BIOQUMICA CLNICA ACTUALIZACIN

Aterosclerosis: biomarcadores plasmticos emergentes

Resumen:
La aterosclerosis y sus complicaciones trombticas son causa de un
significativo nmero de muertes cada ao. Aunque los factores de riesgo
principales son conocidos, stos no explican la totalidad de los casos en que se
presenta la enfermedad y existe considerable inters por introducir nuevos
marcadores. Estos podran ser utilizados en la prevencin, diagnstico,
pronstico, monitoreo del tratamiento y prediccin de la recurrencia de la
enfermedad. Los objetivos de este trabajo son describir la fisiopatologa de la
aterosclerosis y los biomarcadores plasmticos emergentes. Se han
identificado biomarcadores plasmticos de: inflamacin, activacin de la clula
endotelial, estrs oxidativo, crecimiento angiognico, activacin plaquetaria,
trombosis y tambin apolipoprotenas, lipoprotenas y otras molculas, algunos
de los cuales podran ser tiles en un futuro prximo. Sin embargo, deben
conocerse aspectos vinculados con la informacin preanaltica, analtica y
postanaltica para cada uno de ellos antes de su utilizacin. La protena C
reactiva y la apolipoprotena B son dos probables incorporaciones para la
prctica clnica, aunque todava se necesitan considerables esfuerzos para
lograr un consenso sobre su utilizacin. Ser necesario optimizar el uso de los
biomarcadores para evitar el aumento de los costos en la deteccin y manejo
de la enfermedad.
Abreviaturas:
CE Clulas endoteliales
C-HDL Colesterol transportado por las lipoprotenas de alta densidad
C-LDL Colesterol transportado por las lipoprotenas de baja densidad
CML Clulas musculares lisas
DM2 Diabetes mellitus tipo 2
EAP Enfermedad arterial perifrica
EC Enfermedad coronaria
ECV Enfermedad cardiovascular
HDL Lipoprotena de alta densidad
IAM Infarto agudo de miocardio
IDL Lipoprotena de densidad intermedia
INF- Interfern gamma
IR Insulino-resistencia
LDL Lipoprotena de baja densidad
LT Linfocitos T
MC Macrfagos
NF-kB Factor nuclear kappa B
NO xido ntrico
PGE2 Prostaglandina E2
SCA Sndrome coronario agudo
VLDL Lipoprotena de muy baja densidad
Introduccin:
La enfermedad aterosclertica y sus complicaciones trombticas son la base
fisiopatolgica de un amplio espectro de enfermedades cardiovasculares. En
Argentina y en Amrica latina las enfermedades cardiovasculares son la
primera causa de muerte en adultos y su gran incidencia puede ser explicada
por la alta prevalencia de factores de riesgo. La deteccin de sujetos en riesgo
sin signos o sntomas clnicos, como medida preventiva, disminuye los costos
de la atencin mdica y mejora la calidad de vida. El laboratorio bioqumico-
clnico participa activamente en esta tarea y la incorporacin de mejores
biomarcadores de riesgo contribuir a aumentar la eficacia del mismo. Los
objetivos de este trabajo son: a) describir la fisiopatologa de la aterosclerosis;
b) describir los biomarcadores plasmticos emergentes.
Fisiopatologa de la aterosclerosis:
La aterosclerosis es una enfermedad inmune inflamatoria crnica de la pared
arterial en cuya gnesis estn involucrados factores genticos y hbitos de
vida. Desde el punto de vista clnico tiene dos fases evolutivas: una etapa
inicial de formacin del ateroma y otra de trombosis de la placa ya formada.
El desarrollo de la aterosclerosis depende de la accin conjunta de tres tipos
celulares localizados en la pared arterial: CE, CML y clulas inmunes
(monocitos/MC, LT).
El primer paso en la formacin del ateroma es la disfuncin endotelial,
caracterizada por la disminucin de la biodisponibilidad de NO, y es el
resultado de la injuria provocada por diversos factores (IR,
hiperlipoproteinemia, DM2, hipertensin arterial, flujo turbulento,
hipercolesterolemia, hipoxia y otros). El dao ocasionado conduce a la
modificacin fenotpica de las CE que a travs de la activacin del factor de
transcripcin nuclear NF-kB inducen la expresin de genes que codifican un
gran nmero de molculas activas.
La oxidacin de LDL en el subendotelio es clave en la injuria vascular. Las
partculas de LDL, transportadas en caveolas a travs de las CE, se acumulan
en la ntima vascular, donde son susceptibles de sufrir oxidacin, glicosilacin,
acetilacin, enriquecimiento en triglicridos, etc., que incrementan su
aterogenicidad y favorecen su reconocimiento por los receptores basureros
(scavenger). Las partculas de LD .Los tienen gran nmero de efectos
aterognicos, aunque tambin otras lipoprotenas tales como VLDL, IDL y Lp(a)
tienen efectos similares. A las partculas de HDL, en cambio, se les asigna un
papel protector de la aterognesis por su participacin en el transporte reverso
de colesterol y por sus propiedades antiinflamatorias .Las lipoprotenas
oxidadas y mnimamente oxidadas infiltradas en el espacio subendotelial,
estimulan a las clulas de la ntima a producir citoquinas pro inflamatorias
capaces de activar a los monocitos circulantes y factores quimiotcticos para
los mismos; como consecuencia, los monocitos ruedan sobre la superficie
laminar del endotelio y se adhieren a las CE activadas. Una vez adheridos a las
CE los monocitos migran, por diapdesis transendotelial mediada por
molculas de adhesin, hacia el subendotelio.




Atrapados en la pared arterial, los monocitos se transforman en MC y estos
comienzan a interactuar con otras clulas infiltradas a travs de la produccin
de factores quimiotcticos, de crecimiento, del complemento, de la coagulacin,
citoquinas y enzimas proteolticas.

En el espacio subendotelial los MC se transforman en clulas espumosas como
consecuencia de la activacin de la transcripcin de receptores basureros
que promueven la internalizacin de lipoprotenas modificadas y conducen a la
acumulacin intracelular de steres de colesterol, aunque podra existir un
mecanismo alternativo para la acumulacin de colesterol en los MC.
En un proceso mediado por citoquinas y factores de crecimiento producidos por
clulas presentes en la ntima arterial se induce la migracin de las CML desde
la media hacia la ntima, donde proliferan y cambian su fenotipo de elstico a
secretor, un hecho crucial para la resistencia mecnica del ateroma . Por su
parte, los LT activados secretan citoquinas y factores de crecimiento que
contribuyen a la activacin de monocitos, CML y CE.
Los procesos descriptos conducen a la formacin de la estra grasa, compuesta
por un ncleo de clulas espumosas, monocitos y linfocitos, en torno al cual
comienzan a multiplicarse las CML que secretan elastina, colgeno y
glucosaminoglicanos responsables de la formacin de la capa fibrosa. En este
ciclo inflamatorio complejo las CE y CML liberan citoquinas para reclutar
monocitos y MC, en tanto que los LT secretan citoquinas que favorecen la
apoptosis de las clulas que participan de este proceso, inhiben la secrecin de
colgeno por CML e inducen a los MC y clulas espumosas a producir
metaloproteinasas de la matriz (MMPs) (enzimas proteolticas responsables del
remodelado de la matriz extracelular). Las clulas apoptticas pueden, a su
vez, inducir la activacin de genes pro inflamatorios.
Se asegura as la formacin de un ateroma rico en MC que si incrementa su
tamao, puede debilitarse y romperse.
La ruptura de la placa es el resultado de la interaccin dinmica entre cambios
intrnsecos de la placa (vulnerabilidad) y fuerzas extrnsecas impuestas sobre
ella (disparadores). La erosin del endotelio o la ruptura y desgarro de la
cubierta de la placa pone en marcha el mecanismo de trombosis, ligado a los
factores de crecimiento secretados por las clulas de la placa y a los
componentes trombognicos del ateroma: colgeno y el ncleo lipdico, con un
alto contenido de factor tisular catalticamente activo .
Simultneamente con la activacin de la va intrnseca de la coagulacin y la
exposicin del colgeno fibrilar del subendotelio, se produce la adhesin de las
plaquetas, que al activarse se agregan y degranulan liberando sustancias
vasoconstrictoras, citoquinas y factores de crecimiento. Las plaquetas
activadas expresan en su superficie el CD40L, que al unirse con su receptor
presente en clulas B, monocitos, MC y CE, desencadenan mltiples
reacciones inflamatorias , contribuyendo as al proceso aterotrombtico. La
ruptura de la placa es frecuentemente asintomtica y no siempre resulta en un
evento clnico. No obstante, la ruptura de la placa de ateroma con o sin
trombos es comn en pacientes que mueren de ECV.







TIPOS DE BIOMARCADORES:
BIOMARCADORES PLASMTICOS EMERGENTES DE
ATEROSCLEROSIS:
El conocimiento adquirido en la fisiopatologa de la aterosclerosis ha
estimulado la investigacin de numerosos biomarcadores con el fin de
utilizarlos en la prevencin, diagnstico, pronstico, monitoreo del tratamiento y
prediccin de recurrencia de la enfermedad.
El trmino factores de riesgo para la aterosclerosis fue empleado por
primera vez por el Dr. William Kannel en el ao 1961. La identificacin de
parmetros cuantificables que se correlacionan con aterosclerosis es til para
establecer el riesgo del paciente y los blancos teraputicos. La aterosclerosis
es una enfermedad multifactorial en la que los factores de riesgo tienden a
agruparse e interactuar en un individuo determinado. Los principales factores
de riesgo son: edad (hombres =45 aos; mujeres =55 aos), historia familiar de
EC prematura (antes de los 55 aos en padre o hermanos y antes de los 65
aos en madre o hermanas), hipercolesterolemia, hipertensin arterial,
disminucin del colesterol HDL, tabaquismo y diabetes; si bien estos factores
constituyen la base de los actuales modelos de prediccin de riesgo de ECV,
no pueden explicar todos los casos en los que se presenta la enfermedad, por
lo que existe un considerable inters por identificar nuevos marcadores de
riesgo.









Si bien el trmino biomarcador (marcador biolgico) fue introducido en 1989,
recin en el ao 2001 elNational Institutes of Health estandariz la definicin de
biomarcador como una caracterstica objetivamente medible y evaluada como
indicadora de procesos biolgicos normales, patolgicos, o de respuesta
farmacolgica a una intervencin teraputica .
Desde el punto de vista bioqumico son molculas sistmicas que se pueden
determinar en el laboratorio, protenas, enzimas y/o productos metablicos que
representan directa o indirectamente uno o ms procesos biolgicos o
patolgicos activos de un sistema definido o un estado de enfermedad. A fin de
comprender la diferencia entre factor de riesgo y biomarcador, es necesario
considerar que mientras un factor de riesgo debe estar asociado con la
enfermedad y participar en la va causal que conduce a la misma, un
biomarcador est asociado estadsticamente con la enfermedad pero no se
conoce su relacin con la causalidad e independencia. Un comit de expertos
de EEUU ha definido las contribuciones que debe aportar un biomarcador de
ECV para ser incorporado: a) Estar elevado o disminuido en presencia de la
enfermedad; b) Existir un fuerte cuerpo de evidencias sobre su asociacin con
la enfermedad a travs de estudios caso-control y prospectivos; c) Demostrar
su capacidad discriminante para separar casos de controles; d) Contribuir a
mejorar el poder predictor de riesgo de ECV a 10 aos calculado con la
ecuacin de Framingham (Framingham Risk Score).
A continuacin se describen algunos biomarcadores emergentes teniendo en
cuenta las etapas ms significativas que conducen a la formacin de la placa
ateroma. Se debe tener presente que esta clasificacin se elabor con la
finalidad de lograr orden y brindar una mejor comprensin del problema y que
algunos biomarcadores pueden participar simultneamente en varios procesos
de la aterognesis (inflamacin, estrs oxidativo, activacin endotelial, etc).
BIOMARCADORES DE INFLAMACIN:
Interleuquina 6 (IL-6). Pacientes con SCA han demostrado tener niveles de IL-6
superiores a los de pacientes con angina estable, pero los aumentos que se
observan no correlacionan con la severidad sino que reflejaran la
aterosclerosis presente en el sistema vascular.
Protena quimioatrayente de monocitos (MCP-1). Numerosos estudios sugieren
que MCP-1, como reflejo de la actividad de los MC, puede ser un potencial
biomarcador en pacientes con SCA ms que en pacientes con EC, debido a su
rol en la desestabilizacin y ruptura de la placa; adems, podra ser til como
objetivo teraputico.
Factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a). El estudio CARE ha demostrado que
pacientes con IAM reciente, IAM recurrente o que mueren por IAM tienen
niveles de TNF-a superiores a los controles.
Interleuquina 18 (IL-18). Esta citoquina es un marcador de inflamacin. El
estudio PRIME (Prospective Epidemiological Study of Myocardial Infarction)
demostr asociacin independiente entre la concentracin de IL-18 srica y
futuros eventos coronarios (27). El estudio sugiere que este marcador podra
agregar informacin sobre el pronstico de la enfermedad a los marcadores
tradicionales.


Interleuquina 10 (IL-10). Es una citoquina con propiedades pleiotrpicas.
Si bien los estudios son controversiales, el estudio ERA (Estrogen
Replacement and Atherosclerosis Study) inform que elevadas
concentraciones de IL-10 se asocian con un incremento en el riesgo de futuros
eventos cardiovasculares en mujeres postmenopasicas con EC.
Amiloide srico A. Se sintetiza en el hgado en respuesta a estmulos
inflamatorios. Desplaza a la Apo A1 de las HDL alterando su rol fisiolgico. El
estudio WISE (Women s Ischemia Syndrome Evaluation) hall una relacin
fuerte e independiente con futuros eventos cardiovasculares .
Protena C reactiva de alta sensibilidad (PCR-hs). La PCR-hs es un reactante
de fase aguda, marcador clnico de riesgo cardiovascular y participa directa e
indirectamente en numerosas acciones proaterognicas en el subendotelio
vascular, pero su rol en la iniciacin y progresin de la aterosclerosis todava
no est esclarecido . Los valores de corte son: bajo riesgo, menor de 1,0 mg/L;
valores medios, 1,0 3,0 mg/L; alto riesgo, mayores de 3,0 mg/L. Las muestras
son estables en freezer a -20 C por varios meses . Puede determinarse por
inmunoturbidimetria, existe material de referencia aprobado para la calibracin
de mtodos y se observ buena concordancia entre los distintos fabricantes.
Se ha logrado transferir el valor de PCR-hs del material de referencia
(CRM470) a 14 mtodos diferentes, lo cual contribuir a la armonizacin de los
resultados . La PCR-hs satisface la precisin (coeficiente de variacin interno y
externo menor de 10%) y exactitud (menor que 10%), requerida por los
paneles cientficos de la Asociacin Americana del Corazn (AHA) y del Centro
para el Control de Enfermedades y Prevencin de EEUU (CDC).
La PCR-hs predice independientemente el riesgo coronario y agrega valor
pronstico al score de riesgo de Framingham. Los valores de PCR-hs estn
aumentados en sujetos con sndrome metablico y correlacionan bien con el
nmero de componentes de ste (35). La PCR-hs y la historia familiar de EC
antes de los 60 aos han sido incorporadas en el clculo del riesgo global de
EC a 10 aos en el denominado Reynolds Risk Score mejorando la
exactitud de la prediccin del riesgo en ambos sexos . Teniendo en cuenta el
efecto antiinflamatorio de los inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A
reductasa (hipocolesterolemiantes denominados estatinas), y utilizando la
PCR-hs como biomarcador de inflamacin, el Estudio JUPITER (Justification
for the Use of Statins in Primary Prevention) se propuso determinar si la terapia
con Rosuvastatina 20 mg/da podra reducir la tasa de eventos
cardiovasculares en personas asintomticas (no-diabticas) con C-LDL<130
mg/dL y PCR-hs =2 mg/dL. Luego de un seguimiento de 4 aos sobre 17802
personas (varones =50 aos y mujeres =60 aos) se redujo la incidencia de EC
en 44% y la mortalidad por todas las causas en 20% respecto del placebos.
Recientemente un panel de expertos de la National Academy of Clinical
Biochemistry Laboratory Medicine estableci que PCR-hs alcanza los criterios
establecidos para aceptarla como un biomarcador para el manejo del riesgo de
EC en prevencin primaria . De todos los marcadores de inflamacin es el ms
aceptado para la prevencin primaria de ECV.

BIOMARCADORES DE ACTIVACIN DE LA CLULA ENDOTELIAL:
Factor de von Willebrand FvW. FvW es un biomarcador de disfuncin endotelial
cuya elevada concentracin se ha asociado con mortalidad por ECV, EC
o stroke en sujetos sanos y en pacientes con EC establecida .
Molcula de adhesin intercelular 1 soluble (ICAM-1s). Los niveles circulantes
de ICAM-1s liberadas de la superficie endotelial, han sido propuestos como
ndice de la activacin endotelial. Los estudios ARIC (Atherosclerosis Risk in
Communities Study) y PHS (Physicians Health Study) demostraron que
ICAM-1s es un predictor de riesgo de EC. Sin embargo, otros estudios no son
coincidentes. Recientemente elWomen s Health Study demostr que los
niveles de ICAM-1s fueron predictores de progresin de aterosclerosis
coronaria pero no de IAM o accidente cerebro vascular.
Molcula de adhesin a la clula vascular 1 (VCAM-1). El incremento de las
formas solubles circulantes VCAM-1 se ha vinculado la EC y EAP. Se ha
hallado aumentada en individuos con sndrome metablico juntamente con
monocitos CD54, refirmando la propensin para la aterosclerosis en sujetos
con este desorden metablico.
Selectinas. Selectina P se ha hallado elevada en pacientes con angina estable,
inestable, IAM y enfermedad cerebrovascular. Si bien algunos estudios
sostienen que selectina P es predictora de eventos cardiovasculares en
pacientes con EAP o EC y en mujeres aparentemente sanas, existen
discrepancias entre los hallazgos de diversos autores. Se ha demostrado que
los niveles de selectina E aumentan en pacientes con angina inestable e IAM.
BIOMARCADORES DE ESTRS OXIDATIVO:
El estrs oxidativo conduce a la modificacin de las LDL y constituye un
importante mecanismo de atero-gnesis y desestabilizacin de la placa.
Lipoprotenas de baja densidad oxidadas (LDLox). LDLox es un biomarcador
ligado a los desrdenes de las lipoprotenas y a la inflamacin cuyos niveles
circulantes se han asociado con la presencia de EC demostrada por
angiografa. Algunos estudios prospectivos han demostrado aumento en los
niveles de LDLox en pacientes que han muerto por causa cardiaca, o que han
sufrido IAM no fatal o angina inestable y se han observado niveles elevados en
pacientes con SCA. LDLox es un biomarcador atractivo que podra
considerarse un nexo entre los desrdenes lipoproteicos e inflamatorios que se
producen en la aterosclerosis.
Lipoprotena asociada a fosfolipasa A2 (Lp-PLA2). Esta lipasa asociada a LDL
en suero o plasma es producida por los MC y su expresin aumenta en las
lesiones aterosclerticas . Se ha reportado que el aumento de la actividad de
Lp-PLA2 se asocia con 3 veces ms riesgo de muerte o IAM recurrente.
Estudios prospectivos han demostrado que Lp-PLA2 es predictora de EC.
Mieloperoxidasa (MPO). Esta enzima secretada por neutrfilos activados y
monocitos/MC libera cido hipocloroso, un fuerte oxidante que promueve la
formacin de radicales libres. Los niveles de MPO se han visto incrementados
en sujetos con SCA, en los que tiene valor diagnstico y pronstico. Sin
embargo, para su uso en la clnica es necesaria la estandarizacin en el
manejo de las muestras y en los procedimientos analticos.
NADPH oxidasas. Esta familia de enzimas se asocia con aterosclerosis
subclnica e intervienen en el estrs oxidativo, disfuncin endotelial,
inflamacin, hipertrofia, apoptosis y migracin celular, entre otros procesos.
Isoprostanos. Los isoprostanos que resultan de la peroxidacin no enzimtica
del cido araquidnico por radicales libres, pueden ser medidos en suero u
orina y podran ser tiles como marcadores del estrs oxidativo, el cual es difcil
determinarlo in vivo . Se han hallado asociados con ECV, aunque existen
inconsistencias entre los estudios realizados. Son molculas estables y se
pueden medir con alta sensibilidad y especificidad por cromatografa gaseosa o
espectrometra de masas, lo cual restringe las determinaciones a laboratorios
de alta complejidad. Los isoprostanos pueden estar aumentados en muchos
desrdenes inflamatorios, lo que limita su valor predictivo. Los mtodos de
ELISA disponibles para realizar esta determinacin no tienen la misma
precisin y exactitud que los mtodos sealados anteriormente. Todava se
requiere ms informacin para su incorporacin en la clnica.
BIOMARCADORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO ANGIOGNICO:
Factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF). En pacientes con angina
inestable los niveles de VEGF se han correlacionado con el riesgo de
mortalidad o IAM independientemente de otros biomarcadores de necrosis
cardaca (60).
Factor de crecimiento plaquetario (PIGF). El estudio CAPTURE revel que los
niveles de PIGF son predictores de muerte o IAM no fatal independientemente
de otros biomarcadores cardiacos.
Factor de crecimiento del hepatocito (HGF). Promueve el crecimiento celular y
protege de la apoptosis. Aumentos de los niveles circulantes de HGF luego de
SCA indican mejora, aunque se debe considerar que sus niveles aumentan
luego de la administracin de heparina.
Metaloproteinasas de la matriz (MMPs). MMP-2 y MMP-9 se hallaron
aumentadas en coronarios respecto de los controles (63). MMP-9 se ha
informado elevada en pacientes con IM, angina inestable, EC y DM2. Niveles
elevados de MMP-9 asociados con disminucin en los niveles del inhibidor
TIMP-1 se los vincula con aterosclerosis coronaria prematura. Se ha detectado
una fuerte asociacin entre los niveles de MMP-9 y el riesgo de muerte por
ECV. La combinacin de las determinaciones de MMP-9 e IL-18 ha resultado
de utilidad para identificar pacientes con muy alto riesgo. MMP-10 se ha
asociado con inflamacin y aterosclerosis subclnica.
Inhibidor tisular de la metaloproteinasa. Las MMP son inhibidas por TIMP y
para su actividad requieren de la cosecrecin de estos. El estudio
ATHEROGENE mostr en pacientes con EC que el aumento de TIMP-1 fue un
predictor independiente de muerte cardiovascular.
Protena A asociada al embarazo. Es una metaloproteinasa que tambin se
utiliza para el diagnstico fetal del Sndrome de Down. Se expresa en ambos
sexos y aumenta en presencia de placas ateromatosas rotas, pero no en
placas estables. Sera til para estratificar pacientes con SCA.
BIOMARCADORES DE ACTIVACIN PLAQUETARIA:
Ligando CD40. CE, CML y MC presentes en la aterosclerosis expresan el
receptor CD40. Las plaquetas originan abundante cantidad del ligando CD40
generando procesos pro inflamatorios. Si bien algunos autores han informado
relacin entre el aumento de los niveles del ligando CD40 soluble y el
incremento en el riesgo de eventos cardiovasculares (69), otros, en cambio, no
han hallado relacin entre este biomarcador y aterosclerosis subclnica.
BIOMARCADORES DE TROMBOSIS:
Factor tisular. Es sintetizado en el subendotelio por CML y en la adventicia por
fibroblastos. Se expresa por la activacin por citoquinas de monocitos,
plaquetas y CE y se asocia con la trombosis. Esta glicoprotena, que
normalmente se expresa en la pared de los vasos, est aumentada en
circulacin en pacientes con angina inestable y con SCA.
Fibringeno. Se ha informado que es un factor de riesgo independiente de ECV
y un marcador de aterosclerosis subclnica asociado con el espesor de la
intimamedia carotdea . Los individuos con niveles de fibringeno en el tercil
ms alto tienen 2,3 veces ms riesgo de ECV respecto del tercil ms bajo. El
valor agregado por la determinacin de fibringeno a losscores de riesgo
cardiovascular es bajo y es improbable que sea til para estudios en poblacin.
Su medida en la prctica clnica no est recomendada por la insuficiente
estandarizacin de los mtodos .
Inhibidor del activador del plasmingeno-1 (PAI-1). PAI-1 es un biomarcador
informativo de trombosis y fibrinolisis cuyos niveles elevados son predictores de
riesgo cardiovascular en hombres de edad media y que se ha observado
aumenta el riesgo de recurrencia de IAM en hombres jvenes.
Activador tisular del plasmingeno (t-PA). El antgeno t-PA est asociado con
un incremento en el riesgo de IAM en hombres aparentemente sanos y en
mujeres posmenopusicas, pero los resultados de los diferentes trabajos no
son coincidentes en la fuerza de la relacin luego de ajustar para covariables.
Factor VII y VIII. La asociacin entre los niveles de factor VII y EC es
controversial aunque algunos autores lo han hallado predictor independiente.
Niveles elevados de factor VIII se han vinculado con el aumento de riesgo de
ECV.
Dmero D (DD). Es un marcador de formacin y lisis de fibrina en procesos intra
y extravasculares. Algunos autores han revelado que DD es un factor de riesgo
independiente de mortalidad cardiovascular.
Fibrinopptido A. Es un marcador de la actividad de la trombina sobre el
fibringeno. Tiene una vida media de 3 a 5 minutos en circulacin y se dosa en
orina. Los niveles excretados son muy variables y por ello no es til en la
prctica clnica (81).
BIOMARCADORES RELACIONADOS CON LOS LPIDOS:
Apolipoprotena A-1 y B (Apo A-1)(Apo B). Estudios longitudinales han
demostrado que niveles disminuidos de Apo A-1, como componente marcador
de las HDL, es un factor de riesgo independiente y mejor predictor de EC que
C-HDL. El estudio AMORIS (Apolipoprotein-Related Mortality Risk Study)
determin en 175.553 individuos adultos seguidos durante 5,5 aos, que Apo B
y Apo A-1 fueron excelentes predictores de IAM para cualquier valor de
colesterol y triglicridos en ambos sexos y todas las edades. Los marcadores
Apo B y Apo A-1 son ms informativos que las mediciones de C-LDL y C-HDL
respecto del riesgo coronario. Se ha mostrado que Apo B posee mejor poder
discriminante que los lpidos para la identificacin de coronarios y controles y
que, junto con triglicridos fue el ms fuerte discriminador de hijos cuyos
padres haban sufrido infarto de miocardio antes de los 55 aos, comparado
con individuos controles.
Apo B es componente de todas las lipoprotenas aterognicas (VLDL, IDL, LDL,
Lp(a)) y por cada una de esas partculas se encuentra una molcula de Apo B.
Es por ello que la determinacin de Apo B informa sobre el nmero de
partculas aterognicas en circulacin. La terapia con inhibidores de la 3-
hidroxi-3 metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas) tiene mayor efecto en la
reduccin de C-LDL que en el nmero de partculas LDL, y por lo tanto, Apo B
podra proveer mejor informacin teraputica que la medida de C-LDL.
Los conocimientos actuales indican que la inclusin de Apo B en el panel de
lpidos de rutina para la evaluacin del riesgo cardiovascular puede mejorar el
manejo del paciente. Se ha informado que el coeficiente de variacin entre
laboratorios se encuentra entre 3,1 6,7% (87). El percentil 50 se encuentra en
97 mg/dL, y el percentil 70 en 110 mg/dL. Los valores de corte sugeridos para
los objetivos terapeticos utilizando Apo B, comparados con C-LDL son: Apo B
menor de 80 mg/dL equivale a C-LDL menor de 100 mg/dL y Apo B menor de
100 mg/dL equivale a C-LDL menor de 130 mg/dL . Presenta la desventaja que
todava no se conoce una ecuacin de riesgo que incluya Apo B junto a los
dems factores de riesgo mayores. Cambiar de algoritmo en la clnica requiere
de educacin y podra causar alguna confusin en los mdicos y pacientes. Un
comit de expertos ha sugerido recientemente que aunque Apo B es muy buen
predictor de EC no debera ser utilizado por ahora para el manejo del riesgo
global (Nivel de evidencia B).
Se ha informado que Apo B/Apo A-I se asocia independientemente con el
riesgo coronario y fue superior como indicador a CT/C-HDL, C-LDL/C-HDL y C-
No-HDL/C-HDL
. Aunque se asocia independientemente con el riesgo coronario agrega poco
valor predictivo al score de Framingham . Apo B/Apo A-1 podra ser utilizado
como alternativa a la relacin Colesterol total/Colesterol HDL (nivel de
evidencia A).
LDL pequeas y densas. El tamao y el nmero de partculas de LDL son
marcadores predictores de ECV.



Las LDL pequeas y densas son generadas cuando el exceso de triglicridos
en las lipoprotenas VLDL es intercambiado por colesterol esterificado de las
LDL y se producen LDL ms ricas en triglicridos (por accin de la protena de
transferencia de colesterol esterificado -CETP).
Estas partculas sufren la liplisis en el hgado por accin de la lipasa heptica
y se producen las LDL pequeas y densas, ms oxidables, con mayor
penetracin en el subendotelio y ms aterognicas. El predominio de partculas
pequeas y densas se ha aceptado como un factor de riesgo emergente por
el National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III . El
colesterol de LDL pequeas y densas separadas por ultracentrifugacin podra
ser un marcador de riesgo cardiovascular y correlaciona bien con el mtodo de
dosaje por gradiente en gel de poliacrilamida . Adems de este ltimo mtodo,
puede utilizarse la resonancia magntica nuclear, pero estas tcnicas no son
aptas en la prctica clnica. Se necesitan estudios longitudinales para
demostrar su asociacin independiente con la ECV. Los datos existentes no
agregan ventajas en el manejo del riesgo global para la prevencin primaria de
la EAC.
Lipoprotena (a). La Lp(a) es un factor de riesgo continuo e independiente con
una modesta asociacin con el riesgo para EC y accidente cerebrovascular
isqumico. Los valores son estables en los individuos durante la vida. No se
conoce su rol fisiolgico pero puede promover la inflamacin, formacin de
clulas espumosas y trombosis. La apo (a) presenta numerosas isoformas y la
ms pequea est asociada con la EC.
La Organizacin Mundial de Salud acept un material de referencia para Lp(a)
pero los mtodos de dosaje muestran significativa variabilidad en la medida de
su concentracin srica. A pesar de las diferencias entre mtodos, los
individuos que se encuentran en el tercil ms alto tienen aumentado el riesgo
para EC en aproximadamente 70% respecto de aquellos en el tercil ms bajo .
Se ha sugerido 30 mg/dL para el valor de corte, el cual coincide bien con el
percentil 75 hallado en un estudio anterior . No est recomendada la
determinacin en poblacin general y estando restringida para personas con
riesgo de ECV y niveles lmites de C-LDL y altos de Apo B o en individuos con
riesgo global moderado (10%-20%) con dudas en el manejo teraputico
(aspirina o estatinas) o que tienen fuerte historia familiar de EC prematura; en
esos casos puede ser til su determinacin aunque existe insuficiente
evidencia sobre las ventajas de dosar Lp(a) para monitorear el tratamiento .
Lipoprotenas remanentes. Anormalidades cualitativas y cuantitativas en las
lipoprotenas ricas en triglicridos estn asociadas con la EC . La separacin
de los remanentes para su anlisis es difcil. El Estudio Framingham desarroll
un mtodo de separacin utilizando anticuerpos y mostr que el contenido de
colesterol en los remanentes fue un factor de riesgo independiente para ECV
en mujeres, mejor que el contenido de triglicridos en estas partculas .
Subtipos de HDL. Las HDL pequeas y densas, HDL3, tienen un importante rol
antiaterognico y podran ser un marcador emergente. En presencia de
dislipemia aterognica (hipertrigliceridemia con disminuciones en el C-HDL y
presencia de LDL pequeas y densas) pueden estar disminuidas en circulacin
y funcionalmente alteradas (menor poder antioxidante y antiinflamatorio). El
aumento selectivo de HDL3 podra ser un objetivo teraputico .

OTROS BIOMARCADORES:
Factor transformante del crecimientobeta 1 (TGF-1). El TGF-1 es un
marcador de la ECV y un posible blanco teraputico para la misma, pues
interviene en el mecanismo de accin de drogas como glitazonas y estatinas (.
TGF-1 participa en el remodelamiento vascular disminuyendo la relacin
proliferacin/apoptosis.
Leucotrienos. Los leucotrienos son mediadores inflamatorios a los que se
atribuye un importante rol en la aterosclerosis y sus complicaciones isqumicas
(SCA y stroke) aunque sern necesarios ms estudios experimentales y
clnicos para determinar su potencial como biomarcadores en ECV.

Ciclooxigenasa 2 (COX-2). Esta enzima es clave en la generacin de
prostaglandinas pro inflamatorias, como PGE
2
y parece participar en diversas
fases de la aterosclerosis. Resultados recientes indican que se han detectado
incrementos de PGE
2
en relacin con marcadores tradicionales de riesgo
aterosclertico y es un posible marcador de aterosclerosis subclnica.
La posibilidad de modular la actividad de COX-2, o de prostaglandinas
derivadas de su efecto, puede representar una nueva alternativa en la
prevencin y tratamiento de la aterosclerosis.
Homocistena. Est asociada con aumento en el riesgo de ECV. En EEUU se
asigna un valor de corte de 15 mol/L pero depende de la metodologa y de la
regin donde se vive. Existen equipos de diagnstico comerciales, pero su
determinacin no est aprobada para la poblacin general. Niveles circulantes
elevados de homocistena aumentan el riesgo de enfermedad oclusiva en
vasos coronarios, cerebrales y perifricos. Por cada incremento de 5 mol/L de
homocistena en suero el riesgo de EAC aumenta 20%, independientemente de
los factores de riesgo tradicionales . La hiperhomocisteinemia se puede originar
en causas genticas, dficit de vitaminas B6, B12 o cido flico en la
alimentacin, ciertos medicamentos y tambin por falla renal. El mecanismo de
accin es incierto y se especula que su accin sera a travs de generar un
estrs oxidativo sobre las CE produciendo una menor biodisponibilidad de NO y
desencadenando mltiples procesos proaterognicos .
Adiponectina. Esta protena producida por el tejido adiposo tiene acciones
antiaterognicas y actuara inhibiendo la formacin de la placa ateromatosa en
casi todas sus etapas . Se ha demostrado que los niveles circulantes elevados
de adiponectina estn asociados con un bajo riesgo de EC independientemente
de otros factores de riesgo conocidos .
Neopterina. Esta enzima producida por los MC estimulados con INF-? es
considerada un marcador de activacin monocitos-MC. Varios estudios han
establecido su rol en la EC, revelando que sus niveles estn elevados
principalmente en pacientes con SCA y tiene valor predictivo para pacientes
con SCA y EC estable .





CASOS CLINICOS
CASO CLNICO N 1. ATEROSCLEROSIS.
Paciente de 56 aos, hipertenso, medicado con valsartan 160 mg/da +
amlodipino 5 mg /da: Fuma aprox. 15 cigarrillos diarios desde los 18 aos de
edad. Es empleado de oficina y no tiene actividad fsica desde hace varios
aos. Suele ingerir comidas rpidas.
No ha presentado molestias, excepto algunos episodios de lumbalgia que
mejoraron con analgsicos. No refiere haber tenido dolor de pecho, ni en
reposo ni con los esfuerzos.
Examen Fsico
TA: 140/90 mmHg, Frec. Card.: 75 lat. /min, Frec, Resp.: 16 ciclos/min.
IMC: 32
Dimetro cintura: 110 cm No presenta signos de insuficiencia cardaca.
Los pulsos arteriales poplteos y pedios estn disminuidos, a predominio
derecho.
Anlisis de Laboratorio
Hemoglobina: 14 g/dl
Glucemia: 90 mg/dlUremia: 38 mg /dl
Colesterol total: 310 mg /dl
Colesterol LDL: 220 mg /dl
Colesterol HDL: 40 mg /dl
Triglicridos: 210 mg /dl
CASO CLINICO N 2
Varn de 68 aos de edad con historia de arterioesclerosis de troncos
supraarticos con varios episodios de amaurosis fugaz derecha de dos aos de
evolucin, tras los que se estableci un infarto en el territorio de la arteria
cerebral media derecha que dej como secuela una hemiparesia izquierda 4/5.
En ese momento se le realiz una ecografa Doppler de troncos supraarticos
en la que se observ una oclusin de la arteria cartida interna derecha y una
arteria cartida externa ipsilateral de pequeo calibre.

CASOS CLINICO N 3
Caso clnico: Hipercolesterolemia Familiar
El seor Juan M., de 32 aos de edad, concurre a una clnica debido a la
presencia de bultos en los tendones de manos y piernas. Le toman una
muestra de sangre y le realizan una serie de anlisis obtenindose, entre otros,
los siguientes resultados:

Colesterol total: 400 mg/dl
Colesterol-LDL: 350 mg/dl
Indagando en los antecedentes del paciente, el mdico encuentra que su padre
sobrevivi a un ataque cardaco. Estudios genticos revelaron que Juan M.
Tiene una alteracin en el gen que codifica para el receptor de LDL.
Inmediatamente el mdico le prohbe fumar, le asigna una rutina de ejercicios
fsicos y le propone un plan de alimentacin con bajo contenido en grasas
saturadas.
Paralelamente le receta un tratamiento con las siguientes drogas: Zarator 10mg
(Atorvastatin clcico) y Colesteramina-Resincolesteramina
























Aterosclerosis
Perspectiva Bioqumica de la formacin de las placas de ateroma
La ateroclerosis es la acumulacin de material adiposo llamado placa en las
paredes de las arterias. la formacin de la placa empienza en el que las
lipoprotenas de baja densidad (LDL), encargadas de transportar el colesterol
de la circulacin, se ve modificado.
Existen cinco tipos bsicos de lipoprotenas transportadoras de grasas y a
continuacin las nombraremos en orden ascendente de densidad y en orden
decreciente de ncleo. las primeras en la lista son los quilomicrones, seguidas
por las lipoprotenas de muy baja densidad, a continuacin le siguen las
lipoprotenas de densidad intermedia; inmediatamente tenemos a las
lipoprotenas de baja densidad y por ltimo a las lipoprotenas de alta densidad.
para este caso, nos enfocaremos en el estudio de la lipoprotena de baja
densidad ya que es aquella que est implicada en la formacin de las placas de
ateroma.
La lipoproetna de baja densidad, al permanecer mucho tiempo dentro de la
arteria, y no ser metabolizado el contenido de lpidos que transporta la misma,
se ve modificada dentro del capilar sanguineo.
La modificacin de la LDL se ve mediada por factores como los radicales libres
tales como el xido de hidrgeno, superxido de hidrgeno, xido ntrico, etc
adicionalmente, a la LDL se le van adhiriendo restos de clulas adyacentes
como musculo liso. Todos estos factores hacen que la molcula normal de LDL
se modifique totalmente y por ende el ceurpo lo identifique como agente
agresor. en la superficie que recubre al LDL modificado existen receptores para
los macrfagos estos receptores son los llamados recolectores de desechos o
"scanvergs" los cuales, se acoplan a los macrfagospara ser fagocitados.
dentro del macrfago, se produce la esterificacin del colesterol que se
encontraba dentro de la LDL modificada; esterificacin que es mediada por la
enzima colesterol acil transferasa. una vez que se ha esterificado el colesterol,
este se libera de la lipoprotena (dentro del macrfago) y al microscopio, es
posible apreciarlo a manera de una sustancia espumosa a lo que se denomina
estras grasas o clulas espumosas. una vez que este fenmeno ocurre, el
macrfago se ve degradado y por ende, el colesterol, es liberado en la luz del
capilar sanguineo.
Cuando el colesterol ha sido liberado, este viaja por el torrente sanguineo hasta
llegar a una arteria de pequeo calibre y comenzar a obstruir la luz del vaso
sanguneo produciendo dando lugar a la isquemia la cual culminara en en una
falta de oxigenacin del tejido y por ende en una muerte celular del mismo
(necrosis)