2006 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum.
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30 Introduccin No es posible ser qumico orgnico sin haber, en algn momento, tropezado con un problema de tautomera. Ello es an ms cierto en qumica heterocclica lo cual explica por qu varios libros le han sido dedicados[1,2]. Se cuenta que Pauling perdi la carrera para determinar la estruc- tura del ADN* frente a Watson y Crick porque utilizaba para la timina un tautmero errneo (la forma hidroxi) lo que le conduca a un ngulo demasiado abierto para los az- cares (Esquema 1). Conceptualmente, el problema se puede considerar resuelto en el sentido de que disponemos de los conocimientos nece- sarios para explicar toda observacin e incluso para predecir el comportamiento tautomrico de cualquier sustancia. Sin embargo, es frecuente leer hoy da publicaciones (ya apareci- das o como evaluadores) y escuchar conferencias donde se cometen graves errores sobre la tau- tomera. Por ello nos ha parecido til pre- sentar de una manera sencilla la tautomera de los compuestos heterocclicos insistien- do en los aspectos generales. Vamos a limitarnos a compuestos aro- mticos, por ejemplo 1a/1b, ya que la tau- tomera de los compuestos no aromticos, como 2a/2b es muy parecida a la de los compuestos alicclicos 3a/3b (Esquema 2). Hay un efecto de anillo pero es dbil y puede ser despreciado, en primera aproximacin. Hay que empezar por definir lo que se entiende por com- puesto aromtico. En lo que aqu nos atae, basta con adoptar la regla de Hckel [3]: un compuesto cclico es aromtico si posee 4n+2 electrones (en la mayora de casos, n = 2). Hay que aadir la extensin de Robinson [4]: los pares libres de los heterotomos pueden participar en la aromaticidad con- tribuyendo con dos electrones al sex- teto aromtico. Es el caso del furano 4, del pirrol 5 y del tiofeno 6 (Esquema 3). Observemos que en los casos de 4 y de 6, queda otro doblete no utilizado que puede participar en la reactividad. Regla 1. Un heterociclo debe ser con- siderado aromtico si tiene al menos un tautmero que lo sea. Regla 2. Un tautmero es aromtico si se puede escribir una forma de reso- nancia que sea aromtica. La 3-hidroxipiridina 7a es aromtica ya que la piridina lo es. Su tautmero 7b, que es una betaina para la cual no se puede escribir una forma de resonancia neu- tra, tambin lo es. La antipirina 8 es aromtica ya que se Rosa M. Claramunt a Jos Elguero b Una aproximacin a la tautomera de los heterociclos aromticos Resumen: Esta revisin presenta de una manera sencilla el universo de la tautomera de los compuestos heterocclicos aromti- cos. Se llama la atencin sobre los errores ms frecuentes y se dan algunas indicaciones de como proceder en el estudio de la tautomera. Investigacin Qumica a Departamento de Qumica Orgnica y Bio-Orgnica, Universidad Nacional de Educacin a Distancia (UNED), Facultad de Ciencias, Senda del Rey 9, E-28040 Madrid b Instituto de Qumica Mdica (C.S.I.C.), Juan de la Cierva 3, E-28006 Madrid C-e: iqmbe17@iqm.csic.es Esquema 1. Tautomera y estructura del ADN. *La Real Academia Espaola admite ADN y DNA pero la Real Academia de Ciencias Exactas, Fsicas y Naturales slo incluye DNA en de su Vocabulario Cientfico y Tcnico. Esquema 2. Compuestos aromticos, no-aromticos y alicclicos. una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 30 puede escribir una forma de resonancia cargada que lo es. El compuesto 9 tambin lo ser (Esquema 4). Dado el enorme nmero de publicaciones que describen resultados sobre la tautomera, es necesario ordenar todos esos resultados y condensarlos en un nmero pequeo de reglas claras y generales, que denominaremos "El declogo de la tautomera" (Esquema 5). I. No confundir mesomera y tautomera. En la mayora de los casos es fcil distinguir las dos situaciones. No se debe nunca confundir la doble flecha de los equilibrios (isomera, tautomera) con la flecha de dos puntas de la resonancia! Empecemos con ejemplos sencillos. En el Esquema 6 hemos representado tres casos. Como ejemplos de mesomera, el benceno y una pirazoli- nona. Como ejemplos de isomera, el caso de las ole- finas E/Z (sin ruptura de enlaces) y el caso del bull- valeno (donde hay ms de 1.200.000 ismeros (10!/3) con ruptura y formacin de enlaces CC. Finalmente, el caso paradigmtico de la 2-piridona en la cual un enlace XH (N-H u O-H) se rompe o se forma. Hay casos ms sutiles. Ello se debe al carcter impreciso ("fuzzy") de las definiciones qumicas. En el Esquema 7, hemos representado algunos ejem- plos. Hay que recordar que la resonancia slo impli- ca los electrones: los ncleos deben permanecer en el mismo sitio (relacionado con la aproximacin de Born-Oppenheimer [5]). Consideremos el caso del ciclobutadieno. Si la molcula fuese cuadrada, las formas de la derecha y de la izquierda seran formas de resonancia de un producto nico. Dado que la molcula es rectangu- lar, las dos formas son diferentes (isomera) y, segn la naturaleza de R, la de la izquier- da o la de la derecha, ser ms estable. Incluso cuando R = H, en que ambas formas tienen la misma energa, estn en equilibrio dinmico: por ejemplo, en RMN, se puede observar una nica seal promedio para los 4 protones (eso depende de la barrera energtica y de la temperatura). Fijmonos ahora en la betaina que deriva de una pirazol-4-ona 10. Sin mover los ncleos, se puede escribir una forma de re- sonancia neutra: la estructura real es inter- media entre esas dos estructuras, pero no necesariamente una media 50:50, ya que eso depende del peso de cada una de ellas. Si, por el contrario, los ncleos cambian de sitio, entonces se trata de un equilibrio, de un ejemplo de isomera. Finalmente, examinemos el caso del enol de la acetilacetona. Si el protn del puente de hidrgeno OHO est justo en medio, entonces se trata de un producto nico con dos formas mesmeras idnticas. Pero, si como ocurre real- mente, el enlace OH es ms corto que el enlace OH, entonces se trata de dos tautmeros idnticos. Una vez ms, insistamos en que an teniendo la misma energa, estn en equilibrio dinmico. Un pequeo cambio, por ejemplo cam- biar un CH 3 por un CH 2 D, basta para hacerlos diferentes. Esquema 3. Heterociclos aromticos con seis electrones . Esquema 4. Tautmeros aromticos. Esquema 5. El declogo de la tautomera. I. NO CONFUNDIR MESOMERAY TAUTOMERA. II. NO OLVIDAR UN TAUTMERO POR MINORITARIO QUE SEA III. EN GENERAL EXISTE UN EQUILIBRIO ENTRE DOS TAUT- MEROS INCLUSO SI SON IDNTICOS. IV. SE DEBE NOMBRAR EL COMPUESTO UTILIZANDO EL TAU- TMERO MS ABUNDANTE. V. LATAUTOMERANO ES SLO EQUILIBRIO: NO OLVIDAR LOS ASPECTOS DINMICOS. VI. HAY TAUTOMERAS NO-PROTOTRPICAS. VII. TAUTOMERAY ESTADO FSICO. VIII. EL UNIVERSO TRIDIMENSIONAL DE LATAUTOMERA. IX. CMO DETERMINAR K T ? X. TAUTOMERAYAROMATICIDAD. Esquema 6. Ejemplos sencillos de mesomera (o resonancia) y equilibrio. 31 An. Qum. 2006, 102(4), 3039 www.rseq.org 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica Una aproximacin a la tautomera de los heterociclos aromticos una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 31 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2006, 102(4), 3039 32 Anales RSEQ II. No olvidar un tautmero por minoritario que sea. En matemticas, 0 es diferente de 10 -n , pero para un qumico, ms all de un cierto valor de n, 10 -n es considerado como nulo. Esa simplificacin puede conducir a errores. Sea el 4(5)-nitroimidazol 11. Se ha deter- minado experimentalmente que la relacin 4-NO 2 /5-NO 2 es de 400/1, luego K T = [11b]/[11a] = 0,0025. Se cometer un grave error despreciando el tautmero 5-nitro porque hay poco, ya que frecuentemente el tautmero menos abundante es el ms reac- tivo (esto est relacionado con el postulado de Hammond [6]). As la relacin de los productos de N- metilacin, A et B, depende no slo de la constante de equilibrio K T , sino tambin de las constantes de velocidad k A y k B (Esquema 8) que son, en general, ms dife- rentes entre ellas que no lo son las cons- tantes de velocidad de tautomera k ba y k ab . Energa libre y porcentaje de taut- meros a y b. Acabamos de describir un ejemplo de cons- tante de equilibrio K T = [11b]/[11a] = 0,0025, es decir, 99,75 % de 11a y 0,25 % de 11b. Eso nos conduce a hacer una obser- vacin y a sealar una precaucin. Muchas tcnicas instrumentales utilizadas para estu- diar los equilibrios tautmeros son inca- paces de determinar la existencia de un tautmero presente en tan pequea cantidad. Por ejemplo, consideremos la RMN de 1 H. Se puede estimar su lmite de sensibili- dad al 12%. Es decir, que no puede dife- renciar una mezcla 98:2 de una 99:1. Eso lleva a creer errneamente que el mtodo es ms preciso en las regiones prximas a 50:50 que en los extremos. En realidad, como lo muestra la Figura 1a, la diferencia de energa es la misma (4,2 kJ mol -1 ) cuan- do se pasa de 30% a 70% que cuando se pasa de 99,88% a 99,98%. Lo que tiene sentido fsico es G 25 (25 C = 298,15 K), magni- tud tericamente calculable (as como H). La Figura 1a es una representacin de G 25 en funcin del % de tautmero a. La Figura 1b ilustra el hecho de que el mismo error sobre G 25 , 2,1 kJ mol -1 , tiene un efecto muy diferente sobre el error en porcentaje: en la parte central eso se traduce por 6010%, mientras que en un extremo, eso corresponde a 99,60.2%. Esquema 7. Ejemplos ms sutiles de resonancia y de tautomera Esquema 8. Metilacin del 4(5)-nitroimidazol. Figura 1. (a) Representacin de G 298,15 (kJ mol -1 ) en funcin del porcentaje de tautmero a (b = 100a). (b) Variacin del error sobre G 298,15 en funcin del error sobre el porcentaje. una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 32 En conclusin, aunque en la practica cotidiana, se continen utilizando los porcentajes, en todos los casos hay que trans- formarlos primero en K T y luego en G(G= H -TS). Tautomera y reactividad. Un error grave, an muy frecuente, es discutir las reacciones de alquilacin en medio bsico en funcin del equilibrio tautmero. En medio bsico, la entidad que reacciona es la base conjugada 12 (Esquema 9). Es evidente que su reactividad no tiene relacin directa con la tautomera de 11 (Esquema 8). XH y HX representan dos tautmeros cualesquiera, siendo X la molcula con el protn tautomerizable en dos posiciones diferentes. Tautomera y equilibrio cido-base. Vamos a continuar usando el 4(5)-nitroimi- dazol para ilustrar la relacin entre tau- tomera y equilibrio cido-base, bien cido (prdida del protn), bien bsico (ganancia de un protn) (Esquema 10). El tautmero 11b es a la vez el ms cido y el ms bsico. Por esa razn el equilibrio est desplazado hacia 11a. Se conoce con el nombre de paradoja de Gustafson el hecho de que el tautmero ms cido sea el menos abundante [7]. III. En general, hay equilibrio entre dos tautmeros aun cuando sean idnticos. A pesar de que es evidente, se trata de un aspecto que origina frecuentes confusiones. En parte estn relacionadas con una antigua tradicin de los qumicos heterocclicos de girar la molcula en el plano del papel despus de la transferencia del protn. Sea, por ejemplo, el caso del imidazol 14 (Esquema 11). Cuando el protn "salta" de la posicin 1 a la posicin 3, se obtiene de nuevo el imi- dazol que se suele representar con la frmu- la de la derecha que no se puede diferenciar de la de la izquierda. Por dicha razn, esta tautomera de los anillos ("anular") se llama "autotropa" o "degenerada" ya que los esta- dos inicial y final tienen idnticas energas. Para recordar que se trata de dos tautmeros, se puede reemplazar un tomo de 14 N por uno de 15 N: se observa que se trata de dos compuestos diferentes (la cons- tante de equilibrio ya no es = 1, slo cercana a 1, debido al efecto isotpico). Conclusin: no hay que imaginar el imi- dazol en solucin como una molcula nica sino como dos molculas en equilibrio rpi- do (ver seccin V). IV. Se debe llamar al compuesto usando el nombre del tautmero ms abundante Se debe seguir esta regla en todos los casos en los que se sepa que hay un tautmero predominante. Por ejemplo, se debe hablar de la 3-amino-2(1H)-quinoxalin-2-tiona 15 ya que es el ms estable de los cuatro tautmeros (Esquema 12). Si dos tautmeros son de energa similar. entonces los dos nombres son aceptables. Esquema 9. Alquilacin del anin nitroimidazolato. Esquema 10. Acidez y basicidad del 4(5)-nitroimidazol. Esquema 11. La tautomera "autotropa" o "degenerada" del imidazol. Esquema 12. El tautmero ms estable da su nombre a la molcula. 33 An. Qum. 2006, 102(4), 3039 www.rseq.org 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica Una aproximacin a la tautomera de los heterociclos aromticos una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 33 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2006, 102(4), 3039 34 R. M. Claramunt, J. Elguero Anales RSEQ V. No olvidar los aspectos dinmicos de la tautomera Aunque la mayora de las publicaciones sobre tautomera conciernen los equilibrios, los aspectos dinmicos tienen mucho inters. Como la RMN de 1 H es la herramienta ms utilizada para estudiar la tautomera, la explicacin del olvido en dicho caso es mltiple: a) Es mucho ms fcil utilizar la RMN a temperatura am- biente (incluso si se estudian efectos de disolvente o efectos de concentracin) que a temperatura variable, sobre todo a baja temperatura. Existe un rea de investigacin muy poco explorada sobre la utilizacin de disolventes tales como los freones para estudios de tautomera a muy baja temperatura. b) Muchos heterociclos tautomerizables son bastante inso- lubles en muchos disolventes, debido a la existencia de enlaces de hidrgeno fuertes en estado slido. Incluso aque- llos heterociclos que son algo solubles, suelen precipitar al enfriar. El DMSO, muy utilizado para disolver heterociclos, no se presta a estudios a baja temperatura por su relativamente alto punto de fusin (la acetona es un posible sustituto). c) Los equilibrios tautmeros que implican rupturas de enlaces CH tienen energas de activacin en la escala de tiempos de la RMN lo que permite observar los dos tautmeros. Si la barrera es dbil, caso de la tautomera anu- lar del imidazol (seccin III), slo se vern seales promedio y habr que recurrir al enfriamiento para determinar la cons- tante de equilibrio K T y las constantes de velocidad k 1 /k -1 (Esquema 13). Se pueden separar dos tautmeros? El Esquema 14 es un resumen simplificado de las diferentes posibilidades en lo que concierne una eventual separacin de las especies en equilibrio. Figuran unas estimaciones de la barrera (en kJ mol -1 ), de la velocidad (en s -1 ) y del tiempo de vida media (en s), as como un ejemplo de cada caso, entre ellos dos de tautomera. En el caso de la acetilacetona, el equi- librio ceto/enol se encuentra en la zona donde la barrera es superior a 85 kJ mol -1 mientras que el equilibrio enol/enol es mucho ms rpido (barrera del orden de 20 kJ mol -1 ). El uso de la HPLC dinmica La posibilidad de separar por HPLC, en ciertas condiciones, los dos tautmeros de la acetilacetona (Figura 2) es poco conocida, siendo Moriyasu y colaboradores quienes lo con- siguieron [8]. Naturalmente la separacin es tanto mejor cuanto la temperatura es ms baja [parte a), caso e]. Tambin se observa que K T depende mucho del disolvente (parte b). Obviamente, a la salida de la columna los dos tautmeros se equilibran inmediatamente. VI. Hay tautomeras no prototrpicas Hasta ahora nos hemos limitado a considerar tautomeras en las que la entidad que migra es el protn. Eso es normal, ya que las prototropas son de lejos las ms comunes. Pero, en principio, otros grupos pueden migrar (Esquema 15): grupos carbonados (metilos, alquilos, acilos, ciano, arilos,), halgenos, grupos nitrogenados (aminas, nitro, ), as como metales. Vamos a ilustrar el Esquema 15 con algunos ejemplos. Acilotropas Es posible observar la coalescencia de las seales de los metilos del com- puesto 16: a 195 C en un disolvente aromtico clorado de alto punto de ebullicin, los dos metilos dan una seal de coalescencia a partir de la cual se calcula una barrera de 100 kJ mol -1 . Bien que el mecanismo implique la disociacin en feniliso- cianato y 3,5-dimetilpirazol, es decir, una eliminacin/adicin (Esquema 16), el balance es una acilotropa [10]. En efecto, al descender a tem- peratura ambiente, las seales de los metilos se vuelven diferentes (reversibilidad). Esquema 13. Aspectos cinticos y termodinmicos de la tautomera. Esquema 14. Clasificacin de los diferentes procesos. una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 34 Metilotropas. Heterociclos en los cuales el metilo est unido a un hetero- tomo (antes y despus de la transferencia) pueden ser equili- brados. El proceso de transferencia del metilo necesita un catalizador, la sal cuaternaria comn a los dos. As, el 2-metil- tiobenzotiazol 17a se isomeriza en N-metilbenzotiazol-2- tione 17b en presencia de la sal cuaternaria 18. En principio, es posible efectuar la reaccin inversa, pero en el ejemplo del Esquema 17, la forma 17b es mucho ms estable que la 17a. Aptitud migratoria de sustituyentes X unidos al nitrgeno Se han resumido en el Esquema 18 las aptitudes migratorias de diferentes grupos. Los valores (en kJ mol -1 ) corresponden a derivados 1-sustituidos del pirazol. Debido a la alta energa necesaria para romper un enlace N C, los alquilos y, an ms, los arilos, migran muy lentamente. Adems se observa que la prototropa no es el proceso ms rpido. Clorotropas Se sabe que el 1-cloroindol 19 se isomeriza en 3- cloroindol 20, lo que corresponde formalmente a una clorotropa seguida de prototropa [9]. En la biblio- grafa se encuentra un ejemplo de clorotropa [11]: segn los autores, el 1-cloro-4,5-difenil-1,2,3-triazol 21 estara en equilibrio rpido y degenerado con una estructura idntica 22 para poder explicar que slo se observen seales promedio en RMN. Ms tarde, se demostr que el producto tena la estructura 23 [12]. Metalotropas Los metales migran con menor o mayor facilidad (Esquema 18). Vamos a ilustrarlo con el caso del estao (Esquema 20). En este caso, la migracin es muy fcil ya que el pro- ceso es intramolecular e implica una expansin de valencia (de 4 5) del tomo de estao. Dado que el tomo de estao es muy voluminoso, conviene visualizar el proceso como si fuese el pirazol el que se desplazase sobre la superficie del estao. En cualquier caso, se trata de un fenmeno muy rpi- Figura 2. Separacin por HPLC de los tautmeros ceto y enol de la acetilacetona a) a baja temperatura y b) en funcin del disolvente. Esquema 15. Otros grupos que pueden migrar. Esquema 16. Migracin intermolecular del grupo CONHC 6 H 5 . Esquema 17. Proceso general y migracin de un CH3 entre el azufre y el nitrgeno del benzotiazol. Esquema 18. Aptitud migratoria. 35 An. Qum. 2006, 102(4), 3039 www.rseq.org 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica Una aproximacin a la tautomera de los heterociclos aromticos una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 35 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2006, 102(4), 3039 36 R. M. Claramunt, J. Elguero Anales RSEQ do que conduce a la observacin de seales promedio finas en RMN de 1 H. VII. Tautomera y estado fsico Cuando se efectan estudios de tau- tomera, es muy importante tener en cuenta el estado fsico de la muestra (Esquema 21). No hay muchos estudios de tau- tomera en solucin acuosa, ya que cataliza los intercambios prototrpicos. Adems, si se usa D 2 O, tiene lugar el intercambio de los XH por XD (incluidos los CH cidos) con prdida considerable de informacin. Examine- mos los dos otros estados. Hay prototropa en fase gas? Como las prototropas son general- mente fenmenos intermoleculares (por ejemplo, la migracin intramolecular- 1,2 del protn en el pirazol es un proce- so prohibido al que corresponde una ba- rrera muy grande) para que la pro- totropa tenga lugar en fase vapor es necesario una colisin entre dos molculas o una colisin con las pare- des del aparato de medida. Esto es una condicin necesaria para determinar K T por espectrometra de masas, ICR (re- sonancia de in-ciclotrn) o SPE (es- pectroscopa de fotoelectrones). Las pruebas experimentales son dobles. La primera es que las proporciones de los dos tautmeros varan con la tempe- ratura de manera reversible. La segunda es el experimento descrito en el Esquema 22 [13]: el N-xido de benzotriazol cristaliza en uno u otro de los dos tautmeros 25 y 26 segn las condiciones de cristalizacin (desmotropa). Que se parta de 25 o de 26, el espectro SPE es idntico al del tautmero ms estable, el N-hidroxibenzotriazol 26. Hay prototropa en el estado slido? La respuesta es si, aunque raros son los compuestos que la presentan. Para que un slido soporte una transferencia de protn sin destruccin de su estructura cristalina es necesario que el estado inicial y el estado final sean iguales (proceso "autotropo"). Adems, es necesario un canal para el paso del protn, generalmente un enlace de hidrgeno. En fin, es nece- sario que el nmero de protones transferidos sea pequeo, 2 a 4. Esta ltima condicin impide la prototropa en las cadenas "infinitas" (muy largas) formadas por las molculas de imida- zol [14] n . Al contrario, ciertos pirazoles, como el 3,5- dimetilpirazol 27 presentan prototropa en el estado slido [14] (Esquema 23). Tautomera y rayos X La relacin entre tautomera y rayos X (o difraccin de neu- trones) merece ser clarificada. En el Esquema 24, T1 y T2 son dos tautmeros de un mismo compuesto, HX y XH. El caso Esquema 19. Ejemplos de clorotropas. Esquema 20. Migracin de un grupo SnR 3 en el pirazol. Esquema 21. Los tres estados de la materia. Esquema 22. Existencia de un equilibrio prototrpico en fase vapor. una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 36 ms frecuente es aquel en el cual la celdilla cristalina contiene un nico tautmero, por ejemplo T1. Es posible que T1 cristalice en diferentes grupos espaciales (generalmente con conformaciones diferentes) lo cual se conoce con el nombre de polimorfismo. En otros casos, el compuesto cristaliza, en funcin del disolvente, slo o con molculas de disolvente; se habla entonces de pseudopolimorfismo. Hay otras dos posibilidades, ambas raras pero conocidas en el caso heterociclos aromticos: 1) El fen- meno conocido con el nombre de desmotro- pa, en el cual un compuesto cristaliza bajo formas tautmeras diferentes, algunas veces separadas (diferentes disolventes), otras en el mismo ensayo de cristalizacin. En este lti- mo caso, hay que separarlos manualmente, bajo el microscopio. 2) A veces, en la celdilla unidad se encuentran dos tautmeros, unidos por enlaces de hidrgeno, por ejemplo 28a y 28b (Esquema 26). VIII. El universo tridimensional de la tautomera Los estudios sobre tautomera se pueden clasificar teniendo en cuenta tres ejes: segn que el grupo que migra sea el protn u otra entidad X, segn que el fenmeno estudiado concierna la parte termodinmica (K) o la parte cintica (k), o, finalmente, segn que el medio del estudio sea la fase vapor, la solu- cin o el estado slido. En los 12 dominios (2 x 2 x 3) del Esquema 25, un crculo gris co- rresponde a dominios donde faltan datos experimentales. Protn frente a X. Parte equilibrio (K): En general, mismo tautmero (salvo enlaces de hidrgeno y efectos estricos). Protn frente a X. Parte cintica (k): la velocidad de migracin es muy dependiente de X: Sn > Hg > H > Ge > Si > COR > Me > Ph (Esquema 18). Vapor/Solucin/Slido. Se observan grandes diferencias tanto en lo que concierne el equili- brio (K) como la cintica (k). La fase vapor se parece a una solucin en un disolvente apolar- aprtico (por ejemplo, hexano) a alta dilucin. En general, el tautmero ms abundante en solucin es aquel que se encuentra en el cristal (donde los enlaces de hidrgeno intermolecu- lares juegan un papel esencial). Efecto de los enlaces de hidrgeno sobre la posicin del equilibrio Consideremos el caso de la tautomera de las pirazol-5-onas, por ejemplo, la 1-fenil 28 (Esquema 26). Los dos tautmeros 28a y 28b tienen estabilidades comparables. Un enlace de hidrgeno intramolecular desplaza el equilibrio hacia la izquierda (29a) o hacia la derecha (30b) segn el tautmero implicado. Efecto de los enlaces de hidrgeno sobre la cons- tante de velocidad k Un enlace de hidrgeno intramolecular tambin ejerce una influencia sobre la velocidad de transferencia del protn. Cuando la migracin del protn implica la ruptura de un Esquema 23. Los casos del imidazol y del 3,5-dimetilpirazol. Esquema 24. Cmo cristalizan los compuestos tautmeros. Esquema 25. Las 12 regiones de la tautomera. 37 An. Qum. 2006, 102(4), 3039 www.rseq.org 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica Una aproximacin a la tautomera de los heterociclos aromticos una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 37 R. M. Claramunt, J. Elguero Anales RSEQ fuerte enlace XH intramolecular, el fenmeno se vuelve ms lento. Es el caso de los bencimidazoles del Esquema 27: en RMN de 1 H, (100 MHz, 28 C, CDCl 3 ), los 4 protones del anillo bencnico aparecen como un sistema ABCD en el caso de los compuestos 3032 y como un sistema AA'BB' en el caso de los compuestos 3335 [15]. Tautomera y qumica terica En lo que concierne las relaciones entre la qumica terica y la tautomera, el Esquema 28 resume la situacin actual. Sealemos que de una manera general y salvo para estructuras muy grandes (productos naturales, biomolculas), los mtodos semiempricos deben ser abandonados. Las cuatro posibilidades del Esquema 28 muestran la contradiccin entre el terico que prefiere una molcula aislada y el experimentador que obtiene la mayora de sus datos de fases condensadas (solucin, estado slido). Los caminos de reaccin, salvo los intramoleculares, son difciles de calcular. De la misma manera, los efectos de disolvente (generales y especficos), bien que abordables, plantean serios problemas a nivel de clculo. IX. Como determinar K T ? Si nos limitamos a la RMN de protn (para una revisin reciente, ver [16]), que representa la gran mayora de las publicaciones de determinacin de K T , encontramos dos situaciones que hemos ilustrado en el Esquema 29 con el caso de la 1-fenil-3-metilpira- zol-5-ona 36. La proporcin de tautmero CH, 36a, que est se- parado de los dos otros por una gran barrera de acti- vacin, se determina por integracin, ya sea del CH 2 o del metilo. La proporcin relativa de los tautmeros OH, 36b, y NH, 36c, se determina por interpolacin ya que la barrera que los separa es baja lo que conduce a la observacin de seales promedio. Para ello hay que conocer los desplazamientos qumicos de produc- tos modelo, generalmente O-Me y N-Me, que, en ge- neral, constituye una fuente de posibles errores. X. Tautomera y aromaticidad Bien que esta puesta a punto est dedicada a la tau- tomera de los compuestos heterocclicos, es bueno recordar que tautomera y aromaticidad son dos con- ceptos ntimamente relacionados. En el Esquema 30 se ha representado la secuencia tolueno, anilina, tiofenol y fenol. Al cambiar CH 3 por NH 2 , SH y OH, la proporcin de tautmero no aromtico aumenta [1]. Por otro lado, la adicin de anillos bencnicos dismi- nuye la aromaticidad del anillo central, como se ve en los ejemplos representados en el Esquema 30. El Esquema 31 ilustra la aplicacin de estas ideas a los heterociclos. En el caso de las piridinas sustituidas en posicin 4, las 4-metil y 4-amino piridinas existen en su forma aromtica mientras que la 4-mercapto y, sobre todo, la 4-hidroxi existen parcialmente en sus formas tiona y oxo. La adicin de anillos bencnicos desplaza el equilibrio hacia las formas imino, tiona y oxo, tal es el caso de la 9-aminoacridina 37. Conclusiones. 1.- Si el qumico se encuentra involuntariamente con un problema de tautomera. Si el resultado obtenido se enmarca dentro del modelo que hemos presentado en esta revisin, no es necesario que se deten- ga a demostrar lo que ya es conocido. Si por el contrario, el resultado est en contradiccin con los conceptos bsicos aqu Esquema 26. Un enlace de hidrgeno intramolecular puede desplazar el equilibrio en ciertas pirazolinonas. Esquema 27. Influencia de un enlace de hidrgeno intramolecular sobre la velocidad de migracin del protn en ciertos bencimidazoles. Esquema 28. Teora y experimento. 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica www.rseq.org An. Qum. 2006, 102(4), 3039 38 una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 38 enunciados, entonces sern necesarias pruebas muy slidas, cuya interpretacin dar lugar a una publicacin importante. 2.- Si el qumico se propone estudiar un problema de tau- tomera. Por analoga con la teora de la informacin de Shannon, el valor de un resultado depende de la relacin entre lo que es nuevo y lo que era ya conocido. El Esquema 25 indica las zonas en las cuales la informacin es escasa o nula y donde queda mucho trabajo que hacer. Hoy da, una contribucin importante a la tautomera de los heterociclos necesita satisfacer a una o varias de las siguientes condiciones: a) una molcula muy original; b) un nuevo mtodo de estudio (por ejemplo, micros- copa de efecto tnel); c) una fase rara (cristales lqui- dos como disolventes; migracin de un metilo en fase slida, migracin de metales fluxionalidad en cristales,). Todo ello, en el estado fundamental, ya que el estudio de tautomera en los estados excitados sigue an muy poco estudiada. Agradecimientos. Agradecemos al Ministerio de Educacin y Ciencia por la financiacin recibida dentro de los proyectos BQU 200300976 y CTQ 200602586, as como al Profesor Alain Fruchier (Montpellier) sus comentarios. 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Qum. 2006, 102(4), 3039 www.rseq.org 2006 Real Sociedad Espaola de Qumica una aproximacion.qxd 29/11/2006 12:08 Pgina 39