biomedicas.unam.mx.
Abstracto
La enfermedad de Chagas es una enfermedad endmica importante causada por el parsito
protozoario Trypanosoma cruzi . Esta enfermedad parasitaria se encuentra ampliamente distribuida
en toda Amrica Latina, que afecta a 10 millones de personas. Tambin hay informes de infeccin
canina en la parte sur de los Estados Unidos. Los perros se consideran el reservorio interno
predominante para T. cruzi en muchas reas de endemicidad. En Mxico, la infeccin por este
parsito perro ha sido poco estudiada. En este trabajo se evaluaron 209 perros de seis pueblos de
Jalisco, Mxico, para detectar anticuerpos anti-T. cruzi anticuerpos por ELISA y Western
blot. Diecisiete (17) de los perros seropositivos (8,1%) fueron detectados por ambas pruebas, lo
que representa un valor seropositivos similar a la encontrada en algunos estados del sur de
Mxico, donde la infeccin est presente. No se observaron diferencias estadsticas en relacin
con la edad y el sexo de los perros infectados y no infectados. Los antgenos principales
reconocidos por los sueros positivos fueron 26, 32, 66 y 80 kDa. Estas protenas son candidatos
para el desarrollo de un mtodo de diagnstico especfico para caninos Chagas. No hay
anticuerpos contra la protena Hsp16 se encontraron en T. cruzi seropositivos sueros. Este es el
primer informe de la serologa canino de la enfermedad de Chagas en esta parte central de
Mxico. Este informe contribuir al conocimiento del estado de infeccin de los reservorios en el
estado de Jalisco, Mxico.
Copyright 2014 Asociacin Colombiana de Psiquiatra. Publicado por Elsevier
Espaa. Reservados todos los derechos.
PALABRAS CLAVE:
Caninos de Chagas; Canino Chagas; Los perros infectados; Perros
Infectados; Trypanosoma cruzi
PMID:

25011589

[PubMed - en proceso]

Curr Opin Infect Dis. 2012 Aug; 25 (4): 450-7. doi: 10.1097/QCO.0b013e328354f179.
La enfermedad de Chagas en el husped inmunodeprimido.
Bern C .
Prevencin y Grupo de Salud Pblica, Ciencias de la Salud Global, Departamento de
Epidemiologa y Bioestadstica de la Universidad de California en San Francisco San Francisco,
California 94105, EE.UU.. Caryn.Bern @ UCSF.edu
Abstracto
PROPSITO DE EXAMEN:
Esta revisin examina la literatura reciente sobre la enfermedad de Chagas en el husped
inmunodeprimido.
HALLAZGOS RECIENTES:
La enfermedad de Chagas en pacientes inmunodeprimidos puede representar la transmisin
aguda en un receptor de rganos, o la reactivacin de una infeccin crnica en un individuo
infectado por el VIH o el paciente que recibe el trasplante cardaco para miocardiopata
chagsica. El trasplante de rin o el hgado de un donante infectado result en la transmisin de
18 a 19 y 29%, respectivamente.Monitoreo prospectivo suele detectar la infeccin aguda antes de
la aparicin de los sntomas; el tratamiento temprano es muy eficaz. En los pacientes con
trasplante de corazn, los sntomas de reactivacin incluyen fiebre, miocarditis y lesiones en la piel,
y pueden imitar rechazo.Aproximadamente el 20% de VIH- Trypanosoma cruzi pacientes
infectados experimentan reactivacin; manifestaciones incluyen meningoencefalitis y / o
miocarditis.
RESUMEN:
Trasplante de corazn a causa de T. cruzi de los donantes infectados est contraindicado; uso de
otros rganos puede ser considerado.Las guas recomiendan el monitoreo prospectivo en lugar de
un tratamiento profilctico en los receptores. Monitoreo postrasplante para la infeccin aguda o
reactivacin depende de PCR, la cultura y la microscopa de las muestras de sangre con
regularidad durante al menos 6 meses.Tratamiento emplea a los cursos regulares de benznidazol o
nifurtimox y reconstitucin inmune al paciente con VIH coinfectados. Los informes de casos
sugieren algunos VIH-T. cruzi pacientes infectados pueden beneficiarse de la profilaxis secundaria,
pero se necesitan ms datos para determinar la eficacia y los regmenes especficos.
PMID:

22614520

[PubMed - Medline]

J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2014 14 de julio. [Epub ahead of print]
La enfermedad de Chagas como causa de la insuficiencia
cardaca y las arritmias ventriculares en pacientes largas
eliminado de zonas endmicas: un problema emergente en
Europa.
Vannucchi V
1
, Tomberli B , Zammarchi L , Fornaro A , Castelli T , Pieralli F , Berni
A , Yacoub S , A Bartoloni , Olivotto yo .

1
aReferral Centro de Enfermedades del miocardio, Medicina Interna y la Unidad de Enfermedades
Infecciosas del Hospital Universitario de Careggi, Florencia bDipartimento di Medicina Experimental
e Clinica, Sezione Medicina Critica e Medicina specialistiche, Clinica Malattie Infettive, Universit
degli Studi di Firenze, Firenze cInternal y la Unidad de Medicina de Emergencia, Hospital de
Uninersity Careggi, Florencia dMedicina Interna all'Orientamento complessit all'alta aziendale 2,
Universit degli Studi di Firenze, Firenze, Italia eDepartment de Medicina, Imperial College,
Hammersmith Campus, Londres, Reino Unido.
Abstracto
La enfermedad de Chagas es una enfermedad parasitaria causada por el protozoo Trypanosoma
cruzi . En las zonas endmicas (Amrica del Sur y Centroamrica), la enfermedad de Chagas
representa un problema de salud pblica relevante, y es la causa ms frecuente de
miocardiopata. En reas no endmicas, como Europa, la enfermedad de Chagas representa un
problema emergente tras el establecimiento de importantes comunidades de Brasil y
Bolivia. Cardiomiopata de Chagas representa la complicacin ms frecuente y grave de la
enfermedad de Chagas crnica, que afecta a un 20-30% de los pacientes, que puede conducir a
insuficiencia cardaca, arritmias, tromboembolismo, accidente cerebrovascular y muerte
sbita. Debido a las complicaciones tardas de la enfermedad de Chagas pueden desarrollar varios
aos o incluso dcadas despus de la infeccin aguda, puede ser extremadamente difcil para
llegar al diagnstico correcto en pacientes largas eliminado desde los pases de
origen.Presentamos dos ejemplos de miocardiopata chagsica en mujeres de Amrica del Sur que
residen permanentemente en Italia desde hace ms de 20 aos, se presenta con manifestaciones
cardacas que van desde la disfuncin ventricular izquierda e insuficiencia cardaca a las arritmias
ventriculares aislados. En esta revisin se hace hincapi en que la enfermedad de Chagas debe
ser considerada como un posible diagnstico en los pacientes de reas endmicas que presentan
manifestaciones cardacas 'idioptica', incluso cuando se retiran de largo desde su pas de origen,
con posibles implicaciones para el tratamiento y control de la transmisin de la enfermedad de
Chagas.
PMID:

25022923


. Acta Trop 2014 10 de julio pii:. S0001-706X (14) 00227-7. doi:
10.1016/j.actatropica.2014.07.005. [Epub ahead of print]
Trypanosoma cruzi cepas causan diferentes patrones de
miocarditis en ratones infectados.
Rodrguez HO
1
, Guerrero NA
2
, Fortes A
3
, Santi-Rocca J
4
, Girons N
2
, Fresno M
2
.

1
Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas (IVIC), Caracas, Venezuela 1020A; Centro de
Biologa Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), Consejo Superior de Investigaciones Cientficas-
Universidad Autnoma de Madrid, Cantoblanco, 28049 Madrid, Espaa. Direccin electrnica:
hrodrigu@ivic.gob.ve.

2
Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), Consejo Superior de Investigaciones
Cientficas-Universidad Autnoma de Madrid, Cantoblanco, 28049 Madrid, Espaa.

3
Fundacin Jimnez Daz, Servicio de Anatoma Patolgica, Madrid, Espaa.

4
Centro de Biologa Molecular Severo Ochoa (CSIC-UAM), Consejo Superior de Investigaciones
Cientficas-Universidad Autnoma de Madrid, Cantoblanco, 28049 Madrid, Espaa; Instituto
Pasteur, Pars, Francia (Direccin actual).
Abstracto
OBJETIVOS:
Patologa de la enfermedad de Chagas es dependiente de la T. infectante cruzi cepa. Sin embargo,
la relacin entre la extensin y el tipo de la miocarditis causada por diferentes T. cruzi cepas en las
fases aguda y crnica de la infeccin no se ha estudiado en detalle. Para hacer frente a esto, se
infectaron ratones con tres genticamente distantes T. cruzi cepas, as como infectadas in vitro en
diferentes tipos de clulas.Mtodos y resultados. La parasitemia se detect en los ratones
infectados con las cepas Y y VFRA, pero no con la cepa SC43; Sin embargo, slo la cepa Y era
letal. Cuando se infecta con VFRA, los ratones mostraron una mayor inflamacin y parasitismo en
el corazn que con la cepa SC43. Y y VFRA causados pancarditis homognea con infiltrado
inflamatorio a lo largo del epicardio, mientras SC43 caus inflamacin preferentemente en las
aurculas en asociacin con la localizacin del parsito intracelular. Hemos observado perivasculitis
intramyocardic en ratones infectados con las cepas VFRA e Y, pero no con SC43, durante la fase
aguda, lo que sugiere que las clulas endoteliales pueden estar involucrados en la colonizacin
corazn por estas cepas ms virulentas. En los ensayos in vitro de infeccin en la cepa Y tena la
proporcin de clulas parsito ms alto en epitelial, macrfagos y lneas de clulas endoteliales,
pero las cepas Y y VFRA fueron superiores a SC43 en cardiomiocitos. Conclusiones. Este estudio
apoya la variabilidad parsito como causa de la diversidad de los resultados cardiacos observados
en la enfermedad de Chagas, y sugiere que las clulas endoteliales podran estar involucrados en
la infeccin cardaca durante la fase aguda.
Copyright 2014. Publicado por Elsevier BV
PALABRAS CLAVE:
La enfermedad de Chagas.; La miocarditis; T. cruzi
PMID:

25017312


Reflejos
Describimos la miocarditis asociada a distantes genticamente T. cruzi cepas.
Las cepas virulentas causan pancarditis aguda asociada a la inflamacin perivascular.
Las cepas difieren en su capacidad de establecer una miocarditis crnica.
Tropismo por las clulas endoteliales y la capacidad de causar parasitemia se asocia a la
cepa de virulencia.

Abstracto
Objetivos
Patologa de la enfermedad de Chagas es dependiente de la infectar Trypanosoma
cruzi cepa. Sin embargo, la relacin entre la extensin y el tipo de la miocarditis causada
por diferentes T. cruzi cepas en las fases aguda y crnica de la infeccin no se ha
estudiado en detalle. Para hacer frente a esto, se infectaron ratones con tres
genticamente distante T. cruzi cepas, as como la infeccin in vitro de diferentes tipos de
clulas.
Mtodos y Resultados
La parasitemia se detect en los ratones infectados con las cepas Y y VFRA, pero no con
la cepa SC43; Sin embargo, slo la cepa Y era letal. Cuando se infecta con VFRA, los
ratones mostraron una mayor inflamacin y parasitismo en el corazn que con la cepa
SC43. Y y VFRA causados pancarditis homognea con infiltrado inflamatorio a lo largo del
epicardio, mientras SC43 caus inflamacin preferentemente en las aurculas en
asociacin con la localizacin del parsito intracelular. Hemos observado perivasculitis
intramyocardic en ratones infectados con las cepas VFRA e Y, pero no con SC43, durante
la fase aguda, lo que sugiere que las clulas endoteliales pueden estar involucrados en la
colonizacin corazn por estas cepas ms virulentas. En in vitro en ensayos de infeccin,
la cepa Y tena la proporcin de clulas parsito ms alta en epitelial, macrfagos y lneas
celulares endoteliales, pero las cepas Y y VFRA fueron superiores a SC43 en
cardiomiocitos.
Conclusiones
Este estudio apoya la variabilidad parsito como causa de la diversidad de los resultados
cardiacos observados en la enfermedad de Chagas, y sugiere que las clulas endoteliales
podran estar involucrados en la infeccin cardaca durante la fase aguda.

Resumen grfico
T. cruzi cepas genticamente distantes, pueden causar diferentes patrones miocarditis y
tropismo celular.

Palabras clave
La miocarditis ;
T. cruzi ;
La enfermedad de Chagas
Direccin del autor en: Instituto Venezolano de Investigaciones Cientficas (IVIC), Caracas
1020A, Venezuela. Tel.: +58 2125041754;. fax: +58 2125041093.
1
Direccin actual: Instituto Pasteur, Pars, Francia.
2
Estos autores contribuyeron igualmente a este trabajo.
Copyright 2014 Publicado por Elsevier BV
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formateados copia, pero no se han concluido an. Ellos todava tienen que ser a prueba de leer y corregida
por el autor (s) y el texto an podra cambiar antes de la publicacin final.
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pueden ser citados con el ao de la publicacin en lnea y el DOI, de la siguiente manera: autor (s), ttulo
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de la publicacin. La fecha en que el artculo fue puesto a disposicin en lnea se transferir.

Clin Infect Dis. 2009 Jun 1; 48 (11) :1534-40. doi: 10.1086/598931.
La transmisin de Trypanosoma cruzi por el trasplante de
corazn.
Kun H
1
, A Moore , Mascola L , Steurer F , Lawrence G , Kubak B , Radhakrishna
S , Leiby D , Herron R , Mone T , Hunter R , Kuehnert M ; Enfermedad de Chagas en
receptores de trasplantes Equipo de Investigacin .
Los colaboradores (20)
Danovitch T , Dassey D , E Dubberke , Ettenger R , Fuentes J , Fernando L , Gaines E , Gregson
A , Harkey R , Herwaldt B , Kunder T , Liang J , K Matsuda , Mehra M , Miller K , Molfese
P , Ojogho O , Shenoy S , Wager E , A Ziman .

1
Servicio de Inteligencia Epidemiolgica, Divisin de Desarrollo Profesional de la Oficina de la
Fuerza Laboral y Desarrollo Profesional, Centros para el Control y la Prevencin, Atlanta, Georgia
30341, EE.UU. Enfermedades.
Abstracto
ANTECEDENTES:
Trypanosoma cruzi infeccin (por ejemplo, enfermedad de Chagas) es una complicacin
infrecuente que puede ocurrir despus de un trasplante de rgano slido y que puede resultar en
una enfermedad grave o la muerte. En 2006, haba 2 receptores de trasplante de corazn en Los
Angeles, California, declararon tener la tripanosomiasis aguda durante el mismo mes. Hemos
llevado a cabo una investigacin para determinar el origen de estas infecciones.
MTODOS:
Revisamos el mdico, la obtencin de rganos, y la transfusin de donantes y registros de
trasplante de estos receptores de trasplante de corazn 2. Se entrevist a los 2 receptores de
trasplante de corazn con respecto a cualquier tipo de exposicin natural y fueron seleccionados
para los parsitos mediante la obtencin de sangre y otras muestras de tejido para la capa
leucocitaria, la cultura y la reaccin en cadena de la polimerasa. Las muestras de suero de los
receptores de trasplante de corazn, los donantes de rganos y donantes de sangre fueron
analizadas para T. cruzi anticuerpos mediante el uso de la prueba de inmunofluorescencia y
radioimmunoprecipitation ensayo. Las muestras de tejido de los donantes de rganos se
examinaron mediante el uso de la reaccin en cadena de la polimerasa y la tincin
inmunohistoqumica. Otros receptores de rganos procedentes de los mismos donantes fueron
monitorizados para T. cruzi infeccin por el uso de la reaccin en cadena de la polimerasa y
ensayo de inmunofluorescencia.
RESULTADOS:
Ambos receptores de trasplante de corazn no tenan factores de riesgo aparentes para
preexistente T. cruzi infeccin. Ambos eran seronegativos, pero dio positivo por el parsito, lo que
indica una infeccin reciente. Ambos fallecieron los receptores a pesar del tratamiento mdico.Los
donantes de rganos dieron positivo a T. cruzi anticuerpos mediante el uso de ensayo
radioinmunoprecipitacin; los donantes de sangre eran seronegativos. Otros seis pacientes haban
recibido un hgado o de los riones de estos donantes de rganos. Ninguno mostr evidencia de
T. cruziinfeccin.
CONCLUSIONES:
Hasta donde sabemos, este es el primer reporte de T. cruzi transmisin asociada con el trasplante
de corazn. Los mdicos y las autoridades de salud pblica deben ser conscientes de que las
manifestaciones de la enfermedad de Chagas puede ocurrir despus de un trasplante, lo que
requiere una rpida evaluacin, diagnstico y tratamiento.
PMID:

19400748

[PubMed - Medline]
Texto completo:
Transmission of Trypanosoma cruzi by
Heart Transplantation
1. Heather Kun1,
2. Anne Moore2,
3. Laurene Mascola4,
4. Steurer Frank2,
5. Lawrence Gena2,
6. Bernard Kubak5,
7. Suman Radhakrishna6,
8. David Leiby10,
9. Ross Herron7,
10. Tom Mone8,
11. Robert Hunter9,
12. Matthew Kuehnert3, and
13. Chagas Disease in Transplant Recipients Investigation Teama
+Author Affiliations
1.
1
Epidemic Intelligence Service, Career Development Division, Office of Workforce and Career
Development, Atlanta, Georgia
2.
2
Division of Parasitic Diseases, Atlanta, Georgia
3.
3
Division of Healthcare Quality Promotion, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta,
Georgia
4.
4
Los Angeles Department of Health Services, Acute Communicable Disease Control Program, Los
Angeles, California
5.
5
Department of Medicine, University of California, Los Angeles, California
6.
6
Department of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, California
7.
7
American Red Cross, Southern California Region, Los Angeles, California
8.
8
OneLegacy, Los Angeles, California
9.
9
California Department of Health, Laboratory Field Services, Biologics, Los Angeles, California
10.
10
American Red Cross Holland Laboratory, Rockville, Maryland
1. Reprints or correspondence: Dr. Anne Moore, Div. of Parasitic Diseases, M/S F-22, Centers for Disease Control and Prevention,
4770 Buford Hwy., Atlanta, GA 30341 (aym2@cdc.gov).

Next Section
Abstract
Background. Trypanosoma cruzi infection (i.e., Chagas disease) is an unusual complication that can
occur after solid-organ transplantation and that can result in severe illness or death. In 2006, there were 2
heart transplant recipients in Los Angeles, California, reported to have acute trypanosomiasis during the
same month. We conducted an investigation to determine the source of these infections.
Methods. We reviewed the medical, organ procurement, and donor transfusion and transplantation
records of these 2 heart transplant recipients. The 2 heart transplant recipients were interviewed
regarding any kind of natural exposure and were screened for parasites by obtaining blood and other
tissue samples for buffy coat, culture, and polymerase chain reaction. Serum samples from the heart
transplant recipients, organ donors, and blood donors were tested for T. cruziantibodies by use of
immunofluorescence assay and radioimmunoprecipitation assay. Tissue samples from the organ donors
were examined by use of polymerase chain reaction and immunohistochemical staining. Other recipients
of organs from the same donors were monitored for T. cruzi infection by use of polymerase chain
reaction and immunofluorescence assay.
Results. Both heart transplant recipients had no apparent risk factors for preexisting T. cruzi infection.
Both were seronegative but tested positive for the parasite, indicating recent infection. Both recipients
died despite medical treatment. The organ donors tested positive for T. cruziantibodies by use of
radioimmunoprecipitation assay; the blood donors were seronegative. Six other patients had received a
liver or kidney from these organ donors. None showed evidence of T. cruzi infection.
Conclusions. To our knowledge, this is the first report of T. cruzitransmission associated with heart
transplantation. Clinicians and public health authorities should be aware that manifestations of Chagas
disease can occur after transplantation, requiring rapid evaluation, diagnosis, and treatment.
Chagas disease, which is also called American
trypanosomiasis, is caused by the parasite Trypanosoma
cruzi. An estimated 811 million persons throughout parts of
Latin America are affected [1]. Most infections in endemic
areas are transmitted by triatomine insects, but the parasite
can be acquired through other routes, including blood
transfusion [2, 3], organ transplantation [4, 5], from mother
to child by congenital transmission [6], and oral ingestion
[7]. This acute vectorborne infection is usually asymptomatic
or mild. If left untreated, it is followed by chronic subclinical
infection, with low levels of the parasite in the blood and
tissues. Most infected persons are asymptomatic, but 20%
30% eventually develop cardiomyopathy or gastrointestinal
manifestations (e.g., a toxic megaesophagus or megacolon)
[8]. Transplant recipients may experience severe infection.
Immunosuppression can result in the reactivation of chronic
Chagas disease, and newly acquired T. cruzi is of special
concern in transplant recipients because of their limited
ability to control the infection.
We describe an investigation of the source of T.
cruzi infection in 2 patients who received a heart transplant
at Los Angeles County area hospitals. In February 2006, the
Acute Communicable Disease Control Program of the Los
Angeles Public Health Department and the Centers for
Disease Control and Prevention (CDC) were notified of these
cases and conducted the investigation.
Previous SectionNext Section
Methods
Clinical and epidemiological investigation. The 2 heart transplant recipients were interviewed regarding
recent travel to or residence in regions where Chagas disease is endemic, place of birth, and whether
they had a history of blood transfusions, to identify possible past exposure to T. cruzi. For the organ-
donor part of the investigation, the dispositions of all organs and tissues was ascertained; common
factors associated with organ procurement and handling were examined; and organ-donor demographic,
travel, and medical histories were reviewed for risk factors for T. cruzi infection. Tissue samples
obtained from the organ donors were examined for the presence of T. cruzi by use of polymerase chain
reaction (PCR) and immunohistochemical staining. Serum samples obtained from the organ donors were
tested for T. cruziantibodies by use of immunofluorescence assay (IFA) and radioimmunoprecipitation
assay (RIPA). Transplantation records were reviewed, and the physicians of other organ transplant
recipients from these donors were notified. These organ transplant recipients' serum samples were
monitored by use of serologic testing and PCR of whole blood.
Investigators reviewed the blood transfusion histories of both the organ donors and the transplant
recipients. Blood-collection agencies were notified to recall and quarantine all co-components of the
identified units of blood. Blood donors were identified, contacted, asked about symptoms and risk
factors associated with Chagas disease, and asked to provide new specimens of blood for IFA, RIPA,
and PCR testing.
Laboratory methods. Serologic testing was performed by use of IFA (at the CDC in Atlanta, GA) and
RIPA [9, 10] (at the American Red Cross Holland Laboratory in Rockville, MD). CDC IFA testing uses
fixed T. cruziepimastigotes (the vector-associated developmental stage ofTrypanosomatidae) and has a
cutoff value of 1:32 dilution. Formalin-fixed tissues were examined by use of immunohistochemical
stains, according to a previously described method [11]. For PCR testing, DNA was extracted from
blood samples by use of the QIAamp DNA Blood Mini Kit (Qiagen), according to the manufacturer's
suggested protocols. Minicircle kinetoplast DNA was amplified with a modified 121 primer and S36
primer by use of Taq DNA polymerase. Amplified fragments were cloned into the pGEM-T Easy Vector
Kit (Promega US). For each sample that tested positive by PCR, 10 clones were PCR-amplified and
sequenced by use of the BigDye Terminator Version 1.1 Cycle Sequencing Kit (Applied Biosytems) and
run by use of an ABI 3130 XL sequencer (Applied Biosytems).
Results
Case reports of the 2 heart transplant recipients. One of the heart transplant recipients was a 64-year-
old man (hereafter referred to as heart transplant recipient 1) who received an orthotopic heart transplant
in December 2005. He was immunosuppressed immediately after his orthotopic heart transplant as a
result of being treated with tacrolimus, mycophenolate, and prednisone. His posttransplant clinical
course was complicated by his development of renal insufficiency and atrial flutter. During the next 6
weeks, he had a reduced ejection fraction of 35%40% (with diffuse hypokinesis of the septum and
inferomedial wall), as measured by echocardiography, and elevated troponin levels. He was empirically
treated with corticosteroids for acute graft rejection, without apparent improvement. Test results for
various infectious disease markers were negative, and no sources of infection were identified. He was
readmitted 8 weeks after surgery for failure to thrive, anorexia, fever, and diarrhea of 2 weeks' duration.
A peripheral blood smear revealed T. cruzi(figure 1A). Blood culture results were positive for T.
cruzitrypomastigotes, and review of endomyocardial biopsy specimens revealed amastigotes (figure 1B).
He was seronegative for T. cruziantibodies but positive for T. cruzi DNA by use of PCR. His parasitemia
cleared by day 8 of nifurtimox chemotherapy, and his troponin levels returned to normal. No amastigotes
were detected in specimens of endomyocardial biopsies performed 2 and 6 weeks after diagnosis, and
PCR performed on blood and tissue samples resulted in negative test results. Immunosuppression was
adjusted to maintain therapeutic efficacy on the basis of clinical, laboratory, and endomyocardial biopsy
surveillance. While receiving nifurtimox, heart transplant recipient 1 developed tremors, which required
that there be an adjustment to the dosage. He initially improved clinically but died 20 weeks after
surgery. Postmortem examination revealed acute cellular rejection, primarily within the atrioventricular
node and bundle of His. No parasites were noted by use of routine stains on cardiac tissue autopsy
specimens.

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Figure 1
Trypanosoma cruzi in heart transplant recipient 1. In human infection, T. cruzi is present in 2 forms: the
bloodstream trypomastigote and the intracellular tissue amastigote.
The other heart transplant recipient was a 73-year-old man (hereafter referred to as heart transplant
recipient 2) with ischemic cardiomyopathy. He received an orthotopic heart transplant in January 2006
and was placed on an immunosuppressive regimen of tacrolimus, mycophenylate, and prednisone. He
had mild left-ventricular systolic dysfunction early in his recovery, but he improved and was discharged
2 weeks after surgery. He was readmitted to the hospital 7 weeks after surgery complaining of fever and
fatigue. During a manual differential examination, a peripheral blood smear revealed trypomastigotes.
Blood culture results were positive for T. cruzi. Nifurtimox therapy resulted in the clearing of parasites
from peripheral blood within 10 days. He suffered progressively worsening neurologic adverse effects,
including tremors, weakness, diplopia, and confusion. These persisted, despite switching
antitrypanosomal therapy to benznidazole after 4 weeks of therapy. Examination of cerebrospinal fluid
revealed cytomegalovirus infection. His clinical course was complicated by aspiration pneumonia; he
developed congestive heart failure as well, with suspected graft rejection, although biopsies were
inconclusive. No change in his immunosuppressive regimen was made during his hospitalization.T.
cruzi was not observed in any endomyocardial biopsy specimens, and his serological and PCR test
results were negative. His condition continued to deteriorate, and he died of cardiac failure 25 weeks
after surgery. No autopsy was performed.
Neither of the 2 heart transplant recipients had apparent risk factors for previous exposure to T.
cruzi. Both were seronegative for T. cruziantibodies after surgery. Pretransplant serum samples were not
available.
Organ donors. One of the organ donors was a 23-year-old Hispanic male construction worker (hereafter
referred to as organ donor 1) who was hospitalized for a gunshot wound. He was declared brain dead,
and the day after that his organs were recovered. A routine screening of organ donor 1 by the organ
procurement organization revealed no symptoms or laboratory findings indicative of active infections.
Organ donor 1 was born in the United States and had previously resided in Texas. He had stayed for
several weeks in Guadalajara, Mexico, during the months before his death. Because travel-associated or
autochthonous transmission of T. cruzi is rare, we attempted to contact the patient's mother, who had
been born in Mexico. However, she was unavailable for interview or testing to determine whether organ
donor 1 could have been congenitally infected. Review of medical records and interviews with family
members did not indicate other risk factors for T. cruzi infection. Lymph node tissue samples from organ
donor 1 tested negative for T. cruzi by use of PCR and immunohistochemical staining. His serum
samples tested borderline positive by use of IFA (1:32 dilution) and positive for antibodies to T. cruziby
use of RIPA (figure 2).

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Figure 2
Serologic testing of organ donors 1 and 2 by radioimmunoprecipitation assay. Organ donor 1 (lane 5)
and organ donor 2 (lane 6) tested positive forTrypanosoma cruziantibodies. Lanes 13 are negative
controls; lanes 1113 are positive controls. Diagnostic bands are 90 and 72 kilodaltons (kD).
The other organ donor was a 25-year-old Hispanic male (hereafter referred to as organ donor 2) who was
hospitalized for multiple traumatic head injuries. He was declared brain dead, and his organs were
recovered and transplanted 4 days later. Screening of organ donor 2 by the organ procurement
organization revealed no symptoms or laboratory findings indicative of infection before the fatal injury.
He was born in El Salvador and moved to southern California in 2003. Medical records and interviews
with family members did not suggest other risk factors for T. cruziinfection. His spleen tissue samples
tested negative for T. cruzi DNA by use of PCR and immunohistochemical staining. He was found to be
serologically positive for T. cruzi antibodies by use of RIPA (figure 2), although IFA testing was
negative.
Blood transfusions for the heart transplant recipients and organ donors. Heart transplant recipient 1
received 16 units of blood components during the perioperative course (13 units of red blood cells, 1 unit
of apheresed platelets, and 2 units of fresh frozen plasma). Organ donor 1 received 7 units of blood
components (4 units of red blood cells and 3 units of fresh frozen plasma). All of the blood donors for
heart transplant recipient 1 and organ donor 1 were identified, and blood samples were obtained from
them. All tested negative for T. cruziantibodies by use of both IFA and RIPA, and their whole-blood
samples tested negative by use of PCR.
Heart transplant recipient 2 received 12 units of blood during the perioperative course (5 units of red
blood cells, 3 units of platelets, and 4 units of fresh frozen plasma). All blood donors were identified,
and blood samples were obtained from all donors but one. These donors tested negative for T.
cruzi antibodies by use of IFA and RIPA, and their whole-blood samples tested negative by use of PCR.
Organ donor 2 received 9 units of blood components (7 units of red blood cells and 2 units of platelets)
before organ recovery. The platelet donors and 4 of the 7 red blood cell donors were contacted, and
blood samples were obtained. These tested negative for T. cruzi antibodies by use of IFA and RIPA, and
their whole-blood samples tested negative by use PCR. The laboratory test results for the transplant
recipients and organ donors are summarized intable 1.

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Table 1
Summary of the results of laboratory testing forTrypanosoma cruzi infection in transplant recipients and
organ donors.
Recipients of other solid organs. In addition to the heart, 2 kidneys and a liver had been procured from
each organ donor (i.e., from organ donors 1 and 2) and were transplanted. No conduit vessels, tissues, or
other organs were used. The 2 liver transplant recipients and the 4 kidney transplant recipients were
observed for 16 months after surgery and remained asymptomatic and clinically stable (e.g., no graft
rejection or dysfunction). They were seronegative for T. cruzi antibodies by use of IFA, and their serum
samples demonstrated no evidence of parasitemia by use of PCR 710 months after surgery.
Discussion
To our knowledge, this is the first report of T. cruzi transmission by cardiac transplantation. The
evidence suggests that these heart transplant recipients acquired the parasite from infected organ donors
as independent events. The recipients were seronegative for T. cruziantibodies, with no risk factors for
preexisting infection; the blood donors were seronegative; and the organ donors were seropositive.
However, because 1 blood donor for heart transplant recipient 2 could not be reached for retesting, we
cannot rule out the possibility that heart transplant recipient 2 could have also been exposed to T.
cruzi as a result of blood transfusion.
The transmission of T. cruzi by allograft is an unusual occurrence. It has been reported in the United
States and South America for only 13 kidney transplant recipients [1, 1218] and 4 recipients [4, 5, 19]
of other solid organs (liver and pancreas and/or kidney), and the CDC has been notified of 2 additional
transplant recipients infected by this route. Acute Chagas disease is usually a mild or asymptomatic
infection, but it is of special concern in severely immunocompromised patients, who may develop high
levels of parasitemia, rapidly progressive infection, or life-threatening complications. Recognition of
Chagas disease in organ transplant recipients is challenging, not only because of the low index of
suspicion but also because the clinical course of the disease can be similar to allograft rejection or to
more common infections.
The clinical manifestations of acute T. cruzi infection in heart transplant recipients 1 and 2 were
nonspecific. The diagnoses were made 79 weeks after surgery, when parasitemia was observed in both
recipients, which underscores the importance of microscopic examination of peripheral blood smears or
buffy coats in establishing this diagnosis. PCR methods, which detect infection before patent parasitemia
develops, have been used to monitor for reactivated chronic Chagas disease in patients
immunosuppressed by human immunodeficiency virus infection [20] or a drug regimen [2123] and for
acute infection in solid-organ transplant recipients who might have been exposed to T. cruzi (A.M.,
unpublished data). The parasite can also be found in other fluid and tissue samples (e.g., the T.
cruzi amastigotes observed in endomyocardial biopsy specimens of the new heart of heart transplant
recipient 1). Serologic testing, a mainstay for the diagnosis of Chagas disease, may be less useful for this
type of patient, because seroconversion does not always occur in immunosuppressed patients [15]. The
reported incubation periods for T. cruzi transmitted by transplantation are longer than those
characteristic of vectorborne infection (i.e., 13 weeks). Patent parasitemia developed in most transplant
recipients during the second or third month after transplant [4, 5], but longer incubation periods (e.g., up
to 23 weeks) have been observed among kidney transplant recipients [15]. Clinicians should be aware
that signs and symptoms of T. cruzi infection can appear later than those of more common infections
conveyed by allograft [24].
Although both heart transplant recipients 1 and 2 described in our report received antitrypanosomal
chemotherapy, they died within weeks of diagnosis. Chagas disease was not the primary cause of death
in these patients, but it likely contributed to the outcome. The diagnosis was not made until high
parasitemia levels were present, and the infection in heart transplant recipient 1 may have been
exacerbated by the administration of antirejection therapy, which is associated with reactivation of T.
cruziinfection in heart transplant recipients with chronic Chagas disease [25]. The effects of high
parasite load and graft-infiltrating parasites may have depressed cardiac function. The adverse effects of
antitrypanosomal drug therapy complicated posttransplant care. T. cruzi infection is associated with
immunomodulatory effects [26], although the impact of these effects on patients treated with an
immunosuppressive regimen is unknown. Among the small number of acutely infected transplant
recipients who were symptomatic at the time of diagnosis, the outcome has been poor, with the
exception of a liver transplant recipient who presented with an acute chagasic cardiopathy and responded
favorably to chemotherapy [19]. However, limited data suggest that improved outcomes might be
achieved in these cases if acute infection were diagnosed early and treatment were promptly
administered. We are aware of 4 organ transplant recipients for whom the donor's seropositive status
became known after liver or kidney transplantation but before they developed patent parasitemia or
symptoms of patent parasitemia. These patients' blood samples were monitored by serial examinations
for circulating parasites by use of PCR (A.M., unpublished data) or microscopy of buffy coat [5], and
they were given antitrypanosomal therapy as soon as T. cruziinfection was detected. This approach
resulted in apparently successful treatment, which was characterized by the absence of detectable
parasitemia, lack of symptoms, and continued seronegative status with follow-up periods of months to
several years.
Patients with Chagas disease should be treated early in the course of the disease, when chemotherapy is
thought to be most effective. The 2 existing antitrypanosomal drugs, nifurtimox and benznidazole,
achieve cure in <70% of patients with acute infection [27]. A cure is more difficult to document for
chronic disease, because seroreactivity usually persists for years in persons treated for a long-standing
infection. However, the treatment of chronic disease suppresses parasitemia, might improve prognosis,
and is recommended for certain patients [28]. The effectiveness of these drugs in immunosuppressed
patients has not been studied systematically. Adverse effects are common, especially neurological
toxicities. Neither drug has been approved for use in the United States. They can be obtained from the
CDC Drug Service (telephone 404-639-3670 [weekdays] or 770-639-2888 [off-hour emergencies]) for
use under investigational protocols.
The heart, gastrointestinal tract, and central nervous system are the main target organs in cases of T.
cruzi infection; however, in humans and animal models, the parasite can be found in other organs
[29, 30] and tissues, including bone [31], cartilage, and cornea [32]. Therefore, any organ or tissue from
a seropositive donor must be regarded as potentially infectious. However, the transplantation of an organ
from such a donor does not always result in the transmission of the infection; the risk may depend on
such factors as donor parasite load and the specific organ or tissue involved. In addition to the heart,
organ donors 1 and 2 described in this report also provided a liver or kidney to 6 other transplant
recipients. These patients' blood samples have been monitored by serial serologic testing and PCR
examination and have shown no evidence of infection. These findings are consistent with data from case
series in which T. cruzi transmission occurred in 12 (35%) of 34 of initially seronegative patients who
received a kidney from a seropositive donor [5]. Chagas disease is not considered an absolute
contraindication to kidney donation in some South American hospitals [5]. No transmission ofT.
cruzi was observed in 3 allogeneic bone marrow transplants from seropositive donors [33]. Even heart
transplantation may not always transmit the infection. In the single previous report of cardiac
transplantation from a seropositive donor, the recipient showed no evidence of infection during 3 months
of follow-up [34].
The best approach for the management of solid-organ transplant recipients who are at risk for graft-
associated T. cruzi infection has not been identified. Chemoprophylaxis has not been formally evaluated.
Serial monitoring and early treatment of confirmed cases of infection, rather than prophylaxis, have been
viewed as the more prudent approach, given the substantial drug toxicity and the fact that transmission
by transplantation does not always occur. However, prophylaxis has been used with apparent success for
a small number of patients [35].
An estimated 100,000 persons in the United States are asymptomatically infected with undiagnosed T.
cruzi [36]. Previously, data about the prevalence of T. cruzi infection, which varies by region, have been
limited. However, in January 2007, the American Red Cross and Blood Systems Laboratories began
screening donated blood for T. cruzi antibodies with a recently licensed assay [37]. In the first 18 months
of screening, <20 million blood-donation specimens were tested. The screening identified 2455
repeatedly reactive specimens, and 639 (26%) of these 2455 specimens tested positive for T.
cruzi antibodies by use of RIPA [38]. Confirmed seropositive donors have been found in 40 states, with
the highest rates in Florida (1:3800 donors) and California (1:8300 donors) [39]. The presence of T.
cruzi antibodies in prospective organ donors in southern California has been documented [40]. No test is
licensed yet for screening potential cadaveric donors, and the best strategies for performing screening,
which may vary with location and infection prevalence, have not been defined. However, several organ
procurement organizations are considering the use of commercial tests that have been approved for
diagnostic use to perform selective screening of potential donors who have demographic risk factors
for T. cruzi infection. There is a need for improved serologic assays for screening organ donors. High
sensitivity is crucial, because organ donors have often received multiple blood transfusions before organ
procurement, resulting in hemodilution of T. cruzi antibodies and a loss of sensitivity, as we observed
with IFA serologic testing. High specificity is needed, to avoid discarding uninfected organs or
unnecessarily subjecting recipients to lengthy and burdensome monitoring for infection. Although
existing assays are not optimal, transplant recipients potentially would benefit from their use in the
screening of organ donors. Even if test results are not available until after transplantation, knowledge of
possible exposure to T. cruzi will allow clinicians to monitor recipients for the infection and may
improve patient outcomes.
Chagas Disease in Transplant Recipients Investigation Team
G. Danovitch, D. Dassey, E. Dubberke, R. Ettenger, J. Fuentes, L. Fernando, E. Gaines, A. Gregson, R.
Harkey, B. Herwaldt, G. Kunder, J. Liang, K. Matsuda, M. Mehra, K. Miller, P. Molfese, O. Ojogho, S.
Shenoy, E. Wager, and A. Ziman.
Acknowledgments
We thank the Los Angeles Department of Public Health Services' Acute Communicable Disease Control
Program for its participation and leading role in this investigation, Jeannette Guarner, MD, for
performing the immunohistochemical staining for T. cruzi on donor and recipient tissues, and Henry
Bishop for assistance with the figures.
Financial support. Intramural funding from the US Centers for Disease Control and Prevention.
Potential conflicts of interest. All authors: no conflicts.
Footnotes

a
Members of the investigation team are listed at the end of the text.
The findings and conclusions in this report are those of the authors and do not necessarily represent the
views of the Centers for Disease Control and Prevention.
Received September 16, 2008.
Accepted January 26, 2009.
2009 by the Infectious Diseases Society of America
Previous Section

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Abstracto
PROPSITO DE EXAMEN:
El diagnstico y el tratamiento de las infecciones agudas y crnicas con el
microorganismo Trypanosoma cruzi , que causa la enfermedad de Chagas, es importante en el
trasplante de rganos slidos en ambos pases endmicos y no endmicos. En esta revisin,
examinamos los datos publicados recientemente sobre el tema de la enfermedad de Chagas en el
trasplante de rganos slidos, con nfasis en los datos relevantes para el trasplante de corazn.
HALLAZGOS RECIENTES:
La mayora de las personas con T. crnica cruzi infeccin tienen la forma intermedia de la
enfermedad, pero aproximadamente el 2% de las personas infectadas pueden progresar a
miocardiopata chagsica por ao. El riesgo de T. cruzi transmisin con el hgado o trasplante de
rin parece ser sustancialmente menor que con el trasplante de corazn. Para los pacientes con
cardiomiopata de Chagas sometidos a trasplante de corazn, un protocolo clnico y monitoreo de
laboratorio estructurada es necesario controlar para T. cruzi reactivacin.Datos recientes indican
que la vigilancia de laboratorio de sangre perifrica con polimerasa pruebas de reaccin en cadena
puede identificar reactivacin antes de la aparicin de los sntomas y el dao del injerto.
RESUMEN:
Los mdicos de trasplantes que estn atentas vigilancia de la enfermedad de Chagas en los
donantes y receptores de rganos. Aunque la enfermedad de Chagas puede parecer raro, es
omnipresente en pases no endmicos endmicas y varios, entre ellos Estados Unidos y Espaa.
PMID:

25023742


Am J Transplant. 2013 septiembre; 13 (9) :2418-25. doi: 10.1111/ajt.12340. Epub 2013 09 de julio.
Derivadas del donante Trypanosoma cruzi infeccin en los
receptores de rganos slidos en los Estados Unidos, 2001-
2011.
Huprikar S
1
, Bosserman E , T Patel , Moore A , S Pinney , Anyanwu A , Neofytos D , D
Ketterer , Striker R , Silveira F , Qvarnstrom Y , Steurer F , Herwaldt B ,Montgomery S .

1
El Centro Mdico Mount Sinai, de Nueva York, NY.
Abstracto
Aunque Trypanosoma cruzi , el parsito que causa la enfermedad de Chagas, se puede transmitir
a travs de un trasplante de rganos, el hgado y el trasplante de rin de donantes infectados
pueden ser factibles. Se describen los resultados de 32 receptores de trasplante de rganos que
recibieron de 14 T. cruzi donantes seropositivos en los Estados Unidos desde 2001 hasta 2011.
Transmisin se confirm en 9 destinatarios de 6 donantes, incluidos 3 de 4 (75%) los receptores de
trasplante de corazn, 2 de 10 (20%) pacientes con trasplante heptico y 2 de 15 (13%) los
receptores de rin. Postrasplante recomendados de control consisti en pruebas regulares
mediante PCR, hemocultivo y serologa. Trece destinatarios no tenan o un control incompleto; la
transmisin se confirm en cinco de estos destinatarios. Cuatro de los cinco ganadores tenan
enfermedad sintomtica y los cuatro murieron a pesar de la muerte estuvo directamente
relacionada con la enfermedad de Chagas en una sola.Diecinueve destinatarios tenan supervisin
parcial o completa para T. cruzi infeccin con pruebas semanales por PCR, hemocultivo y
serologa; la transmisin se confirm en 4 de 19 recipientes sin que los casos de la enfermedad
sintomtica. Nuestros resultados sugieren que el hgado y el trasplante de rin a partir de
T. cruzi donantes seropositivos pueden ser factible cuando el horario de supervisin recomendado
para T. cruziinfeccin es seguido y la terapia oportuna con benznidazol se puede administrar.
Derechos de autor 2013 La Sociedad Americana de Trasplantes y la Sociedad Americana de
Cirujanos de Trasplantes.
PALABRAS CLAVE:
Chagas; donante; transmisin; trasplante
PMID:

23837488

[PubMed - Medline]

PLoS NEGL Trop Dis. 2014 10 de julio, 8 (7): e2998. doi:
10.1371/journal.pntd.0002998. ECOLLECTION 2014.
La enfermedad de Chagas aguda induce microvasculopata
cerebral en ratones.
Nisimura LM
1
, estato V
1
, de Souza EM
2
, Reis PA
3
, Lessa MA
1
, Castro-Faria-Neto
HC
3
, Pereira MC
4
, Tibiri E
1
, Garzoni LR
1
.

1
Laboratorio de Investigao Cardiovascular, Instituto Oswaldo Cruz, la Fundacin Oswaldo Cruz,
Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.

2
Laboratorio de Morfologia e Morfognese Viral del Instituto Oswaldo Cruz, la Fundacin Oswaldo
Cruz, Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.

3
Laboratorio de Imunofarmacologia, Instituto Oswaldo Cruz, la Fundacin Oswaldo Cruz, Rio de
Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.

4
Laboratorio de Celular Ultra-estrutura, Instituto Oswaldo Cruz, la Fundacin Oswaldo Cruz, Rio de
Janeiro, Rio de Janeiro, Brasil.
Abstracto
La cardiomiopata es la principal forma clnica de la enfermedad de Chagas (EC); sin embargo, las
manifestaciones cerebrales, tales como meningoencefalitis, accidente cerebrovascular isqumico y
el deterioro cognitivo, tambin pueden ocurrir. El objetivo del presente estudio fue investigar las
alteraciones microvasculares funcionales y el estrs oxidativo en el cerebro de ratones en CD
aguda. CD aguda se indujo en ratones Swiss Webster (SWM) con la cepa Y de Trypanosoma
cruzi (T. cruzi ). La densidad capilar funcional cerebral (el nmero de capilares perfundidos
espontneamente), leucocitos de rodadura y la adherencia y la respuesta dependiente del
endotelio microvascular se analizaron durante un perodo de quince das utilizando vdeo-
microscopa intravital. Tambin se evalu el estrs oxidativo cerebral con el mtodo TBARS
especies reactivas del cido tiobarbitrico. En comparacin con el grupo no infectado, CD aguda
inducida significativamente alteraciones microvasculares cerebrales funcionales, incluyendo (i)
rarefaccin funcional capilar, (ii) el aumento de leucocitos de rodadura y la adherencia, (iii) la
formacin de agregados de plaquetas-microvasculares de leucocitos, y (iv) alteracin de la
respuesta endotelial a la acetilcolina. Adems, el estrs oxidativo cerebral aument en los animales
infectados. Llegamos a la conclusin que de CD aguda en ratones inducida microvasculopata
cerebral, caracterizado por una reduccin en la incidencia de los capilares perfundidos, un alto
nmero de microvasculares agregados de plaquetas de los leucocitos, un marcado incremento en
las interacciones leucocito endotelio arteriolar y la disfuncin endotelial cerebral asociada con el
estrs oxidativo. Estos resultados sugieren la implicacin de las alteraciones de la microcirculacin
cerebral en las manifestaciones neurolgicas de CD.
PMID:

25010691

[PubMed - en proceso]
Texto completo:
Enfermedad de Chagas aguda
microvasculopata cerebral induce en
ratones
Lindice Mitie Nisimura,

Vanessa estato,

Elen Mello de Souza,

Patricia A. Reis,

Marcos Adriano Lessa,

Hugo Caire Castro-Faria-Neto,
Mirian Claudia de Souza Pereira,

Eduardo Tibiri ,

Luciana Ribeiro Garzoni electrnico
Publicado: 10 de julio 2014
DOI: 10.1371/journal.pntd.0002998
Abstracto
La cardiomiopata es la principal forma clnica de la enfermedad de Chagas (EC); sin embargo, las
manifestaciones cerebrales, tales como meningoencefalitis, accidente cerebrovascular isqumico y
el deterioro cognitivo, tambin pueden ocurrir. El objetivo del presente estudio fue investigar las
alteraciones microvasculares funcionales y el estrs oxidativo en el cerebro de ratones en CD
aguda. CD aguda se indujo en ratones Swiss Webster (SWM) con la cepa Y deTrypanosoma
cruzi ( T. cruzi ). La densidad capilar funcional cerebral (el nmero de capilares perfundidos
espontneamente), leucocitos de rodadura y la adherencia y la respuesta dependiente del
endotelio microvascular se analizaron durante un perodo de quince das utilizando vdeo-
microscopa intravital. Tambin se evalu el estrs oxidativo cerebral con el mtodo TBARS
especies reactivas del cido tiobarbitrico. En comparacin con el grupo no infectado, CD aguda
inducida significativamente alteraciones microvasculares cerebrales funcionales, incluyendo (i)
rarefaccin funcional capilar, (ii) el aumento de leucocitos de rodadura y la adherencia, (iii) la
formacin de agregados de plaquetas-microvasculares de leucocitos, y (iv) alteracin de la
respuesta endotelial a la acetilcolina. Adems, el estrs oxidativo cerebral aument en los animales
infectados. Llegamos a la conclusin que de CD aguda en ratones inducida microvasculopata
cerebral, caracterizado por una reduccin en la incidencia de los capilares perfundidos, un alto
nmero de microvasculares agregados de plaquetas de los leucocitos, un marcado incremento en
las interacciones leucocito endotelio arteriolar y la disfuncin endotelial cerebral asociada con el
estrs oxidativo. Estos resultados sugieren la implicacin de las alteraciones de la microcirculacin
cerebral en las manifestaciones neurolgicas de CD.
Autor Resumen
La enfermedad de Chagas (EC) es una enfermedad tropical desatendida causada por el
parsito Trypanosoma cruz i ( T. cruzi ). Es endmica en Amrica Latina y afecta a 10 millones de
personas en todo el mundo. Meningoencefalitis se presenta en nios con EC aguda y en pacientes
inmunodeprimidos que sufren reactivacin CD aguda. Durante la fase crnica, tambin pueden
ocurrir manifestaciones cerebrales, incluido el accidente cerebrovascular isqumico y el deterioro
cognitivo,. Aunque alteraciones microvasculares han sido implicados en la cardiomiopata de
Chagas, la principal forma clnica de la enfermedad, hay una falta de discusin en algunos estudios
con respecto a las alteraciones de la microcirculacin cerebral en CD. En el presente estudio, se
evalu la funcionalidad de la microcirculacin cerebral en ratones infectados
por T. cruzi . Utilizando un vdeo-microscopio intravital, se observ en el cerebro de ratones
infectados una reduccin en el nmero de capilares perfundidos, un aumento de la interaccin
entre las clulas inflamatorias y vnulas, la presencia de agregados de plaquetas-microvasculares
de leucocitos y alteraciones en la capacidad de dilatacin de las arteriolas. Adems, el estrs
oxidativo cerebral se aument en los animales infectados. Llegamos a la conclusin de que el CD
aguda inducida microvasculopata cerebral.
Cifras

12
Citacin: Nisimura LM, estato V, de Souza EM, Reis PA, Lessa MA, et al. (2014) La enfermedad
de Chagas aguda microvasculopata cerebral induce en ratones. PLoS NEGL Trop Dis 8 (7):
e2998. doi: 10.1371/journal.pntd.0002998
Editor: Herbert B. Tanowitz, Albert Einstein College of Medicine, Estados Unidos de Amrica
Recibido: 08 de febrero 2014; Aceptado: 30 de mayo 2014; publicacin: 10 de julio 2014
Copyright: 2014 Nisimura et al. Este es un artculo de acceso abierto distribuido bajo los
trminos de la licencia Creative Commons License , que permite el uso irrestricto, la distribucin y
reproduccin en cualquier medio, siempre que el autor original y la fuente se acreditan.
Financiacin: Este trabajo fue apoyado por la Fundacin de Amparo Pesquisa do Estado do Rio
de Janeiro (FAPERJ) y Conselho Nacional de Desenvolvimento Cientfico e Tecnolgico
(CNPq). Los financiadores no tena papel en el diseo del estudio, recogida y anlisis de datos,
decisin a publicar, o la preparacin del manuscrito.
Conflicto de intereses: Los autores han declarado que no existen conflictos de intereses.
Estos autores son los autores principales conjuntos sobre este trabajo.
Introduccin
La enfermedad de Chagas (EC), que es causada por el protozoo Trypanosoma cruzi ( T. cruzi), es
endmica en Amrica Latina y afecta aproximadamente a 10 millones de personas en todo el
mundo [1] . La cardiomiopata es la principal manifestacin clnica de la CD, pero las formas
digestivas y neurolgicas tambin puede ocurrir [2] . La meningoencefalitis es una manifestacin
importante de CD aguda en nios menores de 2 aos de edad [3] , y tambin se observa con
frecuencia en pacientes inmunodeprimidos que sufren de reactivacin CD aguda[4] . El ictus
isqumico es la principal manifestacin neurolgica observada en CD crnica [5] , y el deterioro
cognitivo y la depresin tambin puede ocurrir [6] , [7] . Por otra parte, los estudios experimentales
en ratones han demostrado que el comportamiento depresivo-como es independiente de la
inflamacin del sistema nervioso central, pero se asocia con altos niveles de factor de necrosis
tumoral sistmica (TNF) [8] .
Agudo CD ha vuelto a surgir en los brotes de transmisin oral en los pases donde la transmisin
del vector ha sido controlada [9] . Durante CD aguda, la respuesta inflamatoria perifrica se
caracteriza por la presencia de macrfagos [10] , las clulas NK [11] y la activacin policlonal de
linfocitos intensa [12] . Esta respuesta es seguido por la sntesis sistmica de citocinas pro-
inflamatorias [13] , xido ntrico (NO) [14] y especies reactivas de oxgeno [15] . Alteraciones
microvasculares han sido implicados en la patognesis de la cardiomiopata de Chagas e incluir
constricciones vasculares, microaneurismas, dilataciones y agregacin plaquetaria, lo que resulta
en la formacin de trombos oclusivos transitorios. Estas alteraciones contribuyen a la necrosis
myocytolytic seguido por la infiltracin inflamatoria y la fibrosis intersticial. Por otra parte, las
sustancias vasoactivas, incluyendo endotelina-1 y tromboxano, estn implicados en la modulacin
de las respuestas vasculares durante T. cruziinfeccin, lo que contribuye a la agregacin de
plaquetas, espasmos microvasculares y la disfuncin endotelial [16] .
Usando intravital videomicroscopa (IM), nuestro grupo de investigacin ha demostrado
recientemente que las alteraciones microvasculares funcionales cerebrales son
patofisiolgicamente relevante en modelos de sndromes infecciosos graves sistmicas, como la
sepsis y la malaria, en ratones [17] , [18] . Por otra parte, IM ha sido utilizada como una
herramienta importante con la cual evaluar la microcirculacin durante T. cruzi infeccin, por
ejemplo, utilizando la bolsa de la mejilla del hmster y modelos del msculo cremster [19] -[21] .
En modelos experimentales de CD, a pesar de los informes de que las clulas inflamatorias migran
al tejido cerebral en un VLA-4
+
manera-VCAM-1 dependiente de [22] y que T. cruziinfecta las
clulas endoteliales cerebrales [23] , ningn estudio ha caracterizado directamente la
microcirculacin cerebral funcional durante T. cruzi infeccin. En este artculo presentamos los
resultados de los anlisis de las consecuencias de CD aguda sobre la microcirculacin cerebral en
ratones. Presentamos evidencia de que la infeccin aguda por T. cruzi aumenta el estrs oxidativo
en el cerebro y hace que la vasculopata cerebral grave, que puede contribuir a las
manifestaciones neurolgicas de CD.
Mtodos
Declaracin de tica
Todos los procedimientos fueron aprobados por el Comit de la Fundacin Oswaldo Cruz
Bienestar de los Animales (Los nmeros de licencia LW-40/13 y LW-74/12) y fueron consistentes
con los Institutos Nacionales de los EEUU de Salud de Gua para el Cuidado y Uso de Animales de
Laboratorio (NIH Publication No . 85-23, revisado 1996).
Animales
Hemos utilizado ratones macho Swiss Webster exogmicos (SWM) (edad 6 a 8 semanas), peso de
18 a 20 g) obtenidos de la Fundacin Cruz Animalario Oswaldo (CIEGO, Rio de Janeiro,
Brasil). Los animales fueron alojados durante al menos 1 semana antes de la infeccin por
parsitos en condiciones de luz controlada (12:12 h ciclo de luz-oscuridad) y temperatura (22 1
C).
Los grupos experimentales
Los ratones se dividieron al azar en dos grupos: un grupo de control no infectado (NI) (n =
5/experiment) y T. cruzi grupo experimental infectado por el (cepa Y) (n = 15/experiment). La
infeccin se realiz por inyeccin intraperitoneal de 10
4
formas torrente sanguneo tripomastigotes
de T. cruzi . , Los ratones no infectados Emparejados por edad se mantuvieron en condiciones
idnticas. De dos a tres experimentos independientes se realizaron dependiendo del
procedimiento.
La parasitemia, el peso corporal y la mortalidad
La parasitemia fue evaluada individualmente por el mtodo de Pizzi-Brener mediante recuento
microscpico directo de parsitos en 5 l de sangre de la cola. El peso corporal y la mortalidad
fueron controlados regularmente durante veintids das post-infeccin (dpi) en tres experimentos
independientes (n = 15 animales / experimento).
De video-microscopa intravital en los cerebros de los ratones
Anestesiamos animales del control de NI y T. cruzi grupos infectados-a las 8 y 15 ppp por inyeccin
intraperitoneal con una mezcla de xilazina (10 mg / kg) y clorhidrato de ketamina (75 mg / kg). Los
animales fueron traqueostomizados y ventilados artificialmente con aire ambiente. Se canul la
vena yugular para permitir la inyeccin de trazadores fluorescentes. La temperatura corporal se
mantuvo a 37 C con un sistema de manta homeotrmica. Los animales fueron inmovilizados en
un marco estereotxico, y una ventana craneal fue creado por craneotoma con un taladro de alta
velocidad para exponer la microcirculacin cerebral [24] .Los animales se colocaron a continuacin
en una etapa fija en posicin vertical de un microscopio intravital con una lmpara de mercurio
(Olympus BX51/WI, EE.UU.) unido a un sistema de cmara de vdeo digital CCD. El campo
microscpico se superfused continuamente con lquido cefalorraqudeo artificial a 37 C, pH 7,35
por una bomba de infusin (Harvard Apparatus ms, EE.UU.), conectado a los catteres fijos sobre
la ventana craneal abierto. El superfusato se aire continuamente con 10% de O
2
, 6% de CO
2
y
84% de N
2
para mantener la tensin y un gas de composicin comparable a pH fisiolgico y para
evitar la inflamacin local. Se realizaron dos experimentos independientes con IM (n = 4 animales /
experimento).
Evaluacin de la densidad capilar funcional
Despus de la administracin intravenosa de 0,1 ml de 5% de dextrano marcado con FITC, las
imgenes microscpicas de la microcirculacin cerebral fueron adquiridos por Archimed 3.7.0 de
software (Microvision, Evry, Francia) para el recuento de los capilares en lnea utilizando el
software Saisam (Microvision, Evry, Francia ). La densidad capilar funcional, o el nmero total de
capilares perfundidos de forma espontnea (es decir, los vasos con dimetros de menos de 10
micras) por mm cuadrado de rea de superficie (1 mm
2
), se determin contando cada rama
capilar en 4 campos en un perodo de 4 minutos, como se describe anteriormente en
detalle [25] . Los capilares medidos aproximadamente 5 a 10 micras de dimetro, conectados a las
arteriolas y vnulas contenan un nico flujo de la columna de las clulas rojas de la
sangre [26] . Estas clulas son clulas con forma bicncavos con membranas altamente
deformables, lo que permite a las clulas a atravesar pasillos estrechos con dimetros pequeos
(por ejemplo, capilares) [26] .
Leucocitos de rodadura y el anlisis de la adhesin
Hemos marcado leucocitos circulantes mediante la inyeccin de los ratones con intravenosa
rodamina-6G (0,3 mg / kg), que tambin tie plaquetas circulantes [17] . Los leucocitos
fluorescentes se hacen visibles por epi-iluminacin a travs de la ventana del crneo. Hemos
observado cinco segmentos venulares seleccionados al azar (de 30 a 100 micras de dimetro y
100 m de largo) durante 60 segundos en cada preparacin. Las interacciones leucocito endotelial
se evala determinando el nmero de (i) los leucocitos rodantes, definidas como clulas que
cruzan el segmento venular (100 m) a una velocidad menor que la de las clulas rojas de la sangre
circulantes (presentados como el nmero de clulas / min / 100 m), y (ii) los leucocitos que se
adhirieron durante al menos 30 segundos para la pared venular. Teniendo en cuenta que con
rodamina 6G manchado tanto las plaquetas y leucocitos, que tambin investig el porcentaje de
microvasos que exhiben los agregados de plaquetas-leucocitos (PLA) [27] en cinco campos
microscpicos por animal.
Evaluacin del estrs oxidativo
Para caracterizar el estrs oxidativo en el cerebro de los ratones, que mide los niveles de especies
reactivas de cido tiobarbitrico (TBARS) [28] . Los cerebros de NI y T. cruzi ratones infectados se
homogeneizaron en un tampn de fosfato fra, pH 7,4, con 2,6-bis (1,1-dimetiletil)-4-methylpheno l
(BHT, concentracin final 0,2%). Brevemente, las muestras (0,5 ml) se mezclaron con un volumen
igual de cido tiobarbitrico 0,67% y despus se calent a 96 C durante 30 min. El nivel de
TBARS se determin por la absorbancia a 535 nm. Los resultados se presentan como
malondialdehdo ( = 1,56 10
5
M
-1
cm
-1
) por miligramo de protena (ensayo BCA). Se realizaron
dos experimentos independientes (n = 4 animales / experimento).
Respuestas vasodilatadores dependientes del endotelio cerebral
Se evaluaron las respuestas vasodilatadoras a la aplicacin tpica de acetilcolina vasodilatador
dependiente del endotelio (ACh; 10
-6
M) en las arteriolas cerebrales de ambos grupos de
animales. La ventana craneal se cubri con Ach durante cinco minutos, y los dimetros arteriolares
se midieron antes y despus de la exposicin a la sustancia vasoactiva.Respuestas vasculares se
expresan como el porcentaje (%) cambio desde el inicio.
El anlisis estadstico
Los resultados se expresaron como la media SEM para cada grupo, y las comparaciones entre
grupos se realizaron utilizando unpaired t -pruebas o anlisis de la varianza (ANOVA), seguido de
la prueba de comparacin mltiple de Bonferroni. Las diferencias con p valores inferiores a 0,05
fueron considerados estadsticamente significativos. Se utiliz un paquete estadstico basado en
ordenador disponible comercialmente (GraphPad INSTAT 5.0, GraphPad Software Inc., La Jolla,
CA, EE.UU.) para todos los clculos.
Resultados
Caracterizacin de la enfermedad de Chagas aguda experimental en
ratones
El anlisis de las formas tripomastigotes de T. cruzi en la sangre de los animales revel que el pico
de la parasitemia se produjo en 8 dpi ( Figura 1A ). En 8 ppp, T. cruzi infeccin indujo cambios
significativos en el peso corporal de una manera dependiente del tiempo. A 22 dpi, el peso medio
de los ratones en el grupo de NI fue 31,4 1,9 g, mientras que la de los ratones en
el T. cruzi grupo de pacientes infectados fue de 23,8 2,5 g ( p <0,001; Figura 1B ).Parasitismo
cardaco y la inflamacin, tambin se observaron a los 15 y 22 ppp (datos no presentados). Slo el
20% de los animales infectados sobrevivi a 22 dpi ( Figura 1C ).

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Figura 1. ratones Swiss Webster infectados con la cepa Y de T. cruzidesarrollado-CD aguda.
Los ratones fueron infectados con 10
4
formas tripomastigotes en la sangre, y los siguientes
parmetros fueron evaluados en un estudio cintico: (A) parasitemia, (B) el peso y (C) la tasa de
supervivencia. El pico de la parasitemia se produjo en 8 dpi (A). T.cruzi infeccin indujo una
disminucin significativa del peso corporal de una manera dependiente del tiempo, a partir de 12
dpi. A 22 dpi, el peso promedio de los ratones NI fue 31,4 1,9 g, mientras que la de
la T. cruzi grupo de pacientes infectados fue de 23,8 2,5 g (B). A los 22 dpi, slo el 20% de los
animales infectados sobrevivieron (C).Los datos cuantitativos se expresan como las medias SEM
(n = 20). Prueba de ANOVA de una va, p <0.05
*
y p <0,001
***
, comparando el grupo de pacientes
infectados a los 15 dpi con el grupo NI; dpi: das despus de la infeccin; NI: no infectada.
doi: 10.1371/journal.pntd.0002998.g001
Agudo T. cruzi infeccin induce cambios en la perfusin microvascular
cerebral
La visualizacin de dextrano marcado con FITC por vdeo-microscopa intravital revel que en 15
dpi, T. cruzi ratones infectados presentan colapso de la microcirculacin cerebral, caracterizado por
un cambio significativo en el patrn de la perfusin microvascular ( Figura 2C) en comparacin con
el grupo de NI ( Figura 2A ). Este colapso no se observ en los animales en 8 dpi ( Figura 2B ). La
cuantificacin de los capilares perfundidos mostr que a 15 dpi, el grupo infectado present una
reduccin significativa de los capilares perfundidos (405 31,4 capilares / mm
2
) en comparacin
con los controles de NI (514 11 capilares / mm
2
; p<0,05) y el animales infectados en 8 dpi (535
31,2 capilares / mm
2
; p <0,01; Figura 2D ).

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Figura 2. aguda de CD causa cerebral rarefaccin capilar funcional.
Arteriolas y capilares (flechas) cerebrales perfundidos pueden ser observados por la fluorescencia
de FITC-dextrano en el no infectado (A) y T. cruzi infectada por los animales en 8 (B) y 15 (C)
dpi. Un colapso en la microcirculacin se puede observar a los 15 dpi (C). En (D), el grfico
muestra una reduccin significativa en el nmero de vasos sanguneos perfundidos (densidad
capilar) en los animales infectados a los 15 dpi (405 31,4 capilares / mm
2
) en comparacin con
los controles no infectados (514 1 capilares / mm
2
) y con la T. cruzi en ratones infectados-8 dpi
(535 31,2 capilares / mm
2
). Los datos cuantitativos se expresan como media SEM (n = 5-
8/group).Prueba de ANOVA de una sola va; bar = 100 m; dpi: das despus de la
infeccin; p<0,05: * la comparacin de los animales infectados a los 15 dpi con el grupo de NI; #
Comparando 15-8 dpi. dpi: Infeccin das despus. NI: no infectada.
Interacciones leucocito-endotelio cerebral y oxidativo cerebral aumento
de estrs durante aguda T. cruzi infeccin
El anlisis de los leucocitos marcados con rodamina por microscopa intravital mostr un aumento
del nmero de leucocitos en el segmento de venular cerebral en T. cruzi animales infectados por
tanto a 8 ( Figura 3B ) y 15 ( Figuras 3C y D ) dpi en comparacin con los controles de NI ( Figura
3A ). A 15 dpi, PLA microvasculares estaban presentes en un gran nmero de las vnulas ( Figuras
3C y D ).

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Figura 3. leucocitos marcados con rodamina en vnulas cerebrales en CD aguda.
Las imgenes muestran las vnulas de la no infectada (A) y T. cruzi infectados-(B) los ratones a las
8 y 15 dpi (C y D). La interaccin leucocito-endotelio (flechas) en las vnulas de los animales
infectados se pueden observar. Nota los agregados de plaquetas-leucocitos microvasculares
(punta de flecha) a 15 dpi en los animales infectados (C y D). dpi: das despus de la infeccin; NI:
no infectada.
El anlisis cuantitativo mostr 3 0,5 clulas / min rodando en vnulas de animales de NI (Figura
4A ) y 6,3 0,8 clulas / min rodando a 8 dpi ( p <0,01). Este nmero aument an ms a 16 0,6
clulas / min a 15 dpi ( p <0,001). El anlisis estadstico mostr que la diferencia entre 8 y 15 ppp
fue significativa ( p <0,001). Como se muestra en la Figura 4B , la adhesin de leucocitos en los
animales infectados aument a 15 dpi (8,6 1,7 cells/min/100 m) en comparacin con el grupo de
NI (1 0,2 cells/min/100 m, p <0,001) y con los valores en los ratones infectados en 8 dpi (0,4 0,2
cells/min/100 m, p <0,001). Un alto porcentaje de las vnulas cerebrales (56,5%) en el grupo
infectado presenta PLA en 15 dpi, en comparacin con 5% en 8 dpi ( p <0,05), mientras que el
grupo de control de NI ( p <0,01) no exhibi ninguna microvascular PLA ( Figura 4C ).

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Figura 4. aguda CD aumenta la interaccin de leucocitos-endotelio cerebral, el porcentaje de
microvasos que presentan los agregados de plaquetas y de leucocitos estrs oxidativo.
Un aumento del nmero de clulas de rodadura se encuentra en el segmento de venular cerebral
de ratones infectados (A). El grupo NI presenta solo 3 0,5 clulas / min. En 8 ppp, los animales
presentaron 6,3 0,8 clulas / min, y a 15 dpi, el nmero de leucocitos rodantes aumentaron a 16
0,6 clulas / min. El anlisis de la adhesin de leucocitos (B) mostr que 1 0,2 cells/min/100 m
adherido al segmento venular en el grupo de NI. Este nmero fue de 0,4 0,2 cells/min/100 micras,
con 8 ppp y 8,6 1,7 cells/min/100 micras, 15 dpi. A 15 dpi, un alto porcentaje de las vnulas
mostr microvasculares agregados de plaquetas-leucocitos (PLAs) (C). Los niveles de
malondialdehdo (MDA) en el cerebro de la no infectada y T. cruzi ratones infectados mostraron un
incremento en el estrs oxidativo solamente en 8 dpi (D). A-C y H-K, bar = 100 m. Prueba de
ANOVA de una sola va; p <0,05
*
, p <0,01
**
y p <0,001
***
, la comparacin de los animales
infectados a los 15 dpi con el grupo NI, p <0,001
# # #
y p<0,01
# #
, comparando los animales
infectados a los 15 y 8 dpi. Los valores son las medias SEM (n = 4-8 animales / grupo); dpi: das
despus de la infeccin; NI: no infectada.
Se midi la produccin de malondialdehdo en el cerebro de los ratones infectados para evaluar los
cambios en el estrs oxidativo local. Los ratones infectados presentan un aumento en la
produccin de malondialdehdo cerebro a 8 dpi, lo que indica un aumento del estrs oxidativo
(Figura 4E , p <0,01), lo que corresponde al pico de la parasitemia ( Figura 1A ) y para el aumento
inicial de leucocitos de rodadura ( Figura 4A ). A 15 dpi, la produccin de malondialdehdo volvi al
nivel grupo de control ( Figura 4E ), que correspondi a la disminucin de la parasitemia.
T. cruzi infeccin causa la disfuncin endotelial de la microcirculacin
cerebral
Se evalu la funcin endotelial de las arteriolas cerebrales despus de la aplicacin tpica de Ach
a la ventana craneal. La aguda T. cruzi infeccin altera significativamente la vasodilatacin
dependiente del endotelio inducida por Ach. En el grupo de NI, el dimetro interior (ID) de las
arteriolas cerebrales aument 8,3 1,7% de los valores de referencia, lo que indica una funcin
endotelial conservada. En T. cruzi ratones infectados-, Ach indujo una respuesta vasoconstrictora
marcada de 5,4 3,3% a 8 ppp y 23,10 11,2% a 15 dpi ( p <0,05 en comparacin con el grupo de
NI a las 8 y 15 ppp; Figura 5A ), lo que indica endotelial cerebral disfuncin. Figura 5 presenta las
imgenes representativas de las arteriolas cerebrales antes (Figuras 5B y D ) y despus ( Figuras
5C y E ) la aplicacin de ACh en los animales infectados a las 8 y 15 dpi, que muestra que la
vasoconstriccin inducida por Ach, la reduccin de la Identificacin de las arteriolas ( Figuras 5C y
E ).

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Figura 5. CD aguda causa la disfuncin endotelial que se manifiesta como cambios en la
reactividad vascular a la acetilcolina.
El grfico muestra una reduccin en el dimetro interno vascular (ID) despus del tratamiento de la
acetilcolina en los animales infectados (A). En el grupo de NI, el ID de las arteriolas cerebrales
aument 8,3 1,7% del valor de lnea de base, mientras que en el T. cruzi ratones infectados, Ach
indujo una respuesta vasoconstrictora significativa de 5,4 3,3% a los 8 dpi y de 23,10 11,2% a
los 15 dpi. (B-E): Imgenes representativas de las arteriolas cerebrales de T. cruzi ratones
infectados que muestran una reduccin en el dimetro interno despus de la exposicin a Ach en 8
(C) y 15 (E) dpi. Los datos cuantitativos se expresan como las medias SEM (n = 5-
8/group). Prueba t no pareada, p <0.05
*
; dpi: das despus de la infeccin; NI: no infectada.
Discusin
En el presente trabajo, demostramos por primera vez que el CD experimental aguda aumenta el
estrs oxidativo en el cerebro e induce microvasculopata cerebral en ratones, lo que sugiere la
participacin de estas alteraciones en la fisiopatologa de CD. Hemos utilizado SWM, que son
susceptibles a la cepa Y de T. cruzi al ser infectados por las formas tripomastigotes de este
parsito. Nuestros resultados mostraron que los animales infectados tenan un pico de parasitemia
en 8 ppp, prdida de peso corporal a partir de 12 dpi y alta mortalidad (80%) a aproximadamente
22 ppp; estos resultados estn de acuerdo con las observaciones de CD aguda en estudios
anteriores [29] , [30] . Uso de mensajera instantnea, se observ alteraciones significativas en la
microcirculacin cerebral, tales como la rarefaccin funcional microvascular, aumento de leucocitos
de rodadura y la adherencia, un alto nmero de microvasos que presentan PLA y la disfuncin
endotelial significativa.
Manifestaciones cerebrales, tales como meningoencefalitis, se producen durante la fase aguda de
CD, principalmente en nios o durante la reactivacin de la enfermedad en pacientes
inmunosuprimidos [4] , [31] . Adems, el deterioro cognitivo [6] y el comportamiento depresivo
tambin se han asociado con el CD crnica en los seres humanos [7] . Por otra parte, en modelos
experimentales de CD aguda y crnica en ratones, se observ una asociacin entre la inflamacin
sistmica y el comportamiento depresivo-como [8] . A pesar de la asociacin de accidente
cerebrovascular isqumico con cardiomiopata chagsica [5] , [32] , accidente cerebrovascular
isqumico se produce tambin en T. cruzi pacientes infectados-sin disfuncin del ventrculo
izquierdo. Adems, la enfermedad de pequeos vasos se produce en estos pacientes, el apoyo a
la idea de que los subtipos de ictus, excepto la embolia cerebral de origen cardaco, deben tenerse
en cuenta en pacientes con EC. Esta idea sugiere una asociacin de esta manifestacin con
alteraciones de la microcirculacin [33] .
La participacin de la microcirculacin en la fisiopatologa de la miocardiopata chagsica est bien
establecida [16] . Sin embargo, las alteraciones microvasculares cerebrales en CD son mucho
menos estudiado, pero potencialmente perjudicial. En informes anteriores mostraron activacin
endotelial [22] , [34] y la presencia de T. cruzi anida en las clulas endoteliales cerebrales en CD
experimental [23] .
El mtodo experimental avanzada de la ventana craneal, que ha sido desarrollado para
microscopa intravital de la microcirculacin cerebral, ha sido utilizado con xito por diferentes
equipos de investigacin, incluyendo nuestro grupo. Esta tecnologa permite la visualizacin de las
arteriolas cerebrales, vnulas y capilares y se ha utilizado para evaluar la densidad capilar
funcional [17] , [26] , [27] , [35] . En el presente estudio, se observ notable rarefaccin capilar
cerebral funcional, verificada por una reduccin en el nmero de capilares perfundidos a 15 dpi,
que indica el colapso de la microcirculacin en el cerebro de los ratones infectados.Microcirculacin
cardiaca anormal con constriccin vascular focal, la formacin de microaneurismas, la dilatacin y
la proliferacin de los microvasos tambin se ha demostrado en T. cruzi animales con infeccin
aguda [36] . Por otra parte, T. cruzi ratones infectados mostraron una disminucin significativa en el
flujo de glbulos rojos en las arteriolas y vnulas de la msculo cremster [21] .
Sustancias vasoactivas estn implicados en la modulacin de la respuesta vascular
durante T.cruzi infeccin [16] , [37] - [40] . La endotelina-1 es un factor de contratacin derivado del
endotelio [41] que participa en la disfuncin microvascular en CD [38] y est involucrada en la
invasin de clulas husped por T. cruzi [20] . Recientemente, se ha demostrado que el bloqueo de
los receptores de endotelina aumenta la parasitemia y la disminucin de la resistencia inicial del
sistema nervioso central a T. cruzi infeccin en ratas [42] . En este contexto, la endotelina puede
estar implicada en la rarefaccin capilar funcional cerebral observada en el presente estudio. Otra
molcula vasoactivo considera que es un regulador clave de la patognesis de CD es tromboxano
eicosanoides. El tromboxano es un vasoconstrictor, promueve la agregacin de plaquetas,
aumenta la permeabilidad vascular y es una molcula pro-inflamatoria potente. Los altos niveles de
tromboxano B
2
se observaron y aumento de la agregacin de plaquetas en T. cruzi ratones
infectados, lo que sugiere que la disfuncin de la clula endotelial y el aumento de la reactividad
plaquetaria podran contribuir a un espasmo microvascular y la oclusin en CD aguda [37] . Por
otra parte, se demostr que el tromboxano A
2
, producida por T. cruzi , responsable de la mayor
parte del tromboxano en circulacin en animales infectados [40] . Por lo tanto, el tromboxano
puede estar implicado en la alta incidencia de PLA en microvasos cerebrales observados en este
estudio a los 15 dpi, lo que podra contribuir a la rarefaccin capilar funcional en el cerebro de los
animales.
Tambin se investig la interaccin de leucocitos-endotelio de la microcirculacin cerebral. Se
observ un alto nmero de leucocitos de rodadura y la adhesin a las vnulas cerebrales de los
ratones infectados. En 8 ppp, ya haba un aumento significativo en el nmero de leucocitos de
rodadura, y este aumento fue incluso mayor a 15 dpi. La adhesin de leucocitos fue bastante
pronunciada a 15 dpi y se correlacion con el alto nmero de clulas inflamatorias en el corazn, al
mismo tiempo despus de la infeccin (datos no presentados). Estudios anteriores demostraron la
activacin del endotelio vascular cerebral por un aumento en la expresin de la VCAM-1 en
experimental de CD aguda y en animales inmunodeprimidos, crnicamente infectadas. Adems, el
papel de la va VLA-4/VCAM-1 en el establecimiento de meningoencefalitis inducida por T. cruzi ha
sugerido [22] , [34] . Aunque no caracteriza el perfil de las clulas inflamatorias, se demostr
previamente que durante meningoencefalitis experimental inducida por T. cruzi , los linfocitos
infiltrantes cerebrales en el cerebro consistan principalmente de CD8
+
clulas T [34] .
T. cruzi induce un aumento en la produccin de especies reactivas de oxgeno (ROS) en
cardiomiocitos, mejorada por la IL-1, TNF- e IFN- [43] . Por otra parte, se observ la generacin
mitocondrial de ROS en el miocardio de T. cruzi ratones infectados [44] y de pacientes con
EC [45] . Aqu, se evalu la produccin de malondialdehdo, un marcador de la peroxidacin
lipdica en el cerebro de los ratones, como una medida indirecta de estrs oxidativo [46] . Se
encontr un aumento en la produccin de malondialdehdo en el cerebro de animales infectados en
8 ppp, que corresponde al pico de la parasitemia. Debido a alta parasitemia se asocia con la
inflamacin sistmica [47] , nuestros datos sugieren que el dao oxidativo podra estar asociada
con una respuesta inflamatoria inicial al parsito, lo que podra conducir a un aumento en las
citoquinas pro-inflamatorias y quimiocinas en la sangre, endotelial y inflamatoria activacin de las
clulas y la liberacin de ROS en el cerebro durante el CD aguda. El sistema de la NADPH-oxidasa
es una fuente de ROS en clulas fagocticas, y la produccin de malondialdehdo puede aumentar
la actividad del sistema, especialmente durante la respuesta a patgenos [48] . Adems, un estudio
reciente demostr que el estrs oxidativo contribuye a la persistencia de T. cruzi en tejidos de
ratn [49] .
El endotelio pro-trombtico inflamado y el exceso de exceso oxidativo observado en el presente
estudio en el cerebro de T. cruzi ratones infectados-tambin han sido conocidos por estar
involucrados en la reactividad vascular reducida en otras patologas [50] . Por lo tanto, se investig
la funcin endotelial cerebral. Nuestros resultados mostraron una grave alteracin de la reactividad
microvascular a la estimulacin de la acetilcolina en los animales infectados, que se caracteriza por
la vasoconstriccin de las arteriolas, lo que sugiere dao a la capa endotelial microvascular
cerebral. Es bien sabido que la lesin de las clulas endoteliales puede dar lugar a la accin
directa de la acetilcolina en las clulas musculares lisas de la capa mural, dando como resultado
contracciones arteriolas [51] . De hecho, en presencia de la disfuncin endotelial, agonistas
muscarnicos producen vasoconstriccin por la activacin del receptor M3 directa [52] , [53] . La
disfuncin endotelial estuvo presente en 8 ppp, cuando el estrs oxidativo cerebral aument y
comenz la interaccin de leucocitos-endotelio, como se observa por un aumento en el nmero de
leucocitos de rodadura. La disfuncin endotelial se mantuvo a 15 dpi, simultneamente con un
aumento del nmero de clulas inflamatorias adherentes, microvascular PLA y rarefaccin capilar
cerebral. Los ratones de NI mostraron una respuesta dependiente del endotelio preservado que se
caracteriza por la dilatacin vascular en respuesta a la acetilcolina, lo que sugiere la liberacin de
xido ntrico por las clulas endoteliales despus de la estimulacin [54] . Estos resultados indican
que el aumento del estrs oxidativo y la interaccin de leucocitos-endotelio cerebral aumentada
contribuyen a la disfuncin endotelial microvascular y la reduccin de la densidad capilar funcional
en T. cruzianimales infectados. Nuestros hallazgos corroboran los resultados de estudios previos
que tambin observaron alteraciones en los mecanismos implicados en la regulacin de la funcin
vascular en CD. Los pacientes con EC sin insuficiencia cardiaca presentan disfuncin endotelial
venosa, en respuesta a la acetilcolina [55] . En otro estudio, se evaluaron mediada por flujo, la
vasodilatacin dependiente del endotelio y la vasodilatacin mediada por nitroglicerina de la arteria
humeral en pacientes con miocardiopata chagsica. No hubo diferencias en la vasodilatacin
mediada por flujo. Sin embargo, la actividad de la nitroglicerina, la cual induce la vasodilatacin
independiente del endotelio, fue menor en los pacientes, lo que sugiere una disfuncin de las
clulas del msculo liso vascular [56] .
En conclusin, los resultados del presente estudio demuestran que el CD aguda provoca
microvasculopata cerebral significativa, as como un aumento del estrs oxidativo cerebral en
ratones. Una aguda T. cruzi infeccin conduce a la rarefaccin funcional capilar, un aumento en la
rodadura y los leucocitos adheridos, la formacin microvascular PLA y la disfuncin endotelial
notable en la microcirculacin cerebral. Por otra parte, nuestros datos apoyan la idea de que estos
cambios de la microcirculacin cerebral pueden resultar en consecuencias a largo plazo, lo que
contribuye a las manifestaciones neurolgicas de la EC crnica. Por ltimo, los mecanismos
involucrados en las alteraciones microvasculares cerebrales y el aumento de estrs oxidativo
cerebral podran investigarse ms a fondo como nuevas dianas teraputicas para el tratamiento de
la EC.
Agradecimientos
Agradecemos a Liliane Mesquita del Laboratorio de Ultra-estrutura Celular - IOC / Fiocruz para
obtener ayuda con la infeccin de ratones con tripomastigotes formas de T. cruzi y Heloisa Maria
Nogueira Diniz del Servio de Produo e Tratamento de Imagem - IOC / Fiocruz para obtener
ayuda con la preparacin de los platos.
Contribuciones de autor
Concebido y diseado los experimentos: LRG ET EMDs LMN VE PAR. Realizado los
experimentos: LMN VE EMDs PAR. Analizados los datos: LRG ET EMDs LMN VE
PAR.Herramientas reactivos Contribuido / materiales / anlisis: LRG ET HCCFN McDSP. Escribi
el documento: LRG ET LMN VE PAR McDSP HCCFN MAL.
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de abril.
Recomendaciones para el manejo de la enfermedad de
Chagas en los programas de trasplantes de rganos y
trasplante de tejidos hematopoyticos en reas no
endmicas.
Pinazo MJ
1
, Miranda B , Rodrguez Villar-C , Altclas J , Brunet Serra M , Garca-Otero
CE , de Almeida EA , de la Mata Garca M , Gascon J , Garca Rodrguez M, N
Manito , Moreno Camacho A , Oppenheimer F , Puente Puente S , Riarte A , Salas
Coronas J , Salavert Llet M , Sanz GF , Torrico F , Torrus Tendero D ,Ussetti
P , Shikanai-Yasuda MA .

1
Unidad de Medicina Tropical, Centro de Barcelona de Investigacin en Salud Internacional de
Barcelona (CRESIB), Hospital Clnic / IDIBAPS, Universitat de Barcelona, CIBER Epidemiologa y
Salud Pblica (CIBERESP), Rosell, 132. cuarto. 08036 Barcelona, Espaa. mpinazo@clinic.ub.es
Abstracto
La inmigracin sustancial en Espaa procedentes de reas endmicas de la enfermedad de
Chagas como Amrica Latina se ha incrementado el nmero de potenciales donantes de rganos y
tejidos. Adems, un nmero creciente de pacientes con enfermedad avanzada chagsica puede
llegar a ser elegible para recibir un trasplante de corazn, una estrategia teraputica
universalmente aceptado para los estadios avanzados de la enfermedad. Por lo tanto, es necesario
establecer protocolos para la gestin de la enfermedad. Este documento tiene por objeto
establecer los lineamientos que se deben seguir cuando un posible donante o un tejido u rgano
receptor es potencialmente afectadas por la enfermedad de Chagas y resume los criterios de
actuacin en contra de la posibilidad de transmisin de la enfermedad de Chagas a travs de la
donacin de rganos, tejidos o madre hematopoyticas las clulas y los objetivos para ayudar a los
profesionales que trabajan en este campo. Un registro nico de trasplantes en Trypanosoma
cruzi infectado donantes y / o destinatarios proporcionar y difundir la experiencia en esta rea, que
ha mostrado una baja incidencia registrada hasta la fecha.
Copyright 2011 Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
PMID:

21530219

[PubMed - Medline]

. Phytomedicine 2014 08 de julio pii:. S0944-7113 (14) 00254-2. doi:
10.1016/j.phymed.2014.06.005. [Epub ahead of print]
Lactonas sesquiterpnicas naturales inducen la muerte
celular programada en Trypanosoma cruzi : Un nuevo blanco
teraputico?
Jimenez V
1
, Kemmerling U
2
, Paredes R
3
, Maya JD
4
, Sosa MA
5
, Galanti N
6
.

1
Programa de Biologa Celular y Molecular, Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

2
Programa de Anatoma y Biologa del Desarrollo, Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

3
Laboratorio de Salud de Ecosistemas, Escuela de Medicina Veterinaria, Facultad de Ecologa y
Recursos Naturales, Universidad Andrs Bello, Santiago, Chile.

4
Programa de Farmacologa Molecular y Clnica, Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile, Chile.

5
Instituto de Histologa y Embriologa, Facultad de Ciencias Mdicas, Universidad Nacional de
Cuyo, Mendoza, Argentina.

6
Programa de Biologa Celular y Molecular, Instituto de Ciencias Biomdicas, Facultad de
Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile. Direccin electrnica: ngalanti@med.uchile.cl.
Abstracto
ANTECEDENTES:
La enfermedad de Chagas o tripanosomiasis americana es causada por el parsito protozoario
flagelado Trypanosoma cruzi (T.cruzi ) y es reconocido por la OMS como una de las 17
enfermedades tropicales desatendidas del mundo. Slo dos medicamentos (Benznidazol, BZ y
Nifurtimox, Nx) actualmente son aceptados para el tratamiento, sin embargo, causan efectos
adversos graves y su eficacia es an controversial.Es entonces importante para la exploracin de
nuevos frmacos.
PROPSITO:
La muerte celular programada (PCD) en los parsitos ofrece nuevas dianas teraputicas
interesantes. El objetivo de este trabajo fue evaluar la induccin de PCD en T. cruzi por dos
lactonas sesquiterpnicas naturales (DST), dehydroleucodine (DHL) y helenalina (HLN), en
comparacin con los dos frmacos convencionales, Bz y Nx.
MATERIAL Y MTODOS:
Hln y DHL se aislaron de las partes areas de Gaillardia megapotamica y Artemisia douglassiana
Besser, respectivamente. La pureza de los compuestos (mayor que 95%) se confirm
por
13
resonancia magntica nuclear C-, anlisis de punto de fusin, y la rotacin ptica. La
induccin de PCD en T. cruzi epimastigotes y tripomastigotes de DHL, Hln, Bz y Nx fue ensayada
por la exposicin de fosfatidilserina en la superficie del parsito y por la deteccin de la
fragmentacin del ADN mediante el ensayo de TUNEL. Actividad tripanocida de compuestos
naturales y sintticos se someti a ensayo mediante la medicin de la viabilidad del parsito
usando el mtodo MTT.
RESULTADOS:
Los dos STL naturales, DHL y Hln, inducen la muerte celular programada en tanto, la forma
epimastigote replicativa y la forma tripomastigote infectiva de T. cruzi . Curiosamente, los dos
frmacos antichagasic convencionales (BZ y NX) no inducen la muerte celular programada. Una
combinacin de DHL y bien Bz o Nx mostr un mayor efecto de los compuestos naturales y drogas
sintticas en la disminucin de la viabilidad del parsito.
CONCLUSIN:
DHL y Hln inducen la muerte celular programada en T. cruzi epimastigotes replicativa e infecciosos
tripomastigotes formas, que es un mecanismo de accin diferente al de los frmacos
convencionales para matar el parsito. Por lo tanto DHL y Hln pueden ofrecer una opcin
interesante para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, solo o en combinacin con frmacos
convencionales.
Copyright 2014 Elsevier GmbH. Reservados todos los derechos.
PALABRAS CLAVE:
La enfermedad de Chagas; La muerte celular programada; Lactonas
sesquiterpnicas; Trypanosoma cruzi
PMID:

25022207


Trypanosoma Cruzi

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