Tecnologa Farmacutica I

OPERACIONES FARMACUTICAS BSICAS

Diana Ruibal Fontn
TEMA 10. ESTABILIDAD DE MEDICAMENTOS
10.1. INTRODUCCIN: ESTABILIDAD FSICA, QUMICA Y
BIOFARMACUTICA
El trmino estabilidad farmacutica incluye los de mayor trascendencia en relacin con los
medicamentos y las formas de dosificacin
Los procesos de degradacin qumica de principios activos y, con menos frecuencia, de
excipientes han sido objeto de numerosos estudios, Como consecuencia de la reduccin de
contenido en principio activo que de ella se deriva se puede producir una prdida de eficacia
teraputica de la formulacin. Cuando los productos de degradacin son txicos, la
degradacin qumica puede implicar, incluso, mayores riesgos para el paciente. Los
problemas de estabilidad fsica suelen estar relacionados con alteraciones de esta naturaleza
que experimentan los excipientes y que se relejan en las propiedades mecnicas y en el
aspecto de las formas de dosificacin. Su trascendencia prctica radica, sobre todo, en la
prdida de confianza del paciente que este hecho puede acarrear. Por ltimo, la estabilidad
biofarmacutica hace referencia a las modificaciones en la biodisponibilidad del principio
activo de las que a veces van acompaadas las comentadas alteraciones de tipo fsico. Los
problema derivados de una deficiente estabilidad biofarmacutica pueden ir desde la prdida
de eficacia debida a una reduccin en la biodisponibilidad del principio activo formulado en
una forma de dosificacin convencional, hasta la posible aparicin de efectos txicos como
consecuencia de la liberacin del principio activo incorporado a una forma de liberacin
controlada, a velocidad mayor que la programada.






10.2. ESTABILIDAD DE FRMACOS EN DISOLUCIN: CINTICA DE LOS
PROCESOS DE DEGRADACIN QUMICA
En el estudio de los procesos de degradacin de frmacos en disolucin es recurre con
frecuencia al empleo de la cintica qumica. Sin embargo, la estabilidad no es sinnimo de
cintica qumica, a ser de lo cual, en la mayora de los procesos de degradacin, la velocidad
est limitada por diferentes factores asociados con reacciones qumicas o que pueden
describirse por medio de una ecuacin semejante a las empleadas en cintica. La aplicacin de
los conocimientos derivados de la cintica qumica permite una aproximacin racional al
problema de las reacciones de degradacin de los frmacos. En una primera aproximacin al
conocimiento de la estabilidad de un principio activo determinado, los estudios de
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degradacin se realizan en disolucin diluida para que el sistema sea ms reproducible y se
aproxime a las condiciones de un sistema ideal.
En la prctica farmacutica se emplean, entre otras, disoluciones orales, parenterales,
nasales, oftlmicas y ticas, pero nicamente los preparados parenterales y oftlmicos son
simples y contiene un numero limitad de componentes. Por lo tanto, solo estos sistemas
podrn describirse mediante los modelos simples establecidos sobre la base de la cintica
qumica.
Si se estudia cuantitativamente la degradacin de varios frmacos, pueden darse diferentes
situaciones en las que la velocidad de degradacin ser constante (independientemente de la
concentracin); en otros casos resulta proporcional a la concentracin y, por ltimo, puede
depender de la concentracin de varios reactivos (generalmente dos). Todo ello tiene como
consecuencia el que, para caracterizar un proceso degradativo, sea conveniente conocer el
orden de reaccin. Dada la siguiente ecuacin: A+B, la velocidad de reaccin vendr
dada por la expresin:
La reaccin ser de orden n respecto al primer reactivo (A), de orden m respecto al segundo
reactivo B y, por tanto, el orden total de la reaccin ser n+m. en general, los nicos ordenes
de reaccin de inters en tecnologa farmacuticas son 0, 1 o 2.
10.2.1 REACCIONES DE ORDEN CERO
Se trata de reacciones en las que la velocidad es independiente de la concentracin de los
reactivos. En ellas, el factor limtate es diferente a la concentracin y puede ser, por ejemplo,
la solubilidad de los reactivos o la absorcin de luz en ciertas reacciones fotoqumicas. La
velocidad de reaccin vendr dada por la expresin: A Productos de reaccin
El perfil de variacin de la concentracin con el tiempo puede obtenerse a partir
de:
Al representar la concentracin (C) frente al tiempo (t) se obtiene
una lnea a partir de la cual es posible calcular el valor de la
constante de degradacin de orden cero (K0) que corresponder con
la pendiente de la recta. Las unidades de K0 son concentracin x
tiempo-1, es decir, mol*m
3
*s
-1
.
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10.2.2 REACCIONES DE PRIMER ORDEN
En estas reacciones, la velocidad resulta proporcional a la concentracin de reactivo

; y la ecuacin que la describe toma la forma siguiente:

y reorganizando e integrando se obtiene:
Al representar el logaritmo neperiano de la concentracin, ln C,
frente al tiempo, t, se obtiene una lnea recta cuya pendiente (en
valor absoluto) es la constante de velocidad de primer orden
(K1). Sus unidades son de tiempo
-1
; en el SI, s
-1

10.2.3 REACCIONES DE SEGUNDO ORDEN
Si la velocidad de reaccin depende de la concentracin de dos especies reaccionantes, la
reaccin es de segundo orden. La velocidad de cambio en la concentracin de productos y
reactivos puede ser proporcional a la primera potencia de dos reactivos [1] o a la segunda
potencia de la contraccin de un reactivo nico [2]
+ [1]
2 [2]
Las dos velocidades de reaccin se ilustran a continuacin, de forma que la velocidad de
cambio de la concentracin depende de la concentracin de los reactivos A y B [1] o del
reactivo A [2]. En el primer caso, la velocidad de
descenso de la concentracin de A ser igual a la de B.
si la concentracin de A y B a tiempo t=0 son C
0A
y C
0B

respectivamente, y la concentracin a tiempo t igual a C, entonces, las concentraciones de A y
B a esos tiempos ser, respectivamente, (C
0A
-C) y
(C
0B
-C), por lo que la ecuacin anterior puede
describirse:
Representacin grfica de una cintica de orden 2
10.2.4 SEMIVIDA DE DEGRADACIN Y PERODO DE
VALIDEZ
Con el fin de comparar la estabilidad de un mismo frmaco
sometido a condiciones variables de pH, vehculo u otros
componentes de la formulacin, o la estabilidad de varios
principios activos que se encuentran en unas mismas
condiciones y elegir el ms idneo, se emplea frecuentemente la semivida de degradacin.
Este parmetro se define como el tiempo requerido para que la concentracin de reactivo se
reduzca a la mitad del valor original, es decir, C=C
0
/2
Las expresiones de la semivida en trminos de constante de velocidad (K) difiere en la funcin
cintica a la que se ajuste la reaccin, como se muestra en el cuadro:
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En cuanto al periodo de validez, en tecnologa farmacutica es un parmetro de
extraordinario valor y se define como el tiempo necesario para que se degrade el 10% del
principio activo contenido en una forme de dosificacin. Este porcentaje representa un lmite
de degradacin razonable y es til en el establecimiento de la caducidad del medicamento.
Es importante sealas que si el principio activo sigue una cintica de primer orden, los
parmetros semivida y periodo de validez son independientes de la concentracin inicial. Es
decir, se necesita el mismo tiempo para que se degrade la concentracin de frmaco de 0.1 a
0.5 M que de 0.01 a 0.005 M, lo que no ocurre en las otras dos cinticas.
10.2.5 DETERMINACIN DEL ORDEN DE REACCIN
El mtodo ms directo consiste en determinar la cantidad de frmaco degradado a distintos
tiempo y sustituir los datos obtenidos en las correspondientes ecuaciones de orden cero, uno
o dos. El mejor ajuste obtenido se corresponder con el orden de reaccin. La representacin
grfica de las distintas ecuaciones tambin indicara el orden de reaccin. As, por ejemplo, si
el mejor ajuste se obtiene al representar t frente Ln C, la reaccin ser de primer orden
Lo que vamos a hacer es calcular la mejor ecuacin a travs del mtodo de mnimos
cuadrados, siendo r
2
>0.99
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10.3. FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN
DISOLUCIN
Los principales factores que pueden afectar a la estabilidad de los frmacos en disolucin son
la temperatura, el pH, la fuerza inica del disolvente y la presencia de sales y la naturaleza del
disolvente
10.3.1 INFLUENCIA DE LA TEMPERATURA
Una reaccin qumica como + tiene lugar porque cierta fraccin de A y B, en un instante
dado, posee la suficiente energa como para alcanzar un estado activado, llamado estado de
transicin, en el que la probabilidad de que las molculas colisionen y reaccionen para formar
o romper un enlace qumico y formar el producto, O, es muy elevada. Este estado de
transicin reside en la cima de la barrera de energa que separa a los
reactivos y los productos. La velocidad de reaccin es proporcional a
la concentracin de las especies que se
encuentran en el estado de transicin.
La energa de activacin, Ea, es la
cantidad de energa necesaria para
llevar todas las molculas de 1 mol de
sustancia a una temperatura
determinada, al estado de transicin, en la cima de la barrera de activacin.
Las constantes de velocidad de reaccin dependen sustancialmente de la temperatura y,
normalmente, aumentan con ella. Una regla aproximada, vlida para muchas reacciones en
disolucin, es que cerca de la temperatura ambiente, el valor de K se duplica o triplica por
cada 10 C que aumente la temperatura. El efecto de la temperatura en la constante de
velocidad, K, viene indicada por la ecuacin de Arrhenius:
expresin en la que A es una constante denominada factor de
frecuencia, Ea es la energa de activacin del proceso, R es la constante de los gases (2 cal K
-
1
mol
-1
) y T, la temperatura absoluta (K). Las unidades de A son las mismas que K, y las de Ea
y las de R T generalmente estan expresadas en kcal/mol o kJ/mol.
Tomando logaritmos se obtiene:
Si la ecuacin de Arrhenius se cumple, al representar Ln K en
funcin de 1/T, se obtiene una lnea recta de pendiente Ea/R y
ordenada Ln A, a partir de las cuales pueden obtenerse los valores
de Ea y A.
La ecuacin resulta satisfactoria para casi todas las reacciones
homogneas y muchas reacciones complejas, y de ella puede
concluirse que si la energa de activacin es pequea, la reaccin ser rpida, mientras que si
es elevada, la reaccin ser lente. El aumento rpido de K a medida que T aumenta, se debe
principalmente al incremente del nmero de colisiones cuya energa excede la energa de
activacin. Cuando Ea es mucho mayor que RT, lo que se cumple en la mayora de las
reacciones qumicas, las dependencias con la temperatura de Ea y A son generalmente
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demasiado pequeas para ser detectadas a partir de los datos cinticos inexactos disponibles,
a menos que se haya estudiado en un amplio intervalo de temperatura.
La principal utilidad del conocimiento de la dependencia de la constante de velocidad
respecto de la temperatura es poder predecir la estabilidad de un producto a temperatura
ordinaria a partir de datos obtenidos a altas temperatura, y es la base de los estudios
acelerados de estabilidad.
10.3.2 INFLUENCIA DEL PH: PERFILES PH-ESTABILIDAD
Cuando un frmaco se degrada mediante un proceso de hidrolisis, la reaccin puede
catalizarse por las especies inicas presente (hidrogeniones o hidroxilos) o simplemente no
catalizarse. En el primer caso, el pH del medio puede hacer variar de forma considerable la
velocidad de reaccin, y por tanto, si la catlisis se produce por presencia de hidrogeniones, la
velocidad de reaccin ser mayor a pH bajos, y viceversa.
Las posibilidades de reaccin de hidrolisis no catalizada o catalizada por cidos o bases, se
ilustran a continuacin:
a) Hidrolisis no catalizada (constante de velocidad K0)
+2
b) Hidrolisis con catlisis cida (constante de velocidad KH+)
+3+ n
c) Hidrolisis con catlisis bsica (constante de velocidad KOH-)
+
A partir de este modelo, la expresin general para la hidrolisis de un determinado compuesto
es:
El efecto ms simple que tiene el pH sobe la constante de velocidad de reaccin K origina
perfiles en V como el que se muestra en la figura (log K vs pH). A pH bajo, el trmino KH+ es
mayor que las otras dos constantes (K0, K
OH-
), y por tanto ser la que domine el proceso de
hidrolisis. A medida que el pH aumenta en disoluciones acidas, la velocidad de hidrolisis
disminuye gradualmente (lnea A). En disoluciones de pH elevado, el trmino que tiene ms
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influencia en la velocidad de hidrolisis es K
OH-,
y, por tanto, la velocidad aumenta al hacerlo la
concentracin de hidroxilos (lnea B). El valor de pH de mxima estabilidad (que corresponde
al punto X en la grfica) depende de las magnitudes de ambas constantes: K
OH-
y K
H+

La principal utilidad prctica de los perfiles pH-estabilidad es el conocimiento del pH de
mxima estabilidad del principio activo, pues es el que deber utilizarse en preparados
liquidos de ducho frmaco. Sin embargo, no siempre es posible su empleo debido a
problemas de solubilidad, actividad teraputica o a los requisitos de la va de administracin.
Esto resulta patente en el caso de principios activos bsicos como la pilocarpina o atropina,
administrados en colirios. El pH de mxima estabilidad de ambos principios activos es
claramente acido, la actividad de la base libre es mayor que la de la sal (forma en la que est a
pH cido) y, por ltimo, los requerimiento de pH de los colirios estan comprendidos entre 7,4 y
7,7. En esta situacin, la eleccin del pH de la formulacin deber ser un compromiso entre los
efectos comentados
10.3.3 INFLUENCIA DE LA FUERZA INICA Y POLARIDAD DEL MEDIO
FUERZA INICA Y SALES: La fuerza inica puede definirse como la semisuma del producto
de la concentracin de los diferentes iones presentes multiplicado por la segunda potencia de
su carga
La fuerza inica del medio puede modificar la velocidad de reaccin de descomposicin de un
frmaco en disolucin. La reaccin de descomposicin de una sustancia (A) que interacciona
con un soluto inico (B) puede expresarse de la forma siguiente:
+ [

]
Donde [AB
f
] corresponde a un complejo de
transicin. La relacin entre la velocidad de
reaccin y la fuerza inica viene dada por la
ecuacin de Brnsted-Bjerrum, que en solucin
acuosa toma la forma:

Representando log K frente a 1/2, en la ecuacin se obtiene
una lnea recta de pendiente 2Q
zA

zB
, y la ordenada en el origen
permite obtener el valor de K
0
.
La pendiente vara en funcin de la naturaleza de los iones. Si la
carga de los iones es la misma, la pendiente es positiva. Si los
iones presentan cargas opuestas, la pendiente es negativa. Si uno de los reactivos no tiene
carga, la ecuacin de Brnsted-Bjerrum predice la no influencia de la fuerza inica en la
constante de velocidad de reaccin, ya que z
A
z
B
es igual a 0.
Por otra parte, la preparacin de una disolucin con un pH determinado exige el empleo de
disoluciones reguladoras que mantengan dicho valor de pH. Para ellos pueden emplearse
soluciones tampn de diversa composicin; en ocasiones, las sustancias que forman parte de
las mismas pueden afectar a la estabilidad del principio activo disuelto. Al considerar la
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estabilidad en disolucin debe tenerse en cuanta el pH, la composicin de la disolucin
reguladora, as como que fuerza inica deber mantenerse constante para evitar su posible
influencia en el proceso.
COMPOSICIN DEL MEDIO DE DISOLUCIN: Resulta evidente que si el frmaco se
degrada por hidrolisis, su estabilizacin para por formularlo en un disolvente no acuoso. Lo
ms sutilizados en tecnologa farmacutica son el etanol, la glicerina y polietilenglicol. Este
cambio de disolvente reduce la hidrolisis y el efecto puede explicarse en trminos de
constante dielctrica
El efecto de la constante dielctrica del disolv3ete, , en la
estabilidad cuando la degradacin implica la
reaccin de un ion y una molcula cargada (por
ejemplo una catlisis acido o bsica de un frmaco
ionizado) puede expresarse mediante la ecuacin.
El que un descenso en la constante dielctrica se refleje en una estabilizacin del frmaco
depende de las cargas de los dos iones. Si ambos tienen carga similar, como la catlisis de un
ion hidroxilo de un proceso de hidrolisis de un frmaco aninico o el hidrogenin catalizando
la hidrolisis de una frmaco catinico, la pendiente de la representacin log K vs 1/ es
negativa y por tanto la formulacin en un disolvente de abaja constante dielctrica producir
un descenso en la velocidad de degradacin. De igual forma, si el ion y el frmaco tienen signo
opuesto, como ocurre en una catlisis general o especifica de una base en hidrolisis en un
frmaco protonado, la pendiente de la grfica es positiva y, consecuentemente, la
estabilizacin no se producir por la formulacin en un disolvente de baja constante
dielctrica.
10.4. MECANISMOS DE DEGRADACIN
Dada la gran variedad de posibles estructuras que exhiben los frmacos, las posibles
reacciones de descomposicin son muy variadas, a pesar de los cual su identificacin es de
sumo inters para prevenir la inestabilizacin. Las reacciones ms comunes son la hidrolisis y
al oxidacin, si bien otras como la isomerizacin o fotolisis pueden modificar la actividad
farmacolgica de algunos principios activos. A continuacin se comentan los mecanismos de
estas reacciones.
10.4.1 HIDRLISIS
Los principios activos susceptibles de sufrir procesos de hidrolisis son aquellos que tienen en
su estructura grupos ster, amidas o lactamas. La hidrolisis es un proceso frecuentemente
catalizado por hidrogeniones o hidroxilos, as como otras especies acidas y bsicas presentes
en los sistemas reguladores.
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10.4.2 OXIDACIN
La mayora de los frmacos se emplean en su forma reducida, por lo que son susceptibles de
sufrir procesos de oxidacin en presencia de oxgeno. Comparativamente, la oxidacin de
frmacos ha recibido una atencin mucho menor que la hidrolisis, a pesar de que numerosas
molculas son susceptibles de sufrirla, en cuyo caso la solucin del problema no suele ser fcil,
como ocurre con la vitamina A.
La oxidacin es un proceso de prdida de electrones por parte de la molcula, en la mayora
de los casos, esta prdida de electrones se produce con la participacin del oxgeno como
expresa la siguiente ecuacin: + 2 . A estas reacciones s eles
denomina reacciones de autooxidacin. En la oxidacin de grasas y aceites, la iniciacin se
produce por va de radicales libres formados a partir de los compuestos orgnicos por la
accin de la luz, el calor o metales. La etapa de propagacin implica la combinacin del radical
libre con oxgeno molecular, lo que da lugar a un radical peroxi ROO*, que retira un tomo de
hidrogeno de otro compuesto orgnico, formando un hidroperxido ROOH y originando un
nuevo radical libre.



La reaccin contina hasta que los radicales libres formados se destruyen pro la interaccin
con un inhibidor o por reacciones colaterales que puedan romper la cadena. El olor a rancio
que acompaa a la degradacin de aceites y grasas procede de
los aldehdos, cetonas y cidos grasos de cadena corta,
producidos a partir de los hidroperxidos.
Algunos procesos de oxidacin no implican la participacin de oxgeno, como es el caso de la
oxidacin de la morfina, aunque en el proceso s se forman radicales libres
10.4.3 FOTODEGRADACIN
Muchos compuestos son sensibles a la luz. Los mecanismos de fotodegradacin son de gran
complejidad, lo que justifica el hecho de que solo unos pocos hayan sido dilucidados
completamente. La captacin de luz por la molcula produce su activacin, tras lo cual puede
emitir energa de frecuencia diferente a la recibida o bien provocar la descomposicin de las
molculas (fotolisis). La secuencia ms simple de la fotolisis se ilustra a continuacin
10.5. PROCEDIMIENTOS DE ESTABILIZACIN DE FRMACOS EN
DISOLUCIN
Estabilizacin de los frmacos susceptibles de sufrir procesos de hidrlisis puede realizarse
por diversos procedimientos.
La primera de las alternativas consiste en la formulacin del frmaco en disoluciones de pH
correspondiente al de mxima estabilidad, con lo que se minimizan las posibles catlisis acida
o bsica. Sin embargo, a pesar de la utilidad del procedimiento, no siempre puede emplearse
debido a las limitaciones relativas a la solubilidad y actividad teraputica del principio activo
en ese medio, as como a la compatibilidad fisiolgica del pH
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Otro procedimiento consiste en la modificacin de la constante dielctrica del medio a causa
de la adicin de disolventes no acuosos, como alcohol, glicerina o propilenglicol
La tercera alternativa se basa en la disminucin de la solubilidad de la molcula, con lo que se
reduce su contacto con el agua. Este mtodo se ha empleado en la estabilizacin de penicilina
en suspensiones de penicilina-procana. La solubilidad se redujo aadiendo citratos, dextrosa,
sorbitol y gluconato, lo que se refleja en un aumento de la estabilidad del frmaco.
La proteccin del grupo susceptible de hidrolisis mediante la formacin de complejos
representa otra posibilidad de estabilizacin. Para ello pueden emplearse compuestos de
naturaleza diversa. La adicin de cafena a disoluciones acuosas de benzocana, procana y
ametocana produce un descenso en la hidrolisis que sufren estos principios activos.
Los complejos pueden tambin formarse con ciclodextrinas, compuestos que en tecnologa
farmacutica se emplean sobre todo en la mejora de la solubilidad de principios activos
hidrfobos pero tambin se ha comprobado que pueden actuar como catalizadores o
inhibidores en algunas reacciones de degradacin. La formacin de complejos de inclusin de
ciclodextrinas es un proceso de microencapsulacin molecular.
La inclusin del principio activo en micelas puede reducir o evitar su hidrolisis
Por ltimo, en algunos casos se ha propuesto la estabilizacin de determinados principios
activos mediante la modificacin qumica de la estructura; debe asegurarse, no obstante, que
las propiedades farmacolgicas permanecen constantes.
La estabilizacin de los frmacos frente a la oxidacin exige tomar una serie de precauciones
durante la manipulacin y almacenamiento de los preparados. El oxgeno puede eliminarse de
las disoluciones y reemplazase por gases inertes como nitrgeno o dixido de carbono. Debe
tambin evitarse el contacto de los frmacos con iones de metales pesados, que catalizan la
reaccin, as como las temperaturas elevadas.
A pesar de estas precauciones, es muy difcil la eliminacin total del oxgeno de los tanques de
almacenamiento, lo que representa un grave problema, pues solo se necesitan trazas del
mismo para iniciar la cadena de la oxidacin. Por esta razn, y para prevenir la propagacin de
la reaccin o al menos retrasarla, suelen incorporarse a las disoluciones sustancias que actan
como inhibidores de la oxidacin, es decir, antioxidantes. Estos pueden dividirse en 4 grupos
en funcin del mecanismo de accin
- Reductores: sustancias fcilmente oxidables que se consumen a lo largo de la reaccin
antes que el principio activo
- Bloqueantes: sustancias que bloquean la cadena sin ser consumidas
- Sinrgicos: compuestos que aumentan la efectividad de algunos antioxidantes
- Quelantes: molculas que forman complejos con iones que pueden actuar como
catalizadores de los procesos oxidativos, impidiendo su accin.
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Para evitar los procesos de descomposicin fotoinducida en productos farmacuticas suele
recurriese al empleo de envases de vidrio mbar y al almacenamiento en condiciones de
oscuridad. El vidrio mbar excluye la radiacin de longitud de onda menor de 470 nm y, por
tanto, representa una buena proteccin frente a la luz UV. El recubrimiento de comprimidos
con polmeros que contengan sustancias que absorban la luz UV se presenta tambin como un
buen mtodo de proteccin. Los recubrimientos con acetato de vinilo que contengan
oxibenzona como absorbente de radiacin ultravioleta han resultado efectivos en la
proteccin de la fotodegradacin y decoloracin sufrida por sulfasomidina formulada en
comprimidos
10.6. ESTABILIDAD DE FRMACOS EN FASE SLIDA
La descomposicin de los frmacos en fase solida se ha estudiado ampliamente en los ltimos
aos. Su inters se centra fundamentalmente en dos aspectos:
- Las alteraciones de carcter qumico que puede sufrir el principio activo integrado en la
forma farmacutica
- Los cambios de naturaleza fsica, es decir, la modificacin de los parmetros galnicos
(estabilidad fsica) que pueden originar cambios en la biodisponibilidad del principio activo
(estabilidad biofarmacutica)
A pesar el inters que tiene el conocimiento de la degradacin qumica en fase slida, su
conocimiento y estudio son menores que los de los procesos en disolucin. Las principales razones
que justifican este hecho son las siguientes.
- En la mayora de los casos se desconocen los mecanismos implicados en estas reacciones
- No se dispone de modelos tericos que permitan generalizar los procesos
- Son procesos que trascurren con extrema lentitud
- Se trata de procesos complejos que se ven afectado por las interacciones que se producen
entre el principio activo y otros componentes de la formulacin, razn por la que no es
sencilla la dilucidacin del mecanismo de redaccin
A pesar de estas dificultades, se han desarrollado algunos modelos que explican la influencia de
determinadas factores en la degradacin de frmacos en fase slida.




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FACTORES QUE AFECTAN A LA ESTABILIDAD DE FRMACOS EN FASE SLIDA
A. Humedad. Es bien sabido que la humedad afecta a la estabilidad de algunas sustancias en
fase slida. El cido acetilsaliclico (AAS) es quizs el ejemplo ms estudiado. La elevada
inestabilidad de este principio activo en presencia de agua hace que la elaboracin de
comprimidos no pueda realizarse por el procedimiento clsico de granulacin por va
hmeda.
B. pH. En los principios activos que ven comprometida su estabilidad en funcin del pH
pueden citarse el acetato de tocoferol y el pantotenato clcico. El primero es sensible a
valores elevados de pH, y el segundo, a valores bajos
10.7. ESTABILIDAD FSICA Y BIOFARMACUTICA
Aunque en principio al hablar de estabilidad de las formas de dosificacin, la atencin se centr en
la estabilidad qumica del principio activo, progresivamente los estudios se dirigieron tambin a los
cambios fsico que stas pueden sufrir (estabilidad fsica). En el periodo de tiempo que transcurre
desde la elaboracin hasta la utilizacin de la forma de dosificacin por el paciente, sta puede ver
modificada sus caractersticas fsicas y, consecuentemente, la biodisponibilidad del frmaco puede
resultar alterada. Estos cambios no conllevan necesariamente la degradacin del frmaco, pero si
implican la modificacin de las caractersticas biofarmacuticas del mismo en la formulacin.
Entre estas caractersticas fsicas susceptibles de ser modificadas se incluyen la apariencia, el
contenido en humedad, la velocidad de disolucin, el tiempo de disgregacin, la resistencia a la
fractura y la friabilidad (comprimidos)
Estas modificaciones fsicas pueden afectar a la liberacin del principio activo a partir de la forma
de dosificacin, con lo que la biodisponibilidad puede verse modificada. Esto completa la idea de
caducidad qumica y constituye la denominada estabilidad biofarmacutica, importante para
establecer correctamente el periodo de validez.
Los estudios de estabilidad fsica se han centrado fundamentalmente en los comprimidos. En ellos
se ha analizado el efecto de la humedad, la luz y la temperatura (fundamentalmente) sobre las
caractersticas galnicas (friabilidad, disgregacin, velocidad de disolucin) de dichas tcnicas
como la difractometra de rayos X, la calorimetra diferencial de barrido, la porosimetra de
mercurio o microscopia electrnica, las cuales permiten una aproximacin a las modificaciones
microestructurales producidas durante el almacenamiento.
Por otra parte, la caracterstica ms importante y estudiada al afrontar la estabilidad
biofarmacutica de formas slidas orales es la velocidad de disolucin del principio activo. Es un
parmetro que debe mantenerse constante durante el periodo de validez de la forma de
dosificacin, ya que las modificaciones en la pauta de liberacin de principio activo pueden
reflejarse en la biodisponibilidad y actividad farmacolgica del frmaco. As, por ejemplo, una
alteracin en el recubrimiento de un comprimido entrico puede originar una irritacin gstrica
(AAS), una prdida de la actividad farmacolgica por un proceso de degradacin parcial del
frmaco en el estmago (Eritromicina) o una biodisponibilidad variable si la dosis no se libera en el
intestino, como se pretenda.
Estas modificaciones pueden tener gran trascendencia si se trata de formas de cesin controlada,
y de manera especial si se trata de frmacos con ventana teraputica estrecha. Estas forma
farmacuticas incluyen una dosificacin superior a la de una forma convencional, con lo que la
liberacin debe mantener una pauta determinada durante el periodo de validez de la misma. Si
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debido a las modificaciones producidas, la velocidad de liberacin es muy lenta, se obtendrn
niveles plasmticos inferiores a los correspondientes a la concentracin mnima eficaz, con lo que
no se producir el efecto teraputico deseado. Si por contrario, la liberacin es excesivamente
brusca, pueden producirse niveles plasmticos que superes los niveles txicos y aparecer efectos
secundarios.
La estabilidad de la velocidad de disolucin de un frmaco formulado en formas solidas puede
verse influida por diversos factores; entre ellos cabe mencionar el procedimiento de elaboracin,
las variables de la formulacin (propiedades FQ del principio activo y excipientes y las posibles
interacciones entre ellos), las condiciones de almacenamiento y el envasado.
10.8. PLANIFICACIN DE ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
10.8.1 ESTUDIOS DE ESTABILIDAD EN PREFORMULACIN
En la preformulacin se pretende obtener informacin bsica acerca de la estabilidad fsica y
qumica del principio activo y su compatibilidad con los excipientes de uso habitual. El objetivo es
la determinacin de los factores que afectan a la estabilidad del principio activo, para lo cual es
necesario disponer de ste en el mayo estado de pureza posible. Los ensayos que se llevan a cabo
en esta etapa responden a distintos fines y su importancia depende de las caractersticas de la
forma de dosificacin que se pretende desarrollar.
A. Estabilidad en disolucin y en fase solida: en esta etapa del diseo de una forma
farmacutica el objetivo fundamental de los estudios de estabilidad es conocer los
factores que pueden afectar al proceso: temperatura, luz, oxigeno, humedad, pH, etc.,
tanto en disolucin como en fase slida.
B. Compatibilidad con excipientes: la elaboracin de una forma de dosificacin exige el
empleo de sustancias auxiliares o excipientes. Modificacin en la estabilidad y la
liberacin.
C. Estabilidad de polimorfos. Dadas las diferencias en la solubilidad que pueden presentar los
distintos polimorfos de un frmaco, es importante conocer cul es el ms estable, as

D. Estabilidad frente a las operaciones bsicas. La elaboracin de cualquier forma de
dosificacin implica la realizacin de una serie de operaciones bsicas con el fin de
modificar las caractersticas del principio activo

10.8.2 ESTABILIDAD DE FORMAS DE DOSIFICACIN (ESTUDIOS A LARGO PLAZO Y
ACELERADOS)
Siempre que sea posible, las especialidades farmacuticas deben poder utilizarse durante un
periodo de tiempo de cinco aos. Desde su fabricacin hasta su utilizacin por parte del paciente
trascurre un tiempo ms o menos largo en el cual el principio activo tiene que permanecer estable
y eficaz. Estos requisitos obligaron a las empresas farmacuticas a considerar la caducidad de los
productos, lo que no se produjo hasta finales de los aos 50 y no fue un requisito oficial incluido en
la farmacopea de los EEUU
En las formas de dosificacin deben estudiarse la estabilidad qumica del frmaco, as como la
fsica y biofarmacutica para determinar el periodo de caducidad. Este representa la fecha en la
que las caractersticas del medicamento se modifican solo dentro de unos lmites razonables
(estabilidad qumica: periodo de validez). Si la fecha de caducidad incluye solo un mes y un ao,
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significa que el producto cumplir con las especificaciones hasta el ltimo da de dicho mes.
El establecimiento de la caducidad del preparado debe hacerse tras la realizacin de estudios de
estabilidad y liberacin en diferentes condiciones ambientales. Estas condiciones varan en funcin
del lugar del mundo en que se comercialice el preparado, por lo que se han establecido unas
condiciones de almacenamiento y tiempo de anlisis para las distintas zonas climticas.
A. Estudios a largo plazo: se realizan en unas condiciones de temperatura y humedad
denominadas condiciones ambientales, que estan especificadas por las autoridades,
como se comenta en el apartado siguiente. El objetivo de estos estudios es establecer el
tiempo de caducidad de la formulacin (periodo durante el cual mantiene las
especificaciones establecidas) considerando las estimaciones realizadas en los estudios
acelerados. Estos estudios deben realizarse con el primer lote obtenido tras la aprobacin
del medicamento y la caducidad establecida se aplicara a todos los lotes subsiguientes del
mismo medicamento. En estos ensayos, no es suficiente con que la media de los procesos
cumpla las especificaciones en ese tiempo de caducidad propuesto, ya que no sera vlido
si un nmero sustancial de ellas no lo hiciesen, por lo que el lmite de confianza empleada
en el tratamiento de los resultados debe ser el mnimo.
B. Estudios acelerados: generalmente, los procesos de degradacin en condiciones
ambientales de temperatura son lentos y tediosos, ya que es necesario almacenar las
formulaciones durante largos periodos de tiempo para que la degradacin resulte
significativa. Con el fin de predecir la estabilidad de un principio activo en condiciones
normales de temperatura y humedad, suele realizarse estudios a temperatura ms
elevadas para reducir el tiempo de ensayo y obtener un nmero mayor de datos en un
tiempo ms reducido. A partir de estos resultados podrn eliminarse aquellas
formulaciones que, elaboradas en una primera etapa, resulten inestables y, por tanto,
inadecuadas para su empleo. los objetivos de los estudios de estabilidad acelerada pueden
resumirse en los siguientes puntos
1. Deteccin rpida de alteraciones en las diferentes formulaciones iniciales
alboradas del mismo producto para seleccionar aquella que tenga mejores
caractersticas
2. La prediccin de la caducidad, es decir, el tiempo en el que el producto
permanece estable almacenado en determinadas condiciones de temperatura
3. El conocimiento rpido de la calidad del producto, lo que asegura que no se
produzcan cambios inesperados durante el almacenamiento.
Para conseguir estos objetivos, la metodologa consiste en almacenar el
producto a temperaturas ms elevadas que las ambientales. Para ello,
se planifica una serie de ensayos acelerados para cada formulacin y, a
partir de los resultados obtenidos y mediante la ecuacin de Arrhenius,
se predice la constante de velocidad en condiciones ambientales. No
obstante, estas extrapolaciones son tiles en una primera
aproximacin, ya que los resultados obtenidos deben confirmarse en las
condiciones deseadas.
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Las condiciones y mtodos dependen del objetivo pretendido. Si se
persigue en el primer objetivo comentado, se busca la formulacin
ms estable en determinadas condiciones, tal y como se ilustra en
la figura A
Ante el segundo objetivo se realizara estudios de estabilidad
acelerada para predecir la cantidad de producto degradado tras un
periodo de tiempo largo en condiciones normales (figura B). La
cantidad degradada X se obtiene en un periodo de tiempo corto
t1(a temperaturas elevadas) y puede emplearse para predecir el
valor de Y tras un tiempo t1 (en condiciones ambientales)
Por ltimo, el empleo de estos estudios acelerados en la
consecucin del tercer objetivo se ilustra en la figura C, en la que
se muestra cmo una nica medida tomada tras un tiempo t se
encuentra en un lmite aceptable de descomposicin del
frmaco.
La realizacin de estudios acelerados de estabilidad con el fin de
estimar la caducidad de un producto requiere le diseo
cuidadoso del protocolo, definiendo claramente los siguientes factores:
- Condiciones de temperatura y humedad del almacenamiento
- Tiempo de almacenamiento antes de las correspondientes tomas de muestra
- Nmero de lotes muestreados
- Nmero de replicados de cada lote
- Influencia de la luz
- Detalles del ensayo.
Ecuacin de Arrhenius. Consideraciones estadsticas
La ecuacin de Arrhenius es la relacin existente entre la constante de
velocidad, K y la temperatura, T. su utilidad prctica radica en la estimacin de la constante de
estabilidad a una temperatura determinada, a partir de los resultados de los estudios a
temperaturas superiores
Ahora bien, normalmente los datos experimentales no presentan un ajuste perfecto a una recta, e
incluso las desviaciones obtenidas pueden ser muy significativas. Por ello, cuando se realizan las
aproximaciones comentadas, los resultados pueden ser muy diferentes y deben interpretarse con
cautela.
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Uno de los problemas de este procedimiento (al igual que en el convencional) es que la
concentracin inicial se emplea varias veces: en el mtodo convencional, tantas como valores de
temperatura y en ltimo con un nmero de veces igual al total de pares de datos concentracin-
tiempo. Esto puede incrementar el error de estimacin
En el mtodo convencional, esto puede evitarse no usando en el clculo de K este valor de C0
(mnimos cuadrados). En el mtodo desarrollado por Carstensen puede considerarse que se
desconoce el valor d eC0, y este se calcula por interaccin. De esta manera, la ecuacin puede
tratarse por regresin mltiple en forma logartmica.
10.8.3 ASPECTOS LEGALES: NORMAS ICH
El 1 de enero de 1998 entra en vigor una nueva normativa, elaborada por el Comit Internacional
de Armonizacin (ICH), relativa a las condiciones en las que han de llevarse a cabo los estudios de
estabilidad de nuevos principios activos y medicamentos, sin que en este momento se disponga de
las normas relativas a frmacos genricos, solicitudes de estudios clnicos y solicitudes abreviadas.
Esta normativa unifica los requerimientos de estabilidad exigidos para el registro de especiales de
la EU, EEUU y Japn (Grimm, 1995)
Estas normas se desarrollaron para las zonas climticas I y II, por lo que no cubre el registro ni la
exportacin a reas de las zonas III y IV
En el caso de frmacos nuevos, las normas establecen que las investigaciones se inician con
estudios de estabilidad acelerada empleando un lote de la sustancia. Con ellos se pretende
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determinar la estabilidad intrnseca de las molculas. El efecto de la temperatura se estudiara en
distintas condiciones con incrementos de 10 C (ej: 50 C, 60 C). La informacin de estabilidad
debe incluir los resultados de los estudios acelerados, as como n estudio de estabilidad a largo
plazo, realizados con al menos tres lotes elaborados a escala de planta piloto. Por otra parte, los
primero tres lotes obtenidos tras su aprobacin por las autoridades deben someterse a un estudio
de estabilidad a largo plazo. El periodo de almacenamiento trata de cubrir el almacenamiento,
transporte y posterior uso en las condiciones que se indican a continuacin:
- Estabilidad acelerada: 40 C 2 C/75% de humedad relativa 5%
Tiempo de anlisis: 3 y 6 meses
- Estabilidad a largo plazo: 25 C 2 C/60% de humedad relativa 5%
Tiempo de anlisis: 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24, 36, 48 y 60 meses
Para formar de dosificacin, el diseo del programa de estabilidad ha de basarse en el
conocimiento de las propiedades del principio activo y en la experiencia obtenida en los estudios
clnicos de la formulacin. La informacin de estabilidad deber incluir estudios acelerados y a
largo plazo, que tiene que realizarse con al menos tres lotes. Dos de los tres lotes debern
obtenerse al menos a nivel de planta piloto y el tercero puede ser menor (por ejemplo 25.000 a
50.000 comprimidos o capsulas). De igual forma que con los principios activos nuevos, con los tres
meros lotes elaborados tras la aprobacin deben realizarse estudios a largo plazo y acelerados.
En los ensayos tienen que evaluarse todos los parmetros susceptibles de ser modificados durante
el almacenamiento y que afecten a la calidad, seguridad y/o eficacia del medicamento. A su vez,
todos los mtodos empleados en la valoracin del principio activo han de estar validados. Cuando
se produzcan cambios significativos en los estudios acelerados, debern realizarse ensayos a30 C
2 C/60% de humedad relativa 5%.