Principios de farmacologa

Qumica medicinal, Clase 2

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Algunos grupos issterosResolucin tarea:

Log P
diazepam 2,8
lorazepam 1,49

Lorazepam es ms hidrosoluble que diazepam, porque posee un grupo hidroxilo que
puede formar puentes de hidrogeno; mientras que en el diazepam no se puede.

Estructuras:

DIAZEPAM LORAZEPAM







Diferencias:
Amina terciaria Anima secundaria
En el C3 NO posee grupo hidroxilo En el C3 posee grupo hidroxilo
Posee un CH3 unido al N NO posee CH3 unido al N
En el C5 posee un benceno En el C5 posee un benceno con un Cl

*Algunas benzodiacepinas (medicamentos psicotrpicos que actan sobre el SNC, con
efectos sedantes e hipnticos, ansiolticos, anticonvulsivos, amnsicos y miorrelajantes (relajantes
musculares): Lorazepam, Diazepam, Amprazolam, Clorazepam, Clordiazepoxido, Midazolam,
Flunitrazepam, etc. (alrededor de 15 en Chile)
El Clordiazepoxido fue la primera benzodiacepina.

El diazepam atraviesa rpidamente la barrera hematoenceflica y se distribuye en tejidos
adiposos.
Si el Lorazepam no tuviera el cloruro del carbono 5, se podra decir que es un metabolito (todava
aporta al efecto farmacolgico, se enlaza al mismo receptor) activo del Lorazepam.

*Antes de conjugarse un frmaco, por ejemplo benzodiacepinas con glucuronidos, tienen que
hidroxilarse. Entonces cada vez que las enzima glucoronil transferasa encuentra un OH, NH, SH
libre, en vez de agregar un protn lo cambia por un glucuronido. Esto provoca que la molcula se
desactive (metabolito inactivo), y a dems de eso los glucuronidos son grandes y muy
hidrosolubles, eliminndose por la orina.

Conocer los log P nos va a dar una idea de la capacidad de un frmaco de atravesar la membrana,
por ejemplo, hacia el sistema nervioso central. Mientras ms liposoluble sea una molcula ms
probabilidad tiene de atravesar la barrera hematoenceflica.
Pero si esta liposubilidad es demasiado elevada se corre el riesgo de que se redistribuya a tejidos
insensibles como le pasa al diazepam.
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En un artculo de epilepsia del ao 2009: se habla de que el diazepam tiene una vida media
intracerebral de 15 a 30 minutos; el Lorazepam con el Midazolam (menos lipoflico que el
Lorazepam) tienen una vida media intracerebral de 12 horas. Esto quiere decir, que si una persona
esta convulsionando y estos medicamentos son administrados va intravenosa son capaces de
frenar la crisis, se tiene asegurado de que el Lorazepam no se va a escapar del cerebro, sino que va
a quedar all.
Antiguamente, el diazepam era el frmaco de primera eleccin para el tratamiento de estado
convulsivo, pero luego de estudios farmacolgicos se descubri que la crisis mejoraba con
Lorazepam.

Las benzodiacepinas no inducen el coma, o sea la persona puede tomarse la sobredosis que quiera
y no se va a morir, a menos que se mezcle con alcohol u otra sustancia.



Log P P
Anlodipino 2,76 547
nifedipino 2,40 251

Anlodipino es ms liposoluble que el nifedipino, por tanto, puede atravesar la barrera y se
puede utilizar en el tratamiento de la migraa para aumentar la oxigenacin del cerebro.


Un estudio con barbitricos:







BARBITAL SECOBARBITAL TIOPENTAL
pka 7,8 pka 7,9 pka 7,6
1 52 580



Se dice que tienen, ms o menos, un mismo pka. Cuando pertenecen a una misma familia qumica
no debera variar tanto. Pero si pueden variar en los coeficientes de particin (P) (nmeros
enteros.
El experimento consista en inyectar estos medicamentos para evaluar su absorcin en el
estomago al cabo de 1 hora como % dosis, entonces se observo que el que mejor se absorbe es el
que tiene un mayor coeficiente de particin o un mayor log P, en este caso el tiopental.
A un mismo rango de pka, el que manda para atravesar la membrana es el log P.
Si estn en un mismo rango de log P, el que manda para atravesar la membrana es la porcin no
ionizada de un frmaco.

NH
NH
O
O
O
O
O
O
NH
NH
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La gran diferencia entre el secobarbital con el tiopental es que el tiopental posee una azufre (S) en
su estructura. El barbital es mas hidrosoluble porque sus cadenas son ms cortas; en general, cada
vez que se vean molculas con cadenas largas van a ser mas liposolubles.






















Log P: logaritmo del coeficiente de particin en un sistema bifsico (ej. n-octanolagua,
log P o/w), definido como la concentracin del compuesto en fase 1 dividido por la
concentracin del frmaco en fase 2

N-octanol/agua: Propiedades donantes de enlace de H, y aceptoras de OH.
Buena correlacin para predecir enlaces a protenas plasmticas y para interaccin con
membranas de alta concentracin proteica.

Mtodos: TLC, HPLC, HPLC en gradiente de solventes, cromatografas en membranas artificiales.







El rol de la lipofilicidad en la determinacin de la afinidad y la actividad funcional para ligando
de receptores 5-HT2a (son receptores de serotonina)
Este receptor es muy importante en el estudio de frmacos anti psicticos.




TAREA: comprender cuales son los objetivos ms comunes para disear un pro frmaco.
En Siveduc hay una gua de ejercicios que les pueden facilitar la lectura del artculo.







Revista: NATURE REVIEWS DRUG DISCOVEY, 2008 7: 255-270


Preguntas en siveduc


Drug Discovery Today Technologies Vol 1 (4):2004

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Bioisosterismo

Friedman lo utiliza para describir el fenmeno por el que dos compuestos de estructuras
relacionadas presentan propiedades biolgicas semejantes.

La variacin se puede dar entre grupos diferentes o iguales en la tabla peridica.

La similitud entre las molculas van a hacer que presenten la misma conformacin espacial y que
tengan la misma afinidad por un mismo receptor; es lo que se llama un reemplazo bioisostrico.

Algo que pille en Web:
--En trminos bioqumicos se denomina un bioisostero a un "grupo qumico o sustituyente" con
similares propiedades qumicas que el grupo al que pretende reemplazar en una molcula. As, la
molcula conserva sus propiedades biolgicas sin cambiar significativamente su estructura
qumica. Ej: El grupo -Cl puede ser reemplazado por un -CF3 (trifluorometilo) en una molcula sin
cambiar significativamente su estructura qumica y producir un efecto biolgico similar ya que el
trifluorometilo es un "Bioisostero" del Cloro y al cambiarlo en una molcula medicamentosa no
producira mayor cambio en su estructura qumica. Los Bioisosteros se usan harto en el diseo de
principios activos ya que no producen grandes cambios moleculares, pero si pueden mejorar la
afinidad por un receptor determinado o cosas por el estilo... en forma sencilla es un grupo qumico
con propiedades similares a otro grupo y que por tanto lo puedes reemplazar en la molcula
disminuyendo o aumentando una accin determinada (como por ejemplo, al reemplazar un grupo
por uno de sus bioisosteros podras eventualmente hacer que la molcula sea resistente al
metabolismo enzimtico y que a la vez no pierda la afinidad por el receptor biolgico.--


Isosterismo

Langmuir (1919) utiliza el trmino isosterismo para describir la semejanza en propiedades fsicas y
qumicas que presentan una serie de iones y molculas que contienen el mismo nmero de
tomos y electrones de valencia.

Si comparamos el diazepam (que presenta un cloruro) con el bromazepam (que presenta un
bromo), notamos que presentan una diferencia en su sustitucin. Sin embargo tanto el Cl como Br
se encuentran en el grupo 7 de la tabla de los elementos, lo que quiere decir que las molculas de
cada frmaco presentan sustituciones que son parecidas en los electrones de valencia.
Se deduce que el isosterismo es el cambio, por ejemplo de elementos que estn en el mismo
grupo.
Diazepam Bromazepam








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Algo que pille en Web:

--Se le llama issteros a todas aquellas moleculas o iones con el mismo nmero de tomos y/o el
mismo nmero de electrones de valencia.
Algunos ejemplos de issteros son:
sodio e hidrogeno
dixido de carbono (CO
2
) y xido nitroso (N
2
O)
azufre y carbono
Tpicamente se suelen identificar como issteros a aquellos tomos, iones o moleculas que tienen
idnticas capas electrnicas externas, esta definicin ha sido ampliada en los ltimos tiempos para
incluir grupos funcionales que sulen producir actividades biolgicas similares. Parte de la evidencia
que valida esta nocin fue la observacin de propiedades fsicas y qumicas similares en pares de
compuestos como el benceno y tiofeno, tiofeno yfurano e inclusive benceno y piridina.
Un compuesto biolgico que contiene un isstero es llamado bioisstero. Este trmino es utilizado
con mucha frecuencia en el diseo y elaboracin de drogasya que en ocasiones el bioisstero
puede ser reconocido y aceptado por el organismo aunque sus funciones pueden ser diferentes en
comparacin con el compuesto "padre".--


Ley de desplazamiento de hidruros de Grimm

Un tomo es isostrico con la especie que resulta al aadir un hidrgeno y dos electrones
(hidruro) al tomo que precede en el sistema peridico.
Se puede reemplazar por ejemplo un O por un NH o un CH2.

C N O F Ne

CH NH OH FH

CH2 NH2 OH2

CH3 NH3

CH4

Existen muchos ejemplos de isosterismo para estos casos como: antidepresivos tricclicos (revisar)

Amitriptilina Imipramina Clomipramina









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S
N
Los antidepresivos tricclicos son un grupo de medicamentos antidepresivos que reciben su nombre
de su estructura qumica, que incluye una cadena de tres anillos. Los tricclicos son uno de los ms
importantes grupos de frmacos usados en el tratamiento mdico de los trastornos del estado de
nimo (como los trastornos bipolares).


Isoelectronicidad perifrica (Erlenmeyer)

Considera issteros aquellos tomos o grupos de tomos que son idnticos en su capa electrnica
externa.









Algunos grupos issteros

H, F, Si, C, -CH=CH- , S, -C= , -N= , CH2, O , NH





Son cambios isostericos en
antibiticos.
Sulfapiridina es un antibitico
toxico no usado en humanos ni en
veterinaria, a este se le realiza un
reemplazo de un S por el CH2 del
benzeno. Ahora se transforma a
sulfatiazol que si puede ser
utilizado en veterinaria.





Se cambio un H por un F




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N
N
C
6
H
5
CH
3
(CH
3
)
2
N
O
CH
3
N
N
C
6
H
5
CH
3
O
CH
3
(CH
3
)
2
CH
H
2
N CO Z CH
2
CH
2
NEt
2
Ejemplos de frmacos diseados por aplicacin de los principios del isosterismo


a) Isosterismo N CH










La aminopirina se utilizo por mucho tiempo, sin embargo presentaba muchos problemas
hepatotxicos. Se realizo isosterismo cambiando N por CH y se obtuvo aminofenazona que sigue
siendo un analgsico y antipiretico como aminopirina pero es mucho menos hepatotxicos.


b) Isosterismo HN O








En este ejemplo, procaina y procainamida son anestsicos locales. El cambio se realizo pues
procaina generaba Metabolitos alergnicos, se paso de O a HN y se obtuvo procainamida que
presenta baja probabilidad de alergias.

















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8-fluoroimidazol (1,2-a) piridina: Sntesis, propiedades fisicoqumicas y evaluacin como un
reemplazo bioisostrico para las imidazol (1,2-a) piridimidinas en un modulador ligando alosterico
del receptor GABAa.









Diazepam




El zolpidem es el hipntico ms famoso de la imidazo-piridina, que ha reemplazado al
Clordiazepoxido en el tratamiento del insomnio.
Quienes usaban Clordiazepoxido para dormir, y lo tomaban todos los das, iban acumulando
Metabolitos activos que contribua a un efecto de acumulacin de sueo para el dia siguiente
(sedacin residual, o vulgarmente resaca). Al industria farmacutica ideo frmacos que tuvieran
una vida media mas corta.


GABA: es el principal neurotransmisor inhibitorio cerebral.
Existen tres tipos de receptores de GABA. Unos de accin
rpida, receptores ionotrpicos GABA
A
y GABA
C
; y otros de
accin lenta, los receptores metabotrpicos GABA
B
.
Algunas sustancias qumicas depresoras del sistema nervioso
central provocan una liberacin de GABA. Por ejemplo,
las Benzodiazepinas como el diazepam.

GABAa receptor ionotropico de 5 subunidades.

Diazepam es un modulador alosterico de GABAa (subunidades a1, a2 y a3), es sedante, hipntico y
ansioltico. Zolpidem es un frmaco hipntico que tiene afinidad exclusiva por la subunidad a1.
a1: da cuenta del efecto sedante.
a2 y a3: estn en unas reas del cerebro que se llaman amgdalas, da cuenta de la
efusividad y el miedo incontrolable.
a5: se encuentran en el hipocampo, que media la memoria.
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La benzodiacepina y el diazepam se enlazan a todas las subunidades, por ejemplo si solo queremos
dormir seria ideal que solo se una a las subunidades a1. No se puede separar la actividad
ansioltica del diazepam con la del sueo.




Lo que desea hacer laboratorio
Merck es tener un ansioltico que
no produzca sueo. Por lo tanto se
comenzara a buscar frmacos que
tengan mayor afinidad por la
subunidad a3 y poca con la a1.

Cual seria el mejor frmaco
ansioltico sin actividad sedante:
N3
Necesitamos que el frmaco tenga
mayor afinidad por la subunidad a3
que por la a1. En este caso el N2
solo necesita 0,47nM para activar
a3 (necesita menor concentracin
para activarlo). Sin embargo, la opcin N3 es mejor, ya que a pesar de presentar mayor afinidad
por la subunidad a1, muestra menor eficacia por a1 (esto quiere decir que el frmaco se uni a a1
pero se quedo pegado ah sin hacer nada) y presenta una alta eficacia por la subunidad a3.