Simposio Satélite

Nuevas moléculas
antimicrobianas
en la era de la
multirresistencia

16 de Mayo de 2005

En el contexto del
XII Congreso de la Asociación
Panamericana de Infectología
IV Congreso Panamericano del SIDA
VI Congreso Venezolano de
Infectología
Caracas, Venezuela
 Simposio N U EVAS MOLÉCULAS ANTIMICROBIANAS

EN LA ERA DE LA M U LT I R R E S I S T E N C I A

Reporte de la disertación del

Dr. Aníbal Sosa
Venezuela. Médico Nuevos antibióticos
Infectólogo, graduado en la
Universidad de Tufts-New Nuevos desafíos
England Medical Center

E
l reto permanente que plantea la re-
Figura 1 - Agentes utilizados en tratamientos
sistencia a los antibióticos, ha lle- de infecciones nosocomiales
vado al desarrollo de nuevas mo-
léculas antimicrobianas.
Es necesario recordar que el origen de la 12%
27% Cefalosporinas
resistencia está causado principalmente por
el uso indiscriminado, particularmente en Fluoroquinolonas
16%
países en vías de desarrollo. Macrólidos
Sin embargo, los primeros antibióticos,
Penicilinas
entre los que se pueden mencionar la
20% Otros
sulfanilamida, la penicilina, la estrepto- 25%
micina, el cloranfenicol, los macrólidos, la
Es posible observar que, en la actualidad, las cefalosporinas son
penicilina semisintética, las cefalosporinas
los agentes más utilizados para el tratamiento de infecciones
y los glicopéptidos, tienen todavía un uso nosocomiales.
muy importante y, si se los utiliza adecua-
damente, se podrán mantener estables los una infección con enterococo resistente a
niveles de resistencia (Figura 1). vancocimina (VRE) y, en el transcurso de
la terapia, la bacteria ofreció resistencia a
Un poco de historia
la daptomicina.
Para comprender mejor el origen de la re-
Al plantearse el surgimiento de la resistencia,
sistencia y su situación actual, es necesario
es preciso remontarse a cuatro décadas
efectuar un breve análisis histórico.
atrás. En 1960, las tendencias estadísti-
A partir del descubrimiento de la penicilina,
cas parecían indicar que prácticamente
en el año 1940, se produjo la aparición
se habían erradicado las enfermedades
gradual de otros antibióticos: la estrep-
infecciosas. En aquel entonces, éstas ni
tomicina, la tetraciclina, la eritromicina,
siquiera aparecían entre las primeras diez
la vancomicina y la gentamicina.
causas de mortalidad. Luego, comenzaron
Entre 1999 y 2001, se desarrollaron: el
a aparecer enfermedades infecciosas resis-
linezolid, la quinupristina-dalfopristina
tentes a los agentes antibióticos, pero en la
y la daptomicina. A pesar de que estos
mayoría de los casos se trataba de cepas
últimos antibióticos fueron introducidos
resistentes, por lo que este resurgimiento
en el mercado hace relativamente poco
fue ignorado. En 1995, las patologías
tiempo y de que su uso clínico aprobado es
infecciosas volvieron a ser una de las
reciente, ya se han presentado problemas
principales causas de muerte.
de resistencia. Se pueden citar estudios
in vitro realizados con la daptomicina en Factores socioeconómicos
los que se observaron elevados niveles de En los países de Latinoamérica, el factor
resistencia. Hay casos documentados, como económico es uno de los principales res-
el de un paciente con cáncer que presentó ponsable de la resistencia antibiótica.

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El elevado costo de los últimos antibió- tos agentes se ven reprimidos por contar
ticos lanzados al mercado y la falta de con indicaciones precisas. También se
adecuadas medidas terapéuticas en los reservan medicamentos que han ofrecido
hospitales públicos contribuyen a la mala resistencia in vivo, con el fin de evitar que
utilización de los agentes antimicrobianos se prescriban agentes inadecuadamente y
y la consecuente generación de cepas re- así preservar sus niveles de eficacia.
sistentes. En muchos casos, la condición La actual proliferación de los genéricos, si
social es una de las principales causas de bien es una alternativa económica frente
resistencia, pues son los pacientes los que al costo del tratamiento, conlleva el riesgo
deben afrontar el costo del medicamento, potencial de generar mayor resistencia si
con el riesgo potencial de interrupción de las concentraciones en plasma del agente
la terapia debido a causas socioeconómicas. alcanzaran niveles subterapéuticos.
Es común que ante esta situación, se decida
cambiar el tratamiento de forma arbitraria, Nuevas estrategias
administrando agentes de menor costo o Existen ciertas estrategias en el desarrollo
acordes a la disponibilidad del mercado. de antibióticos. Por un lado, algunos anti-
Por todas estas razones, no siempre se bióticos existentes están siendo modificados.
alcanzan las concentraciones terapéuticas Por otro lado, se está llevando a cabo un
de los antimicrobianos y esto contribuye análisis y manipulación del genoma bac-
a la aparición de resistencia. teriano, identificando así nuevos “blancos
En los últimos 20 años, la aprobación de de ataque”. Más aún, nuevas vacunas son
nuevos antibióticos por parte de la FDA utilizadas para disminuir o detener el
(Food and Drug Administration) disminuyó aumento de resistencia en el futuro: Me-
un 56%. Sólo hay seis nuevos antibióticos nactra®, StaphVax®, Prevenar®. También
entre los 506 fármacos en investigación y se están llevando a cabo investigaciones
desarrollo. Esto se debe a que los antibióticos de agentes agonistas de la infección por
resultan económicamente menos atractivos VIH y por virus de la hepatitis C.
que los agentes para enfermedades crónicas. Entre las estrategias específicas en el desa-
Por otra parte, la FDA aumentó los niveles rrollo de nuevos antibióticos, se destacan
de exigencia para la aprobación de los nue- los agentes cuyo mecanismo de acción
vos agentes, y tanto este organismo como implica un bloqueo de la bomba de eflujo
la Unión Europea requieren el desarrollo multidroga, así como los inhibidores de la
de programas exclusivos para infecciones síntesis de la pared celular y el desarrollo
bacterianas específicas, difíciles de con- de lipopéptidos (como la daptomicina).
firmar, aún con técnicas de diagnóstico Los agentes inhibidores que revierten la
moleculares. Los organismos reguladores resistencia (combinados con tetraciclinas),
exigen seguridad (menos efectos tóxicos) los agentes antisentido y los antibióticos
para la aprobación de nuevas drogas, por para resistencia múltiple (MAR, por sus
lo que se incrementan las dificultades en siglas en inglés) también forman parte de
el desarrollo de agentes antibióticos. estas estrategias.
La flexibilización de los requisitos, acorde Asimismo, es posible mencionar el desarrollo
con el juicio clínico, podría incentivar a de nuevos derivados de la tetraciclina, como
la industria biotecnológica al desarrollo la tigeciclina –desarrollada a partir de la
de nuevos antibióticos. minociclina-, o los péptidos de cadena corta
Los antibióticos que han demostrado ser como la magainina. Otros agentes que se
eficaces, deben mantenerse en reserva. Esta pueden citar son los nuevos betalactámi-
recomendación se hace cuando, debido al cos (como el faropenem, el ertapenem, el
control de infecciones hospitalarias, cier- cefitdoren, el cefcapene), las terapias con

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 Simposio
fagos, las enzimas inhibidoras de bacteria,
así como también la sintetasa del ARN, las
nuevas simociclonas que bloquean sectores
del ADN, y los inhibidores de los péptidos
de deformilasa.
Se están desarrollando también terapias
que tienen por estrategia el ataque a puntos
dependientes de la NAD (Nicotinamida
Adenina Dinucleótido) oxidasa compro-
metidos con la bacteria ligasa (SK 981) y
otras enzimas involucradas en la biosíntesis
del ácido graso.
Los principales retos en las terapias con
agentes antibióticos están representados
por microorganismos como Staphylococcus
resistente a meticilina, Staphylococcus re-
sistente a glicopéptidos (GRSA) y gérmenes
Gram negativos múltiples, sobre todo en
atención hospitalaria, que parecerían ser
no sólo resistentes a la penicilina, sino
también a las quinolonas.
En el último tiempo, se ha registrado la
aparición de otros patógenos. Un caso
publicado ha sido el de infecciones adqui-
ridas en la comunidad por Staphylococcus
aureus meticilino-resistente-comunitario
(MRSA-com.). Este tipo de infecciones se
ha presentado, por ejemplo, en jugadores
de fútbol y soldados en barracas con le-
siones de piel.
Nuevos antibióticos
La tigeciclina es un antibiótico de reciente
aprobación, derivado de la minociclina;
forma parte de la nueva familia de las
glicilciclinas. Posee un amplio espectro
de acción: es activo tanto para organis-
mos Gram positivos como para Gram
negativos, anaeróbicos atípicos y bacterias
Tabla 2 - Prueba de seguridad y resistencia de 49 cepas de
A. baumannii frente a tigeciclina e imipenem
Droga Susceptibilidad
Imipenem 20%
Tigeciclina 92%
N U EVAS MOLÉCULAS ANTIMICROBIANAS
EN LA ERA DE LA M U LT I R R E S I S T E N C I A
resistentes como el Staphylococcus aureus
resistente a meticilina (MRSA), entero-
cocos resistentes a vancomicina (VRE) y
Staphylococcus pneumoniae resistente a
penicilina (PRSP). También es agonista
del Haemophilus influenzae, una cepa
resistente a la penicilina.
Las investigaciones sobre el uso de la
tigeciclina obtuvieron como resultado
un 74% de posibilidades de cura para
pacientes hospitalizados que manifiestan
infecciones complicadas de la piel y de la
estructura de la piel (cSSSI) y un 91,3% de
eficacia para infecciones intraabdominales
complicadas (cIAI) (Tabla 1).
Tabla 1 - Tigeciclina: resultado de pruebas
de eficacia en estudios fase III (%)
Infecciones complicadas de piel
74
y partes blandas
Infecciones intraabdominales
91,3
complicadas
En estudios in vitro, la tigeciclina demos-
tró una buena actividad bacteriostática
agonista del Acinetobacter baumannii,
incluyendo aquellas cepas resistentes al
imipenem (Tabla 2).
Disponible para la administración vía
endovenosa dos veces al día, la tigeciclina
promete ser un antibiótico con buen nivel
de eficacia. Para evitar el rápido surgimiento
de resistencia, su uso debe estar limitado
a las indicaciones en las que realmente
puede ser necesitado.
La dalbavancina es un antibiótico lipogli-
copéptido semisintético relacionado a la
teicoplanina que posee un amplio espectro
Resistencia
78%
0%
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PANAM ER ICANA DE I N F ECTO LOG ÍA,
IV C O N G R ES O PANAM ER ICAN O
VI C O N G R E S O VE N E Z O L AN O DE
de actividad contra organismos Gram posi-
tivos, incluyendo las especies aeróbicas. Es
potente contra las bacterias multirresistentes
como el Staphylococcus aureus resistente
a meticilina (MRSA), las cepas CoNS y
el Streptococcus pneumoniae resistente a
penicilina. Los niveles de actividad de este
agente no son superiores a los de la teico-
planina contra el enterococo cuando éste
tiene el fenotipo resistente VanA. Asimismo,
la dalbavancina tiene una marcada acción
bactericida y sinérgica debido a que contiene
penicilina, y al igual que la vancomicina
y la teicoplanina, interfiere con la síntesis
de la pared celular bacteriana.
La telavancina es otro lipoglicopéptido,
de características similares a la dalbavan-
cina, pero con gran actividad contra los
organismos Gram positivos. Es potente
ante una amplia diversidad de bacterias
y posee altos niveles de multirresistencia,
aunque en los casos en que alberga el
gen de resistencia al fenotipo VanA no
es más activo que la teicoplanina. Tiene
una marcada característica bactericida y
sinérgica con penicilina.
El doripenem es un nuevo carbapenem
antimicrobiano, indicado para el tra-
tamiento de infecciones nosocomiales
por Pneumococcus, incluyendo aquellas
infecciones asociadas con ventilador. Tiene
una actividad potente y eficaz contra or-
ganismos Gram positivos. En las terapias
agonistas de enterobacterias, Pseudomonas
y Acinetobacter spp, es más eficaz que el
ertapenem y que el imipenem.
La sitafloxacina es una fluoroquinolona de
IV generación, con un amplio espectro de
acción agonista de bacterias Gram positivas,
Gram negativas y anaerobios. Tiene un
perfil farmacocinético excelente y puede
ser eficaz en el tratamiento de infecciones
respiratorias y del tracto genitourinario. Es
otra opción para tratar infecciones intra-
abdominales, de la piel y de los tejidos
blandos (cSSSI).
La daptomicina es un producto natural
derivado del Streptomyces roseosporus. Es
4
DEL SIDA
I N F ECTO LOG ÍA
un lipopéptido bactericida, con potente
actividad contra microorganismos Gram
positivos. Fue aprobado en 2003 para el
tratamiento de infecciones complicadas
de piel y tejidos blandos asociadas con
Staphylococcus aureus resistente a meticilina
(MRSA), Staphylococcus aureus sensible a
meticilina (MSSA), Enterococcus resistente
a vancomicina (VRE) y Streptococcus spp.
A modo de ejemplo, podemos mencionar la
reciente aparición de un caso de resistencia
en un paciente con diagnóstico de cáncer que
presentó neutropenia asociada a infección
con cultivos positivos para un VRE.
La simociclinona, producida por el Strep-
tomyces antibioticus Tu6040, está relacionada
químicamente con las aminocumarinas
(de donde surgió la novobiocina). Inhibe la
unión de la enzima ADN girasa a la molé-
cula del ADN y tiene actividad antibiótica
contra organismos Gram positivos y escasa
o nula actividad contra organismos Gram
negativos. Su acción es similar a la de las
fluoroquinolonas.
Por último, la ceftizoxima alapivoxil
(AS 624) es una cefalosporina de uso oral
obtenida mediante el agregado de una
molécula éster a la ceftizoxima. Su uso
es parenteral. Tiene actividad antibiótica
contra microorganismos Gram positivos
y Gram negativos.
Conclusiones
Para mantener la vida útil de los agentes
antimicrobianos en los países en vías de
desarrollo es necesario:
➤ Mejorar el acceso a las técnicas de
diagnóstico de laboratorio (por ejem-
plo, contar con infraestructura que
permita desarrollar pruebas de sus-
ceptibilidad antimicrobiana, y acce-
der a medios para reportar y difundir
esos datos).
➤ Ejercer buena vigilancia y seguimien-
to de la aparición de resistencia.
➤ Facilitar el acceso a vacunas.
➤ Lograr una mayor regulación en el
uso de antibióticos.
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➤ Brindar un mejor asesoramiento e ins- lidades que emplean antibióticos, ya

trucción, tanto a los pacientes como sean médicos, veterinarios u odon-
a los terapeutas de distintas especia- tólogos.

Para preservar el poder de los antibióticos y evitar el incremento de re-

sistencia en la comunidad, la mejor acción consiste en recetar terapias
antimicrobianas de un modo racional:

ü sólo cuando son necesarias,

ü dirigidas al patógeno del que se está sospechando,
ü con el fármaco adecuado,
ü la dosis justa, y
ü el tiempo de duración del tratamiento preciso.

Reporte de la disertación del

Dr. Manuel Guzmán
Nuevas moléculas
Venezuela. Médico Internista,
Infectólogo y Microbiólogo.
antimicrobianas
Jefe del Departamento de y sus propiedades
Infectología y Microbiología del
Hospital Vargas de Caracas. farmacocinéticas

L
a razón por la que es necesario el
desarrollo de nuevos antibióticos
es la existencia de un paulatino in-
cremento de la resistencia, principalmen-
te a organismos Gram positivos y Gram
negativos.
El amplio espectro
de la resistencia
Como se puede observar en la Tabla 1, los
microorganismos generan múltiples me-
canismos de resistencia. Resulta esencial,
por lo tanto, que se diferencien los tipos de
organismo y la resistencia generada.
Al principio, la resistencia en bacilos Gram
negativos sólo se registraba en la Unidad de
Terapia Intensiva (UTI); pero a medida que
se conocieron los resultados de estudios de
infecciones en la comunidad causadas por
organismos Gram negativos, infecciones
Tabla 1 - Escenario actual de la resistencia
• Amplia distribución de nuevas enzimas inactivadoras de betalactámicos en entero-
bacterias (ESBL), Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii y otros baci-
los no fermentadores multirresistentes.
• Crecientes registros de aumento en la prevalencia de Streptococcus pneumoniae
resistente a la penicilina y drogas alternativas.
• Streptococcus viridans con resistencia a glicopéptidos y con sensibilidad dismi-
nuida a penicilina.
• Staphylococcus: resistencia a penicilina por producción de betalactamasas; dismi-
nución de sensibilidad a glicopéptidos y resistencia a oxacilina (o meticilina); resis-
tencia múltiple a otros antibióticos.
• Enterococos: resistencia a betalactámicos, aminoglucósidos y glicopéptidos.
• Enterococcus faecium: resistencia a glicopéptidos.
• Pseudomonas y Acinetobacter baumannii.
Gram negativos no fermentadores, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas mal-
•
tophilia, y otros no fermentadores resistentes a carbapenems.

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intraabdominales y afecciones urinarias, por Duggar en 1945, y conocidos como

fue posible asegurar que esos mecanismos aureomicina por su color dorado y por-
de resistencia no son sólo de prevalencia que eran producidas por Streptomyces
hospitalaria, sino que también afectan a aureofaciens. Su acción es inhibidora de
la comunidad en general. la síntesis proteica. Poseen un destacable
La situación más común de resistencia efecto bacteriostático.
del Staphylococcus es a la penicilina por Algunas de las tetraciclinas conocidas
producción de betalactamasas, que ya se todavía están disponibles en el mercado
extiende a nivel global, tanto dentro como y pueden ser utilizadas en ciertos casos.
fuera del hospital. En la infección por La aureomicina (clortetraciclina) fue el
Staphylococcus asociada a la comunidad, primer agente de este tipo; luego surgió la
comenzó a observarse disminución de terramicina (oxitetraciclina), que todavía
sensibilidad a los glicopéptidos y resis- existe en algunas presentaciones tópicas
tencia a la oxacilina (o la meticilina) por para uso ocular y otras indicaciones; des-
modificación de proteínas enlazadas a la pués, la tetraciclina como tal; más tarde
penicilina (PBPs) involucradas en las sín- la doxiciclina, un agente que aun sigue
tesis de las paredes celulares bacterianas. activo y se utiliza en algunas terapia; y
A todo esto se suele sumar la resistencia finalmente, la minoxiclina, de la cual se
múltiple a otros antibióticos. derivó la tigeciclina.
El mecanismo principal, por el cual los Respecto de la utilización actual de las
enterococos generan resistencia a los tetraciclinas, se puede afirmar que estos
betalactámicos, es la producción de beta- agentes aún permanecen activos en el uso
lactamasas. En segundo lugar, la resistencia clínico. Por ejemplo, en los tratamientos
a los aminoglucósidos está causada por la de infecciones del tracto respiratorio
producción de enzimas. Además, existen sorprende observar que todavía se reco-
organismos que comenzaron a generar mienda su uso en las guías de la Sociedad
resistencia a glicopéptidos, en especial al Americana de Enfermedades Infecciosas
Enterococcus faecium. para aquellos pacientes previamente sa-
Es necesario recordar que, además de los nos que no han llevado a cabo terapias
problemas ocasionados por la resistencia de recientes de antibióticos. En estos casos,
pseudomonas y Acinetobacter baumannii la doxiciclina puede ser una alternativa,
en la UTI, existe resistencia antibiótica sobre todo en tratamientos de neumonía
en otro tipo de bacterias, como los ba- atípica por micoplasma.
cilos Gram negativos no fermentadores, En enfermedades de transmisión sexual,
Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas no existen dudas sobre la eficacia de las
maltophilia, y otros no fermentadores tetraciclinas para tratamientos de la uretritis
resistentes inclusive a los carbapenems, causada por Chlamydia y micoplasma o
un agente aconsejado en última línea de ureoplasma. Este tipo de agente es una
tratamiento. También cabe mencionar la excelente alternativa para los tratamien-
Klebsiella y Escherichia coli productoras tos de sífilis en pacientes alérgicos a la
de betalactamasas de espectro expandido penicilina.
(ESBL) y resistentes a quinolonas; y la Es posible utilizar tetraciclinas en la terapia
Acinetobacter baumannii y las Pseudomonas combinada con ceftriaxona como parte del
aeruginosa multirresistentes. esquema de tratamiento de la enfermedad
inflamatoria pelviana.
Las tetraciclinas Los dermatólogos hacen amplio y eficiente
Las tetraciclinas son antibióticos de larga uso de tetraciclina para el manejo del acné
data, que fueron originalmente descritos complicado, y en odontología, constituyen

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una alternativa en personas alérgicas a la bacteria presenta protección ribosomal,

penicilina. la tetraciclina no logra unirse al sitio de
La tetraciclina es una opción a utilizar en acción y la bacteria continúa produciendo
las siguientes bacterias y parásitos: Myco- proteínas. La propiedad de la tigeciclina es
plasma, Chlamydia –Psittacosis, Trachoma, que, aun existiendo protección ribosomal,
LGV– Rickettsia –RMSF, Q Fever-, Ehrlichia, es capaz de unirse e inhibir la producción
Bacillus anthracis, Borella burgdorferi, de síntesis proteica de la bacteria.
Vibrio cholerae, Brucella, Pseudomonas Por otra parte, las bombas de eflujo, que
pseudomallei, Actinomyces, Plasmodium son muy eficientes para erradicar a la
y Mycobacteria atípica. tetraciclina de la bacteria y evitar que
El mayor problema de la tetraciclina es la haya acción, no poseen capacidad para
rápida y amplia distribución de los mecanis- erradicar a la tigeciclina, que sí logra
mos de resistencia que se han generado, los entrar y unirse en su sitio de acción. De
que pueden identificarse esencialmente en esta manera, la bacteria queda inhibida
tres: concentración intracelular disminuida, en su crecimiento.
protección del blanco e inactivación. La re- Tanto en las bombas de eflujo como en
ducción de la concentración intracelular se la protección del blanco, la tigeciclina
produce por disminución de permeabilidad tiene un comportamiento diferente de
de la membrana externa, y por la existencia las demás tetraciclinas.
de bombas de eflujo distintas en el caso de Se puede asegurar, entonces, que la tigeci-
Gram positivos y Gram negativos, que sacan clina es una molécula diseñada para evitar
a la tetraciclina de la célula. La protección resistencia, tanto en los ribosomas como
del blanco se produce por una pequeña en las bombas de eflujo. En consecuencia,
modificación en el sitio de unión entre esto hace que conserve y tenga actividad,
las unidades 50F y 30F del ribosoma, que no sólo sobre bacterias resistentes a te-
hace imposible el acceso de la tetraciclina traciclina, sino también sobre otro grupo
al sitio de actividad. Por último, la inac- importante de bacterias.
tivación: existen pocas bacterias capaces La tigeciclina es un antibiótico bacteriostá-
de desactivar a la tetraciclina de manera tico, pero posee actividad bactericida sobre
directa; sin embargo, el Bacteroides posee algunos organismos como neumococos,
esta propiedad. gonococos y Haemophilus influenzae.
Es un agente disponible sólo para el uso
Glicilciclinas: reingeniería endovenoso, con una vida media larga y
de las tetraciclinas en la era buena distribución en los tejidos.
de la multirresistencia Los resultados obtenidos en investigaciones
La tigeciclina es una molécula de mino- in vitro mostraron que la tigeciclina tiene
ciclina cuyo nuevo diseño la transformó muy buena actividad sobre la gran mayoría
en un antibiótico totalmente distinto. No de las bacterias, con excepción de pseu-
es una nueva tetraciclina sino que es un domonas. Es activo contra el Enterococcus
derivado de ésta. Sin embargo, posee una faecalis resistente a vancomicina (VREF),
estructura y una actividad totalmente Staphylococcus resistentes a meticilina
diferentes. (MRSA), Pneumococcus resistente a peni-
Para comprender el mecanismo de acción cilina (PRSP), Acinetobacter baumannii y
de la tigeciclina es preciso recordar el otros organismos atípicos.
funcionamiento de las tetraciclinas. Los La tigeciclina tiene una farmacocinética
ribosomas producen proteínas en la célula lineal. Su promedio de acción es de 24-48
bacteriana; la tetraciclina se une al ribo- horas y los resultados de las investigaciones
soma e inhibe la síntesis de proteína; si la mostraron su buena distribución en tejidos.

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la oxacilina fueron inhibidas con dosis

Tabla 2 - Tigeciclina: propiedades farmacológicas de 0,5 μg/ml.
• Farmacocinética lineal. La tigeciclina demostró excelente actividad
sobre Staphylococcus coagulasa negativo
• Sólo para formulación EV. (SCN), incluyendo cepas con sensibilidad
• Tiempo medio de acción: 24 a 48 hs.
disminuida a teicoplanina, y fue eficaz
sobre cepas analizadas de Moraxella y
• Velocidad: 350 a 700 L, con significativa distribución en los tejidos. Haemophilus influenzae.
Respecto de su actividad sobre cepas de
• Unión a proteínas: 78%.
enterobacterias productoras de enzimas
• No inhibe CYP ni lo induce. inactivadoras de betalactámicos en ente-
robacterias (ESBL), el doctor Stevens, que
• Eliminación disminuida en daño hepático severo.
formó parte del estudio multicéntrico de
• Farmacocinética: no se altera por edad, sexo o daño renal. evaluación de sensibilidad de la tigeciclina
(TEST - Tigecycline Evaluation Surveillance
Tiene un perfil de seguridad aceptable Trial), presentó los resultados obtenidos
en comparación con otros antibióticos sobre 1.031 aislamientos clínicos iden-
disponibles en el mercado. La capacidad tificados entre enero y abril de 2004, y
de unión a proteínas es del 78%. Además, demostró que los MIC50/MIC90 fueron
registró una disminución en el daño he- de 0,5 a 1 μg/ml sobre todas las enterobac-
pático severo; no obstante se deben tomar terias analizadas, resultados comparables
medidas de precaución en aquellos pacientes a los datos obtenidos con imipenem. El
con daño hepático severo, evitando su uso 98% de todas la bacterias de Escherichia
o administrándola en dosis disminuidas. coli y Klebsiella pneumoniae analizadas,
Su farmacocinética no se altera por edad, productoras de ESBL, fueron inhibidas
sexo o daño renal (Tabla 2). con dosis de tigaciclina 2 μg/ml.
En hospitales europeos también se realizó
Resultados de estudios una investigación sobre la eficacia de ti-
in vitro de la tigeciclina geciclina sobre Acinetobacter baumannii
En el año 2003 fueron presentados los resul- y pseudomonas. El MIC50/MIC90 de
tados de su actividad in vitro contra 1.326 tigeciclina para 470 aislamientos de Aci-
aislamientos de la región latinoamericana, netobacter baumannii fue de 0,5 y 2 μg/ml;
que formó parte del estudio céntrico. En superior a los resultados obtenidos en esa
aquel momento se realizó la investigación misma cepa para ampicilina-sulbactam,
en seis países: Uruguay, Brasil, México, imipenem-ceftazidima, levofloxacina. Sin
Chile, Venezuela y Argentina. embargo, no se obtuvieron los resultados
Los resultados obtenidos in vitro mostraron esperados en pseudomonas; no se registró
que el 90% de los Streptococcus pneumoniae actividad apreciable, ya que para 305 ais-
resistentes a penicilina fueron inhibidos lamientos, el MIC50/MIC90 fue superior
por dosis de tigeciclina 0,12 μg/ml. El a 6 μg/ml; por lo tanto, no es un agente
tipo de tigeciclina es de 6-8 μg; es decir, recomendable para esa indicación.
muy por encima de la concentración in- La tigeciclina también posee acción eficaz
hibitoria. Todos los Enterococcus fueron sobre anaerobios. En el año 2004 se llevó a
inhibidos por dosis de 0,25 μg/ml. Los cabo un estudio en el hospital San Carlos
resultados en eficacia sobre Staphylococcus de Madrid, en 400 aislamientos no dupli-
aureus resistentes a la meticilina fueron cados de bacteroides; se inhibió el 89,6% de
ocho veces superiores a los obtenidos las cepas a una concentración de 8 μg/ml
con minociclina. Las cepas resistentes a con un rango 0,01-16 μg/ml. Las especies

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EN LA ERA DE LA M U LT I R R E S I S T E N C I A

con mejor sensibilidad fueron B. fragilis,

R. thetaiotaomicron y B. vulgatus.
La tigeciclina tiene una excelente actividad
sobre Mycoplasma y Chlamydia; también
sobre las micobacterias del grupo fortem
(Tabla 3).
Su actividad es eficaz sobre la Legionella
y, aunque existen dudas acerca de la con-
centración exacta de acción sobre las in-
fecciones por Legionella, la cifra indicada
en la tabla se puede lograr mediante la
administración de la dosis recomendada
de 50 mg dos veces al día. Sobre el resto
de los atípicos no existen dudas acerca del
volumen de dosis; pero en lo que respecta
a la Legionella, es necesario analizar la
información que se obtenga en nuevos
estudios y luego brindar una respuesta
definitiva. Es importante recordar que,
en muchos de los casos, para algunos de
esos organismos resistentes no hay otras
opciones disponibles.
Algunos de los posibles usos clínicos de la
tigeciclina son: infección intraabdominal,
infección moderada a severa de piel y teji-
dos blandos, infecciones por organismos
resistentes, neumonía de la comunidad y
neumonía adquirida en el hospital.
En varios estudios clínicos fase II y fase III,
se han manifestado como principales efectos
secundarios náuseas y vómitos moderados.
Existen pocos retiros de los protocolos
por la presencia de estas complicaciones;
inclusive el uso de premedicación puede
ser útil para algunos pacientes. Además de
Tabla 3 - Actividad de la tigeciclina
sobre las micobacterias
Organismo Indice de resistencia
M. pneumoniae 0,12
M. hominis 0,25
C. pneumoniae 0,125
Legionella 4
Micobacterias fortem <0,12
C. trachomatis 0,125
ese efecto colateral, no se han observado
otras toxicidades significativas en las fun-
ciones renales y hepáticas. Tampoco se han
registrado erupciones ni fotosensibilidad,
y no presenta toxicidad sobre el Sistema
Nervioso Central.
Conclusiones
Este nuevo agente representa una buena op-
ción para disminuir los niveles de resistencia
bacteriana. En esta época –caracterizada
por la necesidad de nuevas opciones para
el tratamiento empírico de infecciones
moderadas a severas, y por tener un amplio
espectro de inhibición de organismos Gram
positivos multirresistentes, Gram negativos,
atípicos y anaerobios-, la tigeciclina puede
representar la mejor opción de tratamiento.
Los estudios in vitro han demostrado que
su nivel de eficacia es satisfactorio. Los
estudios clínicos en desarrollo dirán cuál
es su verdadera posición.

9
 En el contexto del XII CONGRESO DE LA ASOCIACIÓN
PANAM ER ICANA DE I N F ECTO LOG ÍA,
IV C O N G R ES O PANAM ER ICAN O
VI C O N G R E S O VE N E Z O L AN O DE
Glicilciclinas:
¿cuándo usarlas y
cuándo no?
L
a tigeciclina es un derivado pa-
renteral de la minociclina. Forma
parte de las glicilciclinas, el gru-
po más recientemente descrito de las te-
traciclinas. Su amplio espectro de acción
incluye aerobios Gram positivos, negati-
vos, y anaerobios (Tabla 1).
Tabla 1 - Indicaciones
• Infecciones complicadas de piel y partes blandas.
• Infecciones intraabdominales y pélvicas.
• Neumonía adquirida en la comunidad.
• Neumonía nosocomial.
Tabla 2 - Usos potenciales
• Infecciones urinarias complicadas.
• Infección del pie diabético con o sin osteomielitis.
• Osteomielitis.
• Bacteriemia a partir de catéteres infectados.
• Peritonitis bacteriana en pacientes con diálisis.
• Neumonía.
Brotes epidémicos de enfermedades respiratorias
•
por gérmenes atípicos.
Por su amplio espectro de acción, la ti-
geciclina tiene varios usos potenciales:
infecciones urinarias complicadas, infección
del pie diabético con o sin osteomielitis,
osteomielitis –un tipo de infección para
el que existen muy pocos fármacos–, bac-
teriemia a partir de catéteres infectados,
10
DEL SIDA
I N F ECTO LOG ÍA
Reporte de la disertación del
Dr. Eduardo Gotuzzo
Perú. Profesor Pincipal,
Departamento de Medicina,
Universidad Peruana Cayetano
Heredia. Jefe del Departamento
de Enfermedades Infecciosas y
Tropicales, Hospital Nacional
Cayetano Heredia.
peritonitis bacteriana en pacientes con
diálisis, neumonía, brotes epidémicos de
enfermedades respiratorias por gérmenes
atípicos (Tabla 2).
Dado precisamente el extenso campo de
acción de la tigeciclina, es importante
concientizar sobre su uso racional. La uti-
lización de antibióticos de amplio espectro
sólo debe estar aplicada, en condiciones
de tratamiento empírico, a situaciones
moderadas o severas, y no en infecciones
comunes en las que se podrían utilizar
otros antibióticos basados en la bacterio-
logía que se esté manejando.
La tigeciclina se presenta como una buena
alternativa en el tratamiento de las infeccio-
nes complicadas de piel y partes blandas. En
esta instancia, es primordial comprender
cuáles son los agentes que se están ma-
nejando. Cuando se trata una infección
de piel y partes blandas de la comunidad,
debe tenerse presente si existen infecciones
por Staphylococcus coagulasa resistente a
meticilina. Porque en el tratamiento de
infecciones de piel y partes blandas en
gente adulta normal, sin enfermedad de
fondo, el uso de penicilinas semisintéticas
es suficiente en el 99% de los casos. Por
lo tanto, la indicación de tigeciclina no
está dada para infecciones comunes sino
para infecciones de moderadas a severas,
en las cuales los pacientes presentan una
flora mixta. La prevalencia de este tipo de
infecciones es más elevada en personas de
la tercera edad o en individuos que han
tenido lesiones traumáticas.
 Simposio
Sobre la tigeciclina se han realizado estudios
clínicos fase II y fase III. Como se sabe,
los estudios fase II toman en cuenta los
parámetros de dosificación y seguridad,
y cuando la investigación pasa a fase III,
el parámetro a considerar es la eficacia. La
tigeciclina registró tasas de cura superiores
al 85% en forma sostenida.
En estudios fase III realizados con tige-
ciclina, la tasa de cura presentó niveles
elevados y los niveles de seguridad que-
daron demostrados.
Uno de los estudios conducidos en América
Latina analizó infecciones de piel compli-
cadas. No se trata de la mera presencia de
estafilococos, estreptococos o más agentes
involucrados en infecciones de partes blan-
das, sino de infecciones mixtas, infecciones
en pacientes con trauma, infecciones en
pie diabético (el pie diabético, en los casos
en los que no presenta pseudomonas –en
los últimos cuatro años se ha demostrado
que muchas infecciones de pie diabético
no tienen pseudomonas–, es una típica
infección mixta de Gram positivos y Gram
negativos y, algunas veces, anaerobios). La
ventaja potencial que presentó la tigecicli-
na en estos casos es que, además de una
excelente concentración en tejidos, posee
buena concentración ósea.
Existe una larga lista de indicaciones po-
tenciales de la tigeciclina para neumonías
o brotes epidémicos de enfermedades
respiratorias y por gérmenes atípicos.
Al tratar neumonías, es necesario tener en
cuenta la edad de los pacientes y el factor
de resistencia al neumococo. En muchos
lugares de América Latina se ha discutido
qué tipo de tratamiento debe aplicarse a
un adulto de veinticinco años que tiene
una neumonía. El principal interrogante
es decidir si se usa penicilina o un agente
agonista de neumococo resistente. En ese
grupo de pacientes, la discusión se resuelve
fácilmente: debe llevarse a cabo control y
vigilancia sobre los neumococos. Incluso
hoy en día existe un debate importante
sobre los organismos neumococo resis-
N U EVAS MOLÉCULAS ANTIMICROBIANAS
EN LA ERA DE LA M U LT I R R E S I S T E N C I A
tentes, a tal punto que los resultados de
diversas investigaciones adhieren a la
hipótesis de que el término resistencia ha
sido creado casi artificiosamente. Se sabe
que existen sitios en España donde se ha
usado penicilina en cepas “resistentes” y la
tasa de cura fue exactamente igual a la que
se habría logrado en caso de haberse usado
ceftriaxona. Es necesario seguir discutiendo
sobre la resistencia al neumococo y sobre
las neumonías que pueden tratarse con
antibióticos preexistentes.
Pero es diferente cuando se trata de neu-
monía que tiene bacteriemia. Para este
clase de neumonía, la tasa de fracasos de
los antibióticos es del orden del 20%. Es
decir, que en los casos de neumonía con
bacteriemia sensible a penicilinas se cura
el 80% de los pacientes y fallece el restante
20%, mientras que la tasa en neumonía
general muestra que todos los antibióti-
cos curan entre 90 y 95%. Sin embargo,
cuando se habla del subgrupo que posee
elevada mortalidad, se debe destacar que
ningún antibiótico ha superado el 80% de
eficacia, excepto el linezolid, que demostró
una eficacia del 91%. Las investigaciones
originales realizadas con linezolid 600 mg
demostraron que era un agente seguro y
bien tolerado en adultos para tratamientos
de 28 días. De todas maneras, en menos de
cinco años aparecieron cepas resistentes al
linezolid, especialmente en aquellas infec-
ciones por utilización de prótesis. Por lo
tanto, la tigeciclina ofrece una alternativa
interesante.
Para un uso racional y direccionado de
los antibióticos, es ideal disponer de más
de un fármaco. Así se evita la generación
de resistencia.
Es aconsejable contar con más de un an-
tibiótico para tratamientos de afecciones
importantes, ya que la principal causa de
generación de resistencia es el aumento
de infecciones por gérmenes Gram posi-
tivos y enterobacterias con betalactamasa
de espectro ampliado. Por lo tanto, si se
llevan a cabo tratamientos con un único
11
 En el contexto del XII CONGRESO DE LA ASOCIACIÓN
PANAM ER ICANA DE I N F ECTO LOG ÍA,
IV C O N G R ES O PANAM ER ICAN O
VI C O N G R E S O VE N E Z O L AN O
agente, se perderá la oportunidad de evitar
el desarrollo de resistencia. Aunque hasta
ahora nadie ha demostrado que el uso cí-
clico de antibióticos sea una de las mejores
mecánicas para evitar la resistencia, en las
unidades de cuidado intensivo se propicia
la utilización de esquemas diferentes por
cortos períodos de tiempo. Aparentemente,
estos procesos cíclicos evitarían el desarrollo
de resistencias.
La aparición de gérmenes de Gram positivos
es un problema creciente a nivel global. A
modo de ejemplo, se pueden mencionar los
resultados del estudio GISA, que registró
los niveles de resistencia para varios tipos
de cepas desde 1975 hasta la actualidad
(Figura 1).
Figura 1 - Estudio GISA: resistencia a Gram (positivos)
60
50 MRSE
40 MRSA
Resistencia
NPSSP
30 VRE
20
10
0 complicadas, cuya cepa es resistente a
1975 1980 1985 1990 2000
Tiempo
MRSA: Staphylococcus aureus resistente a meticilina
VRE: Enterococcus resistente a vancomicina
MRSE: S. epidermidis resistente a meticilina
NPSSP: Pneumococcus no susceptible a penicilina
La prevalencia de enterococos resistentes
aumenta día a día, especialmente en uni-
dades de cuidados intensivos y en salas
quirúrgicas donde se utilizaron durante
largos períodos cefalosporinas de tercera
generación como profilaxis. Existe una
elevada prevalencia de Staphylococcus
aureus resistentes a meticilina, Staphylo-
coccus coagulasa negativos resistentes a
meticilina, Pneumococcus y Enterococcus
resistentes a vancomicina.
12
DEL SIDA
DE I N F ECTO LOG ÍA
Antiguamente, cuando la única alternativa
de terapia de las infecciones pulmonares
era la vancomicina, el problema que surgía
era su pobre concentración en los alvéolos
pulmonares (casi el 40% de la concentra-
ción del plasma), y por lo tanto el número
de infecciones tratadas tenía una tasa de
mortalidad muy alta, superior al 50%. Los
resultados cambiaron cuando aparecieron
las quinolonas respiratorias, que además
de tener eficacia en múltiples organismos,
ofrecían la enorme ventaja de poseer una
gran concentración dentro del alvéolo pul-
monar. Pero, las quinolonas respiratorias
resultaron no ser útiles en el manejo del
neumococo resistente y del H. influenzae.
Hay que recordar que en pacientes mayores
a sesenta años, las infecciones pulmonares
comienzan a tener nuevamente Haemoph-
ilus como gérmenes comunes y, además,
cuando se manejan infecciones dentro de
la unidad de cuidados intensivos aumenta
la presencia de los Staphylococcus aureus
resistentes a meticilina (MRSA). En esta
instancia, la tigeciclina se presenta como
una alternativa interesante.
En el manejo de infecciones urinarias
todas las drogas disponibles, la tigeciclina
ha demostrado buena eficacia, conservan-
do la elevada tasa de concentración que
caracteriza a las tetraciclinas (200 veces
más en las vías urinarias).
Conclusiones
Las investigaciones en curso con tigeciclina
están arrojando resultados interesantes y
alentadores. Quedará en la práctica clínica
validar su eficacia.
La llegada de un nuevo fármaco para el
tratamiento de afecciones moderadas y
severas es siempre bienvenida. Pero es
imprescindible implementar desde el co-
mienzo un uso prudente, en indicaciones
precisas y con dosis adecuadas, para así
evitar nuevos casos de resistencia.
Simposio N U EVAS MOLÉCULAS ANTIMICROBIANAS

EN LA ERA DE LA M U LT I R R E S I S T E N C I A

Contenidos

1 Nuevos antibióticos
Nuevos desafíos
Dr. Aníbal Sosa

5 Nuevas moléculas
antimicrobianas
y sus propiedades
farmacocinéticas
Dr. Manuel Guzmán

10 Glicilciclinas:
¿cuándo usarlas
y cuándo no?
Dr. Eduardo Gotuzzo

© Copyright 2005 LatinComm S.A. Cerrito 512 2º piso. Tel: +54 11-4382-6600 Buenos Aires - Argentina.
info@latincomm.com - Impreso en Argentina. Printed in Argentina. Esta edición de Congress Report
Symposia ha sido elaborada por el departamento de redacción médica de LatinComm S.A. a partir de las
ponencias presentadas en la:

XII Congreso de la Asociación Panamericana de Infectología,

IV Congreso Panamericano del SIDA
VI Congreso Venezolano de Infectología
16 de Mayo de 2005
Nuevas moléculas antimicrobianas en la era de la multirresistencia.

En virtud de que esta edición de Congress Report Symposia recopila lo expuesto por los disertantes en el
contexto de este evento, tanto los editores como los patrocinadores no se hacen responsables por la exactitud,
precisión y vigencia científica de la información, opiniones y conclusiones expresadas en su contenido.
Derechos reservados. Prohibida la reproducción total o parcial por cualquier método gráfico, electrónico o
mecánico, sin expreso consentimiento de los editores.

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