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Colaboradores
SYLLABUS


Guillermo lvarez Llera (agua, ciclo de Krebs, oxidacin de
los aminocidos, qumica y metabolismo de
carbohidratos, qumica y metabolismo de lpidos).
Patricia del Arenal Mena (ciclo celular).
Alicia Cea Bonilla (fundamentos del metabolismo,
protenas, enzimas y coenzimas, estructura de
carbohidratos, metabolismo de carbohidratos, regulacin
de la glucemia, regulacin del metabolismo
de lpidos, sntesis y degradacin de fosfolpidos,
regulacin e integracin metablica, biologa molecular).
Leonor Fernndez Rivera Ro (nucletidos).
scar Flores Herrera (figuras: ciclo energtico, vas que
siguen los protones en las levaduras, ciclo de Krebs y
esquema de un potencimetro.
Alberto Hamabata Nishimuta (aspctos bsicos de
fisicoqumica, niveles de regulacin de la expresin
gentica)















Noem Meraz Cruz (sntesis y degradacin de fosfolpidos,
regulacin del metabolismo de lipidos), Aspectos Mdicos
de la enzimologa
Rebeca Miln Chvez(equilibrio hidroelectroltico).
Sara Morales Lpez (agua, qumica y metabolismo de
carbohidratos, qumica y metabolismo de lpidos).
Celia Virginia Snchez Meza (tabla peridica, enlaces,
fundamentos del metabolismo, equilibrio
hidroelectroltico, protenas, radicales libres,
descarboxilacin del piruvato, regulacin de la glucemia,
sntesis y degradacin de fosfolpidos, metabolismo del
colesterol, estructura y metabolismo de lpidos).
Hayde Torres Guerrero (modificaciones
postraduccionales).
Ada Uribe Medina (caractersticas de la materia viva).
Alejandro Zentella Dehesa(virus, oncogenes y
transformacin).
Eugenia Flores Robles(Mecanismos de sealizacin)














UNIDAD TEMTICA

UNO

TEMAS:




1.-AGUA


2.-EQUILIBRIO CIDO BASE


3.-AMINOCIDOS Y PROTENAS


4.-ENZIMAS Y COENZIMAS




1.-AGUA
Uno de los compuestos ms abundantes en nuestro
planeta es el agua. Se cree que fue en los ocanos
primitivos donde se originaron los primeros indicios
de vida. El agua constituye el medio en el cual se
realizan la mayora de los procesos celulares (de
hecho podra decirse que la conformacin que toman
las molculas dentro de las clulas depende del
agua). Es por ello que el agua es una molcula muy
importante para sostener la estructura de las clulas
y los organismos.
Las caractersticas peculiares del agua
derivan de su estructura qumica particular, en la cual
los dos hidrgenos y el oxgeno se encuentran
formando un tetraedro irregular en el que el oxgeno
ocupa el centro y los hidrgenos, junto con los dos
orbitales del oxgeno no compartidos, estn dirigidos
hacia los vrtices. La diferencia de electronegatividad
entre el oxgeno y los hidrgenos hace que los
enlaces entre ellos sean covalentes polares, dando
cargas parciales positivas y negativas a la molcula,y
la convierten en un dipolo. Esta caracterstica permite
que exista una fuerza de atraccin entre los extremos
cargados opuestamente de las molculas vecinas.
La atraccin entre las molculas de agua
permite que se establezcan enlaces dbiles llamados
puentes de hidrgeno que configuran redes
transitorias cuya existencia continuada confiere al
agua sus propiedades fisicoqumicas caractersticas:
ser lquida a temperatura ambiente, alto punto de
fusin, alto punto de ebullicin, elevada tensin
superficial, alta constante dielctrica, alta capacidad
calorfica y baja tensin de vapor.
Todas esas propiedades permiten que el
agua desempee muy variadas funciones en los
seres vivos; por ejemplo, servir como medio universal
de solucin, de suspensin y de reaccin para todas
las molculas, o intercambiar cantidades importantes
de calor sin mucha variacin de su temperatura, lo
cual le permite mantener constante la temperatura
del organismo y controlarla mediante los fenmenos
de vasoconstriccin y de sudoracin. El transporte de
sustancias entre los diversos rganos y tejidos del
cuerpo humano se hace por el plasma y los lquidos
extracelulares, ambos de naturaleza acuosa. Las
interacciones del agua con las diversas molculas
permiten el mantenimiento de las estructuras
celulares. La presencia de partculas en solucin va a
modificar las propiedades caractersticas del agua y
da origen a lo que se conoce como propiedades
coligativas de las soluciones (propiedades que
dependen del nmero de partculas en la solucin y
no de su naturaleza). Entre stas, la ms notable es
la aparicin de la presin osmtica.
Una molcula de agua tiene la capacidad de
ceder un protn a la molcula vecina y esto ocasiona
que la molcula que cedi su protn quede con una
carga neta negativa y la molcula de agua que lo
acepta quede con una carga positiva. Esto indica que
el agua se ioniza, ya que acta como un cido al
donar protones (H
+
) y como una base al aceptarlos,
segn la teora de Brnsted y Lowry. As, el agua
puede encontrarse en dos especies inicas: el
hidronio H
3
O
+
, que funcionara como cido, y el
hidroxilo OH

, que es la especie que queda al ceder


la molcula de agua su protn, y que funciona como
una base, ya que puede aceptar protones. Para
facilitar la expresin de la ionizacin del agua se
simplifica as:
E
2
0E
+
0E
-


A las sustancias que tienen esta capacidad
se las llama anfteras o anfolitos.
La velocidad de las reacciones qumicas
depende de la concentracin de las molculas
implicadas en ellas, as como de una constante de
velocidad de la reaccin (k), que es una medida
indirecta de la capacidad intrnseca de las molculas
para reaccionar entre s. En la reaccin:

A +B C +

la velocidad (v) es igual a k [A][B].

Como la mayora de las reacciones son
reversibles, existen dos constantes de velocidad, una
correspondiente a la reaccin directa y una
a la reaccin inversa. Cuando la velocidad de la
reaccin directa es igual a la velocidad de la reaccin
inversa se establece una condicin de equilibrio en la
que hay una relacin particular del producto de las
concentraciones de los productos entre el producto
de las concentraciones de los reactivos. Esta relacin
es lo que se conoce como constante de equilibrio
(Keq) y es igual a ki/kd o
|C ] |] |A]|B] constante de equilibrio es
caracterstica para cada reaccin y permite conocer
si la reaccin es ms favorable hacia los productos (a
la derecha), en cuyo caso el valor ser siempre
mayor a la unidad, o ms favorable a la aparicin de
los reactantes (a la izquierda) cuando el valor de la
constante ser menor a la unidad. Si el valor es igual
a uno no hay una tendencia clara en ninguna de las
direcciones.
En el caso del agua, la Keq tiene un valor de
1.8 X 10
16
mol/l, que es mucho menor a la unidad, lo
cual indica que la molcula tiende a estar asociada;
la concentracin del agua sin disociar es tan elevada
que puede considerarse constante. Cuando el valor
de esta concentracin se multiplica por la Keq se
obtiene el valor del producto de la concentracin de
ambos iones H
+
y OH

, lo que se conoce como Kw o


producto inico del agua, donde
Kw = |E
+
]|0E
-
] = 1X1u
-14
mol
2
l
2

Aqu la concentracin de ambos iones es de 1x 1u
-7

. A partir de esta constante (Kw) se puede deducir el
carcter de una solucin diluida respecto a su grado
de acidez o basicidad; se ha elegido al ion hidronio
(H
3
O
+
), simplificado como H
+
, como valor numrico
para expresarla. Como las concentraciones que se
manejan son tan pequeas, aun expresadas
matemticamente como submltiplos de 10
(potencias negativas de 10), su manejo puede
resultar complicado por lo que se utiliza el -log de
base 10 para expresarlo. Esto es lo que se conoce
como p y referido a la concentracin de H
+
se
denomina pH. El pH, entonces, corresponde al -log
de la concentracin de hidrogeniones, o sea:

pH = log [H
+
] o bien pH = log 1/[H
+
]

Ntese que la p es minscula, ya que se
trata de una sigla que indica potencial.
Si se considera que el valor de la
concentracin de protones es de 1 x 10
7
, se tiene
que:

pH = log 1/ (1 x 10
7
) = log 1 log 1 x 10
7
= 0 (7) = 7

Es a partir del agua que se define la escala
de pH, por lo cual se habla de soluciones cidas
cuando tienen valores de concentracin de
hidrogeniones mayores de 1 X 10
7
o pH menores de
7 y de soluciones alcalinas con concentraciones de
hidrogeniones menores de 1 X 10
7
y pH mayores a
7.
Cuando la concentracin de hidrogeniones
en solucin acuosa es de 1.0 M, el valor del pH es 0,
ya que el log
10
1 es 0. En el otro extremo, cuando la
concentracin de H
+
es (1 X 10
14
) el pH es de 14. El
punto de neutralidad es de pH = 7 o en concentracin
de H
+
de 1 X 10
7
. El intervalo de pH para indicar la
acidez de una solucin va del 0 al 7, mientras que el
correspondiente a la basicidad o alcalinidad de una
solucin va del 7 al 14.




2.-EQUILIBRIO CIDO-BASE
Es importante recordar que un in es una especie
qumica (tomo o conjunto de tomos) con carga
elctrica positiva (catin) o negativa (anin) por
ganancia o prdida de electrones; los iones disueltos
en agua pueden conducir la electricidad. El paso de
la electricidad a travs de una solucin con iones se
llama electrlisis. Los solutos que pueden liberar
iones en el agua por disociacin o ionizacin y que
forman una solucin conductora de electricidad se
llaman electrolitos.
El agua es el mayor constituyente de los
seres vivos; su cantidad debe mantenerse dentro de
un margen estrecho ya que tanto su carencia como
su exceso producen problemas clnicos que se
conocen como desequilibrios hdricos.

El agua corporal la encontramos en
diferentes compartimentos y su cantidad en stos,
depende de las concentraciones de ciertos
electrolitos como Na
+
, K
+
, Cl

, HCO
3
-
, Mg
2+
y Ca
2+
,
fosfatos y proteinatos. Las concentraciones de estos
electrolitos se mantiene dentro de ciertos lmites que
al alterarse, producen desequilibrios que pueden
llegar hasta la muerte.
En la prctica mdica est indicada la
cuantificacin de electrolitos en cualquier paciente
con sntomas neuromusculares. El tratamiento de las
alteraciones hidroelectrolticas se basa en la
evaluacin del agua corporal total y su distribucin,
as como en las concentraciones de electrolitos y en
la osmolaridad del suero.

AGUA CORPORAL
El agua en el cuerpo humano ocupa cerca de 70%
del peso corporal dependiendo de la edad, el sexo y
la grasa corporal. La cantidad de agua puede variar
desde alrededor de un 40% en personas mayores a
ms de un 75% en nios recin nacidos. Su
porcentaje tambin es mayor en personas delgadas
que en obesas, as como un hombre tendr mayor
cantidad de agua que una mujer. La cantidad de
agua presente en los diferentes tejidos vara de
acuerdo con las funciones y caractersticas de cada
uno, siendo ms abundante en clulas
metablicamente muy activas (~ 90%) y de menos
del 10% en el tejido adiposo o an menor, en
estructuras relativamente inactivas como el
esqueleto.
El agua se encuentra distribuida en el lquido
intracelular (30-40% del peso corporal total) y el
lquido extracelular que, a su vez, est conformado
por el lquido intersticial y la linfa (15%), el plasma
(4.5%) y los fluidos transcelulares que incluyen los
fluidos gastrointestinales, peritoneal, sinovial, lquido
cefalorraqudeo, entre otros.

ELECTROLITOS
La composicin electroltica del lquido intracelular
(LIC) y del lquido extracelular (LEC) difiere en forma
sustancial. Para fines prcticos el LIC tiene al K
+

como el principal catin y como aniones al fosfato y a
las protenas, mientras que en el LEC, el Na
+
es el
catin ms importante y el cloruro como anin.
La concentracin total de cationes presentes
en el plasma es aproximadamente de 150 mmol/l,
siendo la concentracin de sodio de 140 mmol/l. Los
aniones presentes en el plasma ms abundantes son
el cloruro, con una concentracin aproximada de 100
mmol/l y el bicarbonato, con una concentracin de 25
mmol/l. Dado que en cualquier sistema biolgico la
suma de los cationes debe ser igual a la suma de los
aniones, el resto de los aniones que constituyen la
diferencia o brecha aninica del plasma son el
fosfato, el sulfato, las protenas y los cidos
orgnicos como son el lactato, el citrato, el piruvato,
el acetoacetato y el 3--hidroxibutirato.
En la prctica, esta brecha aninica se
calcula de acuerdo a la siguiente ecuacin:

Brecha aninica = {|No
+
] + |K
+
]] -{|Cl
-
] + |EC0
3
-
]]

Calculada de esta forma, la brecha aninica
es de aproximadamente 12 mmol/l. Puede aumentar
muchas veces en ciertos desrdenes como cuando
los cidos inorgnicos y los aniones orgnicos se
acumulan, por ejemplo, en la cetoacidosis diabtica y
en la insuficiencia renal.
El potasio es el principal catin en el LIC,
cuya concentracin es de 110 mmol/l, es
aproximadamente 30 veces ms alta que la que se
encuentra en el LEC. La concentracin de sodio y
cloruro en el LIC es de 10 mmol/l y 4 mmol/l,
respectivamente.
La movilizacin y el metabolismo de los
principales cationes extra e intracelulares depende
de la actividad celular as como de transportadores
especficos, entre los cuales se encuentra la bomba
de Na
+
/K
+
. Los cambios en la concentracin de iones
conlleva a cambios en la osmolaridad del medio.

OSMOLARIDAD
Las diferentes molculas disueltas en el agua
corporal contribuyen a la presin osmtica, la cual es
proporcional a la concentracin molar de la solucin.
Un cambio en la concentracin inica en cualquiera
de los compartimentos celulares crea un gradiente de
presin y como consecuencia, existe un cambio en la

cantidad de agua que fluye del compartimiento que
presenta una menor osmolaridad hacia el de mayor.
Para determinar la concentracin osmolar de
una solucin que contiene una mezcla de electrolitos
y no electrolitos hay que tener en cuenta las
concentraciones individuales de todos sus
componentes. Una frmula sencilla para cuantificar la
osmolaridad del suero y que ofrece una utilidad
clnica es:


Osmolaridad =2(Na
+
mmol/l) + glucosa mmol/l + BUN mmol/l
= 280 a 320 mOsm


0smoloriJoJ = 2(No
+
mcql) +
glucoso mgJl
18
+
BuN mgJl
2.8


donde el factor 2 se debe a que se consideran los
aniones asociados al Na
+
(Cl

y HCO
3

); 1 mOsm de
glucosa equivale a 180 mg/l (18 mg/dl) y 1 mOsm de
nitrgeno ureico (NUS o BUN de sus siglas en ingls)
a 28 mg/l (2.8 mg/dl) que corresponde a la masa
molecular de 2 tomos de nitrgeno en la urea.
Los electrolitos Na
+
, Cl

y HCO
3

, contribuyen
con ms del 92% a la osmolaridad del suero; los
otros electrolitos, junto con las protenas sricas,
glucosa y urea son responsables del restante 8%.
El mantenimiento del agua extracelular
depende bsicamente de la concentracin del Na
+
.
El organismo mantiene esta concentracin por medio
de la hormona antidiurtica. Cambios de hasta 2 meq
de sodio en sangre estimulan los receptores
osmolares y causan retencin renal de agua cuando
aumenta y su eliminacin cuando la osmolaridad
disminuye.


3.-AMINOCIDOS Y PROTENAS
Las protenas estn formadas por una o varias
cadenas polipeptdicas, cada una de las cuales est
constituida por 20 diferentes aminocidos unidos por
enlaces tipo amida (enlaces peptdicos) en una
secuencia especfica para cada protena. La masa
molecular de una protena vara desde cerca de 6
000 (>50 aminocidos) hasta 1 000 000 Da o ms.
(Da o Dalton es la unidad de masa atmica y es igual
a 1.6605655 X 10
27
kg).
Las protenas pueden dividirse, segn su
composicin, en dos grupos principales: protenas
simples y protenas conjugadas. Las protenas
simples estn constituidas slo por aminocidos,
mientras que las protenas conjugadas presentan,
adems de los aminocidos, otro componente, que
puede ser de diferente naturaleza qumica y en
ciertos casos es llamado grupo prosttico. Algunos
ejemplos de protenas conjugadas son las
glucoprotenas (contienen azcares como grupo
prosttico), las lipoprotenas
(contienentriacilglicridos, fosfolpidos y colesterol),
las nucleoprotenas (asociadas a cidos nucleicos) y
las metaloprotenas (que pueden unir iones metlicos
como en el grupo hemo).
Los aminocidos son compuestos alifticos,
aromticos o heterocclicos que contienen por lo
menos un grupo amino y un grupo carboxilo. En los
aminocidos biolgicamente activos, el grupo amino
se encuentra en el tomo de carbono alfa con
respecto al grupo carboxilo. Este carbono alfa es un
carbono asimtrico (con excepcin de la glicina)
porque presenta cuatro grupos funcionales
diferentes:el grupo amino, el grupo carboxilo, un
hidrgeno y una cadena lateral. Los aminocidos
proteicos pueden clasificarse en funcin de las
cadenas laterales que presentan. As, tenemos
aminocidos no polares, aminocidos polares sin
carga y aminocidos polares con carga, la que puede
ser negativa o positiva a pH neutro. Todos los
aminocidos (con excepcin de la glicina) son
pticamente activos y pertenecen a la serie L en los
organismos superiores. Los aminocidos tienen por
lo menos dos grupos ionizables: el grupo alfa amino y
un carboxilo. Cada aminocido en solucin tiene un
pH caracterstico en el que no se mueve en un
campo elctrico, es decir, tiene un pH en el que se
presenta en forma de ion dipolo o zwitterion, donde
tanto el grupo alfa amino como el grupo carboxilo se
encuentran ionizados y, por lo tanto, tiene el mismo
nmero de cargas positivas y negativas (punto
isoelctrico). Junto a los grupos ionizables
principales, algunos aminocidos contienen otros
grupos que pueden ionizarse: grupos amino,

carboxilo, sulfhidrilo, hidroxilo o imidazol. A pH
fisiolgico, estos grupos pueden estar ionizados y
confieren al aminocido que los contiene cargas
positivas o negativas, segn sea la naturaleza del
grupo ionizado. Las protenas, como los
aminocidos, se encuentran cargadas en solucin; la
magnitud de la carga depende del tipo de protena y
del pH. Cada protena posee un punto isoelctrico
caracterstico; a pH por arriba del punto isoelctrico
presenta carga negativa, mientras que a pH por
abajo del punto isoelctrico tiene carga positiva.

ORGANIZACIN ESTRUCTURAL DE LAS
PROTENAS
La funcin de las protenas slo puede entenderse
en trminos de la estructura de la protena, es decir,
de las relaciones tridimensionales entre los tomos
que componen las protenas. Se han descrito cuatro
niveles de organizacin:
1. La estructura primaria es la secuencia de
aminocidos en la cadena polipeptdica unidos
mediante enlaces peptdicos.
2. La estructura secundaria es el arreglo espacial
local de los tomos del esqueleto de un polipptido
sin considerar la conformacin de sus cadenas
laterales. La estructura secundaria es mantenida
por puentes de hidrgeno entre el oxgeno y el
nitrgeno involucrados en los enlaces peptdicos
de aminocidos. El enlace peptdico tiene una
estructura plana, rgida, que es consecuencia de
interacciones de resonancia (a) que le dan 40% de
carcter de doble enlace entre los tomos de C y
N (b), esta ltima estructura es la que le permite
establecer puentes de hidrgeno.
a) b)


Pauling y Corey determinaron que los grupos
peptdicos asumen una configuracin trans, es
decir, los carbonos alfa sucesivos estn en lados
opuestos del enlace peptdico que los une.
Pueden existir varios tipos de estructura
secundaria; entre ellos destacan dos: la alfa hlice,
en la que los aminocidos de la cadena
polipeptdica se presentan formando una especie
de cilindro orientado a la derecha y la lmina beta
plegada, en la que los aminocidos se acomodan
de manera paralela o antiparalela, uno respecto al
otro y se conectan entre s por puentes de
hidrgeno.
3. La estructura terciaria se refiere al arreglo
tridimensional de un polipptido y est determinada
por las estructuras primaria y secundaria. Se forma
espontneamente y depende del tamao, forma y
polaridad de los aminocidos que forman la
protena, los que interactan entre s y con el
medio en el que se encuentran. Esta estructura
puede estar estabilizada por enlaces de hidrgeno,
enlaces inicos, interacciones hidrofbicas, los
enlaces covalentes disulfuro, etctera. Por ejemplo,
las cadenas peptdicas de las protenas globulares
se organizan en una forma muy compacta en la
que los aminocidos hidroflicos se encuentran en
la superficie externa mientras que los residuos
hidrofbicos permanecen enterrados en el interior
de la molcula.
4. La estructura cuaternaria es el arreglo espacial de
las diversas subunidades polipeptdicas que
componen algunas protenas.

DESNATURALIZACIN
Se dice que una protena se desnaturaliza cuando
pierde sus diversos niveles de organizacin
estructural. Algunos agentes que desnaturalizan las
protenas son: el calor, los pH extremos, los rayos X,
la luz UV, o la agitacin vigorosa. La
desnaturalizacin es causada por un colapso de la
estructura original con la ruptura de los enlaces de
hidrgeno, de los enlaces inicos y de las
interacciones hidrofbicas, sin cambios en la
estructura primaria. La desnaturalizacin va
acompaada de la disminucin de la solubilidad,
cambios en la rotacin ptica, prdida de la funcin
biolgica y una mayor susceptibilidad al ataque de
las enzimas digestivas. En algunos casos, al eliminar
los agentes que causan la desnaturalizacin, la
protena recupera su conformacin original; a este
fenmeno se le conoce como renaturalizacin.
O O
H H
+
C C C C N N

Una mezcla de protenas puede separarse a
partir de las diferentes movilidades en un campo
elctrico (electroforesis), por cromatografa de
distintos tipos o por su diferente solubilidad.

CLASIFICACIN DE LAS PROTENAS
Las protenas pueden ser clasificadas en funcin de
aspectos tan diversos como su composicin, su
disposicin espacial, su funcin biolgica y su
localizacin.
Atendiendo a su composicin la protenas
pueden ser:
Simples: aquellas compuestas nicamente de
aminocidos.
Conjugadas: cuando adems de aminocidos
poseen un componente no proteico, el que puede
ser de origen orgnico o inorgnico y que se
denomina grupo prosttico. Algunos ejemplos son:
nucleoprotenas, formadas por la asociacin de la
cadena polipeptdica con cidos nucleicos; las
glucoprotenas, cuyo grupo prosttico son
carbohidratos; las fosfoprotenas, asociadas con
fsforo o como las metaloprotenas, cuando un in
metlico est enlazado directamente a la protena,
entre otras.
Con base en su disposicin espacial, las
protenas pueden clasificarse en globulares y
fibrosas. Las protenas globulares son de forma
esfrica y solubles en agua. La mayor parte de las
enzimas, hormonas y anticuerpos tienen estructura
globular.
Las protenas formadas por cadenas
polipeptdicas dispuestas paralelamente a un eje,
reciben el nombre de protenas fibrosas, como la
colgena y la fibrina. Estas protenas son de forma
alargada, baja solubilidad en agua y resistentes a la
traccin.
Clasificacin de las protenas de acuerdo a
su funcin. Las protenas desempean una amplia
variedad de funciones muy importantes en el
organismo. La lista siguiente, aunque no es
exhaustiva, da una idea de la diversidad de las
funciones biolgicas en las cuales se sabe que
intervienen las protenas:
Cataltica: las enzimas catalizan casi todas las
reacciones que se efectan en los organismos
vivos.
Estructural: las protenas proporcionan a las clulas
forma y soporte mecnico (como la colgena y las
protenas contrctiles).
Reguladora: algunas protenas son hormonas o
sirven como receptores de las hormonas (insulina y
glucagn).
Protectora: por ejemplo las inmunoglobulinas que
defienden al organismo contra las infecciones
virales y bacterianas.
Transporte: las protenas se pueden unir a otras
molculas a fin de transportarlas en el organismo
(albmina, transferrina).
Trabajo mecnico: por ejemplo la contraccin de los
msculos, el movimiento de los flagelos y la
separacin de cromosomas en la mitosis (miosina
y actina).
Entre las funciones que son comunes a
todas las protenas encontramos:
Capacidad amortiguadora: debido a que las
protenas son compuestos anfteros y poseen
muchos grupos ionizables (con valores diferentes
de pK), funcionan como amortiguadores para
reducir al mnimo cambios sbitos en el pH.
Energtica: liberan 4 kcal/g de protena oxidada
hasta CO
2
y H
2
O. Los aminocidos pueden ser
desaminados para formar cetocidos, los cuales
pueden movilizarse para producir energa calrica
o transformarse en carbohidratos y lpidos.
Participan en el mantenimiento del equilibrio
osmtico entre los diferentes compartimentos del
organismo. Las protenas, por ser grandes
molculas coloidales, no son difusibles, esto es, no
pueden atravesar las membranas y ejercen una
presin osmtica coloidal, la cual sirve para
mantener un volumen normal de sangre y un
contenido normal de agua en el lquido intersticial y
los tejidos.
Fuente de nutricin para los tejidos (sobre todo, la
albmina): por constituir una fuente de los
aminocidos indispensables para el organismo, las
protenas son una forma de almacenamiento de
aminocidos.

Por ltimo, en funcin de su localizacin,
lasprotenas pueden clasificarse en:
Hsticas o tisulares: son las protenas de los tejidos.
Plasmticas o hemticas: son las protenas de la
sangre.
Las protenas de la sangre (la hemoglobina
en los eritrocitos y las protenas plasmticas), por su
gran accesibilidad, son muy utilizadas en el
laboratorio clnico.

4.-ENZIMAS Y COENZIMAS
En termodinmica un sistema se define como la parte
del Universo en estudio. Por lo tanto, un sistema
puede ser un tubo de ensayo, una mquina, una
planta o el hombre.
El resto del Universo se conoce como
ambiente. El organismo humano es un sistema
abierto porque es capaz de intercambiar materia y
energa con el ambiente que lo rodea; toma los
nutrimientos, oxgeno y agua del ambiente; elimina
productos de desecho, y genera trabajo y calor.
La primera ley de la termodinmica, o ley de
la conservacin de la energa, dice que la energa no
se crea ni se destruye, slo se transforma.

A =
]nuI
-
ncuI
= q - w (1)


Esta expresin matemtica muestra que el
cambio de energa, prdida o ganancia que sufre un
sistema (U) corresponde a la diferencia entre el
contenido de energa al principio (U
inicial
) y al trmino
(U
final
) del estudio.

La segunda relacin matemtica:

(A0 = q - w)

significa que parte de ese cambio de energa se
utiliza para hacer trabajo (w) sobre el ambiente y el
resto se libera en forma de calor (q). Los procesos en
los cuales el sistema libera calor se llaman
exotrmicos (q con signo negativo por convencin), y
a los que absorben calor se les llama endotrmicos
(q con signo positivo).
La medida de este intercambio de calor,
liberado o absorbido con el ambiente, se llama
entalpa (H):

E = q
p
(2)

donde q
p
representa el calor a presin constante.
La segunda ley de la termodinmica dice que
el Universo tiende hacia el mximo desorden. Esta
ley provee un criterio para determinar si un proceso
es espontneo. Un proceso espontneo ocurre en
una direccin que aumentara el desorden del
sistema y del ambiente. La medida del desorden del
sistema se llama entropa (S) y el cambio puede ser
en el sentido de aumentar el desorden (S con signo
positivo) o de disminuir el desorden (S con signo
negativo).
La tercera ley de la termodinmica o ley cero
dice que a una temperatura de 0K (-273 C) la
entropa de un sistema es igual a cero.
J. Willard Gibbs (1878) formul el concepto
de energa libre (G) que engloba los dos indicadores
de espontaneidad de un proceso a temperatura y
presin constantes:


0 = E -IS (S)
y los cambios quedaran indicados como:

Au = AB - TAS (4)




De esta manera, un cambio en la energa
libre sera la suma algebraica del cambio de la
entalpa y el cambio de la entropa multiplicada por la
temperatura (K).
Un proceso con G negativo (espontneo y
exergnico) puede darse por una disminucin en la
entalpa (liberacin de calor) o por un aumento en la
entropa (aumento de desorden). Por el contrario, un
proceso endergnico, no espontneo, tiene un G
positivo, caracterizado por un aumento en la entalpa
(absorcin de calor) o por una disminucin en la

entropa. El G representa la energa que se emplea
para ejercer un trabajo.

En muchos sistemas, entre ellos los biolgicos, un
valor negativo grande predice que la reaccin se
puede llevar a cabo de manera espontnea, pero no
dice nada acerca de la velocidad del proceso, ni del
camino que ste sigue. Por ejemplo, en algunas
reacciones qumicas, el G puede ser negativo, y
esto predice que la reaccin ser espontnea, pero
como el camino ocurre a travs de un estado
energizado (de mayor contenido de energa) de los
reactivos, el proceso no se lleva a cabo a menos que
se introduzca energa al sistema para que se alcance
ese estado energizado (energa de activacin);
entonces, el proceso se realizara de manera
espontnea. La introduccin de enzimas para realizar
una reaccin, tiene el efecto de disminuir la energa
de activacin de dicha reaccin (debido a la
formacin del complejo enzima-sustrato).
Una estrategia que se sigue en los sistemas
biolgicos para lograr que las reacciones no
espontneas, con G positivo, se lleven a cabo,
consiste en acoplarlas a otras reacciones
relacionadas que tengan un G muy negativo. De
esta manera, en las vas metablicas las reacciones
exergnicas empujan o jalan a las reacciones
endergnicas y desplazan el equilibrio qumico. Por
ejemplo, la fosforilacin de la glucosa por ATP
catalizada por la hexocinasa:





Ecuacin:

AC(halmul)
0lucoso +Pi = 0lucoso 6 osoto +E
2
0 +3.3
AIP +E
2
0 = AP + Pi +E
+
-7.3

0lucoso + AIP = 0lucoso 6 osoto +AP + E
+
-4.0

Las enzimas son protenas especializadas de
actividad cataltica. Algunas de ellas estn formadas
nicamente de aminocidos mientras que otras
presentan algn otro componente de naturaleza no
aminocida. La parte proteica se denomina
apoenzima, mientras que la parte no proteica se
denomina coenzima; cuando se encuentran aisladas,
ambas son no funcionales, pero juntas forman una
protena funcional denominada holoenzima.
Las coenzimas funcionan a menudo en la
transferencia de electrones o de grupos funcionales.
Generalmente son derivados de vitaminas, las
cualesno pueden ser sintetizadas en las clulas de
los organismos superiores, por lo que deben ser
adquiridas en la dieta.
Las enzimas presentan algunas
caractersticas que las diferencian de los
catalizadores qumicos, como:
1. Mayor velocidad de reaccin, ya que las
reacciones catalizadas enzimticamente alcanzan
velocidades de reaccin de 106 a 1 012 veces
mayores que las reacciones no catalizadas y de
varios rdenes de magnitud mayor que las
catalizadas qumicamente.
2. Condiciones de reaccin ms suaves, ya que
trabajan a temperaturas relativamente bajas, a
presin atmosfrica y en condiciones de pH neutro.
3. Mayor especificidad de reaccin, ya que presentan
una gran selectividad por la identidad de los grupos
qumicos de sus sustratos y productos, de tal
manera que rara vez se obtienen productos
colaterales o secundarios.
4. Capacidad de regulacin, es decir, que sus
actividades varan de acuerdo con la concentracin
de otras molculas diferentes de sus sustratos. Los
mecanismos de regulacin incluyen la inhibicin,
control alostrico, modificacin covalente de la
enzima y variacin en la cantidad de enzima
sintetizada.
Las enzimas aceleran las reacciones
biolgicas al disminuir la energa de activacin de
una reaccin dada sin alterar su equilibrio. Su
mecanismo de accin consiste en la formacin de un
complejo entre la enzima y el sustrato (ES), el cual
realiza la reaccin qumica adecuada y permite la
recuperacin de la enzima original en el momento en
que el complejo enzima-producto se rompe para
liberar al producto.

El sustrato se une a la enzima en el sitio
activo, el cual consiste en un arreglo espacial de
algunos aminocidos de la protena donde se
encuentran generalmente el grupo prosttico o la
coenzima y que tienen la capacidad de interactuar
con el sustrato. Hay algunas enzimas que se
sintetizan directamente en su forma activa, otras se
sintetizan en forma de proenzimas inactivas o
zimgenos y deben ser activadas por procesos
especiales para llegar a ser funcionales. Algunas
otras enzimas presentan sitios diferentes del sitio
activo donde se asocian molculas que modulan su
actividad. Estas enzimas se conocen como enzimas
alostricas y el sitio donde interactan con el
modulador se llama sitio alostrico.
La velocidad de las reacciones enzimticas
depende de:
a) La concentracin y la actividad de la enzima. La
velocidad de las reacciones enzimticas se ve
modificada por la cantidad de enzima y por su
capacidad de interactuar con su sustrato. Una
enzima puede atacar, dado que interacta con su
sustrato, por un reconocimiento espacial,
tridimensional o estereoespecfico. Si la
especificidad es absoluta, la enzima puede
actuar sobre un nico compuesto, mientras que,
si es relativa, puede usar como sustrato varios
compuestos relacionados. La
estereoespecificidad indica que una enzima
acepta slo un cierto estereoismero (L D). Un
sustrato puede ser transformado por una o varias
reacciones tericamente posibles catalizadas por
diferentes enzimas. Esto es importante en
algunos procesos de control metablico.
Las unidades con que se mide la velocidad de
una enzima se determinan como unidades
internacionales (UI). Una UI es la cantidad de
enzima en miligramos que convierte un micromol
de sustrato por minuto, en katales (kat), que es la
cantidad de enzima que convierte un mol de
sustrato por segundo. La actividad especfica de
una enzima se expresa en unidades por mg de
protena.
b) La concentracin del sustrato. A bajas
concentraciones de sustrato la reaccin
enzimtica sigue una cintica de primer orden,
es decir, la velocidad de la reaccin es
proporcional a la concentracin del sustrato. A
altas concentraciones de sustrato, la reaccin es
de orden cero, es decir, la enzima est saturada
por su sustrato y, por lo tanto, se encuentra en
su velocidad mxima. Cada enzima tiene su
caracterstica constante de Michaelis o Km, que
define la concentracin de sustrato a la que la
reaccin enzimtica alcanza la mitad de la
velocidad mxima.
c) El pH y la composicin de la solucin en que
selleve a cabo la reaccin. Toda reaccin
catalizada enzimticamente tiene su pH ptimo.
d) La temperatura. Toda reaccin catalizada
enzimticamente tiene una temperatura ptima.
e) La presencia de activadores e inhibidores. La
actividad enzimtica puede ser modificada
positiva o negativamente por algunos
compuestos. Los activadores aumentan la
reaccin enzimtica propiciando la formacin de
un sitio activo funcional y a menudo son iones
metlicos como Mg
2+
, Zn
2+
, etctera. La
activacin de las enzimas alostricas que estn
compuestas por subunidades es de gran
importancia en el control de los sistemas
multienzimticos y se realiza generalmente por
varias molculas orgnicas.
Los inhibidores enzimticos pueden ser de
varios tipos; los ms importantes son los competitivos
y los no competitivos. Los inhibidores competitivos
interactan con el sitio activo de la enzima y se
parecen al sustrato en su estructura, por lo que
compiten con l para unirse al sitio activo. En
general, se remueven con un exceso de sustrato.
Los inhibidores no competitivos reaccionan
con otra estructura importante de la
molcula.enzimtica. La inhibicin puede ser
reversible o irreversible en el caso de que el inhibidor
realice un cambio permanente de un grupo funcional
de la enzima. El efecto de un inhibidor no competitivo
no puede revertirse por un exceso de sustrato.

El comportamiento cintico de las enzimas,
as como el efecto de los diferentes tipos de
molculas sobre la actividad enzimtica, puede ser
estudiado mediante diversas tcnicas cinticas y

grficas. As, al graficar la velocidad de la reaccin
enzimtica contra la concentracin de sustrato se
obtiene una hiprbola rectangular (fig. II.1), descrita
matemticamente por la ecuacin de Michaelis-
Menten. Las enzimas alostricas presentan un
comportamiento sigmoidal y los moduladores
positivos desplazan la curva hacia la izquierda,
mientras que los moduladores negativos hacen ms
pronunciado el efecto sigmoidal (fig. II.2).

Otra manera de estudiar el comportamiento
cintico de las enzimas, es graficar la inversa de la
velocidad inicial contra la inversa de la concentracin
de sustrato, lo que genera una lnea recta, descrita
matemticamente por la ecuacin de Lineweaver-
Burk. En la figura II.3 se observa
estecomportamientolineal de la enzima con y sin
inhibidores.


In vivo, la mayora de las enzimas se
organiza en sistemas multienzimticos, los cuales se
unen a estructuras celulares o estn libres en
diversos compartimientos celulares y son una forma
de hacer ms eficiente la accin de las enzimas
involucradas en una va, as como su regulacin.

Las enzimas pueden clasificarse en seis
grandes grupos segn el tipo de reaccin que llevan
a cabo:

OXIDORREDUCTASAS. Transfieren electrones o
hidrgenos.

TRANSFERASAS. Transfieren grupos funcionales
entre dos molculas.

HIDROLASAS. Realizan reacciones de ruptura de
enlaces con entrada de la molcula de agua.

LIASAS. Realizan reacciones de adicin a dobles
enlaces y ruptura no hidroltica del sustrato.
ISOMERASAS. Realizan interconversiones de
ismeros.

LIGASAS. Realizan reacciones de formacin de
enlaces con gasto de ATP.

















ASPECTOS MDICOS DE LA ENZIMOLOGA

Aplicar el concepto de enzimas de escape en
el diagnstico clnico de las siguientes
enfermedades: hepatitis, infarto al miocardio,
cncer seo, cncer de prstata.

La cuantificacin de ciertas enzimas citoslicas
que sonliberadas en sangre, ha sido de gran
apoyo para el diagnstico y el pronstico de
diversas entidades nosolgicas,
fundamentalmente las relacionadas con
procesos que afectan hgado, corazn, hueso,
msculo, pncreas y prstata. La presencia de
estas enzimas, denominadas de escape puede
ser el resultado de:




a) Una necrosis celular, que incrementa la
permeabilidad de la membrana y provoca
la liberacin de numerosas enzimas al
medio, como la lactato deshidrogenasa
(LDH).
b) Un incremento del recambio metablico
hstico, tal y como ocurre en la
proliferacin celular (cncer).
c) Una obstruccin de la secrecin celular,
tal y como ocurre en la pancreatitis (-
amilasa).

La velocidad de acceso a la circulacin es
variable y depende de la irrigacin del tejido y del
tamao de la enzima. La diferente localizacin
tisular de las enzimas es til en la identificacin
del rgano alterado.

Por ejemplo, la elevacin de las transaminasas
hepticas: AST (aspartato aminotransferasa,
antes llamada transaminasa glutmico-
oxalactica TGO-), y ALT (alanina
aminotransferasa, antes llamada transaminasa
glutmico-pirvica TGP-) en el suero, refleja
dao a la membrana plasmtica de las clulas
del hgado como resultado del proceso
inflamatorio.

En el infarto del miocardio, generalmente
causado por una obstruccin ateromatosa o por
un espasmo grave en una arteria coronaria que
impide el flujo sanguneo a un rea del msculo
cardiaco. Las clulas en esta regin presentan
insuficiencia de oxgeno y del combustible
movilizado por la sangre. Debido a que las
clulas no pueden generar ATP, las membranas
se lesionan y las enzimas escapan de las clulas
incluidas en la sangre. La creatina cinasa (CK o
CPK) es una de estas enzimas. Es conveniente
mencionar que existen dos protenas que se ven
alteradas tambin durante un infarto del
miocardio (IM) agudo, la mioglobina y la
isoforma de la troponina T cardiaca (cTn), una
protena que participa en la contraccin
muscular.La CK se utilizaba en el pasado para el
diagnstico temprano de sta enfermedad, ya
que era una de las primeras protenas liberadas
en la sangre desde el tejido cardiaco daado.
Ahora se sabe que cTn es el marcador ms
especfico como evidencia de dao del msculo
cardiaco aunado a los valores de CK.Existen
algunas enzimas como la fosfatasa alcalina cuya
concentracin elevada puede inferir dao en
hueso, hgado e intestino. Principalmente tiene
dos aplicaciones clnicas muy tiles: en la
enfermedad obstructiva heptica y en la
enfermedad metablica sea, asociada a
incrementode la actividad osteoblstica.

En el caso de la fosfatasa cida y sobre todo la
fraccin tartrato labil (PAP) se ha utilizado
principalmente como prueba de ayuda para el
diagnstico del carcinoma prosttico
metastatizado y para la monitorizacin del
tratamiento tanto quirrgico como estrognico del
cncer de prstata. En la ausencia de metstasis
el nivel srico de fosfatasa cida no aumenta o lo
hace discretamente. En enfermedades
metablicas seas, constituye prcticamente la
nica enzima que tiene utilidad diagnstica. Se
encuentra elevada principalmente en la
enfermedad de Paget, en el raquitismo,
osteomalacia y en el hiperparatiroidismo con
implicacin sea. En metstasis seas slo se
produce elevacin de la fosfatasa alcalina en
aquellas metstasis que dan lugar a lesiones
osteoesclerticas. En las metstasis osteolticas
la fosfatasa alcalina permanece sin cambio.

Gonzlez Hernndez A. 2010. Principios de
Bioqumica clnica y patologa molecular.
Elsevier 473 pags.

Laguna J., et al., 2013 7. Edicin. Bioqumica
de Laguna. Manual Moderno 704 pags.

Marks A.D. y Lieberman M. 2013 4. Edicin.
Bioqumica mdica bsica. Wolters Kluwer/
Lippincott Williams & Wilkins. 1014 pags.


Principales enzimas sricas y significado clnico

Nombre EC Tejido donde
predomina
Lmite de
Referencia a 37
o
C
(UI/L)
Utilidad clnica
Aldolasa 4.1.2.13 7.6 Enfermedad muscular

-Amilasa 3.2.1.1 Glndula
salival,
pncreas
220 Pancreatitis aguda
ALT 2.6.1.2 Hgado,
Corazn
Msculo
esqueltico
Rin

H: 41
M:31
Enfermedad heptica
AST 2.6.1.1 Hgado,
msculo
esqueltico
Corazn
H: 37
M:31
Enfermedad heptica
CK 2.7.3.2 Corazn
Msculo
esqueltico

H: 195
M:170
Infarto del miocardio
Miopatas

ACP 3.1.3.2 Prstata H: 4.5-12.9
M:3-11.4
Carcinoma de prstata
Enfermedad sea
ALP 3.1.3.1 Hgado
Hueso
Intestino
Placenta
H:80-228*
M:72-204
Enfermedad heptica
y sea
-GT 2.3.2.2 Hgado H: 11-50
M:7-32
Enfermedad heptica
LDH 1.1.1.27 Corazn
Msculo
esqueltico
230-460 Necrosis
Infarto del miocardio
Lipasa 3.1.1.3 Pncreas 10-28 Pancreatitis aguda

Seudocolinesterasa 3.1.1.8 Hgado
Pncreas
Corazn
5.3-12.9 Intoxicacin pr
organofosforados
Variantes fenotpicas
ALT (Alanina aminotransferasa), AST (Aspartato aminotransferasa), CK (Creatina cinasa), ACP
(Fosfatasa cida), ALP (Fosfatasa alcalina), LDH (Lactato deshidrogenasa), -GT (-Glutamil-
transpeptidasa)
*Los valores normales pueden variar de un laboratorio a otro, al igual con la edad y el sexo.







UNIDAD TEMTICA

DOS

TEMAS:
:

1.-FUNDAMENTOS DEL METABOLISMO CELULAR

2.-CARBOHIDRATOS

3.-METABOLISMO ENERGTICO

4.-MECANISMOS DE SEALIZACIN

5.-OTRAS VAS METABLICAS DE LOS CARBOHIDRATOS.

6.-LPIDOS

7.-METABOLISMO DE LPIDOS

8.-METABOLISMO DE COMPUESTOS NIITROGENADOOS

9.-REGULACIN E INTEGRACIN METABLICA


1.-FUNDAMENTOS DEL
METABOLISMO CELULAR

El metabolismo puede definirse como el conjunto de
todas las reacciones qumicas que ocurren en el
organismo. Los organismos se caracterizan por
poseer miles de reacciones catalizadas por enzimas,
constituyendo las vas metablicas. El objetivo del
metabolismo es mantener las funciones vitales del
organismo tales como el trabajo mecnico, el
transporte activo de molculas contra gradientes de
concentracin y la biosntesis de molculas
complejas, entre otras.
Las rutas o vas metablicas son
secuencias de reacciones en donde un precursor o
sustrato se convierte en un producto final a travs de
una seriede intermediarios metablicos. El trmino
metabolismo intermediario se aplica a las actividades
combinadas de todas las vas
metablicas que interconvierten sustratos,
metabolitos y productos. Por ejemplo, la secuencia
consecutiva de A B C E tiene el mismo
efecto neto que A E
Toda esta actividad celular muy coordinada y
dirigida tiene como objetivo el que los sistemas
multienzimticos cooperen para cumplir cuatro
funciones bsicas:
1. Obtener energa qumica a partir de la energa solar
en los organismos fottrofos o de la energa
contenida en los nutrientes obtenidos del ambiente en
los organismos quimitrofos.
2. Convertir las molculas nutrientes en las molculas
caractersticas de la propia clula, incluidos los
precursores macromoleculares.
3. Transformar los precursores monomricos en
polmeros (protenas, cidos nucleicos, lpidos,
polisacridos y otros componentes celulares).
4. Sintetizar y degradar las biomolculas requeridas en
las funciones celulares especializadas.

EL METABOLISMO SE DIVIDE EN CATABOLISMO Y
ANABOLISMO
El catabolismo, del griego kat, "abajo" es la
fase degradativa del metabolismo en la que
nutrientes orgnicos como carbohidratos, lpidos y
protenas se convierten en productos ms
pequeos y sencillos (H
2
O, CO
2
, NH
3
). Las rutas
catablicas generan transportadores electrnicos
reducidos (NADH, FADH
2
y NADPH) y liberan
energa, parte de la cual se conserva en la
molcula del ATP.
En el anabolismo, del griego an, "arriba",
tambin llamado biosntesis, los precursores
pequeos y sencillos se transforman en molculas
ms grandes y complejas propias de cada clula
(polisacridos, lpidos, protenas y cidos
nucleicos).Las reacciones anablicas requieren un
aporte energtico, que proviene generalmente de
la hidrlisis del ATP y del poder reductor del
NAD(P)H.

En el siguiente cuadro aparece el resumen de las
caractersticas de estos dos tipos de procesos.

Catabolismo Anabolismo
Biodegradativa. Biosinttica.
Oxidativa. Reductora.
Generador de energa. Consumidor de energa.
Variedad de materiales
iniciales, pero productos
finales bien definidos
(convergente)
Materiales iniciales bien
definidos y variedad en
los productos
(divergente)

Dentro de la gran complejidad del metabolismo es
posible distinguir algunos puntos de convergencia:
1. La mayora de las vas metablicas son
irreversibles y exergnicas.
2. Cada va tiene una etapa obligada.
Generalmente, al principio de cada va existe una
reaccin exergnica irreversible que permite que
el intermediario que produce contine a lo largo
de la va.
3. Todas las vas metablicas estn reguladas. La
regulacin tiene el objeto de ejercer un control
enzimtico sobre el flujo de metabolitos a travs

de una va metablica. En toda va existe una reaccin
enzimtica que funciona tan lentamente que impide que
sus sustratos y productos se equilibren. Dado que la
mayora de las otras enzimas funcionan prximas al

equilibrio, esta reaccin enzimtica es la que determina
la velocidad de la va, y por lo tanto, su regulacin. Esta
es la forma ms eficaz de ejercer el control porque
evita la sntesis innecesaria de metabolitos de la va.

Una manera de controlar la actividad de la enzima
limitante es regulando su actividad cataltica, mediante
interacciones alostricas (como en la inhibicin por
producto) o por modificaciones covalentes. Otra
manerasera controlando la velocidad de la sntesis de
enzimas particulares.
El hecho de que las vas de sntesis y degradacin de
molculas sean diferentes, contribuye tambin a la
regulacin metablica.

4. En las clulas eucariticas, la compartimentalizacin
permite la localizacin especfica de las vas
metablicas y su contro.

2.-CARBOHIDRATOS
Los carbohidratos, o sacridos, son las biomolculas
ms abundantes en la naturaleza y son indispensables
en los organismos vivos. Se les llama carbohidratos
debido a que su estructura qumica semeja formas
hidratadas del carbono y se representan con la frmula
(CH
2
O)n;qumicamente se definen como
derivadosaldehdicos y cetnicos de alcoholes
polivalentes y no puede haber menos de 3C para
constituir un carbohidrato.

Se clasifican segn el nmero de unidades
sacridas en monosacridos y polisacridos. Los
monosacridos, segn el nmero de carbonos en
su molcula, se dividen en triosas (3C), tetrosas
(4C), pentosas (5C), hexosas (6C), heptosas (7C),
etctera. Segn su funcin carbonilo pueden ser
aldosas o cetosas, por ejemplo, la glucosa es una
aldohexosa y la fructosa una cetohexosa. Los
polisacridos son carbohidratos que resultan de la
unin de varias molculas de monosacridos. Este
grupo se puede clasificar en disacridos, con dos
unidades monosacridas, como la sacarosa, la
maltosa, la lactosa y la celobiosa; oligosacridos,
con 3 a 10 unidades de monosacrido y
polisacridos, con ms de 10 unidades de
monosacrido, que tienen alto peso molecular,
como el almidn, el glucgeno y la celulosa.

Transportador Distribuidor Propiedades
GLUT 1 Eritrocitos, barrera
hematoenceflica,
placenta, retina,
rin y cerebro.
Ingreso basal de
glucosa.
Km 1.6 mM.
GLUT 2 Hgado, pncreas
e intestino delgado
Transportador de
glucosa, galactosa y
fructosa.
Sensor de glucosa
en pncreas.
Km de 15 mM o
ms.
GLUT 3 Cerebro, placenta,
hgado, rin
y corazn.
Ingreso basal de
glucosa.
KM 2 mM.
Transportador de
glucosa y galactosa

GLUT 4 Tejido adiposo,
corazn y msculo
esqueltico.
Dependiente de
insulina.
Km de 5 mM.
GLUT 5 Yeyuno,
espermatozoides,
rin, cerebro.
Transportador de
fructosa.

Los carbohidratos provienen de la dieta; se
encuentran en los cereales (maz, trigo y arroz),
hortalizas (bulbos, races, verduras), legumbres
(frijol, garbanzo, lenteja), tubrculos (papa, yuca),
frutas, leche y productos lcteos, as como en
algunos productos procesados como dulces, jaleas,
mermeladas y pastas. Los carbohidratos son los
componentes ms abundantes de la dieta del
humano, aportan aproximadamente el 55% de las
caloras de la dieta.
Los carbohidratos tienen diversas funciones en el
organismo son: a) La fuente principal de energa (1
g de carbohidrato produce 4 Cal); b) Precursores en
la bio-sntesis de cidos grasos y algunos
aminocidos; c) Constituyentes de molculas
complejas importantes como glucolpidos,
glucoprotenas, cidos nucleicos y nucletidos.




ESTRUCTURA DE LOS MONOSACRIDOS
Los alcoholes y los aldehdos o cetonas pueden
reaccionar entre s para producir hemiacetales y
hemicetales. Cuando existen estos grupos hidroxilo
y carbonilo en una misma molcula provocan que la
molcula se ciclice. La naturaleza del ciclo depende
de la posicin del grupo hidroxilo que participa. Si el
compuesto es una aldosa y tiene 5 carbonos ser el
C 4 el que reaccione y el anillo formado es un
furano. De la misma manera, si el compuesto tiene
6 carbonos, ser el C 5 el que reaccione y se
formar un anillo de pirano. La transferencia de un
protn del grupo hidroxilo al oxgeno del carbonilo
ocasiona un nuevo carbn asimtrico. La posicin
del hidroxilo en este carbono determina dos formas
isomricas alfa o beta que, en solucin, guardan un
equilibrio con la forma lineal (forma carbonilo).

GLUCSIDOS
Son los compuestos resultantes de la unin
covalente de azcares con varias molculas. Se
clasifican en homoglucsidos, si se unen
exclusivamente carbohidratos (osas) mediante
enlaces glucosdicos, y en heteroglucsidos, si
forman enlaces con otro tipo de molculas como
protenas o lpidos. Los homoglucsidos pueden
clasificarse segn el nmero de unidades en:
disacridos, oligosacridos y polisacridos. Los
polisacridos, tambin llamados polisidos, pueden
clasificarse en homopolisacridos, que pueden ser
de reserva, como el almidn, el glucgeno, la
inulina, o estructurales, como la celulosa, la lignina y
la quitina, y en heteropolisacridos, que pueden
dividirse en no nitrogenados, como las pectinas, el
agar y la goma arbiga, o nitrogenados, como los
glucosaminoglucanos.
Muchos de los alimentos que se ingieren a diario
contienen almidn y glucgeno que son
polisacridos de reserva. El almidn forma grnulos
en las clulas de las plantas y el glucgeno se
encuentra en el citoplasma de las clulas
musculares y hepticas de los animales. El azcar
que constituye la unidad estructural de estas
molculas es la glucosa, la cual se encuentra
formando dos tipos de enlaces: los enlaces u 1 4
se encuentran en la amilosa (formada por unidades
de maltosa) y el enlace
u 1 6 conecta a la estructura llamada
amilopectina. La estructura del glucgeno es similar
a la del almidn, pero con una mayor cantidad de
ramificaciones. El almidn est compuesto por 3
000 residuos de glucosa y tiene un peso molecular
cercano a 5 X 10
5
; el glucgeno tiene un peso
molecular de 1 a 4 X 10
6
. La degradacin de estos
polisacridos es diferente si se realiza en el aparato
digestivo o en el interior de las clulas; es hidroltico
en el primer caso y fosforoltico en las clulas.

Durante la digestin, la amilosa es hidrolizada por
una alfa amilasa, la cual rompe los enlaces
u 1 4 . Los productos primarios son
oligosacridos con 6 a 7 residuos; los ltimos
productos son una mezcla de maltosa y glucosa. En
la cadena de amilopectina, la alfa amilasa rompe los
enlaces u 1 4 pero no los u 1 6; stos son
hidrolizados por una u 1 6 glucosiuasa

. El resultado de la accin de las dos enzimas es la
hidrlisis de la amilopectina hasta glucosa y
maltosa.
Existe tambin otra enzima llamada maltasa (alfa
amilasa), que hidroliza los enlaces
u 1 4glucosdicos de la malto-sa; la accin de esta
enzima facilita la formacin de la dextrina lmite.
Esta partcula est constituida por molculas de
amilopectina que tienen una gran cantidad de
ramificaciones. Las dextrinas lmite son degradadas
por la u 1 6 glucosiuasa y se obtiene una mezcla
de glucosa y maltosa.

Los productos de la digestin de los carbohidratos
se absorben en el intestino a travs de GLUT2 y
GLUT5 o por cotransporte con sodio y pasan a la
circulacin portal.










3.-METABOLISMO ENERGTICO
Las clulas de los organismos hetertrofos obtienen
su energa de reacciones oxidativas en las cuales
los electrones de un sustrato donador se transfieren
a un aceptor. Bajo condiciones anaerbicas, un
compuesto orgnico sirve como aceptor de
electrones; bajo condiciones aerbicas, el oxgeno
es el aceptor final.

Los sustratos preferidos por la clula para obtener la
energa requerida para sus funciones vitales son los
azcares (mono, di y homopolisacridos).
Asimismo, las clulas son capaces de usarlos
tambin como intermediarios para la formacin de
otros compuestos importantes en biologa.

La gluclisis es la va metablica por la que se
degrada la glucosa; filogenticamente, es la va ms
antigua y consiste en una secuencia de reacciones
enzimticas en las cuales se degrada la glucosa. La
gluclisis puede dividirse en dos fases:una de
activacin y una oxidativa. La fase de activacin
consiste en la transferencia de fosfatos a la glucosa
con gasto de dos ATP y en su ruptura en dos
molculas de gliceraldehdo 3 fosfato; en la fase
oxidativa, el gliceraldehdo 3 fosfato es
transformado en piruvato con la obtencin de cuatro
molculas de ATP por fosforilacin a nivel de
sustrato.

Las reacciones de la gluclisis ocurren en el
citoplasma y no estn ligadas a estructuras
celulares.

El producto de la va es el piruvato, el cual puede
seguir diversos destinos segn las condiciones de la
clula. En condiciones anaerbicas, el piruvato se
transforma en lactato por accin de la lactato
deshidrogenasa en presencia del NADH + H
+

obtenido en la oxidacin del gliceraldehdo 3 fosfato.
En las levaduras, el piruvato se descarboxila a
acetaldehdo y se forma etanol por la reduccin del
acetaldehdo con el NADH mediante la accin de la
deshidrogenasa alcohlica. Bajo condiciones
aerobias, el piruvato se descarboxila en las
mitocondrias y produce NADH y acetilCoA, la cual
es el sustrato principal del ciclo de Krebs.

Slo una pequea parte de la energa
almacenada en la molcula de la glucosa se libera
en la gluclisis (2 ATP netos por cada molcula de
glucosa). En estricta anaerobiosis, la gluclisis es la
nica fuente de energa de la clula.

La regulacin de la va glucoltica se realiza a nivel
de la transformacin de la fructosa 6 fosfato en
fructosa 1,6 bisfosfato. Esta reaccin es catalizada
por la fosfofructocinasa I, la que es una enzima
alostrica cuya actividad se estimula por AMP, ADP
y fructosa 2,6 bisfosfato y se inhibe por ATP y
citrato. La deshidrogenasa de gliceraldehdo 3
fosfato tambin desempea un papel importante en
la regulacin de la gluclisis.

La respiracin celular es una secuencia de
reacciones de xidorreduccin de la que los
organismos obtienen energa para formar
compuestos como el ATP. La base molecular de
este proceso es una oxidacin, paso a paso, de los
compuestos orgnicos hasta CO
2
y la transferencia
de hidrgeno (protones ms electrones) al oxgeno
con la formacin de una molcula de agua. La
energa obtenida por la respiracin celular es, por
tanto, una parte de la energa liberada en la
reaccin del hidrgeno con el oxgeno. Todos estos
procesos se realizan en las mitocondrias de los
organismos eucariotos y en las membranas
plasmticas de los organismos procariotos.

Las mitocondrias son orgnulos relativamente
autnomos cuya estructura est adaptada a su
funcin principal, es decir, a la conversin de la
energa de oxidacin en aquella de los compuestos
de reserva con un alto contenido energtico. Una
mitocondria est constituida por dos membranas
separadas: una membrana externa lisa y muy
permeable y una membrana interna con
plegamientos irregulares (crestas) y selectivamente
permeable. El interior de la mitocondria est
constituido por la matriz. Cada compartimiento tiene
un contenido caracterstico de enzimas y molculas
de acuerdo con los procesos que se realizan en
ellos. La cadena de transporte de electrones
(cadena respiratoria) y la generacin de enlaces de

alta energa asociada a esta transferencia de
electrones tiene lugar en la membrana interna. La
mitocondria contiene adems un DNA circular
especfico y todos los componentes necesarios para
la sntesis deprotenas, lo que podra indicar que el
origen de la mitocondria pudo ser una bacteria que
estableci una simbiosis con una clula eucaritica
a la que infect.

En los organismos aerbicos el piruvato, producto
de la gluclisis, entra a la mitocondria para ser
oxidado a acetil CoA y CO
2
. Este proceso oxidativo
irreversible es realizado por la piruvato
deshidrogenasa, un complejo de tres enzimas y
cinco diferentes coenzimas o grupos prostticos:
pirofosfato de tiamina (TPP), lipoato, flavin adenin
dinucletido (FAD), CoA y nicotin adenin
dinucletido (NAD).

En la primera reaccin se forma CO
2
y un grupo -
hidroxietilo derivado del piruvato, el cual se une
covalentemente al TPP de la piruvato
deshidrogenasa (E1). En el siguiente paso el grupo
-hidroxietilo es oxidado a acetato y se transfiere al
lipoato unido covalentemente a la dihidrolipoil
transacetilasa (E2). El TPP se regenera en este
paso.

La siguiente reaccin consiste en transferir el
grupo acetato del lipoato a la CoA para formar acetil
CoA. El lipoato permanece reducido. Los siguientes
pasos tienen como finalidad regenerar la forma
oxidada de este lipoato. Para ello, el FAD unido a la
dihidrolipoil deshidrogenasa (E3) remueve los
electrones del lipoato y los entrega al NAD
+

reducindolo a NADH + H
+.

La actividad del complejo de la piruvato
deshidrogenasa es regulada por tres mecanismos:
1. Inhibicin por producto: tanto el acetil CoA como
el NADH + H
+
actan como moduladores
alostricos negativos.
2. Por disponibilidad de sus sustratos: deben existir
concentraciones adecuadas de piruvato, CoA y
NAD
+
.
3. Por modificacin covalente: la piruvato
deshidrogenasa (E1) existe en dos formas: una
fosforilada (inactiva) y otra desfosforilada, que es
activa. La fosforilacin es llevada a cabo por una
protena cinasa dependiente de Mg
2+
y ATP,
mientras que la desfosforilacin la realiza una
fosfoprotena fosfatasa, cuya actividad es
estimulada por altas concentraciones de Ca
2+
.
Este ltimo evento ocurre cuando existe una
concentracin elevada de ADP, el cual es
indicador de carencia energtica.
Los individuos que tienen deficiencia de tiamina,
como ocurre en el beriberi, presentan problemas a
nivel neurolgico debido a que el cerebro obtiene
toda su energa por oxidacin aerbica de la
glucosa.
La mayor parte del ATP generado en los
organismos aerobios se produce en el proceso de la
fosforilacin oxidativa en el cual, los hidrgenos
extrados de los metabolitos mediante las
reacciones de deshidrogenacin son cedidos a la
cadena respiratoria, en donde se genera el potencial
protonmotriz que sirve de fuerza impulsora para la
sntesis del ATP. La mayora de las
deshidrogenaciones de los metabolitos se llevan a
cabo en una secuencia cclica de reacciones
conocida como ciclo de Krebs, ciclo del cido ctrico
o ciclo de los cidos tricarboxlicos. El ciclo de Krebs
se lleva a cabo por enzimas solubles (a excepcin
de la succinato deshidrogenasa que es parte
integral de la membrana interna) de la matriz
mitocondrial y durante l se oxidan los residuos de
acetato activo (acetil CoA) provenientes de la
glucosa, los cidos grasos y los aminocidos, hasta
CO
2
y coenzimas reducidas. Aproximadamente dos
tercios del ATP utilizado por los organismos
aerobios se genera como resultado de la oxidacin
de los restos de acetato en el ciclo de Krebs.
El ciclo de Krebs es una va de confluencia
para el catabolismo celular (fig. III.1) que, en una
secuencia de ocho reacciones oxida al residuo
acetato de la acetil CoA conforme a la ecuacin
siguiente:
CE
3
- C00E + 2E
2
0 2C0
2
+ 4(2E
+
)

En el ciclo ocurren dos reacciones en las que
se desprende CO
2
y hay cuatro
deshidrogenaciones, de las cuales tres donan sus
hidrgenos al NAD
+
y una al FAD.


a) La oxidacin de la Acetil CoA derivada de la
glucosa, los cidos grasos y los aminocidos es la
funcin primaria del ciclo de Krebs, el cual la
procesa en una serie de reacciones que se inician y
terminan con el oxaloacetato; en cada vuelta del
ciclo de Krebs se produce un GTP por fosforilacin
a nivel del sustrato y se liberan cuatro pares de
hidrgeno que alimentan la cadena respiratoria con
la produccin de 9 ATP en la fosforilacin oxidativa.
Adems de su papel central en la oxidacin de la
acetilCoA, el ciclo de Krebs participa en los
siguientes procesos metablicos:

b) Gluconeognesis. Rene numerosos sustratos
que se convierten en oxaloacetato. Este compuesto
sale de la mitocondria en forma de malato, citrato o
aspartato y se transforma en el citosol, primero en
fosfoenol piruvato y despus en glucosa.

c)Biosntesis de los cidos grasos. Aporta la
molcula de citrato que, al salir de la mitocondria, es
transformada con gasto de un ATP por la citrato
liasa en oxaloacetato y acetil CoA, que es el
alimentador inicial de la biosntesis de los cidos
grasos. El oxaloacetato se reduce a malato, el cual
es oxidado por la enzima mlica para la produccin
de NADPH, coenzima indispensable en la
biosntesis de los cidos grasos.

d)Interconversin de Aminocidos. Numerosos
aminocidos entregan sus carbonos al ciclo de
Krebs al transformarse, por reacciones sucesivas,
en alguno de los metabolitos clave del ciclo: -
cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y
oxaloacetato; una vez ah, mediante las reacciones
del ciclo de Krebs, pueden transformarse en algn
otro aminocido que se derive de otro intermediario
del ciclo.

e)Biosntesis de Purinas y Pirimidinas. El ciclo de
Krebs alimenta la sntesis de bases pricas y
pirimdicas aportando, de manera indirecta,
aspartato y glutamina.

f)Biosntesis de Porfirinas. El ciclo de Krebs aporta
uno de los sustratos iniciales necesarios para que
se lleve a cabo esta va: la succinil-CoA.
REGULACIN DEL CICLO DE KREBS.

Por el hecho de que entrega NADH y FADH
2
a la
cadena respiratoria y recibe de ella las mismas
coenzimas oxidadas, el ciclo de Krebs funciona bajo
el control de la cadena respiratoria y depende en
ltima instancia de la fosforilacin oxidativa.Sin
embargo, el ciclo de Krebs responde a moduladores



alostricos generados en el propio ciclo y tambin
en otras vas del metabolismo; son moduladores
negativos NADH, ATP, citrato, succinilCoA y
oxaloacetato y moduladores positivos ADPy Ca
2+
.
Las enzimas citrato sintasa, isocitrato
deshidrogenasa y -cetoglutarato deshidrogenasa
son las enzimas reguladoras del ciclo.


Mientras que el CO
2
se forma por la oxidacin del
sustrato durante el ciclo del cido ctrico en la matriz
mitocondrial, la secuencia de las reacciones que
participan en la transferencia de hidrgenos y
electrones (la cadena respiratoria) se localiza en la
membrana interna de la mitocondria. La cadena se
puede dividir en cuatro complejos: el complejo I o
NADH deshidrogenasa (que cede sus electrones a
la coenzima Q); el complejo II o las
deshidrogenasas que ceden sus electrones al
FADH
2
(como la succinato deshidrogenasa) y a
travs de l a la misma coenzima Q; el complejo III
o citocromo c reductasa, y el complejo IV o
citocromo c oxidasa, que transfiere los electrones al
oxgeno, que es el aceptor final.

Los componentes de la cadena respiratoria estn
arreglados de acuerdo con potenciales de
oxidorreduccin crecientes (de valores negativos a
positivos). La energa liberada en el curso de la
transferencia de hidrgeno y electrones a travs de
la cadena respiratoria se utiliza para la formacin de
ATP por la llamada fosforilacin oxidativa. La
energa requerida para la formacin de un ATP a
partir de un ADP es equivalente a una diferencia de
potencial redox de 0.15 V. En promedio, la
oxidacin de una molcula de NADH da origen a
2.5 molculas de ATP, mientras que se forman 1.5
molculas de ATP cuando se oxida FADH
2
va
succinato (no involucra NADH). El rendimiento de
energa de la fosforilacin oxidativa es alrededor de
40% del valor terico de la energa liberada en la
reaccin del hidrgeno con el oxgeno.

El transporte de los electrones entre los diferentes
componentes de la cadena respiratoria puede ser
inhibido por diversos compuestos, entre ellos: los
barbituratos, la rotenona, la antimicina, el CO, las
azidas, el H
2
S y el cianuro, los que actan en
distintos sitios de la cadena respiratoria.

Las reacciones de la cadena respiratoria y la
fosforilacin oxidativa estn acopladas; si se
desacoplan, la energa se pierde como calor y no
hay sntesis de ATP. Pueden desacoplarse in vitro
por 2,4dinitrofenol o compuestos similares e, in vivo,
por la termogenina presente en tejido adiposo
pardo, el que es abundante en recin nacidos.

La membrana interna de la mitocondria debe estar
intacta para generar ATP. Las molculas de ATP
formadas en el interior de la mitocondria son
translocadas al exterior en intercambio con
molculas de ADP presentes fuera de la mitocondria
por medio de un acarreador altamente especfico
presente en la membrana mitocondrial: la
translocasa de los adenin-nucletidos.

Hay otro mecanismo de sntesis de ATP no
asociado al transporte de electrones en el que los
donadores de la energa y del fosfato final del ATP
son compuestos con enlaces fosfato de alta
energa. Este tipo de fosforilacin se conoce como
fosforilacin a nivel de sustrato.

Los sustratos metabolizados dentro de la
mitocondria son transportados al exterior por
mecanismos especficos (transporte de cidos
dicarboxlicos, de aminocidos, de iones, etctera).
Este transporte, como el del ATP, se convierte en
uno de los factores de control en la funcin
mitocondrial.

Dado que la membrana interna de la mitocondria es
impermeable para el NAD
+
y el NADH y a que una
forma eficiente, energticamente hablando, de
reoxidar al NADH que se obtiene en la gluclisis es
un proceso mitocondrial, existen lanzaderas que son
sistemas de transporte de los hidrgenos
citoplasmticos (equivalentes reductores) a travs
de la membrana mitocondrial. Las dos lanzaderas
ms importantes son la del glicerol fosfato y la del
malato.
Un gran nmero de enfermedades, como el
Parkinson, aterosclerosis, enfisema pulmonar y
cncer, entre otras, tienen su origen en una
produccin excesiva o anormal de derivados del
oxgeno, qumicamente muy activos: los radicales
libres.
Un radical libre es cualquier especie qumica,
molcula o tomo, portadora de uno o ms
electrones desapareados. Se llama electrn
desapareado al electrn que se encuentra solo en

un orbital. La presencia de un electrn desapareado
hace que los radicales libres sean muy reactivos,
pues buscan con avidez completar su par
electrnico. No obstante, existen radicales libres
relativamente estables, como las molculas con
estructuras resonantes (con mltiples enlaces
dobles), que permiten la deslocalizacin del electrn
desapareado. La colocacin de un punto,
generalmente al final de la frmula qumica, indica el
carcter de radical libre de una molcula ().

Los radicales libres son capaces de alterar
reversible o irreversiblemente compuestos
bioqumicos de todo tipo y pueden modificar en
forma importante su estructura y, como
consecuencia, alterar la capacidad funcional de las
sustancias atacadas. El principal blanco de los
radicales libres son las insaturaciones de los lpidos
de membrana en los cuales provocan una
peroxidacin. La presencia de lpidos peroxidados
en las membranas biolgicas disminuye su fluidez,
lo que se traduce en alteraciones de la
permeabilidad a sustancias o, incluso, su integridad,
lo que provoca la lisis celular. Los radicales libres
tambin son capaces de inactivar o destruir enzimas
y otras protenas y atacar a los cidos nucleicos. El
dao al DNA puede causar mutaciones y dar origen
a cnceres. La accin sobre los carbohidratos
puede alterar su funcin como receptores (de
hormonas o neurotransmisores). Es decir, los
radicales libres influyen sobre actividades celulares
tanto a nivel de la membrana como en las vas
metablicas y en la expresin gentica.

Una de las caractersticas ms importantes de las
reacciones de los radicales libres es que se forman
por reacciones en cadena; esto significa que un
radical librepuede dar lugar a la formacin de otro,
de manera que este mecanismo permite que la
actividad se propague y que el dao se generalice.

LOS RADICALES DERIVADOS DEL OXGENO
Las especies reactivas del oxgeno son el anin
superxido, el perxido de hidrgeno, el hidroxilo y
el singulete de oxgeno.

Anin superxido. La transformacin del oxgeno en
radical libre puede efectuarse cuando el oxgeno
acepta un electrn que transforma este elemento en
un radical con carga negativa, el anin superxido:
O
2

.
Probablemente la fuente ms importante de
produccin de radicales superxido sea el estallido
respiratorio (aumento sbito del consumo de
oxgeno) de los macrfagos y de los leucocitos
polimorfonuclearesenrespuesta a una seal
inmunitaria provocada por alguna infeccin.

Perxido de hidrgeno. El anin superxido sufre
espontneamente, o bajo la accin de la enzima
superxido dismutasa (SOD), una reaccin de
dismutacin: dos radicales libres reaccionan entre
s, uno de ellos perdiendo electrones y el otro
ganndolos. Esta dismutacin produce agua
oxigenada, que no es realmente un radical libre,
pero este compuesto por captacin de un electrn y
de un protn, puede dar lugar a la formacin de
especies oxigenadas muy activas, especialmente al
radical hidroxilo.

Radical hidroxilo. El OH es un oxidante
extremadamente reactivo que interacta con casi
todas las molculas a velocidades slo limitadas por
su difusin. El radical hidroxilo es formado por la
ruptura de una molcula de agua bajo el efecto de
una radiacin gamma o en el ciclo de Haber-Weiss:

1. 20
2
-
-
+2E
-
0
2
+ E
2
0
2


2. E
2
0
2
+ Fc
2+
Fc
3+
+ 0E
-
+ 0E
-


S. Fc
3+
+0
2
-
-
Fc
2+
+ 0
2




el ciclo global se expresa:

0
2
-
-
+E
2
0
2
Pc
2+
Pc
3+
---------0
2
+ 0E
-
+0E
-


1. La dismutacin del radical anin superxido
produce perxido de hidrgeno.

2. El perxido de hidrgeno se descompone en
el radical hidroxilo con intervencin del Fe
2+

(reaccin de Fenton).
3. La regeneracin del Fe
2+
por medio del
radical anin superxido.
Singulete de oxgeno. El singulete de oxgeno,
representado grficamente como
1
O
2
*, se
caracteriza por tener un par electrnico antiparalelo
en su ltima rbita; no es realmente un radical, sin
embargo, es incluido aqu por ser un derivado muy
oxidante del oxgeno. Se forma principalmente en
reacciones en las que los pigmentos biolgicos,
como el retinal, las flavinas o las porfirinas, son
expuestos a la luz en presencia de oxgeno.

ANTIOXIDANTES
Para controlar los efectos devastadores de los
radicales libres existen mecanismos protectores.
Estos sistemas tienen la funcin de neutralizar el
efecto de los radicales libres o evitar su aparicin. El
nivel primario de defensa lo constituyen tres
enzimas especializadas.
1. Superxido dismutasa. Existe en las mitocondrias
(SOD de Mn
2+
) y en el citosol (SOD de Cu
2+
y de
Zn
2+
). Cataliza la dismutacin del radical anin
superxido para dar oxgeno molecular y perxido
de hidrgeno:


20
2
-
-
+ 2E
+
0
2
+ E
2
0
2


2.Glutatin peroxidasa. Existe principalmente en el
citosol y contiene selenio. Cataliza la siguiente
reaccin:

20SE + E
2
0
2

0SS0 + 2E
2
0

(donde: GSH-glutatin reducido y GSSG-glutatin
oxidado).
3. Catalasa. Existe principalmente en los
peroxisomas y su funcin es destruir el agua
oxigenada por dismutacin:

E
2
0
2
+ E
2
0
2
2E
2
0 +0
2


Otro tipo de proteccin contra los radicales libres es
la que prestan unas sustancias capaces de
neutralizar a los radicales o limitar su reactividad,
llamadas atrapadoras. Entre ellas cabe mencionar:

Vitamina E (tocoferol) y beta caroteno. Reaccionan
con los radicales perxido y suspenden la cadena
de reacciones radicalares. Son liposolubles y por
eso pueden proteger las membranas.
Vitamina C. Reacciona directamente con los
superxidos, con el singulete de oxgeno y con el
radical hidroxilo; regenera la vitamina E al
reaccionar con el radical tocoferilo y lo convierte en
radical ascorbilo, tambin muy estable.

Algunos minerales como el selenio, el cinc, el cobre
y el manganeso, constituyentes de las enzimas
antes mencionadas; protenas y pptidos como el
glutatin, la albmina, la ceruloplasmina, la ferritina,
la transferrina, etctera y, por ltimo, sustancias
quelantes que evitan que el hierro, cobre y otros
metales de transicin catalicen reacciones de
oxidacin.

4.-MECANISMOS DE SEALIZACIN

El sistema nervioso, el endocrino y el inmunitario,
son los tres principales sistemas de sealizacin del
organismo que emplean mensajeros qumicos.
Aunque existen determinados mensajeros como el
calcio, que funciona como mensajero intracelular en
la activacin de clulas o que funciona como
mensajero en las sinapsis neuronales, que es difcil
colocarlos en una sola de estas tres categoras.

El Sistema nervioso, secreta dos tipos de
mensajeros, neurotransmisoras que son molculas
de bajo peso molecular contienen nitrgeno y que
pueden ser aminocidos o derivados de ellos un
ejemplo de estas molculas son la acetilcolina y el
-aminobutirato. Los otros mensajeros para este
sistema son neuropeptidos pequeos entre 4 a 35
aminocidos, que son secretados por las neuronas.

En cuanto al sistema endocrino, sus mensajeros
son las hormonas que se definen como aquellos
compuestos secretados por clulas especficas
situadas en glndulas endocrinas, que llegan a las
clulas diana transportadas por la sangre, un claro
ejemplo es la insulina secretada por las clulas del
pncreas.


En el sistema inmunitario, los mensajeros de este
sistema, se denominan citocinas, son protenas
pequeas. Regulan una red de respuestas
diseadas para eliminar organismos invasores. Las
diferentes clases de citocinas como las
interleucinas, factores de necrosis tumoral,
interferones y factores estimuladores de colonias
son secretadas por clulas del sistema inmune,
activando la transcripcin de genes que codifican
protenas de la respuesta inmunitaria.
Otras molculas que pueden actuar como
mensajero desencadenando una respuesta en el
organismo aunque no sean secretadas por los
sistemas anteriormente mencionados se encuentran
los eicosanoides, que incluyen las prostaglandinas,
los tromboxanos y los leucotrienos, que controlan la
funcin celular en respuesta a una lesin. Proceden
todos del cido araquidnico.

Los factores de prolifercin, son polipptidos que
actan mediante estimulacin de la proliferacin
celular.

Todos los mensajeros qumicos tienen su propio
receptor especfico, el cual generalmente no unir
ningn otro mensajero.La mayora de los receptores
pertenecen a dos categoras generales:
intracelulares o de membrana plasmtica. Los
mensajeros que utilizan receptores intracelulares
deben ser hidrfobas capaces atravesar la
membrana plasmtica llegando as al interior de la
clula, no as las molculas polares como hormonas
peptdicas, las citocinas y las catecolaminas que
deben unirse a receptores ya que no pueden
atravesar la membrana plasmtica.

Las rutas de transduccin de seales de los
receptores de la membrana plasmtica tienen dos
tipos de efectos sobre la clula que son:
a) Efectos rpidos e inmediatos sobre la
concentracin celular de iones o
activacin/inhibicin de las enzimas.

b) Variaciones ms lentas de la velocidad de la
expresin de los genes de un conjunto especifico de
protenas.

Para que una clula responda al estmulo dado por
su efector o molcula sealizadora cuenta con
diferentes tipos de receptores entre los que se
encuentran los de la membrana plasmtica, que son
protenas caracterizadas por tener un dominio
extracelular que une al mensajero, uno o varios
dominios que se expanden por la membrana, que
son hlices y un dominio intracelular que inicia la
transduccin de la seal, cuando se une el ligando
al dominio extracelular del receptor presenta una
modificacin conformacional que comunica al
dominio intracelular a travs de la hlice rgida del
dominio transmembranal, activando al dominio
intracelular y de esta manera inicia la ruta de
transduccin de seales intracelulares.

Debido a la presencia de diferentes moduladores los
receptores de membrana plasmtica se agrupan en
las categoras de receptores canales inicos,
receptores que son quinasas o unen quinasas y
que actan a travs de segundos mensajeros.

Receptores canales inicos: tiene una estructura
semejante al receptor nicotnico de acetilcolina. La
transduccin de seal se da como resultado por la
variacin conformacional cuando se une al ligando.
En su gran mayora las molculas pequeas de
neurotransmisores y neuropeptidos utilizan estos
receptores.

Receptores que son cinasas o unen a cinasas.
Presentan una caracterstica comn que es el
dominio intracelular del receptor es una quinasa que
se activa cuando se une el mensajero al dominio
extracelular. La cinasa del receptor fosforila un
residuo de aminocido del receptor, es decir se
autofosforila o de una protena asociada. El mensaje
se propaga por las protenas transductoras de la
seal que se unen al complejo mensajero-receptor
activado.

Receptores heptahlices, como su nombre lo dice
poseen siete hlices que atraviesan la membrana
y es el tipo ms comn de receptores. Actan
utilizando segundos mensajeros, que son molculas
no proteicas como el AMPc, el diacilglicerol o el
inositol trifosfato. Los segundos mensajeros
continan con transmisin del primer mansaje como
la hormona, citoquina o neurotransmisor adems
de que se encuentran en bajas concentraciones
para que con ello su mensaje sea rpido.


Receptores hormonales: Son mensajeros
qumicos que ayudan a integrar las respuestas de
las clulas del organismo, son sintetizadas por
tejidos especficos y distribuidas al torrente
sanguneo, ya que de esa manera son
transportadas a las clulas donde se requieran.








Esquema





















5.-OTRAS VAS METABLICAS
DE LOS CARBOHIDRATOS
Al finalizar esta subunidad, el alumno podr analizar
en forma integral el metabolismo de los
carbohidratos, identificar su papel como combustible
celular y como generador de intermediarios de otras
vas metablicas y podr explicar en forma integral
la regulacin de la glucemia.
Es el proceso por el cual se sintetiza la glucosa a
partir de diversos sustratos como son:
a) Lactato o piruvato.
b) Aminocidos glucognicos (Ala, Arg, Cys, Asp,
Glu, Gly, His, Met, Pro, Ser, Tre, Val).
c) Cualquier otro intermediario que pueda ser
metabolizado va piruvato (o que entre al ciclo
de Krebs).
La gluconeognesis no puede verse como la va en
sentido contrario de la gluclisis ya que algunas de
las reacciones de esta ltima son muy exergnicas,
lo que las hace irreversibles. Tal es el caso de las
reacciones catalizadas por la piruvatocinasa
(transforma al fosfoenolpiruvato en piruvato), la
fosfofructocinasa (paso de fructosa 6fosfato a
fructosa 1,6 bisfosfato) y la hexocinasa (glucosa a
glucosa 6 fosfato). Estas reacciones se evitan por
medio de las siguientes alternativas:

1. La formacin del fosfoenolpiruvato a partir de
oxaloacetato. El oxaloacetato se forma en la
mitocondria por carboxilacin del piruvato con
una enzima dependiente de biotina y ATP
llamada carboxilasa del piruvato. Tambin se
puede obtener el oxaloacetato en el citoplasma
por carboxilacin del piruvato y reduccin con
NADPH para formar el malato, el cual se
deshidrogena para producir el oxaloacetato.

Estas reacciones son llevadas a cabo por la enzima
mlica. La fosforilacin deloxaloacetato con GTP o
ITP y su descarboxilacin simultnea por la
fosfoenolpiruvato carboxicinasa producen el
fosfoenolpiruvato.

2. La degradacin hidroltica de la fructosa 1,6
bisfosfato a fructosa 6 fosfato catalizada por la
fructosa 1,6 bisfosfatasa.

3. La degradacin de la glucosa 6fosfato a
glucosa por la glucosa 6 fosfatasa.
La sntesis de una molcula de glucosa a partir de
dos molculas del piruvato requiere seis molculas
de ATP.
La posibilidad de que la gluconeognesis proceda
completamente (es decir, que su producto final sea
glucosa) depende de la presencia de todas las
enzimas clave en un tejido determinado. Se lleva a
cabo con facilidad en el hgado y en los riones; no
ocurre en el cerebro ni en el msculo esqueltico ya
que la glucosa 6 fosfatasa se encuentra ausente en
estos tejidos. Es por esto que el producto de la
degradacin del glucgeno muscular (glucosa 6
fosfato) no puede servir como una fuente para
mantener el nivel de la glucosa sangunea. En el
msculo, el glucgeno se degrada hasta lactato que
sale a la circulacin sangunea y se transfiere al
hgado donde se transforma en glucgeno heptico
o en glucosa libre por la va de la gluconeognesis.
Esta contribucin indirecta del lactato del msculo a
la glucosa sangunea se conoce como el ciclo de
Cori. El msculo tambin contribuye a mantener la
glucemia, al transformar el piruvato en alanina, la
que sale a la circulacin y en el hgado se convierte
otra vez en piruvato para entrar a la
gluconeognesis.

El glucgeno es un polisacrido de reserva
localizado en forma de grnulos en el citoplasma de
las clulas; es osmticamente inactivo y facilita la
rpida y reversible transformacin de la glucosa en
una molcula de reserva, segn la situacin
energtica de la clula. La degradacin del
glucgeno se conoce como glucogenlisis y su
sntesis como glucognesis (glucogenognesis).

La glucogenlisis se inicia por una ruptura
fosforoltica del glucgeno por la fosforilasa. En
presencia de fosfato, se separa una glucosa del
glucgeno como glucosa 1 fosfato y sta, por accin
de una fosfoglucomutasa, se transforma en glucosa
6 fosfato, la que puede entrar entonces a la va
glucoltica. La energa invertida para la inclusin de
una molcula de glucosa en el glucgeno y su
regreso a glucosa 6fosfato es de dos molculas de
ATP.
La sntesis de glucgeno se inicia con la
fosforilacin de la glucosa para formar glucosa 6
fosfato que se transforma posteriormente en
glucosa 1 fosfato por accin de la fosfoglucomutasa.
Esta molcula reacciona con UTP por accin de la

UDP-glucosa pirofosforilasa y origina UDP-glucosa,
que es el sustrato de la glucgeno sintetasa. Las
numerosas ramificaciones presentes en el
glucgeno son introducidas por la accin de una
enzima ramificante.

La degradacin y la sntesis de glucgeno estn
finamente reguladas por el AMP cclico a travs de
la actividad de la protena cinasa. En una secuencia
de reacciones, este compuesto se involucra en la
conversin de la fosforilasa b (inactiva,no
fosforilada) en fosforilasa a (activa,
fosforilada).Inversamente, la glucgeno sintetasa
que est en su forma activa (no fosforilada o forma
I) cambia a su estado inactivo (fosforilado o forma
D). La concentracin intracelular de AMP cclico
(AMPc) es regulada por las hormonas epinefrina y
glucagon, las que aumentan la concentracin de
AMPc, y por la insulina, que la disminuye.

El ciclo de las pentosas es una va colateral a la
gluclisis. Presenta dos fases: una oxidativa y una
no oxidativa. En la fase oxidativa, una molcula de
glucosa es gradualmente degradada y se forma el
NADPH; en la fase no oxidativa, la ribosa 5-fosfato y
la eritrosa 4fosfato son formadas por una
interconversin de steres fosfricos de azcares
de 3C, 4C, 5C, 6C y 7C.

En el sentido biosinttico, las reacciones del ciclo de
las pentosas sirven para la fijacin de bixido de
carbono durante la fotosntesis.

Algunos de los intermediarios de esta va estn
relacionados con la gluclisis como la glucosa
6fosfato, la fructosa 6fosfato y el gliceraldehdo
3fosfato. Las enzimas del ciclo de las pentosas, al
igual que las de la gluclisis, son solubles en el
citoplasma.

El ciclo de las pentosas no es una va principal para
el metabolismo de la glucosa y sus relaciones con la
gluclisis pueden variar de acuerdo con el tipo de
tejido y sus funciones biolgicas.

Las reacciones de este ciclo no pueden ser
utilizadas en la obtencin de energa, ya que la
oxidacin del NADPH no forma ATP directamente.

El ciclo de las pentosas es importante en todas las
clulas ya que es la principal forma de obtener el
NADPH necesario en los procesos de sntesis
(reductoras); asimismo, es la fuente de la ribosa 5-
fosfato, la cual es precursora de la biosntesis de
nucletidos y cidos nucleicos.

La concentracin sangunea de la glucosa o
glucemia debe mantenerse dentro de lmites muy
estrechos debido a que algunas clulas como las
nerviosas y los eritrocitos utilizan a la glucosa como
nica fuente de energa, lo que las hace
especialmente sensibles a la disminucin de la
glucemia. Por otro lado, el aumento de las
concentraciones de glucosa en sangre se asocia a
problemas de hiperosmolaridad y a la aparicin de
protenas glucosiladas que se asocian a algunas
patologas, como la diabetes y sus consecuencias.

La concentracin normal de glucosa en sangre en
ayunas es de 80-100 mg/dl, y sus lmites extremos
son 65 y 120 mg/dl. Los niveles superiores a los
valores normales se conocen como hiperglucemia,
mientras quelos inferiores se designan como
hipoglucemia.

La glucosa sangunea puede provenir de dos
fuentes: una exgena (la dieta) y una endgena
(glucogenlisis y gluconeognesis heptica). En el
primer caso, despus de una comida que contenga
carbohidratos, la glucemia se incrementa para
volver en unas dos horas a los niveles basales. Si
por el contrario, el individuo est en ayunas la
glucosa desciende pero nunca por debajo de 60
mg/dl. Esto hace un contraste notable con las
grandes variaciones en la concentracin de los
cidos grasos que pueden aumentar hasta 10 veces
y en el caso de los cuerpos cetnicos hasta 100
veces.

La principal regulacin de la glucemia se realiza por
hormonas. Las principales son: glucagon, insulina,
epinefrina, gluco-corticoides y las hormonas
tiroideas.

Cuando la concentracin de glucosa disminuye,
como en el ayuno, el pncreas secreta glucagn El
resultado neto es que en el hgado se detienen las
vas de utilizacin de la glucosa (glucognesis y
gluclisis) y se activan las vas productoras de

glucosa (glucogenlisis y gluconeognesis). Por otra
parte, la disminucin en el consumo de glucosa por
los tejidos insulino-dependientes (msculo y tejido
adiposo), causada por la disminucin en los niveles
de esta hormona, contribuye a preservar la glucosa
para que pueda ser utilizada por el cerebro, ya que
la glicemia inferior a los 60 mg/dl, provoca que este
rgano no reciba las cantidades de glucosa
suficientes para obtener la energa necesaria para
realizar adecuadamente sus funciones, por lo que,
si esta situacin se prolonga, pueden sobrevenir el
coma y la muerte. Otras hormonas que intervienen
para aumentar la glucemia en el caso de ayunos
prolongados son los glucocorticoides, quienes
provocan la hidrlisis de protenas musculares a fin
de proveer de sustratos gluconeognicos al hgado,
mientras que las hormonas tiroideas estimulan la
glucogenlisis heptica.

Por otro lado, cuando la glucemia aumenta, como
despus de una dieta rica en carbohidratos, los
islotes de Langerhans detectan este aumento y
secretan insulina. Esta hormona produce un
incremento en el transporte de glucosa al interior del
msculo y del tejido adiposo, por los receptores
GLUT 4 y, activa la glucgeno sintasa, tanto
muscular como heptica. De esta manera, la
glucemia disminuye y los depsitos de glucgeno
heptico y muscular aumentan.

El aumento de los valores de glucosa en sangre
presenta algunos efectos fisiolgicos que pueden
explicarse por las propiedades osmticas y
qumicas de la glucosa. Entre dichos efectos se
encuentran la deshidratacin de los tejidos y el
envejecimiento de protenas. En el primer caso, la
salida del agua al torrente circulatorio causa que los
tejidos pierdan, adems del agua, algunos iones
importantes, como el potasio. En el segundo caso,
las concentraciones altas de glucosa sangunea
(superiores a 120 mg/dl) aceleran el envejecimiento
protenico por glucosilacin no enzimtica o
glicacin. La glucosa reacciona con los grupos
amino expuestos de las protenas y cambia las
propiedades catalticas y estructurales de las
mismas. La hemoglobina, la colgena, las protenas
del cristalino y muchas ms sufren glicacin en
proporcin a la concentracin de glucosa en la
circulacin. Este efecto permite comprender el
origen de algunas de las complicaciones que
aparecen en el caso de los diabticos, como la
aparicin de cataratas por la glicacin irreversible de
las protenas del cristalino, o los elevados niveles de
hemoglobina glicada (hemoglobina A1c), que en los
diabticos llegan a ser de dos a tres veces mayores
que en los individuos normales. El nivel de
hemoglobina A1c revela la concentracin de
glucosa en sangre durante un perodo de varias
semanas, por lo que su determinacin puede ser
muy til para comprobar si los pacientes diabticos
han sido tratados adecuadamente.

6.-LPIDOS
Los lpidos son sustancias biolgicas solubles en
solventes orgnicos, pero escasamente solubles en
el agua. Pertenecen a este grupo molculas tan
diversas como las grasas, los aceites, algunas
vitaminas y hormonas, as como todos los
componentes no proteicos de las membranas.

Los lpidos pueden clasificarse en dos grandes
grupos: los saponificables y los no saponificables.
Los primeros tienen la caracterstica de que, en
soluciones alcalinas, se hidrolizan produciendo
steres de cidos grasos, mientras que los
segundos no son objeto de hidrlisis alcalina. A los
lpidos saponificables pertenecen los acilgliceroles,
los fosfoacilgliceroles, los esfin-golpidos y las ceras,
mientras que en el grupo de los lpidos
insaponificables encontramos los terpenos, los
esteroides y las prostaglandinas, as como los
compuestos relacionados con stos. Asimismo,
existen lpidos con un grupo extremo polar y otro
grupo opuesto no polar. Este grupo se conoce como
lpidos anfipticos y son los responsables de
estabilizar las emulsiones o forman parte de la
bicapa lipdica de las membranas.
Los cidos grasos biolgicamente importantes son
cidos monocarboxlicos con cadenas alifticas de
diverso tamao, con un nmero par de tomos de
carbono, que pueden ser saturados o insaturados.
En el caso de los insaturados, los de origen natural
son ismeros geomtricos cis; pueden ser
monoinsaturados o poliinsaturados y son lquidos a
temperatura ambiente. Los cidos grasos
poliinsaturados no son sintetizados en el organismo
por lo que se consideran esenciales. En soluciones
fisiolgicas se encuentran en forma ionizada
formando sales o "jabones". Los cidos grasos de

cadena larga son insolubles en agua, pero
losjabones forman micelas. Los cidos grasos
forman steres con alcoholes y tiosteres con la
coenzima A. Las prostaglandinas, tromboxanos y
leucotrienos son derivados de cidos grasos
poliinsaturados de 20 carbonos, especialmente del
cido araquidnico.

Los acilgliceroles son compuestos en los que uno o
ms de los grupos hidroxilo del glicerol estn
esterificados. Pueden dividirse en
monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles.
En los triacilgliceroles los tres grupos hidroxilo estn
esterificados con cidos grasos, que pueden o no
ser iguales. Las propiedades de los triacilgliceroles
estn determinadas por la naturaleza de sus cidos
grasos componentes y se dividen en aceites
(lquidos) o grasas (slidos) de acuerdo con la
longitud de sus cadenas o con su grado de
saturacin. Los triacilgliceroles son hidrofbicos y no
forman micelas.

Los fosfoacilgliceroles o fosfoglicridos son
derivados del cido fosfatdico, es decir, del L-
glicerolfosfato esterificado con dos cidos grasos. El
cido fosfatdico se esterifica, a su vez, a travs de
su grupo fosfato, con un alcohol y forma las diversas
familias de fosfoglicridos, las cuales poseen un
carcter anfiptico.

Los plasmalgenos son glicerofosfolpidos en los
que la posicin 1 del glicerol fosfato est combinado
con un alcohol de cadena larga mediante una unin
tipo ter.

Los esfingolpidos son lpidos complejos derivados
de un alcohol insaturado llamado esfingosina, el que
se une con un cido graso de cadena larga por
medio de un enlace amida para formar una
ceramida. Las esfingomielinas contienen una
ceramida esterificada con fosforilcolina o
fosforiletanolamina. Cuando la ceramida se combina
con un azcar forma los glucoesfingolpidos, que
pueden subdividirse en cerebrsidos (si slo
contienen una unidad de azcar), sulftidos
(contienen un sulfato esterificado en la unidad de
azcar) y ganglisidos (contienen oligosacridos
con uno o ms cidos N-acetilneuramnicos).

Los esteroides son derivados del
ciclopentanoperhidrofenantreno. El ncleo esteroide
es una estructura rgida, casi plana, no polar. Los
esteroides ms importantes son el colesterol y sus
derivados (los cidos biliares, las hormonas
esteroidales estrgenos, progestgenos,
glucocorticoides, mineralcorticoides y andrgenos
y la vitamina D que, aunque no es propiamente un
esteroide, deriva del colesterol).
Los terpenos son polmeros de dos o ms
unidades de isopreno, que pueden ser lineales o
cclicos, con dobles enlaces trans en su mayora.
Las vitaminas A y K, as como el escualeno,
pertenecen a este grupo.

En la dieta, la grasa constituye cerca de 60 g, de los
cuales 90% son triacilgliceroles. Es de todos
conocida la dificultad para digerir la grasa, que en
mucho est determinada por su casi nula solubilidad
en agua. Esto ocasiona que se aglomere la grasa y
que forme vacuolas, lo que impide que sea atacada
fcilmente por las enzimas digestivas. Para facilitar
su hidrlisis, durante el proceso digestivo que se
inicia en la boca la lipasa lingual hidroliza algunos
triacilglicridos y produce cidos grasos libres y
monoacilglicridos que, junto con otros cidos
grasos libres, posibilitan que las vacuolas de grasa
se hagan ms pequeas y formen gotitas. Tanto los
monoacilglicridos como los fosfolpidos funcionan
como factores tensoactivos. La accin de esta
lipasa lingual es muy breve ya que, al llegar al
estmago, es inhibida por el pH cido y es hasta
llegar al duodeno donde se contina el proceso de
digestin. Puede considerarse que la dificultad de la
digestin de los lpidos se supera si se aumenta el
rea entre la fase acuosa y la lipdica y se logra un
aumento en la solubilizacin de los productos de
hidrlisis con detergentes (sales biliares). El
aumento del rea y la solubilizacin suceden
cuando en el duodeno, por efecto de la
colecistocinina, que es una hormona secretada por
la llegada de los lpidos al duodeno, se estimula la
contraccin de la vescula biliar con la consecutiva
salida de sales biliares y otros lpidos, que forman
agregados que reciben el nombre de micelas
mixtas; stas son diferentes a las gotitas
emulsionadas. La accin de las sales biliares es
romper la tensin superficial de la gotita de grasa
favoreciendo la interaccin con el agua y su
fragmentacin; as se origina la micela. Este

proceso tambin recibe el nombre de emulsificacin.
Al mismo tiempo, la lipasa pancretica, que es
secretada como proenzima, hidroliza, al igual que la
lingual, la unin alfa ster de los triacilglicridos y
deja libres dos cidos grasos y un monoacilglicrido
que tambin sern emulsificados por las sales
biliares.

Adems de la lipasa, el jugo pancretico contiene
otras esterasas que actan sobre los steres de
colesterol, monoacilglicridos y los steres de
vitamina A. Los fosfolpidos son hidrolizados por
fosfolipasas especficas, pero la ms abundante en
el jugo pancretico es la fosfolipasa A2 que hidroliza
la unin ster beta del cido graso. La presencia de
sales biliares es necesaria para la absorcin de
otros lpidos, como el colesterol y las vitaminas A y
K.

Se ha calculado que una persona sana absorbe
cerca de 70 a 90% de los lpidos, tanto exgenos
como endgenos; otro de los productos derivados
de la hidrlisis de los acilglicridos, el glicerol, se
absorbe por difusin facilitada. Las sales biliares
son absorbidas en forma muy eficaz por el intestino
y son llevadas por la vena porta nuevamente al
hgado, de ah a la bilis y una vez ms al intestino; a
esta circulacin de las sales biliares se le llama
circulacin enteroheptica.

En la clula intestinal los lpidos son resintetizados
formando triacilglicridos por efecto de una enzima
que activa a los cidos grasos y los une a los
monoacilglicridos; tambin se forman fosfolpidos y
steres de colesterol. La absorcin de los lpidos y
la actividad del retculo endoplsmico liso de la
clula intestinal dan como resultado la formacin de
vesculas que se enriquecen con protenas
(apoprotenas), lo que genera los quilomicrones,
partculas ricas en triacilglicridos.


7.-METABOLISMO DE LOS LPIDOS
Los cidos grasos almacenados en los tejidos son
utilizados por la clula para la produccin de
energa en magnitudes que varan de tejido a tejido,
as como del nivel metablico del organismo. Son
los msculos, principalmente el cardiaco y el
esqueltico, los que ms dependen de los cidos
grasos como fuente de energa.

La mayora de los cidos grasos que se oxidan en
los tejidos provienen de los triacilglicridos del tejido
adiposo, desde donde son liberados por la accin
de la enzima lipasa sensible a hormonas y
transportados en la circulacin como complejos
albmina-cidos grasos. Al llegar al hgado y a las
clulas de otros tejidos, el cido graso es activado
en el citosol mediante la accin de la acil coenzima
A sintetasa (tiocinasa) con gasto de ATP, en esta
reaccin se produce un acil coenzima A (acilCoA) y
AMP. El proceso de oxidacin del cido graso se
realiza dentro de la mitocondria; sin embargo, su
membrana es impermeable a los cidos grasos y
derivados del acil CoA, por lo que se requiere de un
transportador: la molcula de carnitina es la
encargada de llevar al cido graso al interior de la
mitocondria. Una vez dentro de la mitocondria, el
acil CoA sufre una serie de cambios que permiten
obtener un fragmento de dos carbonos, la
acetilCoA. Los cambios preparan al acilo para
quedar nuevamente activado y stos son realizados
por: a) Una deshidrogenasa que requiere de FAD y
transforma al grupo acilo en uno enoilo (molcula
con un doble enlace entre el carbono alfa y beta); b)
Una hidratasa que elimina la doble ligadura y deja
un hidroxilo en el carbono beta. Esta molcula se
llama -hidroxiacil-CoA; c) Otra deshidrogenasa
especfica, cuya coenzima es el NAD
+
, transforma el
grupo hidroxilo de la posicin beta en un grupo ceto;
d) Una tiolasa que requiere de una coenzima A
(HSCoA) para unirla al carbono que tiene la nueva
funcin cetona y romper entre el carbono beta y alfa
para producir una molcula de acetil-CoA. Estas
cuatro enzimas siguen trabajando con el acilCoA
que en cada vuelta pierde dos carbonos como acetil
CoA. Al mismo tiempo, el FADH
2
y el NADH
obtenido en cada ciclo de la oxidacin generan 4
ATP en la cadena respiratoria y las acetilCoA entran
al ciclo de Krebs para ser totalmente oxidadas con
la ganancia de 10 ATP netos por cada acetil CoA
que entra al ciclo. As tenemos que, por ejemplo, un
palmitato (16C) genera 108 ATP al oxidarse hasta
CO
2
y H
2
O. Si consideramos el gasto de la fase de

activacin del cido graso, obtenemos una ganancia
neta de 106 ATP.

Cuando bajan los niveles de glucosa se estimula la
gluconeognesis a partir del oxaloacetato y se
incrementa la va de oxidacin de los cidos grasos,
lo que provoca el aumento concomitante de los
niveles de acetilCoA. En el hgado, el exceso de
acetilCoA se transforma en un grupo de molculas
conocidas genricamente como cuerpos cetnicos.
La va de sntesis de los cuerpos cetnicos
(cetognesis) se inicia con la condensacin de dos
molculas de acetil coenzima A; al producto de la
reaccin, acetoacetilCoA, se le une una tercera
molcula de acetilCoA para formar el -hidroxi--
metil glutaril CoA. Esta molcula, al romperse por
una liasa (HMGCoA liasa), produce una acetil CoA y
un cido acetoactico o acetoacetato. Este producto
se reduce con NAD
+
y forma el -hidroxi-butirato; el
acetoacetato, por una descarboxilacin no
enzimtica, produce la acetona.

El acetoacetato es utilizado por otros rganos, como
el msculo cardiaco y el cerebro, donde, por accin
de una transferasa en presencia de succinil
coenzima A, se transforma en acetoacetil-CoA,
molcula que se rompe por una tilisis, en presencia
de otra CoA para formar dos acetil CoA; la enzima
responsable de esta reaccin es una tiolasa. Las
dos acetilCoA resultantes son oxidadas para la
obtencin de energa en los rganos mencionados.

Al incremento de acetoacetato en la sangre se le
llama cetonemia. Puede deberse a una deficiencia
en el metabolismo de los carbohidratos con el
consiguiente aumento en el catabolismo de las
grasas y la desviacin de la acetilCoA a la sntesis
de cuerpos cetnicos. Algunos ejemplos de
situaciones en las que ocurre lo anterior son: la
diabetes, el ayuno prolongado y la dieta deficiente
en carbohidratos.

Cuando el requerimiento de energa en la clula ha
sido satisfecho y existen suficientes sustratos
oxidables, procede su almacenamiento bajo la
forma de triacilglicridos que constituyen la reserva
de energa a largo plazo ms importante de las
clulas y del organismo. El primer paso de este
proceso es la biosntesis de los cidos grasos, la
cual se realiza en el citoplasma celular a partir de la
acetilCoA, el ATP y el NADPH proveniente del ciclo
de las pentosas y de otros sistemas generadores de
poder reductor.

La biosntesis de los cidos grasos se inicia con la
salida de la acetil-CoA desde la mitocondria en
forma de citrato y su transformacin en malonilCoA
mediante la fijacin del CO
2
por una sintetasa
dependiente de biotina, que utiliza ATP. Tanto la
acetil CoA como la malonil-CoA se unen a un
complejo multienzimtico llamado sintetasa de los
cidos grasos. Este complejo est formado por un
conjunto de protenas enzimticas dispuestas
alrededor de la protena transportadora de acilos
(PTA). En pasos sucesivos ocurre la condensacin
de la acetil y la malonil CoA con desprendimiento de
CO
2
y el resto del acetoacetilo de cuatro carbonos
es llevado por el brazo central de la PTA a los sitios
activos de las enzimas del complejo para
transformarlo, sucesivamente, en hidroxiacilo, enoilo
y acilo saturado, mediante el gasto de dos NADPH.
El ciclo se repite al incorporar dos carbonos del
malonil-CoA en cada vuelta, hasta que se completa
el cido palmtico, un cido graso saturado de 16 C.

El citrato desempea un papel muy importante en la
sntesis de los cidos grasos ya que al salir al
citoplasma se convierte en acetilCoA y
oxaloacetato. Este proceso alimenta con carbonos a
la sntesis de los cidos grasos y aporta NADPH por
la accin de la enzima mlica sobre el sistema
oxaloacetato-malato-piruvato. Por otra parte, el
citrato es un modulador positivo de la malonilCoA
sintetasa (tambin llamada acetil CoA carboxilasa),
que es la principal enzima reguladora de la sntesis
de los cidos grasos.

Una vez formados los cidos grasos procede la
lipognesis o sntesis de los triacilglicridos: dos
cidos grasos activados como acil CoA reaccionan
con una molcula del glicerol fosfato para formar el
cido fosfatdico. Esta ltima molcula es
precursora de los triacilglicridos y de los
fosfolpidos. Para sintetizar los primeros se hidroliza

el fosfato, con produccin del diacilglicerol, el cual
recibe enseguida otra molcula de acilCoA, con la
cual se completa el triacilglicrido. La mayora de
las enzimas participantes en este proceso son
aciltransferasas y tiocinasas.

En el organismo humano la accin de la insulina
estimula todo el proceso de la lipognesis al
favorecer la entrada de la glucosa a los adipocitos,
el ciclo de las pentosas, la descarboxilacin del
piruvato, la biosntesis de los cidos grasos y la
acumulacin de los triacilglicridos.
La hidrlisis de los triacilglicridos en el tejido
adiposo, llamada tambin liplisis, es estimulada a
nivel de la triacilglicrido lipasa en una accin
mediada a travs de AMP cclico, por numerosas
hormonas entre las cuales se cuentan: la epinefrina,
el glucagn, los glucocorticoides, la tiroxina y el
ACTH; mientras que es inhibida por la insulina y por
el incremento de la concentracin de cidos grasos
libres. La hidrlisis se completa por la accin de la
diacilglicrido lipasa y la monoacilglicrido lipasa
que en conjunto liberan un glicerol y tres cidos
grasos de cada triacilglicrido.

La sntesis de los fosfoglicridos es similar en los
pasos iniciales a la sntesis de los TAG: el glicerol 3-
fosfato se esterifica con dos acilCoA para formar
cido fosfatdico. Este compuesto es el precursor de
todos los fosfoglicridos. Existen dos estrategias
para la obtencin de los fosfolpidos que contienen
glicerol, segn la naturaleza de la cabeza polar.

En la formacin de fosfatidilinositoles y de
cardiolipina, el cido fosfatdico reacciona con CTP
para formar CDP-diacilglicerol, el cul reacciona con
la cabeza polar (inositol o fosfatidilglicerol) para
formar el fosfoglicrido correspondiente.

El fosfatidilinositol puede ser fosforilado para formar
la familia de los fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato. Estos
compuestos son hidrolizados por la fosfolipasa C en
respuesta al estmulo de algunas hormonas y
producen dos segundos mensajeros muy potentes:
IP
3
y el diacilglicerol, los cuales causan movilizacin
de Ca
2+
del retculo endoplsmico y proveen de
cido araquidnico para la sntesis de
prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos.

En la sntesis de fosfadiletanolamina y de
fosfatidilcolina, el cido fosfatdico pierde su fosfato
y el diacilglicerol resultante reacciona con CDP-
colina o CDP-etanolamina.

La fosfatidiletanolamina tambin puede obtenerse
por descarboxilacin de fosfatidilserina y la
fosfatidilcolina por metilacin de
fosfatidiletanolamina, utilizando S-adenosil
metionina como donador de metilos. La
fosfatidilserina se obtiene por recambio de la cabeza
polar de la fosfatidiletanolamina por una serina.

Las fosfatidilcolinas proporcionan cidos grasos
para la sntesis de los steres de colesterol de las
HDL por la reaccin de LCAT, mientras que la
dipalmitoilfosfa-tidilcolina es el principal componente
del surfactante pulmonar.


DEGRADACIN DE FOSFOGLICRIDOS
Los fosfoglicridos son hidrolizados por diversos
tipos de fosfolipasas que se clasifican segn su sitio
de accin: la fosfolipasa A1 libera los cidos grasos
de la posicin de 1; la fosfolipasa A2 los libera de la
posicin 2. La fosfolipasa C libera la cabeza polar
fosforilada que se encuentra en la posicin 3 del
glicerol, mientras que, la fosfolipasa D libera la
cabeza polar.

SNTESIS DE ESFINGOLPIDOS
Los esfingolpidos contienen una molcula de
esfingosina en lugar del glicerol. Sus precursores
son serina y palmitoilCoA. Los cidos grasos
activados (acil CoA) reaccionan con el grupo amino
de la esfingosina para formar las ceramidas,
quienes son las precursoras de esfingomielinas,
cerebrsidos y ganglisidos.

Las esfingomielinas se obtienen de la reaccin de la
ceramida con CDP-colina.

Los cerebrsidos se obtienen por la unin directa de
galactosa o glucosa a la ceramida. El donador del
azcar es UDP-galactosa o UDP-glucosa.


Los ganglisidos se forman por la adicin
secuencial y ordenada de residuos de azcar a la
ceramida. Los donadores de estos azcares son
UDP-azcares o el CMP-NeuAc (cido N-
acetilneuramnico o cido silico).

Los esfingolpidos son degradados por enzimas
lisosomales (hexosaminidasas, -galactosidasa, la
sialidasa o la esfingomielinasa) hasta dar ceramidas
y los azcares correspondientes. Existen una serie
de defectos genticos en los que faltan estas
enzimas lo que conduce a una acumulacinde
ganglisidos que causan graves consecuencias a la
salud.

El colesterol es una molcula muy importante por su
inters clnico y el gran nmero de compuestos que
a partir de l se sintetizan, como las hormonas
esteroidales, las sales biliares y la vitamina D.

La sntesis del colesterol (colesterognesis) es una
va citoplsmica que se inicia a partir de la unin de
tres molculas de acetil CoA, las que forman el -
hidroxi--metilglutaril-CoA, precursor del
mevalonato. La enzima que produce este ltimo
compuesto en la colesterognesis es la -hidroxi--
metil glutaril-CoA reductasa, dependiente de
NADPH. Despus de tres fosforilaciones para
activar la molcula, el mevalonato se descarboxila
para formar el isopentenil pirofosfato, unidad
isoprenoide de todos los terpenos. El isopentenil
pirofosfato se une con uno de sus ismeros para
formar el geranil pirofosfato, de 10 tomos de
carbono que, por combinacin con otra molcula de
isopentenil pirofosfato, forma el farnesil pirofosfato,
de 15 carbonos. Dos molculas de farnesil
pirofosfato se unen por un enlace especial (cabeza-
cabeza) para formar el escualeno, de 30 carbonos.

El escualeno se cicliza y, por cambios sucesivos de
oxidacin, descarboxilacin y reacomodo de
electrones y grupos qumicos, forma el lanosterol, el
zimosterol y finalmente el colesterol. La va de la
colesterognesis se regula principalmente por
colesterol endgeno o el que se obtiene a partir de
la dieta a nivel de la enzima -hidroxi--metilglutaril-
CoA reductasa.

El colesterol puede seguir diversos caminos: a)
Migra a la membrana, donde regula la fluidez de la
misma; b) Se transforma qumicamente para
producir cidos biliares por oxidacin de su cadena
lateral; c) Pierde una cadena de seis tomos de
carbono para producir la pregnenolona, el precursor
de todas las hormonas esteroidales, sean
progestgenos (como la progesterona),
mineralcorticoides (como la aldosterona),
glucocorticoides (como el cortisol), andrgenos
(testosterona) y estrgenos (estrona y estradiol); d)
El colesterol tambin es precursor de la vitamina D,
que se obtiene por la ruptura del anillo B.

El colesterol se excreta principalmente como sales
biliares, aunque una parte puede eliminarse en las
heces como coprostanol, producto de la
degradacin bacteriana del colesterol en el intestino
grueso.

Los lpidos son compuestos prcticamente
insolubles en agua que se transportan en el torrente
circulatorio mediante las lipoprotenas.

Las lipoprotenas son partculas globulares de alto
peso molecular con un ncleo formado por lpidos
hidrofbicos TAG y steres de colesterol, los
cuales aportan la mayor parte de la masa de la
partcula, y por una sola capa superficial de
molculas de fosfolpidos, colesterol y protenas o
polipptidos que rodean al ncleo y estabilizan la
partcula para que permanezca en solucin dentro
del plasma.

La fraccin proteica de las lipoprotenas se conoce
como apolipoprotena o apoprotena, de las que se
han aislado y caracterizado seis clases principales:
A, B, C, D, E y (a). Algunas de stas son integrales
y no pueden ser removidas, en tanto que otras
pueden ser transferidas a otras lipoprotenas.

Las lipoprotenas principales que circulan en el
plasma humano se clasifican con base en su
densidad en quilomicrones, lipoprotenas de muy

baja densidad (LMBD o segn la sigla inglesa
VLDL), las lipoprotenas de baja densidad (LBD o
LDL) y las lipoprotenas de alta densidad (LAD o
HDL). La densidad de las lipoprotenas refleja la
relacin existente entre la cantidad de lpidos y de
protenas.

Los quilomicrones transportan los lpidos de la
dieta desde el enterocito al tejido adiposo, la
glndula mamaria, el msculo y el hgado. Los
lpidos endgenos, principalmente los
triacilglicridos y el colesterol se transportan desde
el hgado a los tejidos mediante las lipoprotenas
VLDL. Las apoprotenas caractersticas de las VLDL
son la apo B-100, apo-C y apo-E, de las cuales las
dos ltimas son compartidas con los quilomicrones,
los que tienen adems la apo-B48 y la apo-A. Tanto
los quilomicrones como las VLDL son llevados hasta
los capilares de los tejidos en donde su apo-CII
activa a la lipoprotena lipasa, quien hidroliza la
mayor parte de los triacilgliceroles de estas
lipoprotenas hasta glicerol y cidos grasos, los que
son tomados por los tejidos para ser oxidados o
almacenados en el tejido adiposo.

Los restos de VLDL, que han perdido la mayor parte
de sus triacilgliceroles y algunas apoprotenas y
fosfolpidos, se convierten en LDL. Las LDL
contienen apo B-100 y transportan colesterol a los
tejidos.
Las lipoprotenas ms pequeas son las HDL;stas
son ricas en fosfolpidos y protenas y dentro de sus
funciones se cuenta el intercambio de apoprotenas
A, C y E con las dems lipoprotenas y el transporte
del colesterol extraheptico al hgado (transporte
inverso del colesterol).

El colesterol es transportado en la sangre por tres
diferentes lipoprotenas: las LDL (60 a 75%), las
HDL (15 a 35%) y las VLDL (10%). Las LDL y las
HDL tienen una funcin combinada en la
conservacin del equilibrio del colesterol; las LDL
llevan el colesterol hacia las clulas y regulan la
sntesis de novo del colesterol en ellas; las HDL lo
eliminan de las clulas, es decir, captan el colesterol
liberado en el plasma procedente del recambio de
membranas y de clulas que mueren y lo llevan al
hgado para su metabolismo o excrecin.

Adems de las clases ya mencionadas de
lipoprotenas existe la lipoprotena (a) [Lp(a)], la cual
tiene una composicin lipdica muy similar a la LDL,
contiene apoB-100 y una glucoprotena llamada
apo(a). La apo(a) es polimrfica (de longitud y
secuencia) y tiene una gran homologa con el
plasmingeno. Esta homologa es importante
porquela Lp(a) se asocia con el bloqueo de la
activacin del plasmingeno y la consiguiente lisis
de los cogulos de fibrina, as como con la
estimulacin de la proliferacin de clulas
musculares lisas, procesos que pueden estar en el
origen de lesiones aterosclerticas. Adems, la
apo(a) dificulta el catabolismo mediado por el
receptor de LDL al que se fija e interfiere, de esta
manera, con el metabolismo y transporte del
colesterol. La concentracin de Lp(a) en sujetos
normales es de ~5 mg/dl; las cifras >30 mg/dl
constituyen otro valor de prediccin de un alto
riesgo de aterosclerosis y trombosis.

Los lpidos son compuestos que se han relacionado
con varias patologas.

La regulacin del metabolismo lipdico se ejerce en
respuesta a las diferentes necesidades energticas
y los estados de la dieta de un organismo (ayuno-
alimentacin). La sntesis y la degradacin de los
TAG y del colesterol son procesos que afectan a
todo el organismo, con sus rganos y tejidos

formando una red interdependiente conectada por la
corriente sangunea. La sangre transporta los TAG
en forma de quilomicrones y VLDL, los cidos
grasos en forma de complejos con albmina y el
colesterol asociado a VLDL, LDL y HDL. Las clulas
pancreticas perciben los estados de la dieta del
organismo y responden liberando hormonas
(insulina o glucagon) que regulan la velocidad de las
rutas opuestas del metabolismo de lpidos y
controlan si se han de degradar o sintetizar los
cidos grasos, los TAG, los fosfolpidos o el
colesterol.

La regulacin metablica se puede ejercer a corto
plazo (disponibilidad de sustratos, interacciones
alostricas y modificaciones covalentes) o a largo
plazo (control de la sntesis y degradacin de las
enzimas). Otro nivel de regulacin se relaciona con
el transporte de los lpidos de un tejido a otro.

Los lpidos ms abundantes del organismo son los
TAG almacenados en el tejido adiposo, los cuales
se hidrolizan por la accin de una lipasa sensible a
hormonas como el glucagon, la epinefrina y los
glucocorticoides, obteniendo glicerol y cidos grasos
que salen a la circulacin. Estos ltimos se asocian
a albmina y se transportan al hgado, corazn y
msculo para ser oxidados hasta CO
2
y H
2
O, con la
produccin consecuente de ATP. Las condiciones
fisiolgicas y metablicas que determinan la
movilizacin de grasas del tejido adiposo pueden
ser alteradas por situaciones de estrs (dolor, fiebre,
infecciones, miedo, hemorragia, hipoglucemia) en
las que se estimula la adenohipfisis, que secreta
ACTH, induciendo lasecrecin de glucocorticoides.
La ACTH y los glucocorticoides aceleran la hidrlisis
de los TAG.

La concentracin de los TAG almacenados en los
adipocitos depende de la velocidad de su recambio
(sntesis e hidrlisis). Cuando el almacenamiento de
energa en forma de TAG en el tejido adiposo es
excesivo, se establece una condicin llamada
obesidad, la cual correlaciona con un promedio de
vida menor y con un aumento en problemas de
salud, principalmente de tipo cardiovascular.
Muchos factores conducen a ella, pero la causa
bsica es una ingesta calrica por encima de los
requerimientos energticos estndar.

El apetito se regula por la presencia de compuestos
antianorxicos. La sntesis de estos compuestos se
ve afectada por la presencia de una protena
pequea que se libera por las clulas adiposas: la
leptina. La ausencia de esta protena o de su
receptor en las clulas del hipotlamo implicadas en
la regulacin del apetito se asocia con la aparicin
de obesidad en ratones. Su papel est actualmente
en estudio en humanos.

Existen otras alteraciones de los lpidos asociadas
al metabolismo de las lipoprotenas. Estas
alteraciones se conocen en general como
dislipoproteinemias, en las que hay modificaciones
de los niveles de colesterol y/o TAG en sangre.

En las hipercolesterolemias familiares, los
receptores celulares para lipoprotenas de baja
densidad (LDL) son deficientes. Por lo tanto las LDL
no pueden ser captadas por las clulas y
degradadas por las enzimas lisosomales. El
consecuente incremento de LDL en sangre se
asocia con xantomas (depsitos de lpidos,
frecuentemente encontrados bajo la piel) y
enfermedades de arterias coronarias. En las
hipertriacilgliceridemias se encuentran bajos niveles

de lipoprotena lipasa (LPL) o apo CII (el activador
de LPL) y TAG aumentados. Estas deficiencias se
asocian con xantomas caractersticos e intolerancia
a comidas ricas en grasas. El tratamiento involucra
dietas bajas en cidos grasos saturados y colesterol
y el uso de agentes hipolipemiantes como las
resinas secuestradoras de cidos biliares, la niacina
y los inhibidores de la 3-hidroxi-3 metilglutaril- CoA
(HMG-CoA) reductasa.
En condiciones de estrs metablico, la capacidad
para secretar VLDL no es suficiente para la sntesis
aumentada de TAG. Esto ocasiona que el depsito
de AG y TAG en el tejido heptico se vuelva
excesivo establecindose una condicin txica
llamada hgado graso. Sin embargo, el hgado graso
ocurre especialmente en condiciones txicas
graves, cuando la sntesis de las apolipoprotenas,
requeridas para la formacin de VLDL, es inferior a
la disponibilidad de cidos grasos, ocasionando su
acumulacin. Esta situacin se observa
frecuentemente en las personas que ingieren
constantemente grandes cantidades de etanol y una
dieta hipoproteica. La oxidacin del etanol
proporciona la energa necesaria para mantener las
funciones celulares, pero tambin favorece la
sntesis de cidos grasos debido a un aumento en la
disponibilidad de NADH y al aumento en la actividad
de la fosfatidato fosfohidrolasa.

Finalmente la obesidad, sobre todo el patrn
masculino de depsito centrpeto o visceral de la
grasa, favorece una dislipidemia aterognica que se
caracteriza por el aumento de los TAG plasmticos,
la disminucin de HDL y la intolerancia a la
glucosa. La aterosclerosis involucra la formacin de
placas ricas en lpidos en la ntima de las arterias.
Las placas empiezan como rayas grasas
conteniendo clulas espumosas, las cuales son
inicialmente macrfagos llenos de lpidos,
particularmente steres de colesterol. Estas
lesiones primarias desarrollan placas fibrosas que
pueden ocluir la arteria y causar un infarto cerebral
o al miocardio. La formacin de estas placas est
frecuentemente asociada como se mencion
anteriormente, con anormalidades en el
metabolismo de lipoprotenas plasmticas. En
contraste con estas lipoprotenas, las lipoprotenas
de alta densidad (HDL) tienen un efecto protector.
Como parte de la estrategia general para limitar la
aterosclerosis hay que controlar la hipertensin, si
fuera necesario con farmacoterapia. La mayora de
los enfermos con diabetes mellitus fallece a
consecuencia de aterosclerosis o sus
complicaciones. El control riguroso de la glucemia
en estos enfermos disminuye las complicaciones
microvasculares de la diabetes, por lo que se
recomienda prestar atencin al control de la
glucemia.
La leptina es una hormona de naturaleza proteica
constituida por 167 aminocidos que circula en el
plasma sanguneo y regula el peso corporal y los
depsitos de grasa, a travs de sus efectos en el
metabolismo y el apetito. En general, induce una
disminucin en el apetito y un incremento en el
gasto energtico.

La leptina es producida y liberada por el tejido
adiposo blanco fundamentalmente como una seal
de saciedad, aunque se ha visto tambin que se
produce en tejido adiposo marrn, en la placenta y
en algunos tejidos fetales, como el corazn, hueso y
cartlago.

La sntesis y la secrecin de leptina estn
directamente relacionadas con la cantidad de grasa
corporal y el tamao del adipocito. Aunque factores

como la edad, el sexo, el ndice de masa corporal, la
actividad fsica, el fumar, la hipertensin, el
colesterol en HDL, la concentracin plasmtica en
ayuno de triacilgliceroles, de glucosa y de insulina
tambin afectan la secrecin de leptina. As por
ejemplo, la concentracin de la hormona es hasta
cuatro veces mayor en mujeres que en hombres. El
fumar puede traer cambios en el peso corporal, al
modificar la sensibilidad de los receptores del
hipotlamo a la leptina y en consecuencia modular
la sntesis de hormona, reduciendo el peso corporal.

El hipotlamo es el sitio de mayor accin de leptina.
La accin ms importante de la leptina en este
rgano es la disminucin en la produccin del
neuropptido Y (NPY). Las implicaciones de estos
cambios son las siguientes:


En general podemos decir que la concentracin de
la leptina aumenta despus de la ingesta de
alimento y disminuye durante el ayuno y la diabetes.
La insulina y los glucocorticoides aumentan la
sntesis de esta hormona, mientras que las
catecolaminas, los andrgenos y los cidos grasos
de cadena larga la inhiben.


Localizacin Subtipo Funcin
L
e
u
c
o
t
r
i
e
n
o
s

Leucocitos
Plaquetas
Tejido vasculares
(corazn y pulmn )
LTC,LTD,LTE
Contraccin musculo liso
Bronconstriccin
Vasoconstrictor
Aumenta permeabilidad
vascular
LTB
Aumenta quimiotaxis de
leucocitos y polimorfonucleares
Liberacin de enzimas
lisosomales
Adhesin de clulas blancas
P
r
o
s
t
a
g
l
a
n
d
i
n
a
s

Plaquetas Tromboxano A2
Promueve la areacin!
Vasoconstriccin
"oviliza calcio intracelular
Contraccin de musculo liso
Endotelio vascular Prostaciclinas
Vasodilatador
#nhibe la areacin
plaquetaria
Cualquier tejido Prostaglandina F
Vasoconstrictor
Contraccin de musculo liso
$stimula las contracciones
uterinas
Rin Prostaglandina E
Vasodilatador
%ela&a musculo liso
#nductor de traba&o de parto
Incremento en el NPY
(disminucin de leptina)
Incremento en la leptina
(diminucin en el NPY)
Se presenta hiperfagia
Aumento en la secrecin
de insulina mayor
respuesta a la insulina
en tejido adiposo

Aumento de peso
Hipofagia

Incremento en el gasto
energtico


Prdida de peso
TABLA DE ECOSANOIDES
CLASIFICACION Y FUNCION




8.-METABOLISMO DE LOS
COMPUESTOS NITROGENADOS
Al finalizar esta subunidad, el alumno describir los
procesos ms importantes del metabolismo de los
compuestos nitrogenados.

Los aminocidos son el sustrato ms importante del
metabolismo nitrogenado en los organismos
superiores pues de ellos derivan protenas, purinas,
pirimidinas, porfirinas, pptidos y hormonas, entre
otros compuestos y, adems, sus esqueletos
carbonados se oxidan para liberar energa.
Todos los aminocidos de los sistemas vivos se
encuentran como parte de un pool o poza
(reserva) metablica cuya magnitud se mantiene
constante mediante un equilibrio entre la entrada y
la salida de aminocidos. Desde la poza, los
aminocidos son llamados hacia sus diferentes
destinos metablicos:

1. Participar en el proceso de la nutricin por medio
de la sntesis de nuevas protenas.
2. La sntesis de compuestos nitrogenados no
proteicos.
3. Su entrada a la gluconeognesis para sintetizar
glucosa.
4. Su degradacin oxidativa para la produccin de
energa.

1. Nutricin. Los aminocidos son oxidados
constantemente en los animales y el nitrgeno
excretado tiene que ser repuesto para
mantener un balance nitrogenado que, en los
adultos normales, se encuentra en equilibrio;
en los jvenes, las embarazadas y los
convalecientes es positivo y en los ancianos,
los enfermos y los desnutridos el balance
nitrogenado es negativo.

Los aminocidos ingresan al organismo humano
formando parte de las protenas de la dieta que,
por lo general, aportan alrededor de 10% de las
kilocaloras diarias; sin embargo, el valor principal
de los aminocidos recibidos reside en el aporte
de las estructuras moleculares que el organismo
humano no puede sintetizar por s mismo y que
son los aminocidos indispensables o esenciales
cuya presencia determina en gran parte la calidad
de la dieta; ellos son: ARGinina, LISina,
METionina, HIStidina, TREonina, VALina,
FENilalanina, LEUcina, IsoLEucina y TRIptofano
(ALM-HTV-FLIT).

2. Compuestos nitrogenados. Los aminocidos
participan en la sntesis de numerosos
compuestos nitrogenados que no son protenas,
por ejemplo, los oligopptidos glutatin y
carnosina; las bases nitrogenadas de los cidos
nucleicos y los fosfolpidos; las hormonas
derivadas de aminocidos como la epinefrina,
tiroxina y serotonina; las hormonas peptdicas
como el glucagn, la ACTH y la oxitocina; los
neurotransmisores como la dopamina y el
aminobutirato gamma; los neuropptidos como las
endorfinas y los factores liberadores; las porfirinas
como el grupo hemo; los pigmentos como la
melanina; las aminas como la histamina y varios
compuestos ms.

3.Gluconeognesis. Una porcin considerable de
la sntesis diaria de glucosa que se realiza en el
hgado se hace a partir de los aminocidos que
reciben, por esto, el nombre de aminocidos

glucognicos. Con la excepcin de la leucina y la
lisina, todos los aminocidos tienen la capacidad
de aportar todo o parte de su esqueleto carbonado
para que se incorpore a la sntesis de la glucosa y
esto se logra, en un primer paso, mediante la
prdida del grupo amino por transaminacin, lo
cual deja libre la cadena carbonada bajo la forma
de un cetocido.

Los cetocidos mitocondriales resultantes: -
cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato, oxaloacetato
y piruvato confluyen hacia la formacin del
oxaloacetato citoplsmico que ingresa al eje
central del metabolismo y se transforman en
fosfoenol piruvato que alimenta la
gluconeognesis. Dos molculas de este ltimo
siguen el reverso de la va glucoltica hasta su
transformacin en glucosa.

3. Oxidacin. Para la oxidacin de su esqueleto
carbonado los aminocidos pierden primero al
grupo amino, lo cual se lleva comnmente a cabo
mediante la transaminacin acoplada a la
desaminacin oxidativa (transdesaminacin),
proceso reversible en el cual un aminocido
transamina primero con el alfa-cetoglutarato y le
transfiere su grupo amino para formar glutamato y
ste es desaminado enseguida por la glutamato
deshidrogenasa con produccin de NADH y
liberacin de amonio. El metabolismo del
esqueleto de carbono se aparta entonces de la
ruta seguida por el grupo amino ya que, para el
primer caso, los carbonos pueden ser llevados
hacia la oxidacin en el ciclo de Krebs y la cadena
respiratoria, o bien, incorporarse a la
gluconeognesis en el hgado para la sntesis de
glucosa; en tanto que el ion amonio ser
transportado hasta el hgado en donde ser
tomado por la va metablica del ciclo de la urea.

La oxidacin del esqueleto carbonado de los
aminocidos procede mediante su agrupacin en
familias o grupos de aminocidos que, al
transformarse en el metabolismo, confluyen hacia
alguno de los intermediarios de la gluclisis, la
descarboxilacin del piruvato o del ciclo de Krebs.
Los glucognicos son de la familia del:
Piruvato:Tre, Gli, Ser, Ala, Met, Cis y Tri
Alfa-cetoglutarato: Pro, His, Arg, Gln y Glu
Succinil-CoA: Ile, Val, Met
Fumarato: Tir, Fen, Asp
Oxaloacetato: Asn, Asp

Y los cetognicos son de la familia del:
Acetoacetato:Leu, Tir, Fen
Acetoacetil-CoA: Tri, Lis
Acetil-CoA: Tre, Leu, Ile

EL CICLO DE LA UREA

El mecanismo de la transdesaminacin permite el
acopio de los grupos amino de los diferentes
aminocidos en la molcula del glutamato, la cual,
al ser desaminada oxidativamente por la
deshidrogenasa del glutamato, libera el ion
amonio. Dado que este compuesto es muy txico
para el sistema nervioso central, se elimina
mediante la sntesis de urea. Esta sntesis se lleva
a cabo en el hgado mediante un proceso
metablico denominado el ciclo de la urea, la
primera parte del cual se realiza en la mitocondria
y el resto en el citoplasma de la clula heptica.





El ciclo de la urea (fig. III.2) que permite mantener
una muy baja concentracin de amonio libre, se
inicia con la sntesis del carbamil fosfato a partir
del amonio y el CO
2
con un gasto de 2 enlaces de
alta energa. El carbamil fosfato entregael grupo
carbamino a la molcula deornitina, la cual acta
como portadora de grupos en las cuatro
reacciones del ciclo:

1. Transferencia del carbamino a la ornitina para
formar citrulina: ornitina transcarbamilasa.

2. Condensacin de la citrulina con el aspartato.
Se forma el arginino-succinato con gasto de 2ATP:
arginino-succinato sintetasa.

3. Ruptura del arginino-succinato. Se desprende
fumarato y se produce arginina: arginino-succinato
liasa.

4. Hidrlisis de la arginina para regenerar a la
ornitina y liberar urea: arginasa.

En resumen, para formar una molcula de urea se
requiere de un ion amonio, un CO
2
y un aspartato.
Se produce una molcula de fumarato y una de
urea, con gasto de cuatro enlaces de alta energa
provenientes del ATP.


Los nucletidos estn formados por ribosa o
desoxirribosa, una base nitrogenada que puede
ser una purina o una pirimidina, y una, dos o
tres molculas de cido fosfrico. Dependiendo
del nmero de grupos de fosfato presentes, los
nucletidos pueden ser mono, di, o
trifosforilados.

cidofosfricoRibosaBase nitrogenada

Los nuclesidos se diferencian de los nucletidos
en que no tienen cido fosfrico.

Ribosa Base nitrogenada
Las bases nitrogenadas pueden ser purinas o
pirimidinas. Las purinas estn formadas por dos
anillos heterocclicos (formados por diferentes
tipos de tomos), uno con seis miembros y otro
con cinco miembros, y son la adenina y la guanina.
Las pirimidinas estn formadas por un anillo
heterocclico de seis miembros y las ms
importantes son: uracilo, timina y citosina.


Los nucletidos y nuclesidos pricos tienen
funciones muy variadas en los seres vivos; entre
las ms importantes estn la de servir como
sustratos acarreadores de energa, segundos
mensajeros, neurotransmisores, coenzimas,
etctera.

Los nucletidos pirimdicos intervienen como
acarreadores en la biosntesis de polisacridos y
de fosfolpidos. Los nucletidos pricos y
pirimdicos forman parte de los cidos nucleicos y
desoxirribonucleicos.

La sntesis de purinas se lleva a cabo en el
citoplasma celular y comprende las siguientes tres
fases:

1. Activacin, en la que la ribosa 5 fosfato
adquiere dos molculas de fosfato que se asocian
al carbono 1 de la molcula; esta reaccin es
llevada a cabo por la fosforribosil pirofosfato
sintetasa, la cual es una de las enzimas
reguladoras de la sntesis de purinas y de
pirimidinas.

2. Formacin de los anillos heterocclicos, en
donde varias enzimas intervienen aadiendo los
diferentes tomos que componen al anillo purnico
hasta formar inosina monofosfato.
La primera reaccin, catalizada por la enzima
fosforribosilglicinamida sintetasa, es reguladora de
la sntesis de purinas y su velocidad depende de
las concentraciones de sus sustratos.

3. A partir de la inosina monofosfato se sintetizan
la guanosina monofosfato y la adenosina
monofosfato por medio de dos vas metablicas
que se regulan mutuamente. Las altas
concentraciones de GTP estimulan la sntesis de
AMP y las altas concentraciones de ATP estimulan
la sntesis de GMP.

La sntesis de pirimidinas tambin se lleva a cabo
en el citoplasma y se inicia con la sntesis de
carbamilfosfato a partir de glutamina, CO
2
y ATP
en una reaccin catalizada por la enzima
carbamilfosfato sintetasa citoplasmtica que es
una reaccin parecida a la que ocurre en la
mitocondria para la biosntesis de la urea;
posteriormente, se adiciona cido asprtico para
producir cido ortico al cual se une una molcula
de fosforribosilpirofosfato y se descarboxila para
dar la uridina monofosfato. A partir de sta se
sintetizan la citidina monofosfato y la timidina
monofosfato.

Las purinas se catabolizan por dos caminos
metablicos:

1. En la va del ahorro de las purinas, la adenina,
la hipoxantina o la guanina son reaprovechadas y,
por medio de la enzima fosforribosiltransferasa
correspondiente, se vuelve a formar el AMP, IMP o
GMP.
2. En una secuencia de reacciones cuyo
producto final es el cido rico, que es la
forma en la que se excretan las bases
pricas.
El catabolismo de las pirimidinas se
lleva a cabo por una serie de reacciones cuyos
productos finales son la malonil-CoA y la
metilmalonilCoA; estos dos productos se
catabolizan hasta CO
2
y agua. El exceso en el
catabolismo de purinas genera una
sobreproduccin de cido rico que tiende a
acumularse en las articulaciones distales, lo

que produce el sndrome de gota. Esto se debe
a que el cido rico es insoluble en ambientes
con un pH menor a 6.0, lo que hace que no se
pueda eliminar por la orina. Este sndrome se
produce cuando las concentraciones de purinas
son altas, ya sea por aporte elevado o por
exceso en el catabolismo de las mismas.
Los anlogos de los nucletidos se han
utilizado como inhibidores de algunas enzimas;
por ejemplo, la azaserina y la acivicina,
anlogos de la glutamina, se usan como
inhibidores de la enzima glutamina amino
transferasa que interviene en la sntesis de
purinas. El metotrexato y el 5-fluorouracilo se
usan como inhibidores de la sntesis de dTMP.
La aplicacin de estos inhibidores en pacientes
con procesos neoplsicos da como resultado la
disminucin de la sntesis del DNA y del
crecimiento celular.
El alopurinol se usa en el tratamiento
del sndrome de gota porque es un anlogo de
la hipoxantina y acta como inhibidor de la
enzima xantina oxidasa y de la produccin de
cido rico.

9.-REGULACIN E INTEGRACIN
METABLICA
Las clulas y los organismos son sistemas
relativamente aislados en un estado casi
estacionario. Las funciones de los organismos
vivos como un todo o como sus partes estn
reguladas con el objetivo de asegurar un
mximo de supervivencia. Ya que los sistemas
vivos reaccionan en el espacio y el tiempo, se
emplea tanto una regulacin en el espacio y en
el tiempo.
La regulacin espacial se expresa a
travs del grado de organizacin de las
estructuras; el mantenimiento de la estabilidad
estructural de las protenas, en la asociacin de
las enzimas que cooperan en los complejos
multienzimticos, su localizacin en
compartimentos definidos (mitocondria, retculo
endoplsmico) y por la especializacin de
clulas y tejidos mediante procesos de
diferenciacin.
El tiempo est involucrado en la
regulacin principalmente en trminos de
modificacin de las velocidades de reaccin
(metablica, de transporte y otras). En la
prctica, se utilizan ambas dimensiones
simultneamente.
En bioqumica una de las principales
seales para regular los procesos metablicos
es la concentracin de molculas. Los
mecanismos regulatorios son efectivos a
diferentes niveles de organizacin pero sus
bases son siempre moleculares. Las funciones
de un organismo pueden regularse a travs de
reacciones que se realizan en las clulas
(regulacin metablica) y a nivel de todo el
organismo (control hormonal y nervioso). En
una clula, los procesos metablicos estn
controlados principalmente por regulacin de la
actividad de las enzimas individuales.
Las enzimas pueden regularse de
varias maneras:
1. Cambiando la concentracin de los sustratos
(como una seal metablica) lo que resulta
en cambios en la actividad enzimtica,
permaneciendo constante la cantidad de
enzima involucrada. Los cambios en la
concentracin de un compuesto seal se
logran muchas veces a travs de la
compartimentalizacin, es decir, a travs de
membranas que separan la clula del medio

extracelular y por los pequeos
compartimentos en el interior de la clula,
stas siendo separadas espacialmente (por
membranas) o funcionalmente (por
acarreadores).
2. Cambiando la concentracin de los efectores
(activadores o inhibidores) en las enzimas
alostricas. Al interactuar con el sitio
alostrico de la enzima, estos efectores
pueden aumentar o disminuir la actividad
enzimtica con base en los cambios
cooperativos de la conformacin de las
subunidades que componen a la enzima. La
cantidad de la enzima alostrica no cambia
durante el proceso.
3. Por induccin o por represin cuando, en
contraste con los dos mecanismos anteriores,
la cantidad de enzima y, por tanto, su
actividad total en el sistema cambian. La
cantidad de enzima por clula depende de la
presencia de una protena represora que es
codificada por un gen regulador y que, en su
forma activa, se une a una regin del DNA
(operador) e impide la unin de la RNA
polimerasa al promotor. De esta manera,
inhibe la sntesis de algunas enzimas
(represin). Algunos compuestos de bajo
peso molecular (inductores) pueden
interactuar con el represor y cambiarlo a una
forma inactiva que no puede inhibir la sntesis
de una enzima dada esto es la induccin de
su sntesis Fundamentalmente, no se abren
nuevas vas metablicas, simplemente se
liberan o se bloquean las ya existentes,
principalmente por el principio de
retroalimentacin, en el que la regulacin se
ejerce sobre la actividad de la enzima en una
forma prcticamente instantnea y reversible.
Los sistemas multienzimticos son
aquellos en los cuales las enzimas individuales
estn organizadas de tal manera que el
producto de una reaccin sirva como sustrato
de la siguiente enzima. Aqu, la regulacin por
retroalimentacin juega un papel importante, ya
que el producto de una secuencia de
reacciones controla la actividad de una de las
enzimas precedentes, generalmente la
primerade la secuencia. El control por
retroalimentacin generalmente es negativo, es
decir, un aumento en la concentracin del
producto inhibe a la enzima regulatoria. En los
sistemas multienzimticos, una de las
reacciones parece ser la reaccin limitante de
la velocidad, es decir, procede a su velocidad
mxima posible. Otra manera de regular los
procesos es a travs de isoenzimas.
La regulacin al nivel de un organismo
requiere la existencia de clulas y de
estructuras diferenciadas especiales con una
funcin de control (clulas nerviosas, glndulas
endcrinas). Se sabe que estas clulas
producen ciertos compuestos que pueden ser
considerados como portadores de informacin,
seales que se transportan de una parte del
organismo a otra.
La regulacin del metabolismo celular
puede llevarse a cabo por las hormonas,
molculas de diversa naturaleza qumica que
pueden alcanzar a algunas clulas del
organismo quienes presentan receptores para
ellas (tejidos blanco) y afectar su funcin,
Para aumentar la eficiencia de la regulacin,
las hormonas se transportan a menudo de la
clula que las origina hasta el tejido blanco en
asociacin con una protena especfica. Se ha
asumido que el proceso bsico de la regulacin


hormonal es la unin de la hormona a su
receptor, el que puede encontrarse en la
superficie celular o en el citoplasma.

En el primer caso la hormona no
penetra en la clula sino que, en algunos
casos, reacciona con una protena asociada a
la adenilato ciclasa, que a su vez cataliza la
formacin de AMP cclico a partir de ATP. Por
eso el AMP cclico se conoce a menudo como
el "segundo mensajero" porque afecta a un
gran nmero de reacciones intracelulares (por
ejemplo, la activacin de la protena cinasa A).
La fosforilacin de protenas produce cambios
en la actividad de algunas enzimas claves en el
metabolismo de los carbohidratos y de los
lpidos. Otras hormonas, al interactuar con su
receptor extracelular activan a la fosfolipasa C,
produciendo los segundos mensajeros
Inositol trifosfato y diacilglicerol, los cuales
regulan la concentracin de calcio citoplsmico,
quien es una nueva seal de regulacin
metablica. Una tercera molcula que acta
como segundo mensajero intracelular es el
GMPcclico.

Existe otro mecanismo por el que
actan las hormonas cuyo receptor se
encuentra en la membrana. En este caso, la
interaccin de la hormona con el receptor,
provoca que ste se autofosforile y una vez
ocurrido este evento, el receptor fosforila a
otras protenas blanco. El proceso secuencial
fosforilacin de protenas, se convierte en la
manera en la que la seal se transmite a las
molculas implicadas en la regulacin de
algunas vas. La hormona insulina acta
mediante este mecanismo.
Otras hormonas como las esteroidales
y las tiroideas cruzan la membrana celular y
reaccionan con una protena receptora en el
citoplasma. El complejo viaja entonces hasta el
ncleo donde, a nivel del DNA, aumenta la
produccin del RNAm y del RNAr especficos.
stos controlan entonces la sntesis de las
enzimas que intervienen en la regulacin de los
procesos metablicos.








UNIDAD TEMTICA

TRES


TEMAS:

1.-ORGANIZACIN DEL GENOMA


2.-FLUJO DE LA INFORMACIN GENTICA


3.-NIVELES DE REGULACIN DE LA EXPRESIN GENTICA


4.-VIRUS, ONCOGENES Y TRANSFORMACIN


5.-TCNICAS DE MANIPULACIN DEL DNA



1.-ORGANIZACIN DEL GENOMA
Al finalizar esta unidad el alumno conocer la
estructura de los cidos nucleicos y sus
diferentes niveles de organizacin.
La informacin gentica es el conjunto de
datos que determinan la estructura y
propiedades funcionales en las clulas. La
informacin gentica es almacenada en el
ncleo de los eucariotos en estructuras
llamadas cromosomas. En el caso de los
procariotos, el cromosoma se encuentra
disperso en el citosol. El ncleo es un
orgnulo separado del citoplasma por la
membrana nuclear, que de hecho, es una
doble membrana que presenta poros con un
dimetro de 30 a 100 nm, a travs de los
cuales las macromolculas pueden
intercambiarse entre el citoplasma y el
ncleo. La membrana nuclear, adems,
participa directamente en la duplicacin del
DNA y permite la comunicacin directa del
ncleo con el medio que lo rodea. La mayora
del material nuclear est formado por
nucleoprotenas cuyo principal componente
es el cido desoxirribonucleico (DNA); en un
ncleo en interfase las nucleoprotenas
forman filamentos de grosor variable (30 nm
en promedio). El grosor de estos filamentos
depende de la presencia o la ausencia de
protenas que interactan con la doble hlice
del DNA, mientras que su longitud depende
del peso molecular de las cadenas del DNA.
As, un cromosoma contiene olculas del
DNA de varios centmetros de longitud y
tiene aproximadamente 10
10
de peso
molecular.
Adems del cido
desoxirribonucleico, existe otro tipo de cido
nucleico: el RNA. Se conocen tres tipos
diferentes del RNA: los RNA mensajeros
(RNAm), que llevan la informacin para una
cadena polipeptdica; los RNA ribosomales
(RNAr), que forman parte de la estructura de
los ribosomas y que son de diferente tamao
(16S, 5S y 23S, en el caso de procariotos;
18S, 5S, 5.8S y 28S, en el caso de
eucariotos; los RNA 16S y 18S se
encuentran en la subunidad pequea de los
ribosomas, mientras que los otros se
encuentran en la subunidad grande de los
mismos) y los RNA de transferencia (RNAt),
que sirven de adaptadores en el proceso de
sntesis de protenas porque traducen el
mensaje codificado en nucletidos a un
lenguaje de aminocidos. En los organismos
eucariotos, los cidos ribonucleicos (RNA) se
sintetizan en el ncleo.
Las molculas del DNA son
polinucletidos, o sea, cadenas compuestas
de mononucletidos en las que la parte
externa de la estructura est constituida por
los esqueletos de desoxirribosa fosfato
unidos entre s por enlaces fosfodister, de
tal manera que el grupo 5'-fosfato de la
desoxirribosa de un nucletido est
esterificado con el grupo 3'-OH de la
desoxirribosa del nucletido vecino. Las
molculas de DNA contienen dos tipos de
bases nitrogenadas, dos bases pirimdicas
(timina T y citosina C) y dos bases pricas
(adenina A y guanina G). Estas bases se
unen entre el C
1
de la desoxirribosa y el N
1

de las pirimidinas o el N
9
de las purinas por
enlaces N-glucosdicos. La secuencia de
bases es altamente especfica para cada
molcula del DNA.
Las molculas del DNA en solucin
presentan la estructura de una doble hlice
que gira a la derecha alrededor de un eje
comn. Las dos cadenas son
complementarias, corren de manera
antiparalela entre ellas. Se conectan entre s
a travs de puentes de hidrgeno que se
forman entre bases yuxtapuestas A-T (dos
puentes de hidrgeno) y C-G (tres puentes
de hidrgeno); las bases se mantienen
perpendicularmente al eje longitudinal de la
molcula del DNA. Adems, se estabilizan
por interacciones hidrofbicas entre bases
vecinas de la misma hebra.

Las bases son hidrofbicas y estn
colocadas en forma muy empaquetada y
prcticamente no entran en contacto con el
agua. El agua interacciona con la parte
hidroflica de la molcula formada por
residuos de azcar y grupos fosfato cargados
negativamente. Dependiendo del contenido
de agua del medio, las molculas de DNA
pueden existir en tres formas: A, B y Z. Las
diferentes formas difieren en el nmero de
nucletidos por vuelta y en sus
caractersticas estructurales. Se supone que
la forma B es la predominante de las
molculas del DNA in vivo.
Aparte del DNA lineal, existen
molculas de DNA en forma de crculos
cerrados que pueden arreglarse en
estructuras similares a eslabones de una
cadena (en mitocondrias, bacterias y virus).
Dado que el tamao del ncleo impedira la
existencia de los cromosomas en forma
extendida, el DNA se compacta formando
estructuras superenrolladas que se asocian a
protenas bsicas (histonas) para formar
superestructuras cada vez ms complejas
como son: los nucleosomas, el solenoide o
fibra de 30 nm, las fibras de 300, 700 y 1 400
nm y, finalmente, las macroestructuras de los
cromosomas mitticos en donde se alcanza
la mxima condensacin posible, como se ve
en el microscopio electrnico.
Las protenas nucleares pueden
dividirse, en general, en protenas del tipo de
las histonas y protenas no histonas. Las
histonas son protenas de peso molecular
entre 10 000 y 25 000 con un alto contenido
de aminocidos bsicos como arginina y
lisina, los cuales pueden representar de 23 a
30% de todos los aminocidos que
componen a la protena.
Las histonas pueden clasificarse en
cinco diferentes grupos segn su tamao y
su composicin de aminocidos. La funcin
de las histonas consiste en organizar los
largos filamentos de DNA en formas ms
compactas que permitan su
empaquetamiento en el ncleo. Esto se lleva
a cabo a travs de las interacciones
electrostticas de las histonas con las cargas
negativas de los grupos fosfato del DNA.
Adems de las histonas existen protenas no
histonas que interactan con el DNA.
Las no histonas son una gran
variedad de protenas que difieren en
abundancia, tamao y composicin de
aminocidos. Algunas de ellas presentan
dominios que son muy comunes como los
dedos de cinc y los zippers o cremalleras de
leucina. Estas protenas son responsables de
la selectividad e inhibicin transitoria en la
transcripcin del RNA a travs de su unin a
ciertos segmentos de DNA implicados en su
regulacin o a travs de la modificacin de la
organizacin del DNA. Adems, regulan la
transcripcin de los genes de las mismas
histonas.
Cuando se analiza el contenido del DNA que
se expresa como preRNAm, RNAr, RNAt y
otros tipos de RNA, se observa que ste
constituye slo 10% del DNA total (este DNA
se conoce como DNA informativo); el
restante 90% contiene seudogenes, DNA
espaciador y DNA repetitivo. Todo esto
constituye el genoma. De todo el DNA, el
repetitivo constituye 30 a 40% y est
compuesto de secuencias de longitud
variable que pueden estar repetidas diez, mil
o ms veces. Las secuencias repetidas
pueden agruparse, como el caso del DNA
satlite asociado al centrmero del
cromosoma, o presentarse disperso, como la
secuencia ALU, de la cual existen 500 000
copias dispersas en todos los cromosomas y
que est posiblemente relacionada con los
orgenes de la duplicacin.
Del DNA celular, 0.1% es mitocondrial. En l
hay 13 genes que codifican para protenas
de gran importancia para la bioenergtica
celular. Este DNA es de origen materno y
constituye la llamada "herencia de Eva".


La mayora de los genes para preRNA
(RNAhn) son genesnicos, pero pueden ser
transcritos miles de veces. Los RNAm
resultantes de la maduracin de estos
preRNA pueden traducirse cientos de veces,
lo que provoca la aparicin de una gran
cantidad de protena codificada en dichos
genes.



2.-FLUJO DE LA INFORMACIN
GENTICA
Las molculas del DNA son sintetizadas a
partir de desoxirribonucletidos en presencia
de un molde de DNA y de varios tipos de
enzimas, entre las que se encuentran dos
DNA polimerasas, con diferente funcin en
el proceso: una RNA polimerasa (primasa),
una topoisomerasa de tipo II denominada
DNA girasa y una serie de protenas que
catalizan la separacin de las dos hebras del
DNA, entre las que destacan las helicasas.
Las DNA polimerasas son enzimas
que pueden unir desoxirribonucletidos slo
en la direccin S S aunque tambin
tienen actividad de exonucleasas en la
direccin S Sy en la direccin S S
Esta capacidad de polimerizacin slo en la
direccin S S se conoce como
direccionalidad de la duplicacin y es la
responsable de algunas peculiaridades del
proceso.
Dado que las DNA polimerasas no
pueden iniciar la sntesis del DNA a menos
que posean un extremo 3OH terminal al que
puedan aadir el desoxirribonucletido
entrante, se hace necesaria la actividad de
una RNA polimerasa (primasa) que genere
dicho extremo 3 OH terminal. Tomando
como molde una de las hebras, la primasa
cataliza la formacin de un pequeo
segmento (5-20 ribonucletidos) de RNA que
sirve como cebador" para la sntesis de la
nueva cadena de DNA por la DNA
polimerasa III. Las cadenas formadas de
novo son antiparalelas a la cadena que les
sirve de molde. Despus de la sustitucin del
"cebador" del RNA a cargo de la DNA
polimerasa I, los segmentos de la cadena
formada de DNA son unidos por la DNA
ligasa. El papel de la DNA polimerasa I,
adems de la funcin de sustitucin de los
"cebadores" del RNA, se encarga de la
reparacin de las hebras del DNA.

Diversos experimentos han
demostrado que una de las cadenas del DNA
resultante provienen del progenitor y la otra
es la que se sintetiz de novo, la cual indica
que la duplicacin del DNA es
semiconservativa. Este mecanismo permite
la transmisin de la informacin gentica de
una generacin a la siguiente.
A consecuencia de la direccionalidad
de la actividad de la DNA polimerasa III se
descubri que hay una diferencia en la
velocidad de sntesis entre las dos cadenas
del DNA, encontrndose que hay una cadena
lder y una retardada. Esto permiti
determinar que la duplicacin de la cadena
retardada se realiza en forma discontinua,
apareciendo una serie de secciones
pequeas de DNA (entre 100 y 1 000 pares
de bases), conocidas como fragmentos de
Okazaki, y que sonposteriormente unidas por
la DNA ligasa para formar la hebra completa.
Durante su vida, las clulas realizan
diversas funciones, a veces se dedican
principalmente a crecer, otras a dividir su
material gentico, o a repartirlo en lo que
sern, dos nuevas clulas hijas. Estas
diferentes etapas constituyen lo que se
conoce como el ciclo celular, integrado por 4
fases bien definidas: M (mitosis), G
1
(unin 1),
S (sntesis) y G
2
(unin 2). Morfolgicamente
slo se han definido dos etapas de divisin e
interfase, en esta ltima estn incluidas G
1
, S
y G
2
.


Durante la etapa G
1
, la clula crece,
lo que implica un gran gasto energtico y
sntesis de sus componentes. El paso a la
etapa S, requiere de seales precisas para
que se inicie la sntesis del DNA, de tal forma
que, al terminar esta etapa, la clula tiene ya
un contenido equivalente al doble de DNA.
Para poder distribuir este DNA entre dos
clulas hijas y dividirse (fase M), la clula
pasa por una etapa de preparacin para la
mitosis llamada G
2
. Numerosos genes se
prenden y apagan durante cada etapa del
ciclo celular en forma especfica y altamente
precisa.
Cuando una clula se diferencia,
como es el caso de las neuronas, al llegar a
la etapa G
1
, la clula toma un camino
alternativo a S, dejando de dividirse para
estacionarse en una etapa llamada G
0
.
Durante esta etapa, un gran nmero de
genes tejido-especfico se prenden dando a
la clula la identidad de acuerdo a la estirpe
a la cual pertenece.
Todas las molculas del RNA son
sintetizadas en el ncleo mediante
transcripcin de la informacin gentica
codificada en la secuencia de las bases del
DNA mediante la accin de una RNA
polimerasa dependiente de DNA.
La RNA polimerasa dependiente del
DNA es una enzima que est compuesta de
6 subunidades:
2
, , , y una protena
acdica designada como que se requiere
para la identificacin y unin al promotor, es
decir, el sitio donde debe iniciarse la
transcripcin. Esta enzima utiliza un molde
de DNA para sintetizar una cadena de RNA,
la cual crece en la direccin S S ' hasta
llegar a una seal de terminacin en el DNA,
lo que provoca la entrada de la protena rho
la cual separa la RNA polimerasa de la
cadena molde del DNA.
En el caso de los organismos
eucariotos, sus RNA polimerasas son
diferentes, aunque el proceso es
bsicamente el mismo. Una de las
diferencias en la transcripcin entre
procariotos y eucariotos es que los RNAm de
los procariotos suelen serpolicistrnicos, es
decir, llevan la informacin para ms de una
cadena polipeptdica, mientras que los de
eucariotos son monocistrnicos.
Los productos de la transcripcin en
eucariotos sufren, a su vez, una serie de
modificaciones postranscripcionales. Los
RNA mensajeros adquieren en su extremo 5
terminal un "casquete", es decir, un
nucletido poco comn con un enlace
especial (7 metilguanosina unida por un
enlace S S)que lo protege de la accin de
las nucleasas. Asimismo,adquieren una cola
de poli A en el extremo 3 terminal y pierden
algunas secuencias que no llevan
informacin para ninguna cadena
polipeptdica (intrones). El producto de este
proceso de edicin es el que ser ledo en
los ribosomas durante la traduccin o sntesis
de protenas.
Los RNA ribosomales se sintetizan
principalmente en el nucleolo, se asocian a
las protenas ribosomales y las
nucleoprotenas formadas son transportadas
al citoplasma donde llevan a cabo su funcin.
Los RNA de transferencia tambin
son editados, es decir, se modifican hasta
adquirir la estructura funcional. Pierden
secuencias o algunas de sus bases sufren
modificaciones (por ejemplo, se reducen para
producir dihidrouridina, se metilan para
producir ribotimina, etctera) lo que les
confiere resistencia a las nucleasas.
La sntesis de protenas es un proceso
complejo en el que intervienen de manera
coordinada ms de cien macromolculas
para unir los residuos de los 20 aminocidos
en una secuencia codificada en el RNA
mensajero. Asimismo, la sntesis de
protenas requiere de grandes cantidades de
energa y se regula rigurosamente. En este
proceso participan los tres diferentes tipos de
RNA (el mensajero, el ribosomal y el de

transferencia); cada uno contribuye, de
manera especfica, a la obtencin de una
protena funcional.
El lenguaje codificado en nucletidos
en los cidos nucleicos es traducido a un
lenguaje de aminocidos mediante una serie
de RNAs de transferencia (RNAt) cargados
cada uno con un aminocido determinado, el
que es especificado por el asa del anticodn,
segn un cdigo de lectura: el cdigo
gentico. Este cdigo presenta cuatro
caractersticas:
1. Est basado en tripletas, es decir, una
secuencia de 3 nucletidos determina un
aminocido.
2. El cdigo no se sobrepone y no tiene
espacios, es decir, que la informacin se
almacena en tripletas de bases seguidas.
3. El cdigo es universal. Es el mismo para
todos los organismos.
4. El cdigo es degenerado. Esto significa
que ms de una tripleta puede codificar
para un aminocido. Sin embargo, los
primeros dos nucletidos de una tripleta
son generalmente los mismos para un
aminocido determinado.
El proceso de la sntesis de
protenas puede dividirse en diferentes
etapas:
a) La activacin de los aminocidos, es
decir, la formacin de los aminoacil RNAt
por sintetasas especficas.
b) La iniciacin es la primera fase del
proceso; en ella se requiere la presencia
de tres protenas conocidas como
factores de iniciacin necesarios para
disociar los ribosomas en sus
subunidades y para acarrear el aminoacil
RNAt inicial (generalmente metionil RNAt
o su anlogo formilado). Adems, se
necesita la asociacin del RNA
mensajero con la seal de inicio de la
traduccin (generalmente la tripleta
AUG) a lasubunidad pequea del
ribosoma y del aminoacil RNAt inicial al
sitio peptidilo (P) del ribosoma. Todo este
complejo de protenas, de RNAs y de la
subunidad pequea del ribosoma
constituye el complejo de iniciacin, al
que se une la subunidad grande para
formar el ribosoma activo.
c) El alargamiento de la cadena polipeptdica se
realiza a partir de este momento por la
llegada del siguiente aminoacil RNAt al sitio
aminoacilo (A) del ribosoma con la ayuda de
un factor de alargamiento asociado a GTP,
que lo coloca en el sitio adecuado con gasto
de un enlace de alta energa. Enseguida se
forma el enlace peptdico por la accin de la
peptidil transferasa que se encuentra
asociada a la subunidad grande del ribosoma
y el movimiento del ribosoma sobre la
molcula de RNAm para colocar al nuevo
peptidil RNAt en el sitio P y dejar libre el sitio
A del ribosoma y continuar el alargamiento
de la cadena. El movimiento del ribosoma se
realiza por la accin de otro factor de
alargamiento (factor G) con hidrlisis de una
nueva molcula de GTP.
d) La terminacin se realiza cuando los factores
de terminacin (factores R) encuentran una
tripleta sin sentido (UAA, UGA, UAG), lo que
provoca la activacin de la peptidil
transferasa que hidroliza el enlace peptidil
RNAt y libera a la cadena polipeptdica. El
RNAt y el RNAm se liberan al igual que el
ribosoma, que ahora puede volver a
disociarse para iniciar un nuevo ciclo de
traduccin. El polipptido liberado adquiere
sus estructuras secundaria y terciaria
correspondientes.
Esta descripcin de la sntesis de
protenas corresponde a protenas que
permanecern intracelularmente. En el caso
de los organismos eucariticos, las protenas
que sern excretadas, o que forman parte de
la membrana plasmtica, del retculo
endoplsmico, del aparato de Golgi o de los
lisosomas, se forman en ribosomas
firmemente unidos al retculo endoplsmico.
Conforme el polipptido se va sintetizando,

entra en cisternas endoplsmicas y es
transportado al aparato de Golgi donde se
concentra y se modifica, por ejemplo, con
adicin de azcares. Ms tarde estas
protenas son englobadas en vesculas que
viajan a la superficie celular y se fusionan
con la membrana para verter su contenido al
espacio extracelular. Las protenas cuyo
destino son los organelos intracelulares se
sintetizan en retculo endoplsmico y se
transportan a su destino mediante una seal
interna que es reconocida en dicho organelo.
Las modificaciones postraduccionales de las
protenas pueden incluir desde el
plegamiento de los polipptidos con la ayuda
de protenas como laschaperonas y
chaperoninas, cambios en el extremo amino-
terminal y en aminocidos especficos,
procesamiento proteoltico, formacin de
puentes disulfuro y otras como la unin de
carbohidratos, metales, grupos prostticos,
etctera.
Una de las modificaciones ms
comunes en el extremo amino terminal que
se da en las clulas eucariticas es el de
remover los residuos de metionina, con las
que se inicia la sntesis de la misma; en las
clulas bacterianas se remueve la formilacin
presente en la metionina y, en algunos
casos, sta tambin es recortada. Adems
de este tipo de modificaciones que ocurren
en la secuencia del extremo amino terminal
de una protena, los aminocidos presentes
en la protena tambin se pueden modificar;
por ejemplo, los aminocidos serina, treonina
y tirosina pueden unir grupos fosfatos a sus
cadenas laterales, es decir, son susceptibles
de ser fosforilados en sus cadenas laterales.
Este tipo de transformaciones se usa por la
clula para comunicar cambios en el medio
ambiente que tienen como respuesta
modificaciones en la regulacin de vas
metablicas. Algunos aminocidos, como la
lisina, puede metilarse, otros como la
cistena, aadir grupos isoprenlicos u otros
lpidos a su cadena lateral, lo cual facilita la
unin de la protena con la membrana. Los
residuos de cistena pueden formar de
manera especfica puentes disulfuro.
Finalmente, muchas de las protenas son
sintetizadas de tal forma que requieren que
se les realice un corte de tipo proteoltico
para que adquieran su forma activa, como es
el caso de los zimgenos y las prohormonas.
El corte de la preprotena hacia su forma
biolgicamente activa se realiza por una
proteasa especfica y se encuentra regulado
por los diferentes eventos celulares.
Qu determina la estabilidad de las
protenas?
Todas las clulas contienen gran
cantidad de proteasas con diferente
especificidad. Estas las podemos dividir en
tres grupos generales:
1. Algunas proteasas cortan a la protena en
sitios especficos dando origen a protenas
maduras que son de menor tamao que su
protena precursora. Estas proteasas
participan en diferentes procesos que
incluyen el corte de la secuencia seal de
una protena de exportacin y el
procesamiento de protenas citoslicas
para dar origen a sus formas maduras.
2. La internalizacion de protenas de
membrana (algunos receptores) en
respuesta a la unin del ligando genera
como primer evento la unin de clatrina
alrededor de la membrana; sta se
invagina al citoplasma y forma vesculas
rodeadas de clatrina . El destino de estas
vesculas son los endosomas temprano,
tardo y finalmente el lisosoma que es el
responsable de la degradacin de
macromolculas por medio de enzimas
hidrolticas.
3. Finalmente, la vida media de las protenas
vara entre algunos segundos, das y
excepcionalmente toda la vida (cristalino).

Para ser degradadas, las protenas son
marcadas para ser reconocidas por el
proteosoma, el cual es un complejo de alto
peso molecular que se encarga de la
degradacin de protenas citoslicas. Los
sustratos de este sistema son
principalmente protenas que estn
alteradas en su plegamiento, por lo que el
proteosoma acta como un sistema de
control de calidad. Tambin est
involucrado en la degradacin de protenas
como un mecanismo de regulacin, por
ejemplo en el caso de las ciclinas para que
se complete el ciclo celular. El primer paso
en este sistema es el marcar a la protena
alterada (protena blanco) para que sea
degradada. La marca es una pequea
protena llamada ubiquitina, la cual se
une covalentemente a la protena blanco.
Son tres los componentes del sistema de
ubiquitinacin:
a) E1 enzima activadora de la ubiquitina,
dependiente de ATP
b) E2 enzima que conjuga a la ubiquitina
con la protena blanco
c) E3 ligasa de ubiquitina, selecciona a la
protena blanco
d) El complejo multiproteico del proteosoma
(20S) degrada rpidamente a las
protenas unidas a la ubiquitina. Este
complejo est formado por 14
subunidades apiladas una sobre otra y
que son las responsables de la actividad
proteoltica.
Para que la protena sea degradada
necesita tener varias ubiquitinas unidas.
Durante la duplicacin puede ocurrir
espontneamente un nmero pequeo de
errores en el orden o tipo de las bases
nitrogenadas. La probabilidad de uno de
estos errores puede incrementarse bajo la
influencia de diferentes agentes mutgenos
(qumicos o fsicos). Estos cambios en la
secuencia de bases nitrogenadas en el DNA
se conocen con el nombre de mutaciones.
Existen varios tipos de mutaciones:
las que cambian una base por otra
(sustitucin) y pueden ser de una base prica
por otra base prica o de una pirimidina por
otra pirimidina; lo que se conoce como
transicin. Si el cambio es de una purina por
una pirimidina, o viceversa, la mutacin se
conoce como transversin. Existe otro tipo de
mutaciones en las que hay un cambio de
marco de lectura para la traduccin. Hay dos
tipos de mutaciones de este tipo: la insercin,
en la que la entrada de uno o dos nucletidos
modifica el marco en que se leer el mensaje
por los ribosomas, y la supresin (delecin),
en la que la prdida de uno o dos nucletidos
provoca el mismo efecto.
En el caso de las mutaciones
puntuales, en las que slo hay cambio de
una base, la informacin gentica es
cambiada casi imperceptiblemente y las
mutantes pueden sobrevivir. Cuando cambia
un mayor nmero de bases, ocurren
alteraciones importantes en la secuencia de
un gen, lo que puede ser incompatible con la
existencia de esa mutante.
Con el fin de sobrevivir, la clula tiene
mecanismos para reparar el DNA daado. En
ese sentido la actividad exonucleasa S S
de las DNA polimerasas, la de los productos
de algunos genes, como los uvr ABC, los de
la fotoliasa y la de la uracilo-DNA glucosidasa
desempean un papel importante.

NIVELES DE REGULACIN DE LA
EXPRESIN GENTICA
Al finalizar esta subunidad el alumno
conocer los diferentes niveles de regulacin
gentica (en procariotos y en eucariotos), as
como los diversos mecanismos implicados en
ella.
Las bacterias son capaces de controlar la
expresin de las enzimas necesarias para
utilizar nutrientes del medio, o bien, aquellas

enzimas requeridas para la sntesis de
biomolculas que intervienen en su
funcionamiento y proliferacin. Estos
cambios de expresin ocurren con gran
rapidez y precisin y fueron el primer ejemplo
claro de la manera en que se regula la
expresin gnica. Cuando una enzima se
expresa en respuesta a una necesidad
bacteriana se habla de un proceso de
induccin gnica, mientras que, cuando su
expresin se apaga, se habla de represin
gnica.
Los cambios en la expresin de un
gen estn controlados por la interaccin de
su regin reguladora con diversas protenas
nucleares que favorecen o interfieren con la
unin de la RNA polimerasa al sitio de
iniciacin de la transcripcin. El ejemplo ms
sencillo de esta regulacin es la manera
como se controla la expresin de un conjunto
de genes, llamado opern de lactosa, cuya
expresin depende de la presencia de
lactosa en el medio; normalmente, la
expresin de este opern se encuentra
reprimida. El gen regulador codifica para una
protena que se une con gran afinidad a la
regin del DNA que controla la expresin del
opern y que previene que la RNA
polimerasa pueda iniciar la transcripcin. Por
su funcin, a esta protena se le denomina el
represor del opern de lactosa. La presencia
de lactosa, en ausencia de otros nutrientes,
favorece que una pequea porcin de dicha
lactosa sea transformada enzimticamente a
un metabolito que puede unirse al represor
con gran afinidad; el resultado de esta unin
es una inactivacin alostrica del represor. A
este metabolito de la lactosa se le denomina
inductor del opern ya que, al disminuir la
cantidad de represor funcional, favorece de
manera indirecta la iniciacin de la
transcripcin de los otros genes del opern.
Un nivel ms de control queda de manifiesto
cuando las bacterias reprimen la expresin
del opern de lactosa cuando en el medio
aparecen otros nutrientes como la glucosa. A
este efecto represor de la glucosa se le
conoce comorepresin catablica y ocurre
gracias a que la presencia de glucosa reduce
los niveles intracelulares de AMP cclico
(cAMP). Normalmente, el cAMP se une a una
protena denominada protena receptora de
cAMP (CRP, tambin denominada CAP) y
forma un complejo que se une a la regin
reguladora de los operones y favorece su
transcripcin. Por tanto, cuando la glucosa
reduce los niveles de cAMP, la protena CRP
pierde su afinidad por la regin reguladora
del opern y se interrumpe la expresin.

Una forma alternativa de regular la
expresin gnica es acoplar la transcripcin a
la traduccin lo cual favorece la terminacin
temprana de la transcripcin. Este proceso
se conoce como atenuacin y el opern de
triptofano constituye un buen ejemplo.
Cuando hay triptofano en el medio se
favorece la terminacin de la transcripcin y
el opern nunca logra expresarse; sin
embargo, cuando el triptofano se agota, la
transcripcin contina y se expresan las
enzimas necesarias para su sntesis. La
expresin de otros operones necesarios para
la sntesis de aminocidos, como histidina,
fenilalanina, leucina, treonina e isoleucina, es
controlada por atenuacin.

Mientras que en las bacterias
cualquier individuo puede expresar todos sus
genes, en las clulas animales esto no
siempre es cierto. Por ejemplo, todas las
clulas del cuerpo humano poseen la misma
informacin gentica codificada
aproximadamente en 10
5
genes distintos; sin
embargo, no hay ningn tipo celular que
exprese todos estos genes simultneamente.
De hecho, cualquier clula expresa slo un
nmero reducido de estos genes, la gran
mayora de los cuales codifica para protenas
necesarias para las funciones generales de
cualquier tipo celular. La expresin de estos
genes es lo que hace similares a los distintos

tipos celulares; un ejemplo claro de este tipo
de genes lo constituye los que codifican para
las enzimas glucolticas, protenas que se
expresan de manera constitutiva como
resultado de que las regiones reguladoras de
estos genes responden a factores de
transcripcin presentes en todas las clulas.
Los transcritos primarios son editados
inmediatamente para dar origen al RNA
mensajero maduro que es traducido por
ribosomas libres para sintetizar un pptido
que, al adquirir su conformacin nativa,
posee actividad enzimtica. As como la
expresin de los genes constitutivos confiere
similitudes a los distintos tipos celulares, la
expresin de genes tejido especfico es la
que le da a cada tipo celular sus
caractersticas. Los hepatocitos, por ejemplo,
expresan albmina, pero no miosina, como lo
hacen las clulas musculares, ni tampoco
expresan las enzimas que permiten la
sntesis de neurotransmisores como lo hacen
las neuronas. La expresin de estos genes
tejido-especfico est controlada por sus
regiones reguladoras las cuales requieren de
factores de transcripcin especiales que
aparecen en dos etapas. En la primera, la
expresin de estos factores ocurre en
respuesta a estmulos hormonales o de
factores de crecimiento durante la
diferenciacin celular. En la segunda, la
presencia de estos factores de transcripcin
se hace independiente del estmulo hormonal
y de factores de crecimiento o diferenciacin
y se convierte en protenas que se expresan
de manera permanente en la clula
diferenciada. Muchas de las hormonas que
activan este proceso requieren de receptores
de membrana y sistemas de transduccin
que llevan la seal al ncleo a travs del
citoplasma. Otros, como las hormonas
esteroides, se unen a receptores nucleares
que sirven como factores de transcripcin.


En algunas ocasiones la regulacin
implica un cambio de la secuencia del DNA,
como se ejemplifica a continuacin. En el
humano, como en todos los organismos
diploides, la mayora de los genes est
presente en dos copias, una de origen
paterno y una de origen materno. Algunas
veces, el origen paterno o materno del gen
determina que este gen pueda ser transcrito
o no, fenmeno al que se le denomina
impronta gentica. El resultado de esta
inactivacin es que la expresin del gen se
reduce a la mitad, ya que slo una de las dos
copias es activa, como es el caso de los
genes localizados en el cromosoma X. En
contraposicin, existen genes que pueden
estar presentes en un mayor nmero de
copias como resultado de una amplificacin;
tal es el caso de los genes que codifican para
los RNA ribosomales, de los cuales las
clulas requieren muchas copias. En genes
que codifican para los anticuerpos en clulas
B y los receptores de las clulas T ocurre un
rearreglo de las secuencias primarias del
DNA, lo que es responsable de la gran
diversidad de antgenos naturales y
artificiales que pueden ser reconocidos por el
sistema inmune. Este proceso es controlado
por los distintos factores que regulan la
maduracin de las clulas B y las clulas T.

Adems de la capacidad de
transcribir o no ciertos genes con mayor o
menor eficiencia, existen otros niveles en los
que se puede regular la funcin del producto
final por medio de la modulacin tanto en
cantidad como en calidad. El primer nivel de
regulacin se refiere al control de la vida
media de los RNA mensajeros determinada
por la existencia de secuencias en los
extremos no codificantes que regulan su
velocidad de degradacin. Durante el
proceso de maduracin de los mensajeros,
en el cual se eliminan intrones, tambin
pueden eliminarse uno o varios exones y dar
lugar a una mayor diversidad de protenas; a

este proceso se le denomina edicin
alternativa. Una vez que el mensajero ha
madurado, existen varios mecanismos que
pueden aumentar o disminuir la eficiencia
con la que los ribosomas traducen la
informacin a un pptido. En muchas
ocasiones la protena tiene un destino final
diferente al citoplasma, el cual puede ser
mitocondrial, lisosomal, de membrana celular
o una protena de secrecin; esta informacin
se encuentra codificada en el extremo amino
terminal del pptido naciente y puede
constituir un punto ms de control. El ltimo
punto de regulacin consiste en aumentar o
disminuir la velocidad de degradacin de las
protenas por el sistema de la ubiquitina; este
mecanismo nuevamente contribuye a
controlar la cantidad del producto gnico. A
pesar de la diversidad de los niveles de
regulacin de la expresin gnica, los
mecanismos ms comunes son los que
modulan la eficiencia de la transcripcin y los
que modulan la actividad biolgica por
modificaciones postraduccionales, entre los
que destacan la fosforilacin y la
desfosforilacin.

Hemos mencionado los rasgos ms
sobresalientes de la manera en que las
clulas regulan la expresin gnica, pero an
es poco lo que se sabe con respecto a cmo
se integran e interaccionan. Por ejemplo, an
resulta difcil explicar cmo distintos factores
de crecimiento, con diferentes receptores de
membrana y sistemas de transduccin,
estimulan a los mismos factores de
transcripcin, pero conducen a respuestas
celulares diversas. El gran nmero de niveles
a los cuales se puede regular la expresin
gnica y las mltiples combinaciones y
secuencias en las que pueden presentarse
sugiere una gran complejidad. El resultado
final de esta complejidad determina al tipo de
genes que participan y la secuencia en la que
se expresan para dar origen a los diferentes
tipos celulares.

VIRUS ONCOGENES
YTRANSFORMACIN
Los virus son partculas subcelulares
constituidas por cidos nucleicos en forma de
DNA o de RNA de cadena doble o sencilla,
protenas y, en ocasiones, membranas
lipdicas. Su genoma compacto est
constituido por un reducido nmero de genes
que codifican para protenas estructurales de
la cpside, enzimas de duplicacin, as como
enzimas y secuencias de DNA que permiten
la insercin del genoma viral al genoma de la
clula husped, entre otros.
Los virus son incapaces de
multiplicarse de manera autnoma, pero
pueden hacerlo cuando se encuentran en el
interior de una clula. En la mayora de los
casos la infeccin viral conduce a la
multiplicacin viral a expensas de la clula
infectada. El dao ocasionado al destruir las
clulas es responsable de una gran variedad
de enfermedades de menor gravedad, como
la influenza, o enfermedades ms serias,
como la viruela, e incluso enfermedades
mortales, como el sndrome de
inmunodeficiencia adquirida. En algunos
casos la infeccin viral se asocia a una
mayor frecuencia en el desarrollo de tumores
y cncer, como es el caso del virus del
papiloma y el cncer cervicouterino. Es
interesante notar que un tipo de virus slo
puede infectar a un restringido tipo de clulas
y a ninguna otra, por ejemplo, el virus del
herpes infecta las clulas de los nervios
perifricos. A este fenmeno de especificidad
de infeccin se le denomina tropismo y se
debe a que el virus y su clula blanco
interactan por la unin de una protena de la
envoltura viral con un antgeno presente en la
membrana celular.
Las enfermedades por virus son
difciles de tratar debido a que, fuera del
momento en que las partculas virales viajan
hasta sus clulas blanco y penetran en su

interior, no pueden ser neutralizadas por
anticuerpos.
El problema del reconocimiento de
antgenos virales por anticuerpos se dificulta
si uno considera que en poco tiempo emerge
un gran nmero de partculas virales de una
clula infectada y que el tiempo en que se
logran ttulos protectores de anticuerpos es
relativamente largo. A estas dificultades se
suma una caracterstica gentica de los virus
que les permite tolerar cambios de
secuencias o incluso eliminar o adquirir
nuevos genes a lo largo de su multiplicacin,
lo que les confiere una gran diversidad
gentica. Estos cambios en secuencias son
particularmente nocivos cuando ocurren en
regiones del DNA que codifican para los
antgenos que son reconocidos por
anticuerpos.
Las protenas virales que se
seleccionan son aquellas que continan
teniendo la funcin requerida por el virus,
pero que no pueden ser reconocidas por los
anticuerpos. La velocidad con la que estos
cambios se propagan a toda la poblacin
viral es sorprendentemente rpida y
previenen el uso eficaz de vacunas contra
varias enfermedades virales. Adems de los
anticuerpos, el organismo produce factores
proteicos solubles llamados interferones que
aceleran la muerte de la clula infectada e
interrumpen la expresin de protenas virales.
El que los virus se aslen del sistema inmune,
su ciclo de vida y su gran diversidad
gentica, son responsables de que no haya
medidas eficaces para su eliminacin y son
la causa de su gran impacto, tanto en la
salud pblica, como en la economa
agropecuaria y agrcola.
En su mayora, los virus son capaces
de activar la maquinaria de sntesis del DNA
de la clula infectada, evento ligado al ciclo
celular y al control mismo de la proliferacin;
al interferir con este aspecto de la vida
celular los virus aseguran su multiplicacin.
No es sorprendente entonces que en
ocasiones los virus hayan incorporado a su
reducido genoma versiones de genes
celulares que controlan la proliferacin
celular. Un ejemplo de este tipo de genes es
ras, que codifica para una protena G
monomrica que transduce la seal
proliferativa de diversos factores de
crecimiento. La versin celular de ras (c-ras)
posee homlogos virales (v-ras), la mayora
de los cuales presenta alteraciones que dan
lugar a una protena permanentemente activa
y que no est sujeta a la regulacin celular.
As, mientras que c-ras slo entra en funcin
cuando los receptores o factores de
crecimiento son activados, v-ras
constantemente obliga a la clula a proliferar.
Cuando los virus, en lugar de lisar a una
clula, integran su genoma al material
gentico de sta, los genes virales pueden
expresarse de manera constitutiva; si esto
ocurre con genes como v-ras, se favorece
una proliferacin celular descontrolada y se
dice que la clula ha sido transformada. Hay
protenas virales que pueden interferir con la
proliferacin celular, como el antgeno grande
T del adenovirus o las protenas E7 del virus
del papiloma.
No slo la integracin viral puede dar
origen a la expresin de genes que
promueven la proliferacincelular, tambin la
aparicin de mutaciones espontneas puede
dar origen a versiones de c-ras que al igual
que v-ras estimulan continuamente la
proliferacin. A estas versiones mutadas se
les denomina oncogenes, ya que estn
asociadas al desarrollo de neoplasias,
tumores y diversos tipos de cncer. A los
genes celulares que al ser mutados pueden
dar origen a oncogenes se les denomina
protooncogenes; a stos pertenece una larga
lista de receptores y protenas de
transduccin de diferentes factores de
crecimiento y protenas que controlan el ciclo
celular. Mientras que los protooncogenes son
todos parte de las seales que activan la
proliferacin, tambin existen genes cuyos

productos sirven para frenarla. A estos frenos
de la proliferacin se les denomina genes
supresores de tumores o antioncogenes. Si
un gen supresor de tumores se muta y pierde
su funcin, el resultado puede compararse
con la prdida de un freno de la proliferacin
celular. Cuando esto ocurre tambin puede
presentarse un crecimiento descontrolado,
ahora como resultado de la falta de un
mecanismo de freno.
Las clulas transformadas poseen
mutaciones, tanto en protooncogenes como
en genes supresores de tumores, lo que da
como resultado una seal permanente de
proliferacin, por un lado, y la falta de
mecanismos de freno, por el otro. Esta
combinacin hace que estas clulas
presenten una duplicacin descontrolada y
mucho ms veloz que las clulas normales,
lo que, en parte, es responsable del
crecimiento desmesurado de las masas
tumorales.
Las tcnicas modernas de biologa molecular
han permitido un gran control sobre la
caracterizacin y manipulacin del material
gentico tanto de DNA como de los distintos
tipos de RNA. Debido a su especificidad y
gran capacidad de deteccin, estas tcnicas
han tenido un gran impacto en la medicina.
Inicialmente, la biologa molecular se ha
aplicado al diagnstico de entidades
patolgicas y para determinar la presencia de
agentes infecciosos como microorganismos y
virus. En la actualidad se estudia con gran
inters la posibilidad de una teraputica
gnica que pueda corregir alteraciones
fisiopatolgicas derivadas de la prdida de la
funcin parcial o total de un gen; esto abre
una nueva era en las aplicaciones de la
biologa molecular en la medicina.
La biologa molecular recibi un gran
impulso con el descubrimiento de entidades
circulares de DNA llamadas plsmidos que,
adems de poseer genes que confieren
resistencia a los antimicrobianos, pueden
contener y expresar muchos otros genes.
Dos herramientas cruciales de la biologa
molecular son la posibilidad de cortar el DNA
con enzimas de restriccin, endonucleasas
que slo cortan secuencias especficas, y el
uso de ligasas, que generan un enlace
covalente entre los extremos obtenidos por la
accin de las enzimas de restriccin. Estos
dos principios bsicos permiten remover o
insertar cualquier porcin de DNA contenida
entre dos sitios de restriccin y se dice que
se ha clonado esta secuencia de DNA. La
clonacin hace posible introducir en un
plsmido, no slo secuencias de DNA de
otros plsmidos, sino tambin de cualquier
origen: viral, bacteriano, animal o vegetal. La
reciente aplicacin de transcriptasas reversas
de origen viral, enzimas que sintetizan DNA
complementario mediante RNA como molde,
y de polimerasas termostables que permiten
amplificar un segmento de DNA, ha
simplificado an ms el uso de tcnicas de
biologa molecular.
El tener secuencias de DNA o DNA
complementario al RNA mensajero ha
resultado de gran utilidad para el estudio de
genes y RNA mensajeros. Los fragmentos de
DNA obtenidos de la clonacin en plsmidos,
o por transcripcin reversa y amplificacin,
pueden unirse a nucletidos marcados con el
istopo radiactivo del fsforo
32
P, o
"derivatizados" con molculas fluorescentes;
la marca permite seguir a estas molculas
que sirven como sondas para localizar a sus
secuencias complementarias. La gran
especificidad y elevada capacidad de
deteccin de la hibridacin de la sonda con
su secuencia complementaria permite el
anlisis de DNA para detectar la presencia y
nmero de copias de un gen (tcnica
denominada Southern); tambin se aplica en
la identificacin y la cuantificacin de RNA
mensajeros (tcnica a la que se le denomina
Northern).
Los segmentos de DNA cuyo estudio
ha resultado de mayor inters son aquellos
que contienen toda la informacin de un gen

o de las regiones reguladoras. Sin embargo,
introducir un gen o un promotor a unas
cuantas molculas de plsmido sera
problemtico para estudios bioqumicos,
genticos y estructurales por la reducida
cantidad de material. Esta limitacin haba
sido resuelta previamente, ya que los
plsmidos pueden ser introducidos a
bacterias a travs del proceso de
transformacin. Normalmente los plsmidos
contienen secuencias que les permiten
multiplicarse una vez que estn dentro de
una bacteria; a estas secuencias se les
denomina origen de duplicacin.

Gracias a que los plsmidos contienen
genes que confieren resistencia a los
antimicrobianos, las bacterias que han sido
transformadas con un plsmido pueden
distinguirse de las que no lo han sido al
hacerlas crecer en medio de cultivo que
contiene al antimicrobiano en cuestin; los
antimicrobianos ms utilizados son la
ampicilina y la kanamicina. Este simple
proceso de seleccin logra dos resultados
prcticos: por una parte, elimina a las
bacterias no transformadas y, por otra,
asegura la multiplicacin masiva del plsmido
que se duplica junto con el genoma
bacteriano. El resultado es un cultivo de
bacterias con un alto contenido de plsmidos
y, por tanto, del segmento de DNA que se
desea estudiar. La multiplicacin del
segmento de DNA por estudiar asegura
suficiente material para cualquier otro
propsito.

A los plsmidos que sirven para
insertar DNA ajeno al plsmido y permiten su
multiplicacin se les denomina vectores de
clonacin, pero existen tambin plsmidos
ms complejos en los que el sitio en el que
se puede insertar el DNA exgeno se
encuentra frente a una regin reguladora que
permite la sntesis de RNA mensajero. A
estos plsmidos se les llama vectores de
expresin, ya que permiten que el DNA sea
transcrito a RNA; estos plsmidos pueden
presentar regiones reguladoras reconocidas
por bacterias o por clulas de animales.

Hemos dicho que la transformacin consiste
en introducir el DNA a una bacteria y
expresarlo; cuando esto ocurre en una clula
eucaritica: levadura, clula animal o vegetal,
el proceso se denomina transfeccin. Una
aplicacin particularmente til de la biologa
molecular se ha derivado del uso de vectores
de expresin en bacterias y clulas animales.

La expresin de protenas exgenas por
bacterias y levaduras ha permitido obtener
cantidades suficientes para estudios
bioqumicos, estructurales e, incluso, ha sido
la principal fuente para la cristalizacin. La
transfeccin y la expresin de protenas
exgenas en clulas de mamferos y en
clulas vegetales ha permitido identificar
versionesde genes que contienen
alteraciones en sus secuencias que dan
como resultado protenas con una funcin
alterada. Con esta aproximacin se han
identificado mutaciones responsables de
enfermedades como el cncer y la diabetes.

Una aplicacin sorprendente ha sido la de
identificar la funcin de genes recin
descubiertos que al ser insertados en
vectores de expresin no slo han permitido
obtener protenas puras en cantidades
suficientes para su caracterizacin
bioqumica, sino tambin han dado la
oportunidad de conocer su funcin, al
expresarlas en un ambiente celular normal.