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Midazolan: dosificacin

Dosis estndar: MIDAZOLAM es un agente sedante potente que requiere de individualizacin de la


dosis y administracin lenta. La dosis debe ser individualizada y fraccionada de acuerdo al nivel
deseado de sedacin, dependiendo de las necesidades fsicas, el estado clnico, la edad y el uso de
medicamentos concomitantes. En adultos mayores de 60 aos, as como en pacientes debilitados o
crnicamente enfermos, la dosis debe ser determinada con precaucin, tomndose en consideracin
los factores especiales relacionados a cada paciente.

a) Sedacin del estado de conciencia:

Para la sedacin basal (del estado de conciencia) previo a intervenciones diagnsticas o quirrgicas,
MIDAZOLAM se administra por va IV. La dosis debe ser individualizada y fraccionada, no debindose
administrar en forma rpida o en inyeccin nica en bolo. El inicio de la sedacin puede variar
individualmente, dependiendo del estado fsico del paciente y de las circunstancias detalladas de la dosis
(como la velocidad de administracin, la cantidad de dosis). De ser necesario, las dosis subsecuentes
pueden administrarse de acuerdo a las necesidades individuales. El frmaco inicia su efecto en
aproximadamente 2 minutos despus de que la inyeccin ha sido administrada. El promedio del tiempo
en alcanzarse el efecto mximo es de 2.4 minutos.

Adultos: La inyeccin IV de MIDAZOLAM debe realizarse lentamente, a una velocidad de
aproximadamente 1 mg en 30 segundos. En adultos menores de 60 aos de edad, la dosis inicial es
de 2.5 mg administrada 5 a 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la
administracin de dosis adicionales de 1 mg. El promedio de la dosis total ha sido encontrado en el rango
de 3.5 a 7.5 mg. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 5.0 mg. En adultosmayores de
60 aos de edad y en pacientes debilitados o crnicamente enfermos, la dosis inicial debe disminuirse
hasta 1.0 mg y administrarse 5 o 10 minutos antes del inicio del procedimiento. Puede ser necesaria la
administracin de dosis adicionales de 0.5 o 1 mg. Debido a que en estos pacientes el efecto mximo
puede alcanzarse menos rpidamente, las dosis adicionales de MIDAZOLAM deben fraccionarse muy
lentamente y con cuidado. Usualmente no es necesaria una dosis total mayor de 3.5 mg.

Nios: IM: En nios la dosis es de 0.1 a 0.15 mg/kg administrada 5 o 10 minutos antes del inicio del
procedimiento. En pacientes con mayor ansiedad, puede administrarse hasta 0.5 mg/kg. Usualmente no
es necesaria una dosis total mayor de 10.0 mg. I.V.: La dosis de MIDAZOLAM deber fraccionarse
lentamente hasta obtener el efecto clnico deseado. La dosis inicial de MIDAZOLAM debe ser
administrada durante 2 a 3 minutos. Se debe esperar de 2 a 3 minutos adicionales para evaluar
completamente el efecto sedante, antes de iniciar un procedimiento o repetir una dosis. Si es necesaria
una sedacin adicional, continuar con dosis fraccionadas en pequeos incrementos hasta obtener el nivel
apropiado de sedacin. En lactantes y nios menores de 5 aos de edad se puede requerir de dosis
sustancialmente mayores que en nios mayores y adolescentes.

Pacientes peditricos menores de 6 meses: Se dispone de informacin limitada en pacientes
peditricos menores de 6 meses, no intubados. Los pacientes peditricos menores de 6 meses son
particularmente vulnerables a la obstruccin de vas areas e hipoventilacin, por lo tanto es esencial el
fraccionamiento de la dosis con pequeos incrementos para obtener el efecto clnico y un monitoreo
cuidadoso.

Pacientes peditricos de 6 meses a 5 aos: La dosis inicial es de 0.05 a 0.1 mg/kg. Puede ser
necesaria una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para alcanzar los niveles deseados de sedacin, pero no
deber excederse de 6 mg.

Pacientes peditricos de 6 a 12 aos: La dosis inicial es de 0.025 a 0.05 mg/kg. La dosis total es de
0.4 mg/kg hasta un mximo de 10 mg.

Pacientes peditricos de 12 a 16 aos: Utilizar la dosis recomendada en los adultos.

b) Anestesia:

Premedicacin: La premedicacin con MIDAZOLAM administrada poco antes de un procedimiento
produce sedacin (induccin del sueo o somnolencia y alivio de la angustia) y alteracin de la memoria
en el preoperatorio. MIDAZOLAM tambin puede administrarse en combinacin con anticolinrgicos.
Para esta indicacin, MIDAZOLAM debe administrarse por va IM profunda en un msculo mayor, de 20 a
60 minutos antes de la induccin de la anestesia.

Adultos: Para la sedacin preoperatoria (induccin del sueo o somnolencia y alivio de la angustia) y
para alterar la memoria de los eventos preoperatorios, la dosis recomendada en adultos con buen perfil
de riesgo (estado fsico I y II de ASA y pacientes menores de 60 aos) es de 0.07 a 0.1
mg/kg(aproximadamente 5 mg). La dosis debe ser disminuida e individualizada cuando se administra
MIDAZOLAM a los ancianos y a pacientes debilitados o crnicamente enfermos. Se recomienda una
dosis de 0.025 a 0.5 mg/kg si no existe la administracin concomitante de narcticos. La dosis usual es
de 2 a 3 mg. En pacientes mayores de 70 aos, MIDAZOLAM IM debe ser administrado con precaucin,
bajo observacin continua, debido a que puede producirse una excesiva somnolencia.

Nios: En nios con edad entre 1 y 15 aos se requiere de dosis proporcionalmente ms altas que en
los adultos en relacin al peso corporal. El rango de dosificacin de 0.08 a 0.2 mg/kg de MIDAZOLAM
administrado por va IM, ha demostrado ser efectivo y seguro. Se recomienda que MIDAZOLAM se
administre en forma profunda en un msculo mayor, 30 a 60 minutos antes de la induccin de la
anestesia.

Administracin rectal en nios: La dosis total de MIDAZOLAM, usualmente 0.4 mg/kg, con un rango
entre 0.3 y 0.5 mg/kg, debe ser administrado 20 a 30 minutos antes de la induccin de la anestesia. La
administracin rectal de la solucin de la ampolleta se realiza por medio de un aplicador de plstico fijado
en el extremo de la jeringa. Si el volumen que se va a administrar es demasiado pequeo, puede
adicionarse agua para hacer un volumen hasta de 10 ml.

Induccin (adultos): Si se utiliza MIDAZOLAM para la induccin de la anestesia antes de la
administracin de otros agentes anestsicos, la respuesta individual es variable. La dosis deber
fraccionarse hasta obtener el efecto deseado, de acuerdo con la edad y estado clnico del paciente.
Cuando se utiliza MIDAZOLAM antes de otros agentes IV para la induccin de la anestesia, la dosis
inicial de cada agente puede ser significativamente disminuida, hasta 25% de la dosis inicial usual de los
agentes individuales. El nivel deseado de anestesia se alcanza con la administracin de dosis
graduales. La dosis de induccin IV de MIDAZOLAM debe administrarse lentamente en incrementos.
Cada incremento no mayor de 5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo
intervalos de 2 minutos entre los sucesivos incrementos. En adultos normales mayores de 60 aos,
usualmente ser suficiente una dosis de 0.15 a 0.2 mg/kg administrada IV durante 20 a 30 segundos,
dejando 2 minutos para observar el efecto. Una dosis inicial de 0.2 mg/kg es recomendable para
pacientes ancianos con perfil bajo de riesgo quirrgico (ASA I y II). En algunos pacientes con enfermedad
sistmica grave o debilitamiento, puede ser suficiente una dosis todava menor. En adultos no
premedicados menores de 60 aos, la dosis puede ser ms alta (0.3 a 0.35 mg/kg), administrada IV
durante 20 a 30 segundos y permitiendo aproximadamente 2 minutos para observar el efecto. Si se
requiere la induccin completa, pueden utilizarse incrementos de aproximadamente el 25% de la dosis
inicial del paciente. La induccin puede a su vez ser completada con la inhalacin de anestsicos
lquidos voltiles. En casos resistentes puede usarse una dosis total hasta de 0.6 mg/kg para la
induccin, pero dichas dosis mayores pueden prolongar la recuperacin. En pacientes ancianos no
premedicados usualmente se requiere de menor cantidad de MIDAZOLAM para la induccin; se
recomienda una dosis inicial de 0.3 mg/kg. En pacientes no premedicados con enfermedades sistmicas
graves o afecciones debilitantes, generalmente requieren de menor cantidad de MIDAZOLAM para la
induccin. Una dosis inicial de 0.2 a 0.25 mg/kg ser usualmente suficiente; en algunos casos puede ser
suficiente dosis tan pequeas como 0.15 mg/kg.MIDAZOLAM no est recomendado para la induccin de
la anestesia en nios, debido a que la experiencia es limitada.

Mantenimiento

Adultos: El mantenimiento del nivel deseado de la inconciencia, puede alcanzarse ya sea por
pequeos incrementos adicionales intermitentes IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg) o por infusin continua
de MIDAZOLAM IV (rango entre 0.03 y 0.1 mg/kg/hora), tpicamente en combinacin con analgsicos.
La dosis y los intervalos entre las dosis varan de acuerdo a la reaccin individual del paciente. En adultos
mayores de 60 aos y en pacientes debilitados o crnicamente enfermos, pueden requerirse dosis
menores de mantenimiento.

Nios: En nios que reciben ketamina para la anestesia (ataralgesia), se recomienda una dosis IM de
MIDAZOLAM de 0.15 a 0.20 mg/kg. Un nivel de sueo suficientemente profundo se obtiene generalmente
despus de 2 a 3 minutos.

c) Sedacin IV en la unidad de cuidados intensivos:

El nivel deseado de sedacin se alcanza con el fraccionamiento gradual de la dosis de MIDAZOLAM,
seguida ya sea por la infusin continua o bolos intermitentes, de acuerdo a la necesidad clnica, el estado
fsico, la edad y medicamentos concomitantes (ver Interacciones medicamentosas y de otro gnero).

Adultos: La dosis de carga IV debe administrarse lentamente en incrementos. Cada incremento de 1 a
2.5 mg debe ser inyectado durante 20 a 30 segundos, permitiendo un periodo de 2 minutos entre los
incrementos sucesivos. La dosis de carga IV puede oscilar desde 0.02 hasta 0.3 mg/kg, pero usualmente
no es necesaria una dosis total mayor de 15 mg. En pacientes hipovolmicos, con vasoconstriccin o
hipotrmicos, la dosis de carga debe ser disminuida u omitida. Cuando se administra MIDAZOLAM con
analgsicos potentes, los ltimos deben administrarse primero para que los efectos sedantes de
MIDAZOLAM puedan ser evaluados en forma segura, despus de confirmar cualquier sedacin causada
por los analgsicos. El rango de la dosis de mantenimiento es de 0.03 a 0.2 mg/kg/hora. En pacientes
hipovolmicos, con vasoconstriccin o hipotrmicos, la dosis de mantenimiento debe ser disminuida. El
nivel de sedacin debe evaluarse regularmente, si el estado del paciente lo permite.

Nios: 0.05 a 0.2 mg/kg administrado IV durante un mnimo de 2 a 3 minutos, para establecer el efecto
clnico deseado (MIDAZOLAM no debe ser administrado en infusiones intravenosas rpidas), seguido de
una infusin IV continua a dosis de 0.06 a 0.12 mg/kg/hora (1 a 2 /kg/min). La velocidad de infusin
puede ser aumentada o disminuida (generalmente hasta 25% de la velocidad de la infusin inicial o
subsecuente), segn sea requerido, o pueden administrarse dosis suplementarias IV de MIDAZOLAM
para incrementar o mantener el efecto deseado. Al iniciar una infusin con MIDAZOLAM en pacientes
hemodinmicamente comprometidos, la dosis usual de carga debe ser dividida en pequeos incrementos
y el paciente deber ser vigilado en su estado hemodinmico, ya que puede producirse hipotensin.
Estos pacientes tambin son vulnerables a los efectos depresores respiratorios de MIDAZOLAM y
requieren de un monitoreo cuidadoso de la frecuencia respiratoria y saturacin de oxgeno.

Neonatos: MIDAZOLAM debe administrarse como infusin IV continua, iniciando con 0.03 mg/kg/hora
(0.5 /kg/min) en neonatos menores de 32 semanas o 0.06 mg/kg/hora (1 /kg/min) en neonatos mayores
de 32 semanas. En los neonatos no se utilizan dosis de carga intravenosa, sino que la infusin puede
administrarse ms rpidamente durante las primeras horas, para establecer el nivel plasmtico
teraputico. La velocidad de infusin debe ser cuidadosamente reevaluada en forma frecuente,
particularmente despus de las primeras 24 horas, de tal manera que se administra la mnima dosis
efectiva posible y se reduzca el potencial de acumulacin del frmaco.

Fuente
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 4:42

Midazolam cuanfo fue sintetizado y por quien?
Midazolam 8 Cloro-6 - (2 Fluorofenil)- 1- Metil 4H imidazo (1,5 -a) (1,4) benzodiazepina, es una
benzodiazapina utilizada para premedicacin, sedacin y como agente inductor, que fue sintetizada en
1976 por Fryer y Wasler; posee una estructura en anillo que cuando se encuentra en un pH menos
de 4 el anillo benzodiazepinico se abre reversiblemente lo que lo hace soluble en agua pero
inactivo, en pH mayor de 4 permanece cerrado por lo tanto liposoluble y activo, lo cual conlleva a
su absorcin rpida en el tracto gastrointestinal y en el cerebro despus de la administracin
endovenosa. Los mecanismos de accin de este frmaco estn relacionados con su alta afinidad por los
receptores benzodiazepnicos mayor que la del diazepam, interferencia con la recaptacin del GABA y
por lo tanto inhibicin neuronal. Tras la aplicacin endovenosa, el Midazolam procede a una fase de
distribucin (T1/2 < ) que comprende la mitad del tiempo del diazepam y la eliminacin (T1/2B ) dura 1/10
con referencia al mismo, motivo por el cual junto con la mayor estabilidad hemodinmica que ofrece
incluso comparada con el tiopental sdico, la menor incidencia de depresin respiratoria, la amnesia
anterograda que provoca y sus pocos efectos irritativos locales se hace interesante su investigacin. As
pues, teniendo en cuenta las mencionadas propiedades del Midazolam y recordando los requisitos que
debe reunir un inductor ideal como son: producir rpidamente la prdida de la conciencia en el momento
de la induccin, metabolizacin y eliminacin rpidas, brindar pronto y agradable despertar de la
Anestesia, carecer de efectos depresores o estimulantes sobre el aparato circulatorio y respiracin; no
producir reacciones locales, ser estable en solucin acuosa, ser compatible con otros preparados y
soluciones endovenosas y ser bien aceptadas por los pacientes; consideramos que el Midazolam puede
ofrecer muchas ventajas sobre los inductores convencionales.
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 3:13















Mecanismos de accin de las benzodiacepinas
Todas las benzodiacepinas actan aumentando la accin de una sustancia qumica natural del cerebro,
el GABA (cido gamma-aminobutrico). El GABA es un neurotransmisor, es decir, un agente que
transmite mensajes desde una clula cerebral (neurona) hacia otra. El mensaje que el GABA transmite
es un mensaje de inhibicin: le comunica a las neuronas con las que se pone en contacto que
disminuyan la velocidad o que dejen de transmitir. Como ms o menos el 40% de los millones de
neuronas del cerebro responden al GABA, esto significa que el GABA tiene un efecto general
tranquilizante en el cerebro: de cierta forma, es el hipntico y tranquilizante natural con que cuenta el
organismo. Las benzodiacepinas aumentan esta accin natural del GABA, ejerciendo de esta forma
una accin adicional (frecuentemente excesiva) de inhibicin en las neuronas.

Diagrama del mecanismo de accin del neurotransmisor natural GABA (cido gamma-
aminobutrico) y de las benzodiacepinas en las clulas del sistema nervioso (neuronas) en el
cerebro


(1,2) Impulso nervioso que hace que el GABA sea
liberado de los sitios en que est almacenado en la neurona 1

(3) El GABA liberado en el espacio interneuronal

(4) El GABA reacciona con los receptores de la neurona 2; la reaccin permite la entrada de los iones de
cloruro (Cl-) en la neurona

(5) Este efecto inhibe o detiene el progreso del impulso nervioso

(6,7) Las benzodiacepinas reaccionan con el sitio de refuerzo de los receptores GABA

(8) Esta accin aumenta los efectos inhibidores del GABA; el impulso nervioso en curso puede quedar
bloqueado completamente

La forma en que el GABA transmite su mensaje inhibidor es a travs de lo que podramos llamar un
inteligente dispositivo electrnico. Su reaccin con los sitios especiales (receptores GABA) ubicados en
la parte exterior de la neuronaque lo recibe abre un canal, permitiendo as que las partculas con carga
negativa (iones de cloruro) entren en la neurona. Estos iones negativos "sobrecargan" la
neurona, debilitando la respuesta de la misma a otros neurotransmisores que, en condiciones
normales, la excitaran.Las benzodiacepinas tambin reaccionan en sus propios sitios especiales
(receptores benzodiacepnicos) que precisamente estn ubicados en los receptores GABA. La
combinacin de una benzodiacepina con su receptor potencia la accin del GABA, lo cual permite que
entre en las neuronas una mayor cantidad de iones de cloruro, aumentando as la resistencia de la
neurona a la excitacin. Los distintos subtipos de receptores benzodiacepnicos tienen acciones
levemente distintas. Uno de estos subtipos, (el alfa 1) es el responsable de los efectos sedativos, otro
(el alfa 2) es el que ejerce efectos ansiolticos, mientras que ambos, el alfa 1 y el alfa 2, como tambin
elalfa 5, son los responsables de los efectos anticonvulsivos. Todas las benzodiacepinas se combinan,
en mayor o menor grado, con todos estos subtipos y todas aumentan la actividad del GABA en el
cerebro.

Como resultado de este incremento de la actividad inhibidora del GABA causada por las
benzodiacepinas, disminuye la produccin cerebral de neurotransmisores excitativos, incluso se
reduce la produccin de norepinefrina (noradrenalina), serotonina, acetil-colina y dopamina. Estos
neurotransmisores excitativos son necesarios para las funciones involucradas en el estado normal de
vigilia y alerta, memoria, tono muscular y coordinacin, respuestas emocionales, secreciones de las
glndulas endocrinas, control del ritmo cardaco y de la tensin sangunea y para muchas otras
funciones, todas las cuales pueden ser perjudicadas por las benzodiacepinas. Hay otros receptores
benzodiacepnicos, no relacionados con el GABA, que se encuentran en el rin, colon, clulas
sanguneas y corteza suprarrenal, y que pueden ser afectados por algunas benzodiacepinas. Estos
efectos directos e indirectos son responsables de los bien conocidos efectos adversos causados por el
uso de las benzodiacepinas.

Fuente

Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 17:14










Midazolam: farmacocintica
Es una benzodiacepina de accin corta; pertenece al grupo de las imidazobenzodiacepinas; es una sustancia lipoflica
de escasa hidrosolubilidad. Gracias al nitrgeno bsico en la posicin 2 del anillo imidazlico, puede formar cidos y
sales hidrosolubles que dan soluciones acuosas.

Su mecanismo de accin consiste en que el midazolam se fija en el sistema nervioso a los receptores especficos
e inhibe la transformacin del cido gammaaminobutrico y glicina; estos efectos teraputicos son desencadenados
por la interaccin con sitios alostricos de reconocimiento de las benzodiacepinas y de los receptores GABA A.

Farmacocintica:

Despus de su administracin endovenosa en la primera fase de distribucin, el midazolam pasa a espacios de fcil
acceso al cabo de 15 minutos; la concentracin plasmtica se reduce del 10 al20%, y al cabo de dos horas hay 5% de
la concentracin inicial.

En la fase de distribucin siguiente se alcanza un equilibrio con el resto del cuerpo y dicha fase termina al principio
de la tercera hora.

La tasa de extraccin por el hgado asciende de 30-60% y la depuracin plasmtica total oscila entre 300 y 400 ml
por minuto.

El midazolam se elimina rpidamente por metabolizacin (hidroxilacin) y formacin de glucornidos: alfa
hidroximidazolam, 4 hidroximidazolam y alfa 4 hidroximidazolam. El principal metabolito activo es
el alfahidroximidazolam, que aparece en la orina hasta 24 horas despus de un 60-80% de la dosis administrada; los
dos metabolitos restantes se forman en cantidades mnimas.

Una dosis de 50 a 100 g/kg. por va endovenosa proporciona sedacin, ansilisis, amnesia antergrada; dosis
de 100-200 g/kg. provocan hipnoinduccin, con una latencia media de tres minutos, con una duracin promedio
de 13 minutos y una recuperacin total de dos horas.

Para mantenimiento de la anestesia en infusin, la dosis recomendada oscila de 200-400 g/kg./h.

En cuanto al efecto amnsico, la duracin media es de 40 3 minutos.

Produce descenso de la presin arterial sistmica del 9 al 12%, con elevacin de la frecuencia cardiaca en 13% y
del gasto cardiaco.

Deprimediscretamente el centro respiratorio, disminuyendo el 32% de la respuesta de la ventilacin al bixido de
carbono; la depresin mxima se produce a los tres minutos y puede an observarse a los 20 minutos; si se
administra demasiado rpido o a dosis altas puede producir apnea.

El midazolam ha dado pruebas de tolerarse bien y de tener un amplio espectro teraputico; no causa efectos
embriotxicos, teratognicos ni mutagnicos. Est contraindicado en la hipersensibilidad conocida a las
benzodiacepinas, miastenia gravis y glaucoma de ngulo cerrado; se deber tener precaucin en pacientes con
enfermedad heptica o renal, ya que se pueden prolongar sus efectos. En casos raros pueden presentarse reacciones
paradjicas. Finalmente, potencia los efectos depresores de los neurolpticos, tranquilizantes, antidepresivos,
hipnticos, analgsicos morfnicos.

Fuente
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 17:20

Farmacologa del Midazolam
El midazolam es una benzodiacepina de accin corta que se liga al receptor benzodiacepnico
esteroespecfico sobre el sitio GABA neuroespecfico con el sistema nervioso central, incluyendo el
sistema lmbico y la formacin reticular. El incremento del efecto inhibitorio de GABA sobre la
excitabilidad neuronal se da por el incremento de la permeabilidad de la membrana neuronal a iones
cloro. Estos cambios en iones cloro resulta en hiperpolarizacin (con menor estado excitable) y
estabilizacin.
La accin farmacolgica del Midazolam se caracteriza por producir un efecto rpido y de corta duracin
debido a su rpido metabolismo. Tiene un efecto inductor del sueo y sedante muy rpidos, con
intensidad pronunciada. Tambin ejerce un efecto ansioltico, anticonvulsivante y relajante muscular. Su
administracin intramuscular o intravenosa induce amnesia antergrada (incidencia mayor al 50%) de
corta duracin.
Del midazolam se han reportado los siguientes efectos adversos ms comunes: hipo, nusea, vmito,
espasmo larngeo, disnea, alucinaciones, mareo, ataxia, movimientos involuntarios. Tambin produce
baja de la presin arterial, baja saturacin de oxgeno y cambios en el ritmo cardaco y respiratorio. Con
una sobredosificacin puede ocurrir depresin ventilatoria, apnea, arreflexia, arresto respiratorio y o
cardaco (usualmente en combinacin con frmacos depresores del sistema nervioso central) y episodios
hipotensivos severos.
Como el midazolam es metabolizado a un metabolito activo llamado alfahidroximidazolam, que se
acumula en caso de insuficiencia renal aguda, en este tipo de pacientes puede ocurrir fcilmente una
sedacin ms prolongada de lo esperado. Los efectos del midazolam se potencializan y as llevan a
efectos indeseados, por interacciones con medicamentos inhibidores de la enzima CYP3A4 del
citocromo P450, como es el caso del ketoconazol o de intraconazol, mismos que dan lugar a un
incremento del rea bajo la curva del midazolam en 10 a 15 veces y a un incremento de las
concentraciones plasmticas en fase de equilibrio de 3 a 4 veces.
En la administracin intravenosa se recomienda que esta se practique lentamente (unos 2.5 mg en 10
segundos para la induccin de la anestesia y 1 mg en 30 segundos para la sedacin conciente). El
efecto se instaura unos 2 minutos contados desde el comienzo de la inyeccin
Los efectos de la sobredosis con midazolam (y otras benzodiacepinas) pueden ser controlados con
flumazenil. El flumazenil es una imidazobenzodiacepina que bloquea los efectos centrales de las
benzodiacepinas por interaccin competitiva a nivel del receptor. Por lo tanto es un antagonista de las
benzodiacepinas indicado para revertir los efectos centrales (la sedacin, debilitacin de la memoria,
disminucin de actividad psicomotora y depresin ventilatoria) de estos medicamentos. Generalmente el
flumazenil se utiliza a una dosis entre 0.2 a 3 mg administrados intravenosamente y si no se obtiene un
nivel adecuado de conciencia a los 30 segundos, debe administrarse otra dosis de 0.3 mg a 0.5 mg a
intervalos de 1 minuto, hasta un mximo de 3 mg. Ocasionalmente, algunos pacientes requieren una
dosis total de 5 mg y si a la misma no responden luego de 5 minutos, lo ms probable es que la causa
de la sedacin no sea una benzodiacepina
Fuente
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 12:52



Cambios farmacocinticos y farmacodinmicos de Midazolam en pacientes crticos
El Midazolam es una benzodiazepina muy utilizada en reanimacin por sus propiedades sedativas,
incrementando el confort, disminuyendo el stress y facilitando los procedimientos diagnsticos y
teraputicos invasivos y ventilacin mecnica asistida.

El Midazolam puede ser utilizado en pacientes con falla respiratoria y/o cardiaca y en neurocirugas,
siendo el principal inconveniente de la utilizacin de esta droga en pacientes crticos la variabilidad
interindividual.

Ejerce su accin a nivel de los receptores centrales de benzodiazepinas, siendo este receptor
integrante del complejo supramolecular, incluyendo el receptor GABA-A, el receptor de los
barbitricos y de la picrotoxina. La unin al receptor permite la apertura de canales de cloro,
produciendo la hiperpolarizacin de la membrana celular.

El efecto de las benzodiazepinas depende de factores externos e internos tales coma la intensidad y la
naturaleza del estmulo, el efecto neuronal del estmulo y la cantidad de GABA presente a nivel
intersinptico, explicando de esta forma la variabilidad interindividual observadas en la prctica clnica
con Midazolam.

El metabolito heptico (1-OH-Midazolam) posee actividad farmacolgica equipotente.

Las ventajas del Midazolam en los pacientes ventilados incluyen:

Corta vida media de eliminacin (t1/2)
Solubilidad en agua
Buena tolerancia hemodinmica
Baja incidencia de efectos adversos
Disponibilidad de una antagonista farmacolgico.

En reanimacin, las concentraciones plasmticas promedio en los pacientes despiertos, somnolientos y
sedados resultaron de 12578 ng/ml, 346208 ng/ml y 661447 ng/ml respectivamente. Los niveles
sedativos del Midazolam se logran con concentraciones plasmticas mayores a los 150 ng/ml.
Existen diferencias farmacocinticas que incluyen los siguientes factores:
Factores fisiolgicos:

a) Ritmo circadiano: la eliminacin de Midazolam es ms importante por la tarde que por la maana
(debido a modificaciones en la actividad enzimtica heptica).

b) Edad: las personas aosas presentan un incremento del volumen de distribucin y la vida media
de eliminacin. En los prematuros, la eliminacin del frmaco se encuentra retardada por una
disminucin de la tasa de depuracin y un incremento de la vida media.

c) Sexo: la influencia del sexo en los parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos del Midazolam es
controversial, reportando algunos mayor variabilidad interindividual en las pacientes de sexo femenino.

d) Obesidad: se ha observado un aumento del volumen de distribucin y de la vida media de eliminacin
sin modificaciones sustanciales en la depuracin del frmaco.




Factores patolgicos:

e) Insuficiencia renal: se ha observado un efecto sedativo prolongado, debido a una disminucin en la
unin a protenas plasmticas y a un aumento del volumen de distribucin.

f) Insuficiencia heptica: incrementa la vida media de eliminacin por una disminucin en el metabolismo.

g) Insuficiencia cardaca: provoca un aumento de la vida media de eliminacin.

h) Tipo de intervencin quirrgica: en las cirugas mayores (abdominales y torxicas), la eliminacin es
ms lenta comparadas con las cirugas menores o ginecolgicas.

Diferencias farmacocinticas de Midazolam en pacientes de UTI

Factores que influyen:

Disminucin de la perfusin heptica
Disminucin del metabolismo y unin a protenas
Polimedicacin
Hipovolemia

Variabilidad interindividual

Las concentraciones de Midazolam para lograr una sedacin ptima son muy variables de un
individuo a otro y tambin en un mismo individuo.

La perfusin continua del Midazolam, requiere en muchas circunstancias de un incremento de la dosis
para lograr la sedacin debido a un fenmeno de tolerancia.

La acumulacin en el organismo de Midazolam puede deberse a una alteracin en la tasa de
depuracin secundaria a una insuficiencia heptica o renal.

Variabilidad farmacogenmica a nivel de la actividad enzimtica del CYP3A4, enzima heptica
vinculada al metabolismo de gran cantidad de frmacos. Pacientes con alta o baja actividad de esta
enzima pueden tener una respuesta subteraputica o txica respectivamente. Se han demostrado
diferencias en la actividad enzimtica entre distintas poblaciones tnicas, como en el estudio comparativo
realizado ente africanos y europeos.

Pacientes con una puntuacin alta en el sistema APACHE II (The Acute Phisiology and Chronic Health
Evaluation) presentan una disminucin en el depuramiento intercompartimental del frmaco.

Fuente
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 11:41






Benzodiazepinas: mecanismo de accin
El cido gamma aminobutrico (GABA) es el principal mediador inhibidor en el cerebro, donde es el
transmisor en 20 a 30% de las sinapsis del SNC, tambin es el mediador responsable de lainhibicin
presinptica. El GABA se encuentra en altas concentraciones en el asta dorsal de la mdula espinal,
en particular en la sustancia gelatinosa y un tipo especfico de receptores GABA (GABAA) podran
desempear un papel importante en los procesos nociceptivos de la mdula espinal. Tambin est
implicado en numerosas funciones fisiolgicas perifricas.

El GABA es un aminocido neutro que est presente, en concentraciones elevadas, en todo el SNC y
tambin se detecta en otros tejidos (sobre todo en clulas del islote del pncreas y de las glndulas
suprarrenales). Se libera principalmente en interneuronas cortas, los nicos tractos GABArgicos largos
son los que van al cerebelo y al ncleo estriado. Una clase importante de interneuronas inhibitorias de la
mdula espinal utiliza el GABA como transmisor. Se cree que el GABA es el transmisor inhibitorio
principal en muchos lugares del encfalo, por ejemplo, en varias interneuronas inhibitorias y en las
clulas de los glomrulos en el bulbo olfatorio. Tambin se cree que se libera en las clulas amacrinas de
la retina, las clulas de Purkinje del cerebelo, as como las clulas en cesta del cerebelo y del hipocampo.

La accin molecular de las benzodiazepinas se basa en dos hechos fundamentales: facilitan la
transmisin fisiolgica de carcter inhibidor mediada por GABA y se fijan en el SNC a sitios
especficos con una afinidad que guarda estrecha relacin con su potencia ansioltica. Por otro lado,
estudios electrofisiolgicos demostraron que las benzodiazepinas facilitan la transmisin mediada por
GABA, mediante una accin sinrgica ejercida a nivel postsinptico. Del conjunto de los datos
electrofisiolgicos y autorradiogrficos se puede concluir que las benzodiazepinas: a) se fijan de manera
especfica a sitios estrechamente vinculados con las sinapsis GABA, y b) interactan con un sitio
especfico localizado en el complejo molecular del receptor GABA; como resultado de esta interaccin
sobreviene una modulacin alostrica en el complejo que permite una mayor influencia del GABA
sobre su sitio especfico de interaccin, aumentando la probabilidad de apertura del canal del Cl
en respuesta al GABA. Adems de estos tres elementos constitutivos (ionforo del Cl y sitios de
interaccin del GABA y de las benzodiazepinas), el complejo molecular receptor GABA posee otros dos
que fijan, respectivamente, molculas tipo picrotoxina y molculas tipo barbitrico. Cada uno de
estos cinco elementos interactan alostricamente con uno o ms de los restantes, modificando en
forma facilitadora o inhibidora la apertura del canal del Cl en respuesta al GABA y modificando la afinidad
de los restantes elementos por sus sitios respectivos de fijacin. Ahora bien, la accin farmacolgica de
algunos de estos compuestos, como es el caso de los barbitricos, puede rebasar la estricta interaccin
con su sitio especfico de accin y actuar sobre otros sitios del complejo o, incluso, sobre otros canales.
Mientras que las benzodiazepinasaumentan slo la frecuencia de apertura del canal en respuesta al
GABA, los barbitricos actan en funcin de su concentracin: a concentraciones bajas prolongan el
tiempo que el canal permanece abierto bajo la accin del GABA, mientras que a dosis altas abren
directamente el canal. Como consecuencia, la curva dosis-efecto de los cambios de conductancia para el
Cl inducidos por GABA en presencia de benzodiazepinas sufre un desplazamiento hacia la izquierda sin
modificaciones en el efecto mximo, mientras que en presencia de barbitricos el desplazamiento se
acompaa de un incremento del efecto mximo. Esto significa que las benzodiazepinas, al contrario que
los barbitricos, no promueven una activacin del receptor superior a la que podra ser evocada por el
propio GABA; tampoco potencian la accin del GABA en aquellas sinapsis en las que la concentracin de
GABA es suficiente para promover la apertura de todos los canales existentes. Adems, a dosis altas, los
barbitricos pueden interferir en la actividad de otros canales, por ejemplo los de Ca. Todo esto explica
por qu las benzodiazepinas tienen un ndice teraputico mucho ms favorable que los barbitricos.
El conocimiento exacto de la estructura que interacta con las benzodiazepinas de manera especfica
requiere clarificar la estructura del receptor GABA. El receptor GABAa es miembro de una superfamilia
gentica de canales inicos asociados a receptores. Es una glicoprotena heterooligomrica
compuesta posiblemente por cuatro tipos de subunidades de las cuales se han clonado varios subtipos.
Aunque se desconoce la composicin exacta del receptor GABAA en estado nativo, basndose en los
datos experimentales existentes y por analoga con el receptor nicotnico, se propone que est formado
por cinco subunidades. Dada la variedad de subtipos de subunidades descritos, tericamente las posibles
combinaciones podran dar lugar a diferentes tipos de receptores e, incluso, a una gran especificidad
tisular en cuanto a las propiedades fisiolgicas y farmacolgicas de las sinapsis GABA, dependiendo de
la estructura oligomrica expresada en un tejido determinado.La principal subunidad fijadora de
benzodiazepinas es la a.
La diversidad de efectos producidos por las benzodiazepinas y ciertas diferencias en el espectro
farmacolgico particular de cada una de ellas sugieren la existencia de subtipos de receptores BZD
con diferente distribucin en el sistema nervioso. Los estudios de fijacin con radioligandos pusieron
de manifiesto la existencia de dos subpoblaciones de receptores, denominados tipo I y II cuando eran
definidos por la diferencia de afinidad del CL-218.872 (una pirazolopiridazina con accin agonista parcial),
o BZ, y BZ2 cuando se definan con beta-carbolina. Cada uno presenta una distribucin especfica: existe
gran riqueza de tipo I en la sustancia negra, capa molecular del cerebelo y lmina IV de la corteza. Los
de tipo II se encuentran preferentemente en el hipocampo, el tubrculo cuadrigmino superior y las
lminas I-III de la corteza. Es necesario mencionar que se han descrito sitios de fijacin
benzodiazepnicos que no se corresponden exactamente con los tipos I y II.
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 3:42

Midazolam: su uso como sedante
Es la benzodiazepina ms utilizada actualmente en el contexto de los pacientes crticos, es muy estable
en soluciones acuosas, lo cual la hace ms apropiada para su uso en perfusin continua. Debido a
su alta liposolubilidad en ph fisiolgico tiene un rpido inicio de accin (1-2 min), es una droga de
accin corta (30 min-2 h), aunque diversos estudios en enfermos crticoshan demostrado que en estos
la vida media del midazolam es ms prolongada, prxima al loracepam. Su metabolismo es heptico y su
principal metabolito, el 1-hidroxi-midazolan, posee un 10% de la actividad del midazolam y el 50% de su
vida media, este metabolito se elimina por va renal.
En sedaciones prolongadas se puede producir una prolongacin de la sedacin, una vez que se
suspende la perfusin, lo cual produce depresin respiratoria que puede retrasar el destete. Varios
estudios comparando la sedacin prolongada con midazolam y propofol confirman este retraso en el
destete. La prolongacin de la sedacin despus de suspender la perfusin puede tener mltiples
causas, entre ellas la insuficiencia heptica que reduce la tasa de metabolizacin, y lainsuficiencia
renal por disminucin de la eliminacin del principal metabolito del midazolam.
Es una benzodiazepina con pocos efectos cardiovasculares. Se pueden observar episodios de
hipotensin moderados, especialmente con dosis de induccin y en pacientes con severa
vasoconstricin, hipotermia o hipovolemia, la hipotensin suele responder bien a carga de fluidos
El midazolam puede dar lugar a reacciones paradjicas con presencia de agitacin en las fases iniciales
de tratamiento, estas son reacciones muy infrecuentes, si aparecen debe considerarse un tratamiento
alternativo. Si es relativamente frecuente la aparicin de taquifilaxia, que conlleva la necesidad de dosis
cada vez mayores, para conseguir el mismo nivel de sedacin. Si la taquifilaxia implica la necesidad de
dosis altas de midazolam, es necesario cambiar el rgimen de sedacin para evitar acumulacin de droga
y de sus metabolitos.
Tambin se observa con el midazolam la presencia de sndromes de deprivacin, que pueden dar lugar
a la presencia de convulsiones, temblor, confusin, ansiedad, agitacin, alucinaciones, taquicardia y
fiebre. Los fenmenos de deprivacin son ms frecuentes con dosis altas de midazolam y en sedaciones
prolongadas. Es posible evitar estos fenmenos retirando el midazolam de forma progresiva, as pues no
es conveniente una retirada brusca del midazolam despus de sedaciones prolongadas, puede ser
beneficioso una transicin a benzodiacepinas de accin larga como el loracepam
El midazolam, tiene efectos aditivos con los opiceos y frecuentemente tambin efectos sedantes
sinrgicos, con los mismos. aunque tambin se han descrito efectos antagnicos entre las
benzodiacepinas y los opiceos, en general se disminuyen los requerimientos y se producen efectos
cardiorespiratorios ms profundos cuando se administran conjuntamente benzodiazepinas y opiceos

Dosis:- bolo: 2, 5-5 mg (0,07-0,3 mg/kg.) - infusin: 0,5-6 mg/h (0,1 mg/kg. Fuente
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 15:10

Midazolam: algunas caractersticas
Es una benzodiazepina soluble en agua y en lpidos, en su preparacin comecial es muy soluble en
agua. Cuando entra en la corriente sangunea, el Ph de la sangre modifica la estructura del
frmaco y lo transforma en una sustancia muy liposoluble. Esta propiedad nica del midazolam
mejora la comodidad del paciente cuando se administra por va intravenosa o intramuscular y elimina la
necesidad de un solvente orgnico como el propilenglycol. Tiene iguales efectos que el diazepam,
pero es 2 a 3 veces ms potente y con mayor afinidad por el receptor benzodiazepnico. A diferencia de
este tiene una corta duracin de accin. El midazolam adems disminuye el flujo sanguneo cerebral y
la utilizacin de oxgeno cerebral por lo que sirve como alternativa para induccin de pacientes con
patologa intracraneana. (el midazolam no altera la presin intracraneana). Utilizado en induccin
disminuye la ventilacin similar al diazepam, y produce ms taquicardia e hipotensin que el diazepam.
La combinacin de midazolam con opiceos se relaciona con descenso en la presin sangunea, gasto
cardaco, y resistencia vascular sistmica, lo cual puede deberse al menor estmulo simptico por parte
del sistema nervioso central. Se utiliza para: premedicacin (0.05 a 0.1 mg/kr), sedacin intravenosa (1-
2.5 mgrs ), induccin anestesica (0.1-0.2 mg/Kg con respuesta de 30-60 seg).
Fuente
Publicado por San Juan de Dios Anestesia en 13:55