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DISEO DE MEDICAMENTOS: I. Criterios Biofarmacuticos II.

Criterios Fisicoqumicos


























Dise Dise o de medicamentos o de medicamentos
Criterios Criterios biofarmac biofarmac uticos uticos
Esta respuesta depende de
una serie de caractersticas
propias del p.a.
(fisicoqumicas)
las particularidades
de la formulacin
(farmacotcnicas)
propiedades biofarmacuticas
del medicamento
ambas relacionadas
i
n
f
l
u
y
e
n

e
n

l
a
s

MEDICAMENTO
ORGANISMO
VIVO
La MEJOR
respuesta teraputica
Dise Dise o de medicamentos o de medicamentos
Criterios Criterios biofarmac biofarmac uticos uticos
Nuevo medicamento
1. Gnesis
2. Desarrollo
3. Elaboracin
4. Administracin
TRANSFORMACIN
REATECNOLGICA
T.F.- FGG
VALORACIN
REABIOLLGICA
BIOF.YFCO.CINTICA

Diferentes medicamentos que
vehiculicen el mismo p.a.
a la misma dosis, pueden
no proporcionar la misma
respuesta teraputica
La BD depende del medicamento
EQUIVALENTES QUMICOS
medicamentos con:
= p.a. = D
EQUIVALENTES TERAPUTICOS
medicamentos con:
= p.a. = D = R.T.
BIOEQUIVALENTES
medicamentos con:
= p.a. = D = R.T. = BD

ESTUDIO DE PREFORMULACIN
FARMACUTICA
Abarcan el conocimiento de las
caractersticas bsicas tanto
biofarmacuticas como fisicoqumicas
que influyen en la eleccin y desarrollo de
la forma farmacutica ms adecuada, para
una sustancia activa, con objeto de obtener
un medicamento seguro y eficaz
Paciente

Caractersticas
biofarmacuticas y
farmacocinticas
Ensayos
fisicoqumicos
Materia prima
Con buenas
propiedades
farmacolgicas


BIODISPONIBILIDAD (DISPONIBILIDAD BIOLGICA)

Medida de la cantidad (fraccin o porcentaje) y velocidad con la que una sustancia medicinal (s.m.) llega a sangre (se
absorbe) a partir de una forma farmacutica y queda disponible en el lugar de accin.


FACTORES QUE CONDICIONAN LA ABSORCIN
PROPIEDADES FISICOQUMICAS DE LA S.M.

hidrosolubilidad; naturaleza qumica; pKa ( pH
a cuyo valor la fraccin ionizada es igual a la no
ionizada); grado de ionizacin ( slo la fraccin
no ionizada puede ser absorbida); coeficiente de
particin ( indica la liposolubilidad de la forma no
ionizada, cuanto > es su valor, > es la liposolubilidad
y > su absorcin); Pm ( las posibilidades de una
difusin rpida disminuyen al aumentar el Pm);
polimorfismo ( distintas formas cristalinas que
una sustancia puede adoptar y que condicionan
diferencias en propiedades tales como: solubilidad,
velocidad de disolucin, ... implicadas en BD)

FORMULACIN GALNICA

tamao de partcula ( a veces factor determinante
de la disolucin de la s.m.; una reduccin aumenta
la BD por aumento del rea de contacto s.m /fluido
GI); excipientes ( la incorporacin o sustitucin de
un tipo de excipiente por otro, puede dar lugar a
inequivalencias teraputicas entre dos preparados,
aparentemente iguales); forma farmacutica (FF) y
lugar de aplicacin ( la va o zona de aplicacin
condiciona FF concretas al tiempo que provoca una
variabilidad en la BD. Por otro lado, para una misma
va se advierte una BD variable en funcin de la FF)

CARACTERSTICAS DEL
MEDIO

vascularizacin;
pH (rganos tracto
digestivo);
vaciado gstrico y motilidad
intestinal



INTERACCIONES CON MEDICAMENTOS Y/O
ALIMENTOS

las ss.mm. que estimulan o inhiben un vaciado
gstrico, aumentan o disminuyen, respectivamente, la
BD de ciertos medicamentos;
las interacciones con alimentos son bien de tipo
fisicoqumico ( quelatos, complejos; variaciones en
pH o en la solubilidad,...) o bien provocan
oscilaciones en motilidad intestinal, conducen tanto
unas como otras a un aumento o a una disminucin
de la BD


EFECTOS PRESISTMICOS O DE
PRIMER PASO

son de tipo fisicoqumico y/o
biolgico, provocando en ambos
casos una prdida de s.m., en la
etapa previa a su incorporacin a
la circulacin sistmica;
los efectos presistmicos ms
importantes son los provocados
por metabolismo enzimtico
(intestinal o heptico)


EVALUACIN DE LA BIODISPONIBILIDAD (BD)




























































Experimentacin in vivo:
Cantidad de S.M. que pasa al torrente
circulatorio o bien cantidad de S.M. que pasa
desde la forma farmacutica (FF) a tejidos
cutneos (FF de aplicacin tpica)
Condicin:
La S.M. se debe poder valorar en sangre por
procedimientos qumico-analticos especficos
Representacin:
Concentraciones plasmticas / tiempo

CURVAS DE NIVEL PLASMTICO
1 fase predominio absorcin
2 fase predominio eliminacin (por
metabolismo o excrecin)

Clculo de la BD:
rea Bajo la Curva (AUC) por mtodos
planimtricos, en curvas cerradas (eliminacin
total de la S.M.)

Cuando se comparan caractersticas biofarmacuticas y
farmacocinticas, de distintos principios activos y
distintas formulaciones, es interesante comparar la
velocidad de absorcin a travs de los valores de T
max
,
(tiempo necesario para alcanzar la cima de la curva)
siendo tambin importante, en esta comparacin, los
valores de C
max
obtenidos (altura de dicha cima).

La formulacin A presenta una absorcin ms rpida,
T
max
menor que el de la formulacin B
Los valores de C
max
generalmente disminuyen al
retrasarse la absorcin ( C
max
A > C
max
B)
El AUC no es suficiente por s sla, debiendo considerar
asimismo los parmetros C
max
y T
max
.

B A B A
BD BD AUC AUC



EVALUACIN DE LA BIODISPONIBILIDAD (BD)



























CME concentracin
mnima eficaz
AE aparicin efecto
DA duracin actividad

SIGNIFICACIN CLNICA DE LA BIODISPONIBILIDAD

Se centra en la relacin entre biodisponibilidad y equivalencia de distintas formas
farmacuticas de una misma sustancia medicinal (SM), o bien entre preparados
presumiblemente idnticos, pero elaborados por Laboratorios Farmacuticos diferentes.
BIOEQUIVALENCIA
Significa que una misma SM, presente en dos o ms formas farmacuticas similares, con la
misma dosis, alcanza la circulacin sistmica, tras su administracin, con la misma
velocidad y la misma cuanta. Es decir, que las curvas de nivel plasmtico, correspondientes
a esas formas farmacuticas (FF), son superponibles, dentro de unos lmites aceptados y
preestablecidos.

86,6%-122,5% 70%-130% Tmax
75,8%-94,1% 75%-133% Ln[Cmax]
91,8%-103,5% 80%-125% Ln[AUC]
Limites
observados
Lmites tericos
mximos
Parmetros
las curvas de nivel plasm las curvas de nivel plasm tico, correspondientes a esas FF, son superponibles, tico, correspondientes a esas FF, son superponibles,
dentro de unos l dentro de unos l mites aceptados y preestablecidos. mites aceptados y preestablecidos.


La estimacin de la bioequivalencia supone una cuantificacin de la velocidad y magnitud
de la absorcin.
Son esenciales tres parmetros:
Concentracin mxima (C
max
)
Tiempo mximo (T
max
)
rea bajo la curva (AUC)

El concepto de biodisponibilidad adquiere una importancia clnica mxima a la hora de
sustituir, en la prescripcin mdica, un medicamento registrado (especialidad farmacutica)
por otro que, aunque sea similar (mismo principio activo), muestre diferente
biodisponibilidad (bioinequivalencia), al provocar alteraciones clnicamente significativas
(inequivalencia clnica)
Diferencias de biodisponibilidad con significacin clnica se han demostrado para principios
activos como: L-Dopa (antiparquinsoniano), Fenitoina (antiepilptico), preparados de tiroides, AAS
(comprimidos recubiertos), Nitrofurantoina (quimioterpico), Teofilina (antiasmtico).

CONSIDERACIONES FISICOQUMICAS

MTODO ANALTICO
DESCRIPCIN DEL ESTADO FSICO
ESTUDIO MICROSCPICO
Informa sobre: forma de las partculas, tamao y posibles cambios de tamao y forma de las partculas (por
manipulacin de la materia prima)

TAMAO DE PARTCULA
Influye en: uniformidad de dosis, velocidad de disolucin, cohesin, adhesin y propiedades de flujo

CRISTALINIDAD Y POLIMORFISMO
PUNTO DE FUSIN
SOLUBILIDAD
Determinacin de: solubilidad intrnseca, constante de disociacin, perfil de solubilidad /pH, influencia de la
temperatura, coeficiente de reparto, mecanismos de solubilizacin, velocidad de disolucin

PROPIEDADES DE FLUJO Y COMPRESIN
Estudio del slido pulverulento: tamao, distribucin de tamaos, forma, cargas electrostticas, textura superficial,
humedad absorbida, ... deformacin plstica, elstica, ...

ESTABILIDAD
ESTUDIOS DE COMPATIBILIDAD






Con todos los estudios realizados en la ETAPA DE
PREFORMULACIN se elabora un informe que definir:

VIABILIDAD DE LA FORMA FARMACUTICA
PROPUESTA
METODOLOGA A SEGUIR EN EL DESARROLLO DE
LA FASE DE FORMULACIN Y ELABORACIN
PRECAUCIONES EN LAS MANIPULACIONES DE
DICHA ETAPA
CONDICIONES DE REPOSICIN DEL PRINCIPIO
ACTIVO
EXCIPIENTE CUYO USO NO ES RECOMENDABLE