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Fisiopatologia da Dor

Introduo

At a dcada de 60, no sculo passado, a dor era considerada uma resposta sensorial inevitvel leso tecidual. As outras
dimenses da experincia dolorosa, como componente afetivo, cognitivo, diferenas genticas, ansiedade e expectativa, eram
pouco valorizadas.
Nos ltimos anos, grandes avanos foram feitos na compreenso dos mecanismos que so subjacentes dor e no tratamento de
pessoas que se queixam de dor. O papel dos fatores externos ao organismo foi esclarecido.
Em 1965, a teoria de controle do porto de Melzack e Wall enfatizava o mecanismo neurofisiolgico que controlava a percepo
de um estmulo nociceptivo, integrando a aferncia, o processo de informao ascendente com a modulao descendente do
encfalo. Estas teoria, porm, no abrange as mudanas a longo prazo que podem ocorrer no sistema nervoso central, em
resposta ao estmulo nociceptivo.
Estudos fisiolgicos e comportamentais mostraram que a plasticidade ou aprendizado desempenham papel fundamental no
processo doloroso.
Algumas situaes clnicas de pacientes com dor deixam claro que o encfalo pode gerar dor na ausncia de impulsos perifricos
dos nociceptores ou da medula espinhal, por exemplo na dor de membro fantasma.
A melhor definio de dor a proposta pela IASP (International Association for the Study of Pain), em que a dor uma experincia
emocional, com sensao desagradvel, associada a leso tecidual presente, potencial ou descrita como tal.
A existncia de muitos tipos de dor pode ser compreendida pela identificao da nocicepo, da percepo dolorosa, do
sofrimento e comportamento doloroso. Subjacente a estas situaes clnicas, pode-se identificar substrato anatmico, fisiolgico e
psicolgico.
A nocicepo a deteco de leso tecidual por transdutores especializados ligados a fibras dos nervos perifricos do tipo A delta
e C.
Estes transdutores podem ser alterados por mudanas neurais ou inflamatrias no seu meio ambiente mais prximo, tendo seu
sinal amplificado ou inibido.
A percepo dolorosa freqentemente desencadeada por estmulo nocivo, seja uma leso ou uma doena em tecido somtico
ou tecido nervoso, perifrico ou central.
O sofrimento uma resposta negativa induzida por inmeros fatores, entre os quais esto a dor, o medo, estresse, perdas. A
linguagem da dor pode ser usada para descrever sofrimento, independente da causa, levando tanto o mdico como o paciente a
equvocos quanto ao motivo do mesmo. O sofrimento aparece quando a integridade fsica ou psicolgica do indivduo ameaada.
Nem todo sofrimento causado por dor, mas freqentemente ele descrito nestes termos.
O comportamento doloroso resulta de dor e sofrimento, como posturas ou atitudes que visam diminuir o desconforto. Eles so
observveis por terceiros e podem ser quantificados (figura 1).
Do ponto de vista temporal, a dor classificada como aguda ou crnica e, sob a ptica da fisiopatologia, descreve-se a dor como
associada a nocicepo, neuropatia ou desaferentao e



a de influncia pelo sistema nervoso simptico. Por vezes, um quadro aparentemente agudo, pelo tempo de desenvolvimento, tem
uma fisiopatologia que indica grande potencialidade para cronificao; os mecanismos fisiopatolgicos poucas vezes so
estanques, havendo freqentemente uma mescla de mecanismos com eventual predomnio de um deles.
Para que a compreenso seja simplificada e a didtica contemplada, os mecanismos sero descritos de maneira independente.

Componentes da dor
Figura 1



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Dor por Nocicepo

Na dor por nocicepo importante identificar os transdutores de sinal (nociceptores), as vias que conduzem o sinal e como ele
pode ser modulado, tanto por via neural como atravs de substncias endgenas e/ou exgenas.

Mecanismo perifrico
Transdutores de sinal - os nociceptores so transdutores encontrados nos tecidos superficiais, profundos e vsceras, que
anatomicamente se apresentam como terminaes nervosas livres. Sua principal caracterstica eletrofisiolgica o alto limiar de
excitabilidade. Quando um estmulo mecnico, trmico ou qumico intenso, potencialmente lesivo, aplicado ao organismo, os
nociceptores so ativados e uma informao de agresso encaminhada ao sistema nervoso central (figura 1).
Existem trs classes de nociceptores, os mecanonociceptores, que so sensveis a estmulos mecnicos; os termonociceptores,
sensveis a estmulos trmicos, e os nociceptores polimodais, que respondem a estmulos mecnicos, trmicos e qumicos.
Vias perifricas - a informao caminha por fibras com baixa velocidade de conduo do tipo A delta e C em direo medula
espinhal, atingindo-a atravs do gnglio da raiz posterior, em seu maior contingente. As fibras A delta conduzem a uma velocidade
entre 2,5 a 20 m.seg
-1
e as fibras C a uma velocidade menor que 2,5 m.seg
-1
.
Uma pequena parte das fibras pode alcanar a medula espinhal pelo corno da raiz anterior.
Mediadores algognicos e modulao perifrica - quando um estmulo intenso provoca leso tecidual, h desencadeamento de um
processo inflamatrio seguido de reparao tecidual.
As clulas lesadas liberam enzimas de seu interior, que no ambiente extracelular ciclizam cidos graxos de cadeia longa e atuam
sobre os cininognios, dando origem formao de cininas, principalmente a bradicinina, uma substncia alggena e vasoativa.
A partir da membrana celular pela ao da fosfolipase A libera-se cido araquidnico, que por ao da ciclooxigenase e
lipoxigenase origina, respectivamente, prostaciclinas, prostaglandinas, tromboxano e leucotrienos. A biossntese de
prostaglandinas, principalmente PGE2, promove diminuio do limiar de excitabilidade dos nociceptores, fazendo com que
estmulos menos intensos sejam capazes de estimul-los.
Os macrfagos e leuccitos polimorfonucleares liberam fatores solveis de regulao da fase aguda, as citocinas (interleucina 1,6
e fator alfa de necrose tumoral), que vo estimular as clulas endoteliais a iniciar o processo de adeso. Este processo faz parte
do mecanismo de migrao dos leuccitos para a rea lesada e libera selectinas, integrinas, fatores quimiotticos e xido ntrico.
As clulas do tecido lesado, juntamente com os macrfagos e neutrfilos, liberam diversas substncias oxidantes e enzimas, que
resultam na formao de espcies reativas de oxignio e nitrognio. Estas estimulam a produo de uma segunda gerao de
produtos, que tanto exercem funo reparadora (catalases para eliminar radicais livres, colagenases e esteromelisina com
atividade de reparo tecidual), como tambm mantm a inflamao com produo de citocinas e molculas de adeso.
Alm dessa resposta inflamatria tecidual, h tambm uma resposta inflamatria neurognica, com produo de vasodilatao e
extravasamento de protenas plasmticas e ao sobre as clulas inflamatrias com liberao de mediadores qumicos.
A estimulao dos nociceptores produz um reflexo axnico local, que libera substncia P, neurocinina A e peptdeo geneticamente
relacionado calcitonina. A vasodilatao e aumento da permeabilidade vascular so conseqncias da ao da substncia P e
resultam em produo de enzimas lisossmicas, prostaglandina, interleucina 1 e 6, alm de sntese de xido ntrico pelo endotlio
vascular. Estes fatores contribuem tanto para a manuteno da inflamao como para a sensibilizao dos nociceptores.
Os mediadores inflamatrios agem sinergicamente, aumentando a sensibilidade dos nociceptores, com conseqente reduo de
seu limiar de excitabilidade (figura 2).
Esta srie de eventos que se segue a uma leso tecidual conhecida como sensibilizao perifrica. A sensibilizao perifrica
um mecanismo muito complexo e menos elucidado que a sensibilizao central; entretanto, alguns fenmenos ligados aos
receptores parecem mediar a transduo neuroqumica da nocicepo, tanto perifrica como centralmente (figura 3).




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Em geral, mediadores inflamatrios interagem com canais inicos de membrana, tipo voltagem-dependentes (canais de sdio,
potssio e clcio), canais inicos operados por receptor (receptor colinrgico e nicotnico), com receptores associados a tirosino-
cinase ou com receptores de membrana acoplados protenas regulatrias denominadas protenas G, como ocorre com os
receptores de prostaglandinas e bradicinina.
A inflamao parece ter ainda um outro papel sobre os nervos perifricos. H uma classe de aferentes primrios no-mielinizados
que normalmente no so sensveis a estmulos trmicos e mecnicos intensos; entretanto, em presena de sensibilizao
inflamatria ou qumica, tornam-se responsivos, despolarizando-se vigorosamente, mesmo durante movimentos normais. Estes
receptores foram identificados em diversas espcies animais e so denominados nociceptores silentes (figura 4).
Outros fenmenos ocorrem nos terminais perifricos em vigncia da reao inflamatria. Alm do fenmeno de sensibilizao, que
tende a ampliar a informao nociceptiva, existe

Transmissores, mediadores e
outros fatores envolvidos na
gerao da nocicepo nas
terminaes nervosas das fibras
C
Figura 2
Transduo neuroqumica
da nocicepo
Cousins MJ & Sidall P 11
th
WC
Anesthesiologists 73-81, 1996.
Figura 3



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um mecanismo de modulao inibitria mediado por receptores opiides perifricos. Estes receptores esto localizados nas
terminaes nervosas sensoriais e quando ativados diminuem a excitabilidade dos terminais sensoriais bem como a liberao de
substncias excitatrias, como a substncia P. Os ligantes endgenos dos receptores opiides perifricos so a endorfina, as
encefalinas e dinorfinas, que se encontram em clulas relacionadas imunidade, como linfcitos T e B, moncitos e macrfagos.
Estes peptdeos opiides localmente produzidos e liberados podem ocupar os receptores nas terminaes nervosas, produzindo
analgesia (figura 5). Quando h persistncia de reao inflamatria, o nmero de receptores opiides aumenta, indicando que a
inflamao estimula o transporte axonal de receptores para a periferia; esto a presentes receptores mu, delta e kappa. Estudos
recentes mostraram que o acesso de opiides aos receptores perifricos facilitado pela inflamao por ruptura do perineuro, uma
cobertura normalmente quase impermevel que recobre as fibras nervosas perifricas.



Mecanismo medular
Vias no sistema nervoso central - na medula espinhal, os aferentes primrios fazem sinapse nas lminas I, II e V, assim
designadas pela classificao de Rexed. A lmina I ou camada marginal do corno posterior da medula espinhal o centro de
recepo da informao que chega da periferia. Seus neurnios fazem sinapses com os neurnios da lmina II (substncia
gelatinosa de Roland) que possuem uma funo inibitria e os sinais so retransmitidos atravs dos neurnios da lmina V em
direo ao tlamo e crtex.
Aps deixarem a lmina V, os neurnios cruzam a linha mdia da medula espinhal e dirigem-se para o tlamo atravs do fascculo
ntero-lateral, que contm os feixes espinotalmico e espinorreticular. Antes de penetrar na substncia cinzenta, as fibras que
entram atravs do corno dorsal ascendem e descendem alguns segmentos (cerca de trs) formando o trato de Lissauer, que
parece desempenhar importante papel em algumas formas de dor, em que fibras autonmicas esto envolvidas. Uma vez
integrado neste sistema medular, o impulso nociceptivo caminha por feixes ascendentes.
Sensibilizao perfifrica.
Figura 4
Mecanismo perifrico opiide
GRD: glnglio da raiz dorsal; T:
linfcito T; linfcito B; MF:
magrfagos; M: moncitos
Figura 5



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Em situaes patolgicas, quando h leso dos feixes ascendentes e o impulso impedido de transitar por estas vias, contribuem
para a conduo do estmulo os feixes espinocervicotalmico e fibras ps-sinpticas da coluna dorsal.
O feixe espinotalmico dirige-se ao tlamo para o complexo ventrobasal, ncleo posterior e ncleos intralaminares; as informaes
processadas nestas reas so transmitidas ao crtex.
O feixe espinorreticular vai formao reticular e a diversas reas possuem papel relevante, como o ncleo gigantocelular e
formao reticular bulbar adjacente, formao reticular mesenceflica, substncia cinzenta periaquedutal e ncleo da rafe (figura
6).























Alm dos sistemas ascendentes, existe um sistema descendente, que se origina no crtex e na formao reticular, desce
anatomicamente pelo funculo dorsolateral e faz sinapse com os neurnios da lmina II na medula espinhal. Este um sistema
com funo inibitria (figura 7).
Mediadores e modulao na medula espinhal - estudos farmacolgicos forneceram tambm importante subsdio na identificao
de neurotransmissores e neuromoduladores envolvidos no processo doloroso no corno dorsal da medula espinhal. Sabe-se que
grande nmero de receptores est envolvido na transmisso dolorosa. Estes receptores esto localizados pr e ps-
sinapticamente na terminao central do aferente primrio nociceptivo. So observados

Sistemas inibitrios
centrais
Figura 7

Vias ascendentes
Da dor
Figura 6



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em posio pr-sinptica receptores opiides mu/delta, kappa, GABA b, alfa-2 adrenrgicos, neurocinina 1 e 5HT2. Na posio
ps-sinptica encontram-se receptores GABAa,b, AMPA, NMDA, mu, mu/delta, alfa-2 adrenrgicos, 5HT1b, adenosina. A riqueza
de neurotransmissores, neuromoduladores e receptores da sinapse entre aferente primrio e neurnio do corno dorsal da medula
espinhal faz prever a importncia e complexidade da rea (figura 8).
A transmisso excitatria no sistema nervoso central feita principalmente pelo glutamato e secundariamente pelo aspartato,
chamados genericamente de aminocidos excitatrios. Em muitas sinapses, a liberao de glutamato conjunta com a liberao
de substncia P e neurocininas, que so designadas neuromoduladores.
A freqncia e durao dos estmulos conduzidos at a medula espinhal determinam fenmenos de nocicepo com finalidade
biolgica ou sua transformao em quadros patolgicos.
Um dos principais fenmenos que ocorrem nesta regio a sensibilizao central.
Sensibilizao central - a sensibilizao central induzida ou desencadeada por impulsos sensoriais veiculados pelas fibras
amielnicas C. Estas fibras terminam nas camadas mais superficiais do corno dorsal da medula espinhal e so caracterizadas por
sua capacidade de produzir potenciais excitatrios ps-sinpticos lentos. As fibras A de baixo limiar de excitabilidade produzem
potenciais excitatrios ps-sinpticos que duram alguns milissegundos, enquanto os aferentes de pequeno calibre produzem
potenciais lentos que podem durar at 20 segundos.
Os potenciais excitatrios ps-sinpticos rpidos so mediados pela ao excitatria do glutamato sobre receptores ionotrpicos,
conhecidos como AMPA. Estes receptores uma vez estimulados possibilitam uma corrente inica para dentro da clula de curta
durao. Os potenciais excitatrios ps-sinpticos lentos, produzidos pelas fibras de fino calibre, so mais complexos, exibindo
trs componentes. Inicialmente, podem tambm ser desencadeados pela ao do glutamato sobre os receptores AMPA, durando
cerca de milissegundos; a seguir, aparece um segundo componente, que sensvel aos antagonistas do receptor NMDA (N-metil-
D-aspartato) e dura cerca de cinco segundos. O terceiro componente, que o mais prolongado, resistente aos antagonistas do
receptor NMDA e parece ser mediado por taquicininas, como substncia P ou neurocinina A.
A substncia P e a neurocinina A esto presentes nos terminais centrais dos aferentes C e coexistem com glutamato nos mesmos
neurnios. Quando uma fibra C estimulada, ela pode teoricamente liberar ambos os grupos de neurotransmissores, os
aminocidos excitatrios e os neuropeptdeos. H evidncias de que poderia haver um mecanismo de controle pr-sinptico, que
permitiria a liberao de apenas um tipo de neurotransmissor.
Uma vez liberado, o glutamato pode agir em trs tipos de receptores: AMPA, NMDA e metabotrpicos. As taquicininas podem agir
nos receptores NK1 e NK2, sendo que a substncia P tem grande afinidade pelo NK1 e a neurocinina A pelo NK2 (figura 9).
O receptor NMDA est associado a um canal inico e pode ser bloqueado por magnsio; assim, quando o glutamato liga-se a ele,
a corrente inica resultante pequena. Se, entretanto, ocorrer estmulo prolongado e/ou repetitivo, o magnsio retirado do canal
inico, permitindo, alm da entrada de sdio, a de clcio, produzindo no s despolarizao da clula ps-sinptica,

Neurotransmissores e
neuromoduladores
espinhais
Figura 8



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como tambm estimulao de segundo mensageiro intracelular.
O glutamato ativa tambm receptores metabotrpicos, que podem aumentar indiretamente o influxo de clcio e ativar enzimas
intracelulares atravs da fosfolipase C.
Os receptores de neurocininas esto acoplados a protenas G, sendo tambm capazes de ativar a fosfolipase C.
O aumento do clcio intracelular provoca uma ampla gama de efeitos, que incluem a ativao de cinases proticas, como a
proteinocinase C e outras enzimas, como a xido ntrico sintetase. A ativao destes outros sistemas enzimticos pode resultar em
alterao da excitabilidade da membrana por perodos prolongados.
Existem evidncias diretas sobre o envolvimento do receptor NMDA na ativao e inicializao da sensibilizao central. A
administrao de antagonistas do receptor NMDA evita o desenvolvimento de sensibilizao central em resposta a estmulos que
normalmente o fariam. Os antagonistas das taquicininas tambm so efetivos em prevenir a sensibilizao central. A preveno da
elevao do clcio intracelular eficaz em evitar a sensibilizao central, assim como a inibio da fosfolipase C, xido ntrico
sintetase e proteinocinase C.




















Observou-se, recentemente, que o bloqueio dos receptores de cido gama-aminobutrico (GABA) e de glicina na medula espinhal
produzia aumento da excitabilidade, qualitativamente idntico ao produzido pelos impulsos conduzidos pelas fibras C (figura 10).
Estes fatos levantam a possibilidade de que diversos mecanismos podem manter um aumento da excitabilidade da membrana,
desencadeada pela atividade do nociceptor. Eles incluem a somao temporal dos potenciais excitatrios lentos, reduo da
inibio tnica e elevao do clcio intracelular ou ativao da fosfolipase C e proteinocinase C.
Sensibilizao Central
Figura 10

Ao do glutamato nos
diferentes receptores
Figura 9



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A reao inflamatria perifrica altera tambm as respostas dos neurnios da medula espinhal. Isto foi demonstrado de forma
cabal em neurnios nociceptivos no-especficos (wide dynamic range - WDR) da medula espinhal. Estes neurnios recebem
impulsos tanto de nociceptores como de mecanorreceptores de baixo limiar. Assim como ocorre com os aferentes nociceptivos, a
inflamao perifrica diminui o limiar de excitabilidade destes neurnios medida que a intensidade e durao da reao
inflamatria progridem.
Outra alterao importante o aumento do campo receptor perifrico, que pode ser interpretado como aumento da sensibilidade
dos neurnios da medula espinhal a impulsos subliminares captados na periferia do campo receptor do nociceptor, esta alterao
do campo receptor o substrato da hiperalgesia secundria, ou seja, uma rea que circunda a reao inflamatria nos tecidos
afetados (rea de hiperalgesia primria).
Uma vez desencadeada, a sensibilizao central persiste por perodo prolongado, mesmo com o desaparecimento da causa
inicial. Alguns frmacos podem prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, como a morfina.
In vivo, a morfina capaz de prevenir o desenvolvimento de excitabilidade central aumentada, em doses abaixo daquelas
necessrias para inibir a nocicepo; entretanto, doses muito maiores so necessrias para reduzir a excitabilidade central, uma
vez que ela esteja estabelecida. A morfina tem ao pr e ps-sinptica. Pr-sinapticamente, a morfina bloqueia a liberao de
neurotransmissor por inibio dos canais de clcio atravs da proteinocinase A.
Na membrana ps-sinptica, ela ativa canais de potssio, prevenindo a despolarizao progressiva necessria para remover o
bloqueio exercido pelo magnsio nos canais ligados ao receptor NMDA.
Os antagonistas do receptor NMDA so efetivos tanto na preveno do desenvolvimento de sensibilizao central como na
reduo da excitabilidade quando a sensibilizao central j est estabelecida.
A principal implicao clnica decorrente deste complexo mecanismo fisiopatolgico que parece ser mais vantajoso prevenir o
desenvolvimento de sensibilizao central do que tratar a dor aps seu estabelecimento. Este o racional das diversas tticas
empregadas na analgesia preemptiva.














Neuroplasticidade - os neurnios tm a capacidade de transmitir, inibir e avaliar informaes, mas tambm de armazen-las por
longos perodos (figura 11). A compreenso deste fenmeno, que nada mais do que o mecanismo subjacente da memria, e a
possibilidade de correlacion-lo com outras funes do sistema nervoso, possibilitou o entendimento de diversas modificaes
desencadeadas pela nocicepo. O fenmeno fundamental o aumento da fora sinptica induzida por uso.
A plasticidade sinptica no hipocampo um modelo celular largamente estudado de aprendizado e memria e estudos recentes
sugerem que mecanismo similar aplicvel nas vias nociceptivas, podendo ser responsvel por algumas formas de hiperalgesia,
alodinia e analgesia.
A descoberta da plasticidade sinptica no sistema nociceptivo forneceu um conceito relativamente simples para explicar diversos
fenmenos clnicos relevantes. A capacidade do encfalo em transformar experincias transitrias em memria foi atribuda
modificao atividade-dependente na fora sinptica - LTP (long term potentiation). Embora o mecanismo de induo e
manuteno de LTP possa variar entre diferentes tipos de sinapses, ele apresenta pontos em comum na maioria das sinapses
glutamatrgicas no sistema nervoso central.
A estimulao eltrica de fibras nervosas pr-sinpticas em freqncias relativamente altas (20-200Hz) por alguns segundos induz
LTP, envolvendo neste mecanismo vias de transduo do sinal dependentes do clcio. Um aumento transitrio, porm significativo
de Ca++ ps-sinptico necessrio e suficiente para induo de LTP.
Na maioria das sinapses glutamatrgicas, este fenmeno pode ser conseguido por influxo de clcio atravs dos canais do receptor
N-metil aspartato (NMDA); entretanto, canais de clcio voltagem-dependente, canais de clcio do receptor AMPA ou liberao de
clcio dos estoques intracelulares (por exemplo, pela ativao dos receptores metabotrpicos do tipo I) podem tambm estar
envolvidos.
Foram identificadas sinapses no sistema nervoso central que possuem receptores de glutamato do tipo NMDA sem possuir os do
tipo AMPA. Como o Mg++ bloqueia de forma voltagem-dependente o canal inico do receptor NMDA, se glutamato for liberado
nesta sinapse no h aparecimento de correntes ps-sinpticas. Somente quando o estmulo for de grande intensidade e durao
mais prolongada que posterior estimulao pr-sinptica resultar em atividade ps-sinptica. Esta transformao de sinapses
silentes em sinapses ativas ocorre por insero de receptores AMPA, funcionalmente ativos. Este fenmeno observado em
PLASTICIDADE DO SNC
MODIFICAO
FUNCIONAL
REGENERO
ANATMICA
ARMAZENAMENTO DA
MODIFICAO
Neuroplasticidade
Figura 11



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modelos de estimulao que induzem LTP. Assim, a LTP pode ser atribuda a um nmero aumentado e/ou funo aumentada de
receptores ps-sinpticos AMPA e NMDA.
Outros fenmenos importantes, como a ativao intensa de um conjunto de sinapses, pode facilitar a induo de LTP em conjunto
independente de sinapses adjacentes. Isto observado por ativao intensa e simultnea de sinapses convergentes, sendo
considerado uma analogia celular de aprendizagem associativa e condicionamento clssico. Esta plasticidade heterossinptica
pode decorrer da difuso de Ca++ das sinapses ativas para as sinapses vizinhas inativas, ou atravs de ondas de Ca++ liberadas
de estoques intracelulares ou ainda por propagao retrgrada do potencial de ao na rvore dendrtica.
Inversamente, a transmisso sinptica pode tambm ser deprimida por longos perodos de tempo (LTD - long term depression),
assim como uma LTP estabelecida pode ser despontecializada por uma estimulao sustentada condicionante de baixa freqncia
(1-2 Hz por 15 minutos). Esses fenmenos de LTD e despotencializao requerem uma elevao moderada do Ca++, menor que
a necessria para induo de LTP. O conceito de plasticidade uso-dependente dos neurnios uma ferramenta rica e verstil para
modificar a funo de redes neuronais, de maneira rpida e reversvel.
A hiperalgesia e alodinia aps trauma, inflamao ou leso nervosa aguda, so ao menos em parte causadas por aumento da
sensibilidade dos neurnios do corno dorsal da medula espinhal estimulao sensorial - sensibilizao central, que pode em
muitos aspectos ser explicada pela LTP na via nociceptiva.
No corno dorsal da medula espinhal, a ativao simultnea de mltiplos receptores (NMDA, neurocinina 1 e 2 e receptor mGlu)
necessria para induo de LTP, tanto por estimulao eltrica tetnica (modelo experimental) como por estmulo nocivo natural.
Esta estimulao provoca um aumento significativo e transitrio do Ca++ em neurnios do corno dorsal. O bloqueio dos receptores
NMDA, de neurocinina ou mGlu, evita a induo de LTP espinhal, mas no sua manuteno (quando j instalada) ou a
transmisso normal. Correspondentemente, o bloqueio destes receptores evita a sensibilizao central e hiperalgesia induzidas
por aferncia ps-trauma, inflamao ou leso nervosa aguda, mas no bloqueia sua manuteno ou dor aguda.

Dor Neuroptica e Central




Normal
Degenerao
proximal
Sensibilizao
neuronal
Brotamento
reforo de
sinapse
Ampliao do
campo
receptivo
A leso aguda de um nervo perifrico raramente produz dor imediatamente; assim, cortar ou comprimir um tronco nervoso produz
uma descarga intensa dos axnios afetados, sentida eventualmente como um forte choque. Alguns dias depois, dor em queimao
e sensibilizao a estmulos mecnicos no-nociceptivos podem aparecer no local da leso, com irradiao para a rea
correspondente do nervo afetado (figura 12).

Leso perifrica
Estudos experimentais demonstraram que a ponta de um neurnio em regenerao, num nervo perifrico, contm numerosos
brotos de pequeno dimetro, que se originam de todas as classes de neurnios. Estes axnios em regenerao apresentam
descargas espontneas, possivelmente causadas pela permeabilidade inica aumentada nos brotos. Se esse padro de
regenerao interrompido por qualquer motivo, forma-se um neuroma.
Os brotamentos dentro de um neuroma so sensveis a estmulos mecnicos e a excitao pode ocorrer e ser mantida por
estimulao cruzada entre axnios prximos. As clulas do gnglio da raiz dorsal podem tambm tornar-se espontaneamente
ativas, representando outra fonte potencial de descarga anormal proximal leso tecidual.
Embora os neurnios normais exibam pouca sensibilidade a estmulos qumicos, aps leso nervosa experimental em ratos
observou-se que o axnio em regenerao na rea de seus brotos tornava-se sensvel s catecolaminas exgenas ou endgenas.
Este efeito parece ser mediado por receptores alfa-adrenrgicos existentes na fibra em regenerao.
Dois tipos diferentes de canais de sdio foram encontrados em neurnios sensoriais. O primeiro tipo sensvel tetrodotoxina
(toxina extrada de um peixe), e o segundo tipo insensvel a ela. Os canais de sdio sensveis tetrodotoxina so responsveis
pelo incio do potencial de ao e existem em todos os neurnios sensoriais. Em contraste, os canais de sdio insensveis
tetrodotoxina so encontrados somente nos neurnios sensoriais nociceptivos. Eles tm uma cintica de ativao e desativao
mais lenta do que os sensveis e esto envolvidos em estados patolgicos. Aps leso de um nervo, ambos os tipos de canal de
sdio comeam a se acumular no neuroma e ao longo do axnio, resultando em focos de hiperexcitabilidade e potenciais de ao
ectpicos. Este mecanismo fisiopatolgico explica o quadro clnico de dor espontnea, independente de estmulo e o racional do
tratamento com bloqueadores de canal de sdio (por exemplo, anticonvulsivantes e anestsicos locais).
Repercusses centrais das
neuropastias perifricas
Figura 12



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A leso perfrica resulta em alteraes no somente no local da leso, mas tambm no corno dorsal da medula espinhal. A
induo de degenerao transganglionar no corno dorsal da medula espinhal est associada ao desaparecimento dos
neuropeptdeos contidos no aferente primrio ou em modificao da sinapse o aferente primrio e o neurnio do corno dorsal da
medula espinhal. Com a modificao ocorre aumento da proteinocinase C no terminal pr-sinptico e conseqente diminuio de
calcineurina (fosfatase reguladora da protena clcio-calmodulina), resultando em aumento do fluxo atravs dos canais de clcio
tipo N, voltagem-sensveis. H tambm aumento de imunofilinas, que tambm diminuem a calcineurina e aumento da efetividade
da sinapsina, fosfoprotena da vescula sinptica. Todas estas alteraes tm como efeito final comum o aumento do influxo de
clcio pelos canais voltagem-sensveis e conseqente aumento da liberao de neurotransmissor excitatrio, com diminuio da
efetividade dos mecanismos inibitrios opiides endgenos.

Leses centrais
Leses entre o gnglio da raiz dorsal e a medula espinhal causam modificaes significativas no corno dorsal da medula e em vias
nociceptivas mais centrais. Aps uma rizotomia, os neurnios do corno dorsal correspondente desenvolvem uma atividade
espontnea, irregular e os campos sensoriais receptivos se reorganizam de maneira anmala. Aps alguns meses, atividade
anormal pode ser detectada at no tlamo, evidncia que a atividade anormal retransmitida para o sistema nervoso central.
Quando a via nociceptiva est funcionando normalmente, os neurnios do corno dorsal da medula espinhal recebem impulsos do
aferente primrio. A despolarizao dos neurnios de projeo do corno dorsal da medula espinhal determinada no s pelo
impulso excitatrio que eles recebem mas tambm pelos impulsos inibitrios, que podem ser segmentares ou descendentes. Estes
neurnios processam e transmitem a informao dos estmulos perifricos para o encfalo.
Assim, a inibio aumentada vai reduzir a atividade no corno dorsal e funcionar como um porto medular. A leso do nervo
perifrico, ao reduzir a aferncia, pode diminuir a quantidade de controle inibitrio. Quando ocorre o fenmeno de desinibio no
corno dorsal da medula espinhal, pode-se observar reduo dos receptores GABA e opiides, aumento da atividade de
colecistocinina, um inibidor endgeno dos receptores opiides, aumento da atividade dos canais de clcio voltagem-sensveis.
Observam-se tambm alteraes histolgicas, como morte neuronal de neurnios inibitrios da lmina II de Rexed.
Os impulsos contnuos para o corno dorsal da medula espinhal, como resultado da despolarizao espontnea das fibras C,
causam sensibilizao dos neurnios do corno dorsal, que aumentam sua excitabilidade da mesma maneira como respondem a
impulsos nociceptivos intensos e contnuos.

Wind up
Este fenmeno uma forma de plasticidade de curta durao que ocorre no corno dorsal da medula espinhal. Pode ser observado
durante estimulao eltrica de fibras C (0,3-3Hz), em resposta aos primeiros 10-20 estmulos, o potencial de ao de alguns
neurnios de largo espectro (wide dynamic range - WDR) aumenta progressivamente. O wind up estudado em ausncia de
sensibilizao central, sendo uma caracterstica normal das propriedades codificadas de alguns neurnios WDR e no uma
expresso de sensibilizao central. O wind up no nem necessrio nem suficiente para induo de sensibilizao central ou
hiperalgesia.
Entretanto, o wind up pode facilitar a induo de LTP (long term potentiation) em sinapses de fibras C, por uma despolarizao
ps-sinptica progressiva, aumentando o influxo de clcio tanto atravs dos receptores NMDA como dos receptores dos canais de
clcio voltagem-sensveis.
A durao prolongada dos potenciais evocados pela estimulao das fibras C permite que ao ocorrer estmulo repetitivo haja
somao temporal dos potenciais lentos. Essa somao de potenciais lentos responsvel pelo fenmeno de wind up, ou seja,
um aumento progressivo no nmero de potenciais de ao produzido nos neurnios da medula espinhal por impulso repetido nas
fibras C. Durante esse fenmeno, h influxo de clcio para dentro da clula atravs de canais inicos voltagem-dependentes.
Os mecanismos potenciais de neuroplasticidade central incluem wind up, LTP, recrutamento (expanso do campo receptor dos
neurnios do corno dorsal da medula espinhal), expresso imediata de genes precoces (por exemplo, c-fos), toxicidade excitatria
(atividade excessiva dos neurnios resultando em leso de interneurnios inibitrios) com conseqente desinibio.
Estes processos possuem como efetores neuroqumicos os aminocidos excitatrios, glutamato e aspartato, estimulando o
funcionamento dos receptores NMDA e aumento intracelular de clcio. O clcio elevado ativa a proteinocinase C, que fosforila
canais inicos com suplementar aumento da condutncia ao clcio criando um crculo vicioso de difcil interrupo.

Dor de manuteno simptica
Em alguns pacientes, a dor espontnea, independente de estmulo, mantida pelo sistema nervoso simptico.
Aps leso nervosa parcial, axnios lesados e ntegros comeam a apresentar brotamento de receptores alfa-adrenrgicos, que os
tornam sensveis a catecolaminas circulantes e a norepinefrina liberada dos terminais simpticos ps-ganglionares. A leso
nervosa tambm induz brotamento de axnios simpticos no gnglio da raiz dorsal, onde eles formas "cestas" em torno de corpos
celulares de neurnios sensoriais e podem constituir o mecanismo pelo qual a atividade simptica estimula fibras sensoriais.
Os principais mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na nocicepo, dor neuroptica, central e de manuteno simptica foram
descritos neste captulo. Eles derivam de modelos experimentais e observao clnica, sendo a principal ferramenta necessria
para o tratamento racional das sndromes dolorosas.

Leitura Recomendada



Sociedade Brasileira de Anestesiologia Curso de Ensino Distncia 2002 11

1. Besson JM. The neurobiology of pain. Lancet 1999. 353:1610-1615.
2. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain. Lancet 1999;353:1959-1964.
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