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UNIVERSIDAD DE PANAM
FACULTAD DE FARMACIA
DEPARTAMENTO DE FARMACIA CLNICA
FOLLETO DE FARMACOLOGA I (FAR 440)
CDIGO 02048




PREPARADO POR:
Mgter. ROSA BUITRAGO DEL ROSAL
Mgter. MATILDE ROJAS
Mgter. CARLINA I. SANTANA S.

PRIMERA EDICIN

2013







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ndice temtico Pgina
Introduccin 4
Mdulo 1: Generalidades de Farmacologa, Farmacocintica y
Farmacodinamia 5
1. Introduccin 5
2. Farmacocintica 6
2.1 Absorcin 7
2.2 Distribucin 9
2.3 Biotransformacin 10
2.4 Induccin e Inhibicin enzimtica 12
2.5 Excrecin 13
2.6 Vida media (t1/2) 14

2.7 Rango Teraputico 14

2.8 Dosis de carga, dosis de mantenimiento y estado estacionario 15
3. Farmacodinamia 17

3.1 Receptor 17

3.2 Acciones de los frmacos 20

3.3 Terminologa 20

3.4 Accin combinada de los frmacos 21

3.5 Potencia y eficacia 21

4. Reacciones adversas 23

5. Bibliografa 24
Mdulo 2: Quimioterapia 25

Mdulo 3: Frmacos que afectan el Sistema Nervioso Autnomo 61
3


1. Introduccin 61
2. Sistema Nervioso Autnomo 61

2.1 Transmisin 66

2.2 Frmacos que actan en el sistema colinrgico 71

2.3 Frmacos que actan en el sistema simptico 84

Mdulo 4. Frmacos relacionados a Autacoides 89

Mdulo 5: Frmacos para dolor e inflamacin: Antiinflamatorios no esteroideos
(AINES) 111
Mdulo 6. Frmacos usados para trastornos del Sistema Gastrointestinal 127



















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INTRODUCCIN
La farmacologa, es la ciencia que trata del mecanismo de accin, los usos y efectos
adversos de los frmacos.
El trmino farmacologa procede del griego pharmakon, que significa medicamento y
de l ogos que significa conocimiento, y designan el estudio de la accin de los
compuestos biolgicamente activos, en el organismo y de cmo ste reacciona a
ellos. La palabra frmaco tiene varios significados, pero se usa ms comnmente
para describir sustancias empleadas como medicina, para el tratamiento de las
enfermedades.
A la farmacologa le interesan los efectos de los frmacos sobre los sistemas vivos o
sobre sus componentes ntimamente relacionados, como clulas, membranas o
enzimas. En consecuencia, pueden estudiarse muchos niveles de organizacin o
complejidad del sistema, que abarcan desde la interaccin molecular de los frmacos,
hasta su efecto sobre la poblacin.
Tanto si un frmaco se emplea con fines teraputicos o como txico, es esencial
conocer su farmacologa, si ha de emplearse en forma tal, que realice principalmente
lo que se espera de l (es decir que su efecto sea selectivo).En teora los frmacos
deberan tener una accin selectiva, pero no suele ser as. Puede lograrse tal accin
si:
Puede obtenerse una concentracin relativamente alta del frmaco en la clula, tejido
u rgano diana donde es necesaria su accin.
El frmaco est diseado qumicamente para que interaccione selectivamente con su
receptor.
A continuacin describimos los Mdulos que sern cubiertos en este folleto de
Farmacologa I:
I. Generalidades de Farmacologa, Farmacocintica y Farmacodinamia
II. Quimioterapia
III. Frmacos que afectan el Sistema Nervioso Autnomo
IV. Frmacos relacionados a Autacoides
V. Frmacos para Dolor e Inflamacin: Antiinflamatorios no esteroideos
VI. Frmacos usados para trastornos del Sistema Gastrointestinal
Esperamos que este folleto sea de gran utilidad para los estudiantes y que pueda
5

complementar lo impartido en clases.
Mdulo NI
Generalidades de Farmacologa, Farmacocintica y Farmacodinamia
OBJETIVOS
1. Conocer los principios farmacocinticos
2. Conocer los principios farmacodinmicos.
3. Analizar la importancia de los aspectos farmacocinticos y farmacodinmicos.
4. Analizar la importancia de las interacciones entre frmacos
5. Diferenciar los tipos de reacciones adversas.

1. INTRODUCCIN
En la prctica clnica el farmacutico requiere para realizar su trabajo de diferentes
conocimientos, entre estos, debe aprender que los medicamentos no trabajan igual
en todos los pacientes. Una dosis de un medicamento puede producir respuestas
dramticas en un paciente, mientras que en otros puede no haber respuestas. En
muchos casos estas respuestas pueden ser predecibles sobre la base de los
principios farmacocinticos y farmacodinmicos.

Los aspectos farmacocinticos permiten conocer como se mueve el frmaco en el
cuerpo desde que se absorbe, se distribuye, se biotransforma hasta que se elimina
del organismo.

Por otra parte los aspectos farmacodinmicos dependern de los procesos
farmacocinticos. La farmacodinamia se refiere al efecto que hace el frmaco en el
cuerpo.

De igual manera estos aspectos farmacocinticos y farmacodinmicos permitirn
entender los tipos de interacciones entre los frmacos, que permiten cambio en las
acciones de los medicamentos y sus efectos en el cuerpo.

Los medicamentos pueden afectar al cuerpo provocando efectos adversos, algunos
predecibles y otras no, pero el farmacutico debe conocerlos para poder manejarlos.
6

Al administrar los frmacos se deben considerar diferentes aspectos para reducir al
mnimo los efectos adversos.


2. FARMACOCINTICA
Es el estudio de cmo el frmaco se mueve a travs del cuerpo y como este maneja
la medicacin. El frmaco encuentra numerosos obstculos antes de encontrar su
blanco o el lugar donde va actuar. Esto involucra paso a travs de membranas. Los
frmacos utilizan primariamente dos procesos para cruzar las membranas: Difusin
pasiva y transporte activo.

Las membranas tienen doble capa lipdica, con protenas y otras molculas, esto hace
que no sea un paso fcil para molculas no liposolubles, polares o molculas
grandes. Entonces las molculas pequeas, liposolubles y no ionizadas pasarn por
la membrana lipdica por simple difusin, donde las molculas se mueven del rea de
mayor concentracin a menor concentracin.
Los procesos farmacocinticos se agrupan en absorcin, distribucin, metabolismo y
excrecin.

Figura N 1: Procesos farmacocinticos










Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach


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2.1 Absorcin
Es el movimiento de un frmaco de su sitio de administracin hasta que alcanza la
circulacin sistmica. Por lo general mientras ms rpida la absorcin, el inicio de
accin es ms rpido. Algunos medicamentos como los que se usan en cuidados
intensivos son diseados para rpida absorcin, de segundos o minutos. En cambio
los implantes de hormonas para el control de la natalidad estn diseados para una
absorcin lenta.

a. Factores que afectan la absorcin
Fluj o sanguneo en el sitio de absorcin, por ejemplo si el frmaco es administrado
en tejido muscular se absorber ms rpido que si es administrado por va
subcutnea ya que el tejido subcutneo tiene poca vascularizacin.

rea de superficie, mientras mayor sea esta mayor ser la absorcin del frmaco.

Tiempo de contacto, en pacientes que tengan un movimiento intestinal aumentado,
por ejemplo en un paciente con diarrea, el medicamento se absorber menos que si el
medicamento es administrado en un paciente con movimiento intestinal normal,
porque en este ltimo caso el frmaco tiene ms tiempo de contacto en el rea de
absorcin.

Caractersticas del frmaco, liposolubilidad, tamao y frmacos no ionizados se
absorbern ms rpido como ya se ha mencionado anteriormente. Los frmacos en
solucin se absorbern ms rpido que aquellos que no lo estn como las
suspensiones y las tabletas ya que tienen que disolverse primero.

Las vas de administracin, pueden afectar la absorcin porque cualquiera de los
otros factores puede variar. Un medicamento administrado por va oral se absorber
ms lentamente que si es administrado por va intramuscular.

b. Biodisponibil idad
Es la velocidad y la cantidad del frmaco que alcanza la circulacin sistmica luego
de ser administrado. Por la va intravenosa la biodisponibilidad es de 100%.

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La biodisponibilidad es afectada por el efecto del primer paso, tipo de formulacin, la
solubilidad del frmaco y la inestabilidad qumica del mismo, la va de administracin.
El efecto del primer paso puede afectar la cantidad del frmaco que llega a circulacin
sistmica ya que se da biotransformacin de este a nivel intestinal y heptico y puede
ser inactivado.

Otros factores pueden afectar la biodisponibilidad, por ejemplo mientras ms
liposoluble sea un frmaco ms cantidad llegar a circulacin sangunea y mejor ser
su biodisponibilidad. Adems el tipo de formulacin, por ejemplo una tableta tiene que
disolverse primero si la comparamos con una solucin del mismo frmaco, aqu la
velocidad de absorcin es ms rpida y por consiguiente la biodisponibilidad es
mayor.

La inestabilidad qumica del frmaco, por ejemplo frmacos inestables en medio
cidos pueden ver afectada su biodisponibilidad, porque este se puede inactivar en
estmago y afectar la cantidad del frmaco intacto que se absorbe.

La va de administracin puede afectar la biodisponibilidad de un medicamento, esto
se puede observar en la siguiente Figura N2, donde el rea Bajo la Curva (ABC) que
corresponde a la concentracin del frmaco a travs del tiempo, es mayor para un
mismo medicamento administrado en igual dosis por va intravenosa que si es
administrado por va oral.

Figura N2: Concentracin del frmaco a travs del tiempo










9


Tomado de: Farmacologa, Harvey R, Champe P

c. Bioequivalencia
Es la relacin que existe entre dos o ms productos que son equivalentes
farmacuticos o alternativas farmacuticas. La bioequivalencia se demuestra a travs
de estudios in vivo (usualmente) y ocasionalmente para algunas molculas a travs
de estudios in vitro. Se comparan los intervalos de confianza de los parmetros de
ABC y Concentracin mxima (Cmx) del producto genrico versus el producto
innovador, utilizando un rango de aceptacin de ms menos el 20%.

2.2 Distribucin
Es el proceso por medio del cual el frmaco deja en forma reversible el torrente
sanguneo y va a los tejidos o lquido extracelular.

a. Factores que afectan la distribucin
El fluj o sanguneo: el corazn, hgado, riones y cerebro reciben mayor flujo
sanguneo que la piel, huesos y tejido adiposo por unidad de tiempo; por ello, es ms
difcil conseguir altas concentraciones del medicamento en estas ltimas reas de
menor flujo.

Permeabilidad capilar: para penetrar al cerebro los frmacos deben atravesar la
barrera hematoenceflica, compuesta de clulas endoteliales de los capilares del
sistema nervioso central (SNC). A este nivel existe carencia de espacio entre las
uniones de estas clulas por lo que las sustancia polares e ionizadas no pueden
entrar al SNC, por el contrario, los agentes liposolubles acceden con facilidad.

Grado de unin a protenas plasmticas: los frmacos unidos a protenas no
pueden difundir y se afecta la distribucin a otros tejidos. La albmina es la protena
con mayor capacidad para unirse a los frmacos y puede constituir un reservorio para
el frmaco. En pacientes desnutridos la protena es baja esto permite tener mayor
concentracin del frmaco libre. Esta forma libre es la que atraviesa membranas y
puede distribuirse a los tejidos, ejercer su accin, metabolizarse y excretarse.
Warfarina, un anticoagulante, se une en un 99% a protenas plasmticas y solo en un
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1% se encuentra libre haciendo su efecto anticoagulante; algunos frmacos pueden
desplazarla de su unin a protenas, tales como sulfonamida un antibitico,
aumentado la cantidad de warfarina libre no unida a protenas plasmticas que puede
hacer su efecto y ocasionar en el paciente sangrado. Esto se puede observar en la
siguiente figura N 3.

Figura N3. Unin del frmaco a protenas plasmticas









Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach

Lipofi licidad relativa: los frmacos ms liposolubles atraviesan membranas con ms
facilidad y tienen mayor distribucin incluso a tejidos con poco flujo sanguneo.

Propiedades del frmaco: la estructura qumica del frmaco afecta su capacidad
para cruzar membranas y por consiguiente la distribucin. Aquellos frmacos de
elevado peso molecular o muy hidrosolubles no pueden atravesar las membranas con
facilidad.

b. Volumen de distribucin, es un volumen hipottico de lquido donde el frmaco
tendra que diseminarse para encontrarse totalmente disuelto. As, frmacos que
atraviesan fcilmente las membranas tendrn mayor volumen de distribucin.

2.3 Biotransformacin
Es el proceso por medio del cual el frmaco y otros xenobiticos se convierten a una
forma ms fcilmente removible del cuerpo y comprende un complejo de reacciones
que alteran la estructura de frmacos.
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La excrecin renal es importante para terminar con la accin biolgica de algunos
frmacos principalmente los ms pequeos, polares e ionizados a pH fisiolgico. La
mayor parte de los frmacos no tienen estas propiedades. La mayora de los
frmacos tienden a ser lipoflicos y a estar no ionizados o parcialmente ionizados a pH
fisiolgico, al sumar estas propiedades a las caractersticas lipoflicas de las
membranas se facilita su reabsorcin, luego de la filtracin glomerular en el rin. En
consecuencia, estos frmacos tendran una actividad muy prolongada si dependieran
exclusivamente de la excrecin renal para su excrecin. Un proceso alternativo que
conduce a la terminacin de su accin es la biotransformacin heptica. De esta
forma, los xenobiticos lipoflicos se transforman en productos ms polares y as se
pueden excretar ms fcilmente.

Los productos metablicos a menudo son menos activos que el frmaco original, pero
algunos productos de la biotransformacin tienen mayor actividad o pueden tener
propiedades txicas. El enalapril es inactivo cuando es administrado, pero al sufrir
hidrlisis se convierte a su forma activa, el enalaprilato. Este tipo de frmacos cuya
biotransformacin los convierte de inactivos a frmacos activos, son conocidos como
profrmacos.

El hgado es el sitio primario para biotransformacin, sin embargo el rin y el tracto
gastrointestinal tambin tiene altas tasas metablicas, contrario a la piel y al epitelio
respiratorio cuya tasa metablica es menor.

El sistema microsomal heptico, Citocromo P-450 que es un complejo de enzimas se
encarga de la biotransformacin de muchos frmacos. Otras enzimas tambin son
importantes y participan de reacciones de oxidacin, hidrlisis, conjugacin.

Tras la administracin oral de muchos frmacos, se absorben en el intestino delgado
y se transportan a travs del sistema portal al hgado donde experimentan
biotransformacin. Algunos frmacos pueden ser biotransformados tambin en el
intestino, as este metabolismo puede contribuir al efecto global del primer paso.

a. Efecto del primer paso, es la biotransformacin o depuracin del frmaco que
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ocurre antes que este llegue a la circulacin sistmica. Esto disminuye la cantidad de
frmaco que alcanza la circulacin sistmica, afectando as la biodisponibilidad.
Ejemplo de frmacos que sufren intenso efecto de primer paso son propranolol,
lidocana, testosterona.
Hay rutas de administracin a travs de las cuales el frmaco no sufre este efecto del
primer paso, como la sublingual y las parenterales, con la excepcin de la va
intraperitoneal.

2.4. Induccin e inhibicin enzimtica
La exposicin a algunos factores puede afectar al sistema enzimtico microsomal
heptico y a su vez la biotransformacin de medicamentos se puede ver afectada.
Entre estos factores podemos sealar a los factores genticos, ambientales, la edad,
el sexo, interacciones entre frmacos y las enfermedades.

Factores genticos, Personas con defectos genticos en enzimas encargadas de la
biotransformacin metabolismo pueden afectar las concentraciones del frmaco.
Estas enzimas bajo influencias genticas pueden trabajar muy lento o muy rpido.

Factores ambientales, Los alimentos asados con carbn, por el alto contenido de
hidrocarburos aromticos policclicos, inducen las enzimas de citocromo P-450,
mientras que el jugo de toronja lo inhibe. Los fumadores por el contenido de
hidrocarburos aromticos policclicos presentes en el humo de cigarrillos
biotransforman algunos frmacos ms rpido. Todo esto afecta las concentraciones
finales de otros frmacos que se biotransforman por el citocromo P-450.

Edad y sexo, Los nios y adolescentes no tienen su sistema enzimtico totalmente
desarrollado por lo cual pueden estar expuestos a que se produzcan cambios en las
concentraciones plasmticas de los medicamentos administrados en las dosis
estndares. Por esto se hacen ajustes de dosis para estas poblaciones. De igual
manera en los adultos mayores el sistema enzimtico funciona menos.

Interacciones entre frmacos, hay frmacos o sustancias inductores e inhibidores
de las enzimas que se encargan de la biotransformacin de frmacos. Entre los
inductores enzimticos, especficamente del Citocromo P-450, podemos mencionar a
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fenobarbital, rifampicina, difenilhidantona y carbamacepina. As, en el caso de un
paciente que est usando warfarina, un anticoagulante que previene la trombosis
venosa profunda y que es biotransformado a metabolitos inactivos por una de las
isoenzimas del Citocromo P-450 y requiera usar fenobarbital para otra condicin
clnica, las concentraciones de warfarina podran verse disminuidas porque la
induccin enzimtica promovida por fenobarbital lleva a que warfarina se
biotransforme en compuestos inactivos ms rpidamente, por lo tanto el efecto
teraputico buscado con warfarina podra no lograrse.
De igual forma algunos medicamentos son inhibidores enzimticos. Entre estos
frmacos se incluyen: eritromicina y claritromicina (pero no azitromicina), los
antifngicos de grupo de los azoles (ketoconazol, fluconazol), ritonavir y diltiazem,
entre otros. En este caso si el paciente bajo tratamiento de warfarina recibe
eritromicina para tratar una infeccin respiratoria, podra presentar un incremento de
las concentraciones plasmticas de warfarina pues la inhibicin enzimtica que
produce eritromicina lleva a que warfarina se biotransforme en compuestos inactivos
ms lentamente y por lo tanto se podran alcanzar concentraciones txicas con
warfarina.

Enfermedades. Algunas enfermedades afectan el funcionamiento heptico y por lo
tanto la biotransformacin de algunos frmacos, ejemplo la falla heptica. Las
enfermedades cardiacas limitan el flujo sanguneo al hgado lo que puede afectar la
biotransformacin y la eliminacin.

2.5 Excrecin
Proceso por el cual el frmaco es removido del cuerpo. Existen dos principales vas
de excrecin: a) A travs de los tbulos renales hacia la orina y b) A travs del tracto
gastrointestinal hacia las heces. Otras vas de excrecin son los pulmones, saliva,
sudor, leche y bilis. Es importante conocer la va por la cual se excreta un
medicamento principalmente porque aquellos medicamentos que son excretados por
va renal se pueden acumular en un paciente que tiene falla renal, llevando al
paciente a presentar concentraciones txicas.
La velocidad de excrecin depende de la concentracin del frmaco, las
caractersticas del frmaco y la condicin del paciente.

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a. Recirculacin enteroheptica
Algunos frmacos son secretados por la bilis y el frmaco puede dejar el cuerpo por
las heces pero tambin algunos pueden absorberse nuevamente y llegar nuevamente
al hgado. A este proceso se le conoce como recirculacin enteroheptica. Este
proceso puede prolongar la duracin de accin del frmaco, aumentando su vida
media, ejemplo de frmacos que sufren el fenmeno de recirculacin enteroheptica,
tenemos a digoxina, estrgenos y algunos antibiticos.


2.6 Vida media (t )
Es el tiempo que se requiere para que la concentracin plasmtica del frmaco se
reduzca a la mitad. Es un parmetro importante para determinar la frecuencia de
administracin. Ejemplo, frmacos como aspirina que tiene t =20 min, deben ser
administradas cada 4 horas y felodipina con t =10h, se administra cada da. La t
depende de la biotransformacin, excrecin y de otros factores como el
funcionamiento renal y heptico. Se requiere que transcurran aproximadamente 5 t
para alcanzar el estado estacionario o para que el frmaco se excrete casi en su
totalidad.

2.7 Rango teraputico
La intensidad del efecto de un frmaco se determina por su concentracin en plasma.
La cantidad de medicamento en plasma se establece por una interrelacin de todos
los procesos farmacocinticos.
La concentracin del frmaco que se ubica entre la concentracin mnima efectiva y la
concentracin mnima txica es el rango teraputico de ese frmaco. Debajo de este
rango el medicamento no tiene efecto teraputico y por encima de este rango se
tienen efectos txicos. Ejemplo en un paciente con dolor de cabeza, si toma 2 tabletas
de aspirina que corresponden a 1000mg lograr una concentracin plasmtica dentro
del rango teraputico y eliminar el dolor. Pero si al mismo paciente se le da media
tableta no experimentar mejora porque la concentracin plasmtica de la aspirina no
alcanzar el rango teraputico, lo contrario ocurrira si al paciente se le administran 8
tabletas de aspirina: la concentracin plasmtica lograda estara por encima del rango
teraputico y el paciente podra experimentar toxicicidad.

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Hay frmacos con un estrecho rango teraputico y su uso requiere cuidado, como por
ejemplo warfarina, digoxina, antineoplsicos. Para estos frmacos la concentracin
plasmtica efectiva est muy cerca de las concentraciones txicas o de las
subteraputicas.






Figura N4. Rango teraputico








Tomado de: Introduccin a la Farmacologa. Nagle H. 2005


2.8 Dosis de carga, dosis de mantenimiento y estado estacionario
Pocos medicamentos son administrados en una sola dosis. La administracin repetida
de un frmaco permite que el frmaco alcance gradualmente un plateau o estado
dentro del rango teraputico. En este momento existe un equilibrio entre la cantidad
de medicamento que ingresa al cuerpo y la que se excreta, lo que resulta en un
mantenimiento continuo del nivel teraputico, este equilibrio se logra entre 4 a 5 t .

En ocasiones es necesario alcanzar las concentraciones efectivas con prontitud y no
es posible esperar a que transcurran estas vidas medias. En esos casos es preciso
administrar una dosis de carga que es una cantidad elevada del medicamento que
se da en una sola dosis o dos y se consigue as alcanzar el estado estacionario. Una
vez alcanzado este estado se contina con las dosis de mantenimiento que se
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administran para mantener la concentracin del frmaco en el plateau en el cual est
el rango teraputico.



Figura N5: Estado estacionario











Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach. 2004

En la figura N5 se observa que la droga B se ha dado una dosis de carga con lo que
se logra el estado estacionario que est dentro del rango teraputico y se sigue
administrando dosis de mantenimiento. La droga A no tiene dosis de carga por lo que
demora entre 4-5 t para alcanzar el estado estacionario.
La concentracin plasmtica que se alcanza es funcin de la dosis administrada pero, a su
vez, depende de: el grado de absorcin, la distribucin, la unin a tejidos, la
biotransformacin y la excrecin.
Todos estos procesos dependen del paso del frmaco a travs de las membranas,
que a su vez dependen de las caractersticas del frmaco, las propiedades de las
membranas y los mecanismos para cruzar estas barreras.
Las caractersticas del frmaco incluyen el tamao molecular, la solubilidad del
frmaco en el sitio de absorcin y la liposolubilidad de la forma no ionizada.
Las propiedades de las membranas estn definidas por la doble capa lipdica de
dichas membranas, los receptores se ubican en su gran mayora en estas
membranas.
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Diferentes mecanismos se han postulado para describir la forma en la cual los
frmacos atraviesan estas membranas:
1) Difusin a travs de lpidos: este es el principal mecanismo que utilizan los frmacos, se da
a favor de un gradiente de concentracin y est gobernado por las caractersticas de
liposolubilidad de frmacos y membranas
2) Difusin a travs de poros acuosos: algunas molculas de pequeo tamao
pueden atravesar las membranas aprovechando la existencia de poros acuosos
ubicados en las membranas
3) Utilizacin de transportadores. Algunas molculas requieren la utilizacin de
transportadores para poder ingresar a la clula. Existen varios tipos de
transportadores activos: 3.a. Primario: el transportador se acopla directamente con
molculas de ATP. Ej: Transportadores ABC (ATP binding cassette). 3.b. Secundario:
La energa de transporte la provee un in determinado que puede ser Na
+
, K
+
o H
+
.


4) Pinocitosis

III. FARMACODINAMIA
Es la rama de la farmacologa que estudia el mecanismo de accin de los frmacos y
la relacin entre la concentracin del medicamento y la respuesta que este produce
en el cuerpo, es decir estudia lo que el medicamento le hace al cuerpo.

3.1 Receptor
Es una macromolcula que forma parte de la clula o del organismo y la cual
interacta con mensajeros qumicos del cuerpo como hormonas, neurotransmisores y
que tambin interacciona con el frmaco e inicia una cadena de fenmenos que
originan los efectos del medicamento.







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Figura N 6: Relacin entre farmacocintica y farmacodinamia











Existen diferentes tipos de familias de receptores:
1. Los que son canales inicos (receptores inotrpicos)
2. Los acoplados a protenas G (receptores metabotrpicos)
3. Los tipo tirosin quinasa con actividad enzimtica y
4. Los receptores nucleares. Todos activan cadenas de eventos importantes en
las clulas del cuerpo, al ser activados por ligandos como hormonas,
neurotransmisores y frmacos
Los receptores que son canales inicos permiten el ingreso o egreso de la clula de
iones. Dependiendo de la carga del in, la clula se despolarizar o se
hiperpolarizar.
Un ejemplo de receptor que es canal inico es el receptor del Acido Gamma
Amino Butrico (GABA), que se une a un canal inico y como resultado de esa unin
se aumenta la permeabilidad del in Cloruro. Dada la carga negativa de este in la
clula se hiperpolariza cuando el GABA se une al receptor. Este mismo receptor
posee sitios de unin para otros frmacos: para benzodiacepinas (tipo lorazepam,
alprazolam y otros). La unin de las benzodiacepinas aumenta la frecuencia de
apertura de este canal. Tambin existe un sitio de unin para barbitricos, tipo
tiopental o fenobarbital, los mismos aumentan la duracin de apertura de este canal.
FARMACOCINTICA
FARMACODINAMIA
Dosis del
frmaco
Concentracin
del frmaco en
el rgano
blanco a travs
del tiempo
Mecanismo y
magnitud del
efecto
del frmaco
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El flumazenil es un antagonista del sitio de unin de las benzodiacepinas.
En el caso de receptores acoplados a protenas G, es importante sealar que
este receptor se encuentra incorporado sobre la membrana celular y posee siete
dominios transmembranales que atraviesan la clula de lado a lado. Las Protenas G
(cuyos subtipos pueden ser Gi, Gs, Gq11, entre otras) acoplan este receptor con
efectores. Los efectores pueden ser canales inicos (de Calcio o de potasio) y
Enzimas como Fosfolipasa C, Adenililciclasa y Fosfolipasa A2, entre otros. A su vez
estos efectores inciden sobre la formacin o no de mediadores intracelulares.
Un mecanismo de sealizacin tpico de un receptor alfa 1 adrenrgico, ubicado en
msculo liso de vasos sanguneos, acoplado a protena G es el siguiente:
Primer mensaj ero: Noradrenalina
Protena G: Protena Gq11
Efector: Fosfolipasa C
Segundos mensaj eros: Inositol trifosfato (IP3) y Diacilglicerol (DAG)
Tercer mensaj ero: Calcio.
El receptor tipo tirosin kinasa o receptor con actividad enzimtica es el tipo de
receptor al que se une insulina. El mismo tiene un dominio extra membranal, uno
transmembranal y un dominio intracelular que posee la actividad cataltica. En reposo
el receptor existe como monmero. Cuando insulina se une a este receptor se
conforma el dmero que se autofosforila internamente e inicia una cascada de eventos
que concluye en sntesis de protenas.
Finalmente el receptor nuclear, es un receptor que responde a hormonas tipo
Testosterona, Estrgenos y corticoides entre otros. Se encuentra en reposo en el
citoplasma asociado a protenas estabilizadoras. La hormona, por su parte, se
encuentra circulando en plasma unida a una protena ligadora de hormona esteroidea.
Una vez que la hormona ingresa al citoplasma y se une al receptor, las protenas
estabilizadoras se separan y el complejo hormona receptor se transloca al ncleo
donde se une al elemento de respuesta correspondiente y se inicia la sntesis de
protenas.


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Figura N7: Tipos de Receptores.










Tomado de: Rang and Dale 2007

3.2 Acciones de los frmacos
Los frmacos facilitan o bloquean los efectos de compuestos endgenos, estimulan o
deprimen las funciones celulares, remplazan las substancias endgenas (hormonas
como la tiroides), destruyen microorganismos (los antibiticos), ejercen acciones
qumicas o fsicas (ejemplo, anticidos, antioxidantes, efecto osmtico: manitol).

3.3 Terminologa importante

a. Ligando: es la sustancia que se une al receptor. Los ligandos pueden ser
endgenos como los neurotransmisores y las hormonas, tambin pueden ser
exgenos como los frmacos.

b. Agonista: es un ligando que se une al receptor y lo activa, posee dos
propiedades, afinidad y actividad intrnseca.


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c. Afinidad y actividad intrnseca
La afinidad y la actividad intrnseca son dos propiedades importantes para la
accin del frmaco. La afinidad es la capacidad de unirse al sitio receptor.
La actividad intrnseca es una medida de la capacidad del frmaco para
producir un efecto farmacolgico al unirse a su receptor. Los frmacos que
activan los receptores (agonistas) tienen ambas propiedades; deben unirse
al receptor (afinidad) y el complejo frmaco-receptor debe ser capaz de
producir una respuesta en la clula o tejido blanco (actividad intrnseca). En
cambio, los frmacos que bloquean los receptores (antagonistas) se unen a
stos eficazmente (afinidad) pero carecen de actividad intrnseca; su funcin
es impedir la interaccin de las molculas agonistas con sus receptores.

d. Antagonista, es un ligando que se une al receptor, porque tiene afinidad, pero no
genera respuestas porque carece de actividad intrnseca.

d. Tolerancia
La tolerancia es una disminucin de la respuesta farmacolgica que se debe
a la administracin repetida o prolongada de algunos frmacos. La tolerancia
ocurre cuando el organismo se adapta a la continua presencia del frmaco.
Por lo general, son dos los mecanismos responsables de la tolerancia: 1) el
metabolismo del frmaco se acelera (habitualmente porque aumenta la
actividad de las enzimas hepticas que metabolizan el frmaco) y 2)
disminuye la cantidad de receptores o su afinidad hacia el frmaco.

3.4. Accin combinada de frmacos
Los frmacos pueden interaccionar con otros frmacos o ligandos endgenos por
antagonismo, sinergismo o no producir ninguna accin en su interaccin.

a. Antagonismo, puede ser:
Competitivo: dos ligandos compiten por el mismo receptor y el funcionamiento de
este no se modifica, la respuesta que se da es del ligando que este en mayor
concentracin.
No competitivo: este antagonismo se produce cuando un frmaco se une a un sitio
de unin diferente del sitio al que se une el agonista y altera su estructura impidiendo
22

la accin habitual del agonista. Tambin se puede dar un antagonismo no competitivo
cuando uno de los frmacos impide el mecanismo de sealizacin del otro, por
ejemplo si en el mecanismo de un frmaco se requiere la utilizacin de calcio, los
agentes que bloquean canales de calcio se comportaran como antagonistas no
competitivos al impedir el ingreso de calcio sin que para ello se de la unin del
antagonista al receptor del agonista.
Fisiolgico: se establece entre dos agonistas que interactan cada uno con su propio
receptor produciendo efectos contrarios por mecanismos de accin diferentes,
ejemplo: acetilcolina sobre su receptor M3 en msculo liso bronquial produce
contraccin y adrenalina sobre su receptor 2, produce broncodilatacin.

b. Sinergismo, es el efecto que resulta de la combinacin de dos frmacos, el mismo
es mayor que el que se produce al administrar cada frmaco por separado. Ejemplo,
codena mas acetaminofn para el dolor y enalapril ms un betabloqueador para la
hipertensin.

3.5 Potencia y eficacia
Estos trminos se usan para comparar frmacos.
a. Potencia se refiere a la comparacin de dos medicamentos sobre la base de
la dosis administrada. Podramos comparar la cantidad de frmaco que se
requiere para producir el mismo efecto a travs del mismo mecanismo de
accin. Ejemplo aspirina 650mg e ibuprofeno 200mg, a estas dosis
analgsicas comunes el ibuprofeno es ms potente que la aspirina porque
requiere menos dosis para producir el efecto analgsico. Pero ambos tienen la
misma eficacia, porque consiguen el mismo efecto teraputico, solo que a
diferentes dosis.








23


Figura N 8: Potencia y Eficacia











Tomado de: Pharmacology for Nurses, A Pathophysiologic Approach. 2004
b. Eficacia: es la magnitud de respuesta mxima que produce un frmaco. Ejemplo
morfina y aspirina, a dosis comparables los opioides, como morfina tienen mayor
efecto teraputico.

IV. Reacciones adversas
Son responsables de muchas admisiones en los hospitales y de aumentar el periodo
de estada de los pacientes en los hospitales.

a. Reacciones de tipo A, son una extensin del efecto farmacolgico y son
predecibles, pueden ocurrir por dosis correctas, dosis incorrectas o por disminucin
en la eliminacin. Ejemplo, es el estreimiento causado por morfina o la sedacin
causada por diacepam (benzodiazepina).

b. Reacciones de tipo B, son reacciones bizarras e inesperadas y no se relacionan
con la dosis, en muchos casos el mecanismo es desconocido. Ejemplo de estas son
las alergias, anafilaxis, en esta hay un mediador inmunolgico presente.

Los sistemas de vigilancia de medicamentos sirven para el monitoreo de las
reacciones adversas, en Panam existe el Sistema Nacional de Vigilancia bajo la
24

autoridad de Farmacias y Drogas y segn la Ley N 1 de Medicamentos y otros
Productos para la Salud Humana, del 10 de enero de 2001, es obligatorio reportar las
sospechas de reacciones adversas que observe el personal de salud.

V. BIBLIOGRAFA

1. Greenstein B. Trounces Clinical Pharmacology for Nurses. 17
th
edition.
Churchill Livingstone. USA.2004.
2. Adams M, J osephson D, Holland L. Pharmacology for Nurses, A
pathophysiol ogic Approach. Prentice Hall. USA. 2005.
3. Rang H, Dale M, Ritter J , Moore P. Pharmacology. 6a Edition. Elsevier. USA.
2007.
4. Clayton S, Basic Pharmacology for Nurses. 13
th
edition. Mosby. USA.2006.
5. Nagle H. Introduccin a la Farmacologa. 5 edicin.
McGrawHill.Mxico.2005.
6. Flrez J . Farmacologa Humana. 4 edicin. Masson. Barcelona, 2003.
7. Hardman J G, Limbird LE, et al. Goodman and Gilman. Las bases
farmacolgicas de la Teraputica. 10 edicin. En espaol.McGraw-Hill
Interamericana editores S.A. Mxico, 2003.
8. PAGE, C.P [et al] (1999). Farmacologa integrada. Madrid: Harcourt Brace
9. Katzung, Bertrn G. Farmacologa Bsica y Clnica. Edit. Manual Moderno.
5a. Edicin. Mxico.












25


MDULO II: QUIMIOTERAPIA

Obj etivos:
1. Conocer l os mecanismos de accin de los antimicrobianos
2. Diferenciar el espectro de accin de los diferentes antimicrobianos estudiados.

I. Introduccin
Desde la antigedad el hombre ha tratado de luchar contra diferentes tipos de
infecciones bacteriana. Ya en los aos 2500 a. C. China utilizaba un hongo que creca
en la soya par el tratamiento de infecciones cutneas y Egipto utilizaba mirra y miel
para el tratamiento de las heridas.
En el ao 1876 Robert Koch da inicio a la era bacteriolgica con el aislamiento del
baccilus anthracis y que al inocularlo a los animales produca enfermedad.
En 1887, Louis Pasteur, descubri que bacterias ambientales podan destruir el
B.antraci s y que animales infectados con otros microorganismos eran resistentes al
antrx. Este fenmeno de interferencia se denomin antibiosis.
Los antimicrobianos constituyen la base fundamental del tratamiento de las
enfermedades infecciosas, uno de los problemas ms frecuentes y causante de la
mayor morbimortalidad en cualquier especialidad mdica.

Clasificacin:
Gram positivos
Los microorganismos Gram positivos son los que se tien con la tincin de Gram
debido a sus caractersticas estructurales, son ms pequeos que los Gram
negativos, su pared celular contiene ms del 60% de mucopptidos, su cpsula muy
delgada con un espesor de 15 a 20 milimicrones.

Gram negativos
Los microorganismos Gram negativos no se tien con la tincin de Gram, se
caracterizan por tener una pared celular muy gruesa que contiene gran cantidad de
lipoprotenas y pocos mucopptidos (10%) est cubierta por una membrana externa
de lipopolisacridos con mltiples poros.

26

Ampli o espectro
Es el antimicrobiano que tiene una accin antimicrobiana amplia, es decir ataca a
varios grupos de bacterias, hongos o virus.
Bactericida
Es el antimicrobiano capaz de destruir al germen, son bactericidas tpicos los
betalactmicos y los aminoglucsidos.

Bacteriosttico
Es el antimicrobiano que inhibe temporalmente el crecimiento o multiplicacin del
germen, para ser destruido el germen debe ser ayudado por el sistema inmunolgico
del husped. Son bacteriostticos el cloranfenicol, tetraciclinas y sulfonamidas.

Resistencia
Son mecanismos de defensa que crean los grmenes para evitar que los
antimicrobianos los destruyan, se produce no genticamente (metablicamente
inactivos, sin estructura blanco) y genticamente (mutacin, plsmidos).

Mecanismos de resistencia microbiana
1.- Alteracin en la penetracin por cambio en la permeabilidad.
2.- Destruccin del antimicrobiano por inactivacin enzimtica.
3.- Alteracin de los receptores por alteracin del blanco estructural.
4.- Desarrollo de nueva va metablica con sntesis de nuevos metabolitos.
5.- Desarrollo de una enzima alterada que lleva a cabo la funcin metablica
6.- Combinacin de varios mecanismos

Resistencia Cruzada
Es cuando se produce la resistencia del mismo microorganismo a diferentes grupos
de antimicrobianos, pero que tienen un mismo mecanismo de accin o de unin. Se
puede producir por:
1.- Ampliar el espectro antimicrobiano.
2.- Aumentar la potencia antimicrobiana.
3.- Tratar las infecciones microbianas mixtas.
4.- Tratar infecciones severas de etiologa desconocida
5.- Retardar la aparicin de resistencia.
27

6.- Disminuir la toxicidad.

II. ANTIMICROBIANOS
Los Antimicrobianos son substancias qumicas que evitan el crecimiento o destruyen
a los microorganismos invasores del cuerpo humano o animal, produciendo ninguna o
muy baja toxicidad sobre estos (toxicidad selectiva). Pueden ser naturales, sintticos
o semisintticos.
La farmacologa de los antibiticos involucra propiedades farmacocinticas y
farmacodinmicas. La farmacocintica se relaciona con la concentracin del
medicamento y del tiempo en el anfitrin, mientras que la farmacodinmica describe
las interacciones de dependencia de la concentracin y el tiempo de los antibiticos
contra agentes patgenos en el husped.


Antes de profundizar en el tema de los antimicrobianos es necesario que tengamos
claro los siguientes conceptos.

1. MIC: Concentracin inhibi toria mnima: Es la concentracin del antibitico
requerida para impedir el crecimiento bacteriano a partir de la incubacin de
10
5-6
bacterias en fase de crecimiento rpido, en un medio libre de protenas
con pH 7,2, aerobio, durante un periodo de incubacin de una noche.

Este trmino es importante porque se utiliza para determinar la sensibilidad
bacteriana a un agente antibitico especfico. Es importante recordar que las
condiciones in vivo son distintas a las utilizadas para esta prueba que se
realiza in vitro.

En un ser vivo la bacteria generalmente se encuentra un medio ms cido y
anaerobio. Adems es mayor tamao del inoculo bacteriano y probablemente
no est en fase rpida de crecimiento; lo cual disminuye el valor predictivo del
MIC.

2. MBC: Concentracin bactericida mnima: Se refiere a la concentracin al
agente antibitico necesaria para producir una disminucin del tamao original
28

del inoculo bacteriano en un porcentaje mayor o igual al 99.9%. Muchas veces
el MIC es equivalente al MBC.

Nota: Es importante diferenciar entre efecto bactericida y bacteriosttico, el primero
produce una disminucin en el nmero bacteriano, mientras el segundo impide su
crecimiento sin afectar por s solo su nmero inicial.

3. MAC: Concentracin antibacteriana Mnima: Se refiere a la mnima
concentracin requerida para producir cambios morfolgicos en las bacterias.
Generalmente corresponde a una fraccin del MIC.

La diferencia entre el MAC y el MIC, es que esta ltima no solo tiene en cuenta los
cambios morfolgicos sino tambin disminucin en la velocidad de crecimiento
bacteriano.

4. EPA: Efecto post antibitico: Se refiere a la supresin persistente del crecimiento
bacteriano posterior a una exposicin breve a antibitico. Se presenta en la mayora
de combinaciones en el tratamiento antibacteriano, especialmente en
aminoglucsidos, fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina.

Los inhibidores de la sntesis de pared celular como betalactmicos y vancomicina,
que tiene un muy corto EPA sobre cocos Gram (+) y mnimo sobre Gram(-)


5. EPAL: Efecto post antibitico leucocitario: Es el efecto que ocurre durante el EPA,
cuando las bacterias pueden ser ms susceptibles a la accin de los fagocitos, que
una bacteria que no ha sido expuesta a un antibitico.

Nota: En sujetos inmunocompetentes, la mayora de las infecciones solo requieren
antibiticos bacteriostticos pues se complementan con la respuesta inmunolgica, a
diferencia de los inmunocomprometidos o en las infecciones graves en donde de
necesitan antibiticos bactericidas.

6. Efecto inoculo: Se refiere a la manera en que influye el tamao del inoculo
29

bacteriano sobre la actividad antimicrobiana (MIC, MBC, velocidad bactericida,
duracin EPA) este efecto es ms prominente con el uso de beta lactmicos que con
el uso de aminoglucsidos y fluoroquinolonas.

Tabla N
o
2.1: Categoras Farmacodinmicas de los antibiticos
Dependientes de
tiempo (con efecto
postantibitico mnimo o
inexistente)
Dependientes de su
concentracin (con efecto
postantibitico)
Dependientes de tiempo
y concentracin
(con efecto
postantibitico)
Beta-lactamas
Vancomicina
Aminoglycosidos
Daptomicina
Fluoroquinolonas
Metronidazol
Azitromicina

Claritromicina
Clindamicina
Eritromicina
Linezolida
Streptograminas
Tetraciclinas

A continuacin se describen los procesos desde la administracin del antibitico hasta
su eliminacin. La va de administracin puede ser parenteral (IV, IM, SC), enteral y
tpica.

1. Absorcin: Depende de la va de administracin de la droga. Una vez se absorbe
pasa a la sangre en donde alcanza nivel pico que depende entre otros factores de la
dosis, la velocidad de infusin, la absorcin en el sitio de administracin y el volumen
de distribucin de la droga.

Cuando la droga se administra de forma rpida (Ej.: bolo IV) el nivel pico depende de
la dosis y el volumen de distribucin en sangre y tejidos. Con infusiones lentas el nivel
pico depende del volumen de distribucin y la eliminacin, y en general es menor al
alcanzado con la forma rpida.

Despus de alcanzarse el nivel pico, los niveles comienzan a disminuir en sangre
debido al proceso simultneo de distribucin y eliminacin; esto sucede de dos
30

formas:

1) Cintica de orden cero: Se da en ciertos antibiticos en donde la tasa de
disminucin de nivel srico no es constante y depende de las dosis y los niveles
sricos de la droga. Altas dosis producen tasas de eliminacin ms lentas.

2) Cintica de primer orden: Se da una tasa de disminucin del nivel srico constante,
independiente de la dosis administrada. Se pueden identificar dos fases:

Alfa: Comprende a la primera fase de la curva que representa la distribucin de la
droga en los tejidos.
Beta: Corresponde a la excrecin o metabolismo de la misma.

2. Biodisponibi lidad: La proporcin de la droga administrada que llega al sitio de
accin. Est regulada por la va de administracin, la absorcin, la concentracin
srica, la unin a protenas sricas y el paso de la de droga al sitio en que se
necesita.

La unin a protenas sricas es importante ya que solo la fraccin de la droga libre en
sangre es la que va a difundir hacia los tejidos. Entre mayor sea la unin a protenas
sricas menor ser la biodisponibilidad en los sitios deseados.

Factores que influyen en el paso de la droga hacia los tejidos: Caractersticas propias
de la droga como la liposolubilidad (Ej: entre mayor liposolubilidad mayor entrada al
SNC), la carga inica de la droga al pH del tejido y el pKa de la droga. Otros factores
son: la permeabilidad de la membrana endotelial, la presencia de poros endoteliales,
el rea de superficie del lecho capilar en relacin con el volumen del tejido, la tasa del
flujo sanguneo capilar, y los sistemas de transporte a nivel de los tejidos.

Entre mayor es la permeabilidad endotelial y la presencia de poros, mayor ser la
difusin de la droga hacia el tejido; a mayor rea de superficie del lecho capilar mayor
ser la difusin. Sistemas de transporte a nivel de ciertos tejidos y caractersticas en
los capilares como ausencia de poros lleva a disminucin en la difusin, como es el
caso del SNC, prstata y ojo.
31


3. Distribucin: Los rganos son principalmente celulares con una gran proporcin
de espacio a nivel intracelular y en menor proporcin extracelular.

Hay antibiticos que se distribuyen solo a nivel extracelular, otros tanto intra como
extracelular y otros predominantemente a nivel intracelular. Esto no solo va a tener
repercusiones en la accin antibacteriana, sino tambin del beneficio en el uso de los
niveles plasmticos del antimicrobiano, pues estos no representan necesariamente
las concentraciones en los sitios en donde se localiza la infeccin.

Tambin hay que tener en cuenta que ciertos antibacterianos se concentran a nivel de
su sitio de excrecin o metabolismo, bilis, orina, o menor como en SNC, ojo o
prstata.

4. Excrecin: La excrecin es un proceso importante, y de su mantenimiento
depende en parte la toxicidad y la vida media del antibitico.

Estas drogas pueden eliminarse por metabolismo, por la orina, bilis o tracto
gastrointestinal. El sitio principal de excrecin tiene implicaciones clnicas importantes
ya que si el rgano excretor est alterado en su funcin puede llevar a toxicidad, por
lo cual se hace necesario corregir la dosis de los antibiticos.

Farmacocintica:

1. Antibiticos bactericidas concentracin dependientes: En estos antibiticos la
velocidad y la magnitud de su accin bactericida aumenta proporcionalmente al
incrementarse las concentraciones de la droga por encima de la MBC hasta obtenerse
un efecto mximo usualmente 5 a 10 veces la concentracin bactericida mnima. A su
vez el EPA es ms prolongado al obtenerse concentracin mayor.

2. Antibiticos tiempo dependientes: En contraste con los que actan de forma
concentracin dependientes, su accin bactericida est relacionada con el tiempo
durante el cual su concentracin excede la MBC; su actividad no aumenta al
incrementarse la droga por encima de MBC.
32


Tanto estos antibiticos tiempo dependientes como los betalactmicos tienen mnimo
o ningn tienen efecto post antibitico, a no ser que se utilicen en combinacin con
otros antibiticos como los aminoglucsidos adems de que se obtiene un efecto
bactericida ms rpido.

3. Tamao del inoculo en el sitio de la infeccin: Durante la fase temprana de las
infecciones en general se encuentran conteos bacterianos menores y la mayora de
las bacterias se encuentran en fase rpida de crecimiento estando metablicamente
activas, lo cual tiene implicaciones clnicas importantes, ya que si la infeccin es
tratada en esta etapa se obtienen mejores resultados en la erradicacin bacteriana
siendo esto especialmente cierto para drogas como los betalactmicos, esto es
conocido como el efecto inoculo.

Al administrar una droga antimicrobiana el conteo de bacterias disminuye como
resultado de un efecto combinado de la droga y el sistema inmunolgico del husped.

Cuando los niveles libres en sangre de la droga administrada exceden la MBC el
conteo de bacterias disminuye en forma temprana como resultado del efecto de la
droga y las defensas del husped; cuando un agente bacteriosttico tiene niveles por
encima del MIC el conteo bacteriano disminuye nicamente por las defensas del
husped.

Con las drogas dependientes de concentracin entre ms alto sea el nivel alcanzado
por esta por encima del MBC, mayor ser la velocidad y la magnitud del efecto
bactericida y menor ser el tamao de la poblacin residual bacteriana. Tambin se
ha observado que a medida que aumenta la velocidad bactericida menor ser la
poblacin residual.

Cuando los niveles de la droga caen por debajo de MBC y se encuentran superiores
al MIC el nmero de bacterias puede permanecer estable o seguir disminuyendo por
accin del sistema inmunolgico. Una vez caen los niveles por debajo del MIC
cualquier efecto antibacteriano puede ser atribuible al MAC, al EPA o al EPAL,
pudiendo esto suceder incluso si las defensas del husped estn alteradas.
33

Cuando los antibiticos presentan el efecto inoculo dependiente como los
betalactmicos, la accin bactericida aumenta a medida que el conteo bacteriano
disminuye. Una vez los efectos residuales del antibitico desaparecen, las bacterias
comienzan de nuevo a crecer; la magnitud de este crecimiento antes de darse la
siguiente dosis depende del tamao de la poblacin residual despus del efecto
bactericida temprano, del tiempo de multiplicacin bacteriana, de la integridad del
sistema inmunolgico del husped, de la disponibilidad de nutrientes en el sitio de la
infeccin y del intervalo de dosificacin.

La siguiente dosis se debe dar idealmente antes que se presente un crecimiento
bacteriano clnicamente significativo con la dosificacin repetida, el efecto combinado
del agente antimicrobiano y el sistema inmunolgico eliminan los patgenos del tejido.

Inhibicin de la sntesis de la pared celular
La pared celular bacteriana sirve para mantener la forma de la clula y una presin
osmtica interna muy alta.
La pared celular contiene el polmero "peptidoglucano que se produce por reaccin
de transpeptidacin.
El peptidoglucano transforma a la pared celular en una pared rgida, resistente.
Las penicilinas y las cefalosporinas inhiben selectivamente la sntesis de la pared
celular al inhibir la transpeptidacin.
La inhibicin de las enzimas de transpeptidacin es debido a la similitud estructural
con la Acil-D-alanil-D-Alanina.
Al inhibirse la sntesis de peptidoglucanos, la pared celular desaparece y se activan
las enzimas autolticas producindose la lisis bacteriana.
La cicloserina en un anlogo de la D-alanina que bloquea a la alaninaracemasa y no
incorpora la D-alanina.
La bacitracina, vancomicina y ristocetina inhiben los primeros pasos de la sntesis de
peptidoglucano.

I. Clasificacin de penicilinas de acuerdo a sus caractersticas
qumicas.
1- Penicil inas G
Penicilina G Sdica
34

Penicilina G Potsica
Penicilina G Procanica
Penicilina G Benzatnica
2- Penicil inas V
Fenoximetilpenicilina
Fenoxibencilpenicilina
Fenoxipropilpenicilina
3- Penicilinas penicil inasas resistentes
Meticilina
Dicloxacilina
Oxacilina
Cloxacilina
Nafcilina
4- Aminopenicilinas
Ampicilina
Amoxicilina
5- Carboxipenicil inas
Ticarcilina
Ureidopenicilinas
Piperacilina
6- Inhibidores de las betalactamasas
Clavulanato potsico
Sulbactam

Atendiendo a su actividad antimicrobiana se dividen en:

A- Contra Gram(+) susceptibles a betalactamasas
1- Penicilinas G
a. Penicilina G Sdica
b. Penicilina G Potsica
c. Penicilina G Procanica
d. Penicilina G Benzatnica

35

B- Resistentes a betalactamasas poco activas contra Gram(+) e inacti vas contra
Gram(-)
1- Nafcilina
2- Meticilina

C- Sensibles a las beta lactamasas y activas contra Gram. (+) y Gram. (-)
1.- Carbenicilina
2.- Ticarcilina
D- Estables en cido gstrico (para uso oral)
1.- Penicilinas V
2.- Ampicilina
3.- Cloxacilina

Las penicilinas inhiben selectivamente la sntesis de la pared celular microbiana a
travs de los siguientes mecanismos:
1-inhibir las enzimas de transpeptidacin.
2- La inhibicin de las enzimas de transpeptidacin se debe a la similitud estructural
de las penicilinas con la Acil-D-alanil-D-alanina.
3- Al inhibirse la transpeptidacin se inhibe la sntesis de peptidoglucano (murina), por
lo que la pared celular desaparece y se activan las enzimas autolticas producindose
la lisis de las bacterias y hongos.
4.- Las penicilinas son bactericidas.

Las cefalosporinas de acuerdo a sus caractersticas qumicas se dividen en:
A- Primera Generacin
Cefadroxilo VO
Cefazolina IM, IV
Cefalexina VO
Cefalotina IM, IV
Cefradina VO, IM, IV
B- Segunda Generacin
Cefaclor VO
Cefamandol IM, IV
Cefotetan IM, IV
36

Cefoxitina IM, IV
Cefuroxima IM, IV
C- Tercera Generacin
Cefoperazona VO, IM, IV
Cefotaxima IM, IV
Ceftazidima IM, IV
Ceftizoxima IM, IV
Ceftriaxona IM, IV
Latamoxef VO, IM, IV
D- Cuarta generacin
Cefepime
Cefaclidina
Cefoselis
Cefelidina
E- Cefalosporinas de quinta generacin
Ceftobiprol (tiene mayor actividad contra Staphylococccus aureus meticilino
resistentes, Streptococcus pneumoniae resistente a penicilinas, Pseudomona
aeruginosa y enterococos)

La accin farmacolgica de las cefalosporinas se produce por alguno de los
siguientes mecanismos:
1-Inhibicin selectiva de la sntesis de la pared celular microbiana al inhibir la
transpeptidacin.
2- Inhibicin de las enzimas de transpeptidacin, debido a la similitud estructural con
la Acil-D-alanil-D-alanina.
3- Al inhibir la sntesis de peptidoglucanos (mureina) la pared celular desaparece y se
activan las enzimas autolticas producindose la lisis bacteriana.

Caractersticas farmacolgicas de las monobactamas (Aztreonan).
1- Tienen un anillo betalactmico monocclico
2- Son resistentes a la beta lactamasas
3- Son activos contra los bacilos Gram (-) incluyendo pseudomonas y serratia
4- No tiene accin contra las bacterias Gram (+), ni anaerobios
37

5- No producen reaccin cruzada alrgica con las penicilinas
6- Puede desencadenar superinfecciones por estafilococos y enterococos
7-Tiene muy poca utilidad clnica.


Caractersticas farmacolgicas de l os inhibidores de las beta-lactamasas (Acido
Clavulnico, Sulbactam, Tazobactam)
1- Tienen una molcula parecida a la beta-lactamasa.
2- Tienen una accin antibacteriana muy dbil.
3- Son potentes inhibidores de las beta lactamasas protegiendo de la hidrlisis a las
penicilinas.

Caractersticas farmacolgicas de los cabapenemas (Imipenem y Meropenen)
1- Tienen una estructura relacionada con las betalactamasa.
2- Tienen buena actividad contra bacilos Gram (-), microorganismos Gram(+) y
anaerobios productores de beta-lactamasas.
3- Es inactivado por las dihidropeptidasas en el rin, por lo que se lo asocia con la
cilastina para su uso clnico.
4- Su uso clnico est restringido al tratamiento de pacientes febriles y neutropnicos,
siempre asociado a aminoglucsidos
5 - Sus efectos adversos son nauseas, vomito, diarrea, exantema cutneo y reaccin
inflamatoria local.
6- Produce reaccin cruzada alrgica con las penicilinas.

I. LOS AMINOGLUCOSIDOS
Los aminoglucsidos actan insertndose a una protena receptora especfica, en la
subunidad 30S del ribosoma.
Bloquean la actividad normal de la formacin del "complemento peptdico de
iniciacin".
Alteran la lectura del RNAm sobre la "regin de reconocimiento" produciendo una
protena no funcional.
Su accin es bactericida al producir una ruptura de los polisomas y los monosomas,
estos no pueden sintetizar las protenas y la clula es destruida.
Las bacterias resistentes carecen del receptor propio en el ribosoma y pueden
38

hallarse bajo el control de un plsmido.

I. LAS TETRACICLINAS
Las tetraciclinas se enlazan a la subunidad 30S del ribosoma.
Bloquean la insercin del aminocilo-RNAt cargado no pudiendo introducir nuevos
aminocidos en la cadena peptdica naciente.
Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento.
Las tetraciclinas se concentran bien en las clulas susceptibles o en crecimiento, poco
en las clulas de los mamferos.
Su resistencia esta mediada por cambios de permeabilidad y controlada por un
plsmido.

II. EL CLORANFENICOL
Se inserta en la subunidad 50S del ribosoma.
Interfiere en el enlace de nuevos aminocidos en la cadena peptdica naciente. Esto
por inhibir la peptidiltransferasa.
Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento. Su
resistencia esta mediada por un plsmido que produce la cloranfenicol
acetiltransferasa.

III. MACROLIDOS Y LINCOMICINA
Se insertan en la subunidad 50S del ribosoma
Interfieren la formacin de complejos de iniciacin de la sntesis de cadenas
peptdicas.
Pueden interferir las reacciones de translocacin de los aminocidos.
Su accin es bacteriosttica y es reversible al suspender el medicamento.
Las bacterias resistentes carecen del receptor propio en el ribosoma y pueden
hallarse bajo el control de un plsmido.


IV. SULFONAMIDAS
Las sulfonamidas compiten con el PABA por el centro activo de la enzima y forman
39

anlogos no funcionales del cido flico por lo que la bacteria no logra desarrollarse.
El PAS inhibe al bacilo tuberculoso por el mismo mecanismo que el PABA pero en
otro sitio receptor.
El trimetroprim inhibe a la dihidrofolato reductasa en cargada de producir DNA a partir
del cido dihidroflico.


V. FLUOROQUINOLONAS
Las quinolonas (norfloxacina, ciprofloxacina) bloquean la DNA girasa inhibiendo la
sntesis del DNA.
El cido nalidxico bloquea la DNA girasa inhibiendo la sntesis del DNA, son
antispticos urinarios.


Bibli ografa
1- Andraca, Ral y Col. Revista Farmacodivulgacin Hospital Municipal Docente
Alberto Fernndez. Santa Cruz del Norte, La Habana. Disponible en:
http://www.bvs.sld.cu/revistas/far/vol35_3_01/far11301.htm Consultada el 1/4/12
2- Hardman, J ., Limbird, L. G & Gillman The Pharmacological Basis of Therapeutics.
12
th
Edition, McGraw Hill, 2011.
40

VI. ANTIMICTICOS
INTRODUCCIN
El concepto de agente antifngico o antimictico engloba cualquier sustancia capaz de
producir una alteracin de las estructuras de una clula fngica que consiga inhibir su
desarrollo, alterando su capacidad de supervivencia directa o indirectamente, lo que facilita
el funcionamiento de los sistemas de defensa del husped.
El trmino micosis se utiliza en las infecciones causadas por hongos microscpicos;
algunas micosis causadas por hongos saprofitos que se encuentran en piel y mucosas se
vuelven patgenas cuando la resistencia del husped es baja o cuando existen condiciones
locales
o generales para su desarrollo.
Las infecciones fngicas son muy prevalentes en nuestro pas. Especialmente las
superficiales y subcutneas, debido al clima tropical hmedo. Es por esto que el estudio
de los agentes utilizados en el tratamiento de estas infecciones tiene mucha importancia.
Las micosis se dividen en: superficiales, cutneas, subcutneas y profundas o sistmicas
(Viscerales o diseminadas); estn limitadas a ciertas regiones geogrficas donde muchas
personas las adquieren, pero la mayora solo desarrollan sntomas menores, pueden llegar
a ser crnicas y son muy resistentes al tratamiento. Las micosis profundas son causadas
por hongos patgenos u oportunistas que afectan a personas inmunosuprimidas en forma
grave y pueden llegar a ser mortales, estos microorganismos viven libres en la naturaleza,
en el suelo y en material orgnico o en putrefaccin.

Las micosis de piel y mucosas constituyen un problema sanitario de alcance mayor en la
poblacin mundial de todas las edades, y se calcula que generan, al menos, del 5% al 10%
de las consultas dermatolgicas.

INFECCIONES FUNGICAS:
Las infecciones fngicas pueden dividirse en tres grupos principales: micosis sistmicas,
micosis subcutneas y micosis superficiales.
Los pacientes con micosis sistmicas pueden presentar signos y sntomas de infeccin de
tejido blando, infeccin del tracto urinario, pneumona, meningitis, o septicemia. Las
enfermedades pueden ser crnicas e indolentes o pueden ser invasivas y amenazar la vida
41

del paciente. Las micosis sistmicas son causadas ms comnmente por miembros de los
gneros Aspergillus, Blastomices, Candida, Coccidioides, Cryptococcus, e Histoplasma.
Algunas infecciones, tales como blastomicosis, coccidiodomicosis e histoplasmosis, son
endmicas de ciertas regiones geogrficas y son encontradas tanto en pacientes
inmunocomprometidos como en pacientes inmunocompetentes. Otras infecciones, tales
como aspergillosis y mucormicosis es ms probable que ocurran en pacientes
inmunocomprometidos o debilitados, tales como aquellos que reciben frmacos
inmunosupresores, o aquellos con SIDA, diabetes, o enfermedad renal, heptica o
cardiaca crnicas. Estas condiciones suprimen la inmunidad celular o facilitan la
colonizacin e infeccin por hongos.
Las micosis subcutneas son frecuentemente causadas por heridas contaminadas con
hongos de suelo. Ejemplos de estas infecciones son la cromomicosis, pseudalescheriasis, y
esporatricosis.
Las micosis superficiales son infecciones de las uas, piel, y membranas mucosas y son
usualmente causadas por dermatofitos o levaduras. Los dermatofitos ms comunes son
Epidermofiton, Microsporum y Tricofiton Las infecciones de las uas por dermatoftos son
conocidas como tina unguium u oniomicosis. Otras infecciones por dermatofitos incluyen tina
pedis (pie de atleta), tia capitis, tia corporis, tia cruris. Estas infecciones usualmente se
presentan como una erupcin pruriginosa y eritema.
Las levaduras que ms comnmente causan micosis superficiales son Candida albicans y
otras especies de Candida. Los pacientes afectados pueden presentar aftas orales
(candidiasis oral), candidiasis vaginal, o infeccin por candida en la axila, ingle y
pliegues glteos. Levaduras que menos comnmente causan infecciones superficiales
incluyen Malassezia furfur (Tambin llamada Pitirosporum orbicular) y Pitirosporum ovale. M.
frfur causa tia versicolor o pitiriasis versicolor, una infeccin caracterizada por mculas hipo
o hiperpigmentadas, tipicamente el los hombros y reas expuestas. P. ovale y M frfur causan
dermatitis seborrica, caracterizada por descamacin y eritema de las orejas, cejas, nariz y el
pecho.
Los hongos son organismos eucariotas cuyo crecimiento no es inhibido por los frmacos
antibacterianos. Sin embargo, se han descubierto frmacos que son selectivamente
42

txicos para los hongos y son utilizados para el tratamiento de infecciones fngicas en
humanos.

ANTIBITICOS POLINICOS: Anfotericina B, Nistatina, Natamicina.
La membrana de la clula del hongo contiene ergosterol, mientras que la de los
mamferos contiene colesterol. Algunos frmacos se unen al ergosterol e incrementan la
permeabilidad de la membrana, mientras que otros frmacos inhiben la sntesis del
ergosterol.
Los antibiticos polinicos se unen selectivamente al ergosterol en las membranas del
hongo. Esta accin incrementa la permeabilidad de la membrana y permite que el
contenido citoplsmico escape fuera de la clula. Los polinicos tambin se pueden unir al
colesterol en la clula del mamfero, y esto puede ser responsable por su habilidad de producir
dao renal. Causa algn grado de nefrotoxicidad en un 80% de los pacientes.
La Anfotericina B es el nico del grupo que es utilizado para infecciones sistmicas y
subcutneas. Los otros estn limitados para la aplicacin tpica en el tratamiento de
micosis superficiales. El frmaco es administrado I.V. para el tratamiento de meningitis fungica
y otras micosis sistmicas.
La Nistatina es activa contra especies de Candida y es utilizada en diversas
formulaciones para candidiasis oral, vaginal, intestinal, cutnea.
Mecanismo de accin: Unin a los esteroles de la membrana celular mictica.
Efectos secundarios: Nuseas, vmito, diarrea, vaginitis, dermatitis de contacto.
Va de administracin y dosis: Adultos, candidiasis bucal e intestinal 400 000 a 600 000 U c/6 h
(grageas o polvo p/susp). Tpica: aplicar 2 3/da. Intravaginal: 1 tab vaginal de 100 000 U 4 g
de crema vaginal 1 2/da, 2 semanas. Nios VO: candidiasis bucal o intestinal: 100 000 a 200
000 U c/ 6 h (gotas peditricas).
Natamicina es activa contra Aspergillus, Candida, Fusarium y especies de Penicilium y se
utiliza como suspensin oftlmica para el tratamiento de blefaritis, conjuntivitis o queratitis.
CICLOPEROX:
Incrementa la permeabilidad de la membrana de la clula del hongo por un mecanismo
43

diferente al de los polinicos. Previene el transporte de aminocidos dentro de la clula,
alterando la estructura de la membrana y permitiendo el escape del material intracelular.
Es activo contra dermatoftos, C. Albicans, y M. frfur. Se utiliza tpicamente para tratar
infecciones causadas por estos organismos.
GRUPO DE LAS ALELAMINAS (Naftilina, Terbinafna)
GRUPO DE LOS AZOLES (Clotrimazol, Econazol, Fluconazol, Itraconazol,
Ketoconazol):
Bloquean distintos pasos en la biosntesis del ergosterol, pero estos grupos tienen muy poco
efecto sobre la biosntesis del colesterol en humanos. Los frmacos del grupo de las alilaminas
inhiben la esqualeno monooxigenasa, la cual convierte el escualeno en 2,3 xido
escualeno, el precursor inmediato del lanosterol (compuesto antecesor del ergosterol).
Los azoles inhiben la 14-alfa-desmetilasa, una enzima citocromo P-450 que convierte el
lanosterol en ergosterol.
Naftilina y Terbinafna son alilaminas que inhiben la sntesis de ergosterol. A pesar de que
son principalmente utilizadas para tratar infecciones superficiales por dermatoftos, tambin
tienen actividad fungisttica contra Candida.
Ambas estn disponibles en formulaciones tpicas, y terbinafina est disponible para uso oral.
La terbinafina oral es utilizada para el tratamiento de onicomicosis. Ambas son bien toleradas y
raramente causan efectos adversos.

Los derivados de los azoles incluyen el grupo de los imidazoles (clotrimazol, econazol,
ketoconazol) y el grupo de los triazoles (fluconazol, itraconazol).
Algunos azoles son utilizados tpicamente para infecciones superficiales, mientras otros son
administrados por va oral para tratar infecciones superficiales difciles (onicomicosis). Son
usualmente administrados por va oral para tratar micosis sistmicas o micosis
subcutneas, sin embargo el fluconazol puede administrarse por va intravenosa.
La absorcin de ketoconazol o itraconazol requiere de la presencia de cido gstrico. Son
ampliamente distribuidos a tejidos y fluidos, pero slo el Fluconazol alcanza concentraciones
significativas en el fluido cerebro espinal. Por esta razn, solo el Fluconazol es utilizado en
44

la profilaxis y tratamiento de meningitis fngica.
Pueden ser fungistticos o fungicidas, dependiendo del organismo y la concentracin del
frmaco. Son activos contra un amplio rango de hongos que causan micosis sistmicas y
subcutneas y frecuentemente sirven como alternativas a la Anfotericina B para el
tratamiento de estas micosis.
Son activos contra la mayora de los dermatofitos que causan las tias, incluyendo
Epidermofiton floccosum, Microsporum cerns, Microsporum gypseum, Tricofiton mentagrqfites,
Tricoflon rubrum y Tricofiton tonsurans. Los azoles tambin inhiben el crecimiento de
levaduras, incluyendo especies de Candida y Malassezia
FLUCITOSINA:
Es un anlogo fluorinado de pirimidina y es el nico frmaco antimictico que afecta el cido
nucleco. El frmaco entra a la clula por una permeasa de citosina, es acumulado en la clula
fngica y es convertido a su metabolito activo, el 5-fluorouracilo (5-FU), por una citosina
deaminasa, una enzima que no se encuentra en las clulas del mamfero. El 5-FU es
entonces incorporado dentro del RNA fngico, y esto inhibe la sntesis de las protenas del
hongo.
Cuando el frmaco se administra solo, se desarrolla rpidamente resistencia por mutacin en
los genes que codifican citosina deaminasa, y citosina permeasa. Por lo tanto el frmaco
es administrado usualmente con Anfotericina B. Esta combinacin produce un efecto sinrgico
contra especies de Candida y Criptococos y es efectiva en el tratamiento de neumona,
meningitis, endocarditis o septicemia causada por estos organismos.
Los efectos adversos son usualmente leves. En algunos pacientes, sin embargo, puede
ocurrir toxicidad hematolgica y arresto cardiopulmonar,
GRISEOFULVINA:
Acta al unirse a los microtbulos y por tanto inhibe la funcin de estos y la mitosis. Tiene
actividad fungisttica contra un nmero de dermatoftos, incluyendo E. floccosum, Microsporum
audouinii, M. Canis, M. Gypseum, T. Rubrum, T. Tonsuransm y Tricofiton verrucosum, pero es
inactiva contra Candida y otros hongos.
Es un frmaco lipoflico que no es muy soluble en agua. Para favorecer su disolucin en el
intestino, una forma microcristalina del frmaco se emplea en las preparaciones
45

farmacuticas. Debido a la alta liposolubilidad del frmaco, su absorcin es aumentada
cuando se ingiere con alimentos ricos en grasa.
El frmaco se deposita en las clulas precursoras de la queratina de la piel, cabello y
uas, donde interrumpe la funcin de los microtbulos e inhibe la mitosis de los
dermatofitos susceptibles. Las clulas son exfoliadas gradualmente y reemplazadas por tejido
no infectado.
Las infecciones leves usualmente responden en 2 a 8 semanas, pero las infecciones
persistentes en uas pueden requerir de 3 a 6 meses de tratamiento.
Usualmente es bien tolerada, pero puede causar mareo, dolor de cabeza, insomnio,
erupcin cutnea. Induce la isoenzima CYP 3A4 y puede reducir las concentraciones
plasmticas de warfarina, anticonceptivos orales y barbitricos.
TOLNAFTATO:
Es un frmaco clasificado de venta libre que se utiliza para tratar la tina versicolor e
infecciones leves en la piel causadas por dermatofitos. No es confiable para tratar
infecciones del cuero cabelludo o de las uas. Su mecanismo es desconocido.


OTROS ANTIFNGICOS
cidos benzoico y saliclico. Conocida como pomada de Whitfield, que combina la
accin fungisttica del cido benzoico con la queratoltica del cido saliclico. Se
utiliza para el
tratamiento de la tia de pies, tratamiento de la tia capitis.
Soluciones de superoxidacin con pH neutro. Son soluciones con efecto
desinfectante,
esterilizante y antisptico que han demostrado ser efectivas en el manejo de diversas
heridas, as como en la desinfeccin de reas o instrumental quirrgico, tiene un
espectro
antimicrobiano amplio, con capacidad micobactericida, viricida y bactericida en menos
de 5 minutos y esporicida en 10 minutos.

46

FIGURA N
o
1: SITIOS DE ACCIN DE LOS ANTIMICTICOS

Tomado
de:http://www.esteripharma.com/Pdf_View.php?Concepto=38&Archivo=antimicotico.p
df
Accesado Enero 22, 2013
BIBLIOGRAFA:
1. Brenner, G. Pharmacology. W.B. Saunders Company, 2002.
2. Goodman & Gillman - The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12 Edition, McGraw
Hill, 2010
3. Katzung, B. Farmacologa Bsica y Clnica. Manual Moderno, 10
ma
edicin, 2007.

VII. SULFONAMIDAS
INTRODUCCIN:
Las sulfonamidas fueron los primeros agentes quimioteraputicos empleados
sistmicamente para la prevencin y cura de infecciones bacterianas en humanos. La
considerable importancia mdica y de salud pblica de su descubrimiento y la
subsecuente expansin de su uso fueron reflejadas rpidamente en la disminucin aguda
47

de las cifras de morbilidad y mortalidad por enfermedades infecciosas susceptibles a
tratamiento.
El advenimiento de la penicilina y subsecuentemente de otros antibiticos ha disminuido la
utilidad de las sulfonamidas, y estas actualmente ocupan un lugar relativamente
pequeo en el armamento teraputico. Sin embargo, la introduccin, a mediados de los
aos 70 de la combinacin de trimetropn y sulfametoxasol ha resultado en un mayor uso
de las sulfonamidas para la profilaxis y tratamiento de infecciones microbianas
especficas.
Las sulfonamidas tienen un amplio rango de actividad antimicrobiana contra bacterias
Gram (+) y Gram (-). Sin embargo, cepas resistentes son comunes en los ltimos aos y
la utilidad de estos agentes ha disminuido. En general, las sulfonamidas ejercen solo un
efecto bacteriosttico, y los mecanismos de defensa del husped son esenciales para la
erradicacin de la infeccin.

MECANISMO DE ACCIN:
Las sulfonamidas son anlogos estructurales del cido para amino benzoico (PABA). El
PABA es incorporado al cido dehidropterico, el precursor inmediato del cido flico.
Esta incorporacin la realiza la enzima dihidropteroato sintetasa, la cual es inhibida
competitivamente por las sulfonamidas.

Los microorganismos sensibles son aquellos que pueden sintetizar su propio cido flico; las
bacterias que pueden utilizar el folato preformado no son afectadas. La bacteriostasis inducida
por las sulfonamdas es contrarrestada por el PABA competitivamente. Las sulfonamidas no
afectan las clulas de mamferos por este mecanismo, ya que estos requieren cido flico
preformado y no pueden sintetizarlo.


Figura N
o
1. Mecanismo de accin de Trimetropin y Sulfonamidas
48

49

Tomado de:
http://gsdl.bvs.sld.cu/greenstone/collect/pediatra/index/assoc/HASH01d2.d
ir/fig1.6g.png Accesado 22 de enero 2013

RESISTENCIA:
La resistencia a las sulfonamidas se origina por mutacin y seleccin o por transferencia de la
resistencia por plsmidos. Es probablemente la consecuencia de 1) Una alteracin, en la
constitucin de la enzima lo cual genera una menor afinidad de la enzima por la droga. 2)
Disminucin de la permeabilidad de la bacteria o salida activa del frmaco de la clula. 3) Una
va metablica alterna para la sntesis del metabolito esencial, 4) Una mayor produccin de un
metabolito esencial o antagonista de la droga (PABA).
FARMACOCINTICA:
Excepto por las sulfonamidas especialmente diseadas por sus efectos locales en el
intestino, esta clase de frmacos es rpidamente absorbido en el tracto gastrointestinal.
Aproximadamente un 70% a 100% es absorbido despus de una dosis oral, y pueden
encontrarse en la orina dentro de los 30 minutos post ingestin.
Las sulfonamidas son distribuidas en todos los tejidos. Despus de la administracin
sistmica de dosis adecuadas la sulfadiacina y el sulfsoxasol alcanzan concentraciones en
fluido cerebroespinal que pueden ser efectivas en infecciones menngeas. Debido al
surgimiento de microorganismos resistentes a las sulfonamidas, estos frmacos son ahora
raramente utilizados para el tratamiento de meningitis.
Los frmacos atraviesan la placenta. Son eliminados parcialmente como droga sin cambio
y parcialmente como metabolitos. La mayor parte es excretada en la orina.
CLASIFICACIN:
Las sulfonamidas pueden ser clasificadas en tres grupos de acuerdo a la velocidad a la cual
son absorbidas y excretadas: 1) agentes absorbidos y excretados rpidamente
(sulfisoxazol , sulfametoxazol y sulfadiacina) 2) agentes pobremente absorbidos cuando se
administran por va oral y activos en el lumen intestinal (sulfasalazina), 3) Agentes utilizados
principalmente para uso tpico (sulfacetamida, mafenide, sulfadiacina de plata y 4)
50

sulfonamidas de larga accin (sulfadoxina), la cual es absorbida rpidamente pero excretada
lentamente.
1- Absorbidas y Excretadas Rpidamente:
El Sulfametoxazol es un congnere del sulfisoxazol, pero su tasa de absorcin entrica y
excrecin urinaria es ms lenta. Se administra por va oral y se emplea para infecciones
sistmicas e infecciones del tracto urinario.
El metabolito acetilado es insoluble en la orina y es producido en un alto porcentaje, por lo que
se debe tener precaucin para evitar la cristaluria.
La Sulfadiacina administrada oralmente es rpidamente absorbida en el tracto
gastrointestinal. Se alcanzan concentraciones teraputicas en fluido cerebroespinal.
Es excretada rpidamente por el rin como metabolito acetilado y como tal. Debe
asegurarse la ingesta de fluidos para reducir el riesgo de cristaluria.
2- Sulfonamidas pobremente absorbidas:
La Sulfazalacina es pobremente absorbida en el tracto gastrointestinal. Es utilizada en la
terapia de colitis ulcerativa y enteritis regional, pero tienden a ocurrir relapsos en
alrededor de un tercio de los pacientes que experimentan una respuesta inicial
satisfactoria. Es degradada por las bacterias intestinales a sulfapiridina, (una
sulfonamida activa que es absorbida y eventualmente excretada en la orina) y 5-amino
salicilato, el cual alcanza altos niveles en las heces.

3- Sulfonamidas para Uso Tpico:
Las soluciones de la sal sdica de sulfacetamida son empleadas extensamente en el
manejo de infecciones oftlmicas. A pesar de que no se estimula el uso tpico de las
sulfonamidas para la mayora de los casos, debido a la carencia de eficacia y el alto riesgo
de sensibilizacin, la sulfacetamida tiene ciertas ventajas. Concentraciones acuosas muy
altas no son irritantes para el ojo y son efectivas contra microorganismos susceptibles.
El frmaco penetra en fluidos y tejidos oculares en alta concentracin.
La Sulfadiacina de Plata inhibe el crecimiento in vitro de casi todas las bacterias
patgenas y hongos, incluyendo algunas especies resistentes a las sulfonamidas. El
compuesto es utilizado tpicamente para reducir la colonizacin microbiana y la
51

incidencia de infecciones de heridas de quemaduras. No debe ser utilizada para tratar una
infeccin profunda establecida. La plata es liberada lentamente de la preparacin en
concentraciones que son selectivamente txicas a los microorganismos. Sin embargo, las
bacterias pueden desarrollar resistencia a la sulfadiacina de plata. Es considerado uno de los
agentes de eleccin para la prevencin de infecciones en quemaduras.
El Mafenide es el alfa amino-p-tolueno-sulfonamida. Es comercializado como el acetato de
mafenide. Cuando se aplica tpicamente, este es efectivo para la prevencin de
colonizacin de quemaduras por una gran variedad de bacterias Gram (+) y Gram (-). No debe
ser utilizado en el tratamiento de una infeccin profunda establecida.
4- Sulfonamidas de larga accin
Sulfadoxina es una sulfonamida con una vida media particularmente larga (7 a 9 das). Es
utilizada en combinacin con Pirimetamina para la profilaxis y tratamiento de la malaria
causada 6or cepas del Plasmodium falciparum resistentes a Mefloquina. Debido a
reacciones adversas severas y algunas veces fatales, incluyendo el sndrome de Stevens
J onhson, el frmaco debe ser utilizado solo para profilaxis cuando el riesgo de una malaria
resistente es alto.
Actualmente el nmero de condiciones en las que son utilizadas las sulfonamidas se ha
reducido debido al advenimiento de agentes ms efectivos y al incremento gradual de
resistencia. Se utilizan en infecciones del tracto urinario en combinacin con trimetropn (con
sulfametoxazol), en Nocardiosis, Toxoplasrnosis (Sulfadiacina y Pirimetamina).
TRIMETROPIN CON SULFAMETOXASOL:
Esta combinacin presenta un efecto sinrgico. El espectro antimicrobiano es similar para
ambos frmacos, sin embargo, el Trimetropn es 20 a 100 veces ms potente que el
Sulfametoxasol. La mayora de los microorganismos Gram (+) y Gram (-) son sensibles al
Trimetropn, pero puede desarrollarse resistencia cuando el frmaco es utilizado solo.
Pseudomonas aeruginosa, Bacteroides fragilis, y enterococos generalmente son
resistentes. Clamidia difteriae, y N. meningitidis son susceptibles. La interaccin sinergstica
entre los dos agentes es aparente an cuando los microorganismos son resistentes a la
sulfonamida o son resistentes a la sulfonamida y moderadamente resistente al trimetropn.
Sin embargo, un grado mximo de sinergismo ocurre cuando los microorganismos son
52

sensibles a ambos frmacos.

La actividad antimicrobiana de la combinacin resulta de su accin en los dos pasos de la va
enzimtica para la sntesis de cido tetrahidroflico.
Los efectos adversos son sobre todo dermatolgicos y a nivel gastrointestinal las nuseas y
vmitos son comunes.
Se utiliza en el tratamiento de infecciones no complicadas del tracto urinario bajo,
infecciones del tracto respiratorio como otitis media, sinusitis maxilar aguda, por H.
influenzae y S. pneumoniae. En infecciones gastrointestinales como shiguelosis es una
alternativa a las fluoroquinolonas.
BIBLIOGRAFA:
1. Goodman & Gilman's Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica 12
va
edicin. 2010.


53


VIII. ANTIPROTOZOARIOS
Introduccin
Los protozoarios son organismos eucariotas unicelulares y los humanos pueden ser
infectados por protozoos que pueden ser trasmitidos por vectores, directamente de
otros mamferos, que actan como reservorios o de una persona a otra. Los
protozoarios tienen diversos comportamientos alimenticios y algunos son parsitos,
adems tiene complejos ciclos de vida que pueden envolver varios huspedes. Como
son eucariotas tiene procesos metablicos similares a los humanos por lo que la
quimioterapia dirigida a tratar infecciones por protozoarios tiende a tener poca
toxicidad selectiva y veces puede observarse efectos txicos a dosis teraputicas en
los humanos, especialmente para pacientes inmunosuprimidos.
An no se cuenta con una quimioterapia apropiada y segura para tratar infecciones
por protozoos como enfermedad del sueo, mal de Chagas, paludismo, leishmaniasis,
amebiasis, giardiadis, paludismo (malaria), tripanosomiasis, triconosomiasis y
toxoplasmosis.

1. Leishmaniasis
La Leishmaniasis es una enfermedad reemergente que constituye un problema
mundial especialmente en regiones tropicales, como Panam. Es producida por un
hemoflajelado del gnero Leishmania spp, con cerca de 21 especies que son
patgenas para el hombre y transmitida por la picadura del mosquito hembra del
gnero Phlebotomus, estos vectores son conocidos en Panam como chitra. En
Panam coexisten cinco especies de Leishmania que son patgenas para el hombre.
FIGURA N1: Formas bsicas de leishmania, promastigotes y amastigotes.








Tomado de: Ripio C. Reporte tcnico N5, Leishmaniasis. Minist erio de Bienestar Social. rea de
Epidemiologa. San Salvador. 2005.
54

Como parte de la jerga popular en Panam, a la enfermedad se le dan varios
nombres, entre los que se encuentran, "picada de bejuco", "ya te vi", "grano" y "picada
de bayano". La enfermedad por su naturaleza zoontica, afecta tanto a algunos
roedores, animales domsticos o salvajes e incluso los mismos humanos pueden
actuar como reservorios de la enfermedad, sin embargo, animales silvestres como
zarigeyas y osos hormigueros entre otros, son portadores asintomticos del parsito,
por lo que son considerados como animales reservorios tambin. Actualmente de las
especies que pueden afectar al hombre, todas presentan dos formas bsicas, los
promastigotes y los amastigotes. ( ver figura N1).
Los promastigotes, son formas libres, extracelulares, flageladas y tienen movimiento
en el tubo digestivo del vector, del cual pueden ser regurgitados y penetrar al
hospedero, en el que se unen a los macrfagos hsticos (de los tejidos) y son
fagocitados por ellos.

Los amastigotes, no tienen flagelos visibles a la microscopia comn, son
intracelulares, residen y se multiplican dentro de los fagolisosomas (se originan de la
fusin del lisosoma primario con una vescula procedente de la fagocitosis), hasta que
se rompe la clula. Los amastigotes liberados propagan la infeccin al invadir ms
macrfagos.
El ciclo de vida de la leishmania se muestra en la figura N2.
De acuerdo a su presentacin o manifestacin esta enfermedad se ha clasificado en
leishmaniasis cutnea, mucocutnea y visceral. Las manifestaciones clnicas de la
enfermedad, van desde lceras cutneas que cicatrizan espontneamente hasta
formas fatales en las cuales se presenta inflamacin severa del hgado y del bazo. En
Panam no se conoce la leishmaniasis visceral, aunque el vector que la transmite,
Lutzomyia longipalpis, est presente en una isla del golfo de Panam.






55



FIGURA N2: Ciclo de vida de la Leishmania











Tomado de: BMJ Evidence Centre. BMJ Publishing Group limited. 2009: in URL:
bestpractice.bmj.com/.../pathophysiology.html accesado 24 de enero de 2013
1.1 Tratamiento de la leishmaniasis
El tratamiento usualmente incluye compuestos antimoniales pentavalentes,
pentamidina o anfotericina B, combinaciones de estos frmacos se utilizan, adems al
tratamiento se le puede adicionar antibacterianos como tetraciclinas o eritromicina
que no son amebicidas pero al afectar la flora intestinal que es importante para la
alimentacin de la ameba, resultan frmacos de utilidad en esta infeccin.
Estos regmenes de tratamientos estn asociados con frecuentes fallas y toxicidad. En
ausencia de una adecuada respuesta inmune del husped, los tratamientos son
56

frecuentemente ineficaces y puede haber recadas. Un incremento de resistencia a
frmacos se da hoy da lo que permite entender que hay un gran problema.
a. Compuestos antimoniales pentavalentes
Son la terapia estndar y recomendada para la forma de leishmaniasis cutnea,
mucocutnea y visceral. Hay dos agentes que son, el gluconato de antimonio y sodio
(estibogluconato o pentostam) y antimoniato de N-metilmeglumina (antimoniato de
meglumina o glucantime).
El mecanismo de accin de los compuestos antimoniales no se conoce, esta la tesis
que son pro frmacos y que son reducidos a una forma ms txica (Sb3+) que
destruye a los amastigotes dentro de los fagolisosomas de los macrfagos porque
inhiben una enzima de la gluclisis lo que priva al protozoo de su fuente de energa, lo
que resulta en la muerte del parsito.
Efectos adversos menores como nauseas, vmitos, mialgias, artralgias, dolor de
cabeza y malestar general son los ms comunes. Las reacciones severas que son
dosis dependientes pueden ocurrir como, leucopenia, trombocitopenia,
agranulocitosis, cambios en el electrocardiograma, arritmias, insuficiencia renal
elevacin de enzimas hepticas y pancreticas. Las muertes pueden ocurrir por
cardiotoxicidad y pancreatitis.
b. Anfotericina.
til para la forma visceral y se ha convertido en un frmaco de gran importancia en
individuos resistentes a los compuestos con antimonio de la forma cutnea y
mucocutnea. Las preparaciones lipdicas han disminuido su toxicidad y son de
eleccin en algunas regiones. Su mecanismo de accin es establecer complejos con
precursores del ergosterol de la membrana celular del protozoo, formando poros que
permiten la penetracin de iones a las clulas. La leishmania tiene una composicin
de ergosterol en su membrana.
c. Mil tefosina
Para tratar leishmaniasis viceral se utiliza para tratar la forma cutnea y curar a perros
que son un reservorio importante, se administra de manera oral. No se conoce el
mecanismo de accin de este frmaco, pero hiptesis indican que su blanco en las
57

clulas est fosfocinasa C, biosisntesis de fosfatidilcolina, con lo que puede alterar el
metabolismo de lpido y el envo de seales celulares en los protozoos.

d. Pentamidina
Es una diamina aromtica, cuyo mecanismo de accin no se conoce claramente, pero
se sabe que inhibe la dihidrofolato reductasa e interfiere con la gluclisis en los
protozoos. Tambin puede inhibir el AND, ARN y sntesis proteica. Entre sus efectos
adversos no relacionados a la dosis, como nauseas, anorexia, mareos, prurito e
hipotensin. Puede producir necrosis en el lugar de administracin, se relaciona con
efectos hematolgicos y anormalidades en los electrolitos. Otros severos efectos estn
las arritmias, pancreatitis, hepatoxicidad, hipoglicemia o hiperglicemia, sndrome de
Steven-J onhson, alucinaciones y convulsiones. Por su toxicidad solo se usa en
pacientes que no toleran los productos antimoniales o formas resistentes de
leishmaniasis.
2. Amebiasis
La amebiasis es causada principalmente por la Entamoeba histolytica, se puede
manifestar como aguda o crnica y con diferentes grados de severidad desde una
severa colitis o disentera amebiana, que puede poner en peligro la vida del paciente,
colitis leve a moderada, infeccin intestinal asintomtica, abscesos hepticos e
infecciones extraintestinales.

La Entamoeba histolytica se puede presentar en dos formas durante su ciclo de vida,
los quistes que pueden subsistir fuera del cuerpo y son infecciosos y los trofozoitos
que no pueden sobrevivir fuera del cuerpo pero se consideran no infecciosos. Cuando
hay muchos trofozoitos en la luz del intestino pueden producir una infeccin sistmica.

2.1 Tratamiento de la amebiasis

Los frmacos que existen pueden actuar en la amebiasis en la luz intestinal o de forma
sistmica. Una estrategia utilizada es combinar los frmacos amebicidas con
antibiticos como tetraciclina, con el objetivo de disminuir la flora intestinal, esta es
fuente de alimento de las amebas.
58


a. Metronidazol, secnidazol y tinidazol
Metronidazol es el profrmaco de eleccin en amebiasis intestinal como extraintestinal
o sistmica. El grupo nitro de este frmaco es reducido en bacterias anaerobias y
protozoarios sensibles para ser activado y los productos reactivos de esta reduccin
son compuestos citotxicos y se fijan a protenas y ADN para producir la muerte
celular. El mecanismo del tinidazol y secnidazol es parecido. El metronidazol tiene un
espectro tambin contra Giardia lambia, Trichomonas vaginalis, bacilos anaerobios
gran negativos como el gnero Clostridium.
Su uso se relaciona con efectos adversos gastrointestinales, como nauseas, vmitos,
retorcijones, malestar epigstrico y sabor metlico. Si hay parestesias, vrtigos y otros
sntomas centrales se recomienda suspender el metronidazol. El consumo de alcohol
durante la utilizacin de metronidazol produce un efecto semejante al disulfiram
cuando se consume con alcohol.

b. Emetina y dihidroemetina
La emetina es un derivado de la ipeca y al igual que la dihidrohemetina son
amebicidas sistmicos e intestinales alternativos, hoy se prefiere al metronidazol en la
amebiasis intestinal ya que es menos txico y con igual eficacia. Emetina y
dihidroemetina solo se usan en amebiasis intestinal si hay contraindicacin del
metronidazol. El mecanismo de accin de ambos frmacos es inhibir la sntesis de
protenas, al bloquear la elongacin de la cadena. Se usan va intramuscular y
producen dolor en el sitio de la inyeccin, nauseas, cardiotoxicidad, debilidad
muscular.

c. Dil oxacina
Se usa en pacientes asintomticos que evacuan quistes, este frmaco se hidroliza al
entrar al intestino luego de su administracin oral, es un amebicida luminal y no se
conoce su mecanismo de accin, no es activo contra los trofozoitos en tejidos, a pesar
que se absorbe 90% aproximadamente. Con su uso se pueden presentar efectos
adversos no severos como, meteorismo, boca seca, contraindicado en embarazo y
nios menores de 2 aos.

d. Paromomicina
59

Es un antibitico aminoglucsido, no se absorbe casi, por lo que solo es un amebicida
luminal o intestinal, pero tambin reduce tambin la flora intestinal ampliando su
accin antiamebiana. Su mecanismo de accin como amebicida es que produce fugas
por la membrana celular de la ameba. Efectos adversos gastrointestinales y en
pacientes con falla renal lo poco que se adsorbe puede acumularse por lo que en
estos pacientes est contraindicado.

e. Iodoquinol
Acta a nivel intestinal, no es activo contra los trofozoitos en la pared intestinal y
extraintestinal, no se conoce su mecanismo de accin y se pueden presentar efectos
gastrointestinales, dolor de cabeza, prurito y puede aumentar el yoduro srico unido a
protenas plasmticas lo que disminuye su captura, por lo que se debe usar con
cuidado en pacientes con problemas de tiroides y pacientes con intolerancia al yodo
est contraindicado.

f. Cloroquina
Usado tambin como antimalrico, se usa para prevenir abscesos hepticos, no es
efectivo en amebiasis intestinal. Este frmaco interfiere con la accin de una enzima
esencial dentro de los parsitos.
BIBLIOGRAFA
1. Hardman J . Limbird L. Goodman Gilman A. Goodman & Gilmans The
Pharmacological Basis of Therapeutics. McGraw Hill. USA. 11
th
edition. 2006
2. Katzung B. farmacologa Bsica y Clnica. Manual moderno. S.A. Colombia.
10ma edicin. 2007.
3. Harvey R, Champe P. Farmacologa. Segunda edicin. McGrawHill,
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4. Ripio C. Reporte tcnico N5, Leishmaniasis. Ministerio de Bienestar Social.
rea de Epidemiologa. San Salvador. 2005.
5. BMJ Evidence Centre. BMJ Publishing Group limited. 2009: in URL:
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6. Rondn A. Reyes O. Ulrich M. Tapia F. Leishmaniasis Cutneo Mucosa. En
URL: http://antoniorondonlugo.com/blog/wp-content/uploads/2007/03/DV-1-
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60

7. Arias J . Epidemiologia y control de la leishmaniasis en las Americas, por pas o
territorio. Cuaderno tcnico N44. Washington, D.C. OPS, 1996.in URL:
http://www.ops-oms.org/Spanish/AD/DPC/CD/epi-y-control.pdf accesado 24 de
enero de 2013


61


MDULO 3: FARMACOS QUE AFECTAN EL SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO

OBJ ETIVOS:
1. Conocer las generalidades del Sistema nervioso autnomo
2. Comprender los mecanismos de accin de los frmacos que actan a nivel del
sistema Nervioso autnomo.
3. Describir los mecanismos de sealizacin de los receptores ubicados en el Sistema
nervioso autnomo

1. INTRODUCCIN

El control del cuerpo humano viene primariamente de dos sistemas: del sistema
nervioso y el endocrino. El sistema nervioso regula muchas de las actividades como
las del corazn, sistema respiratorio, parte del sistema digestivo, rpidas respuestas al
ambiente, secreciones de algunas glndulas.

Muchos medicamentos usados para tratar una variedad importante de enfermedades
afectan el sistema nervioso autnomo, que es parte del sistema nervioso, por lo se
requiere que el farmacutico su funcionamiento, para que pueda envolverse en el
monitoreo de los medicamentos que utiliza, seguimiento de la condicin del paciente,
proveerle educacin, en fin brindar un atencin individualizada orientada al paciente.

Este folleto presenta las generalidades del sistema nervioso autnomo, su
clasificacin, sus efectos en cada sistema del cuerpo, los medicamentos que actan
sobre este sistema inhibindolo o facilitando sus efectos. Se muestran los
mecanismos de accin, usos, interacciones y efectos adversos relacionados de los
medicamentos. Esta informacin ser til para las necesidades de los profesionales
farmacuticos al brindar cuidado al paciente.

2. SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO
El sistema nervioso se divide en sistema nervioso central (SNC) y sistema nervioso
perifrico. El SNC consiste del encfalo y mdula espinal. El sistema nervioso
perifrico consiste de todo tejido nervioso fuera del SNC, incluyendo fibras
62

sensoriales y motoras. El sistema nervioso perifrico se divide en fibras aferentes,
que llevan informacin al SNC y fibras eferentes que traen informacin desde el SNC
a la periferia. Las fibras eferentes se subdividen, a su vez, en Sistema Nervioso
Somtico (Voluntario) y Sistema Nervioso Autnomo (Involuntario). El Sistema
Nervioso Autnomo se subdivide en Sistema Simptico y Sistema Parasimptico.
Las fibras preganglionares del Sistema Nervioso Autnomo liberan acetilcolina, en
tanto que las fibras postganglionares liberan acetilcolina en la subdivisin
parasimptica y noradrenalina en la divisin simptica. (Ver ms adelante la excepcin
a esta aseveracin).
Las fibras postganglionares del Sistema Nervioso Autnomo impactan en los rganos
efectores: Corazn, msculo liso y glndulas de secrecin externa. En estos rganos
efectos encontramos ubicados un nmero y variedad importante de receptores que se
describen ms adelante. De igual forma encontramos receptores que responden a los
neurotransmisores sealados a nivel presinptico y a nivel de ganglios.

rganos efectores del Sistema Nervi oso
Autnomo
Corazn
Msculo liso
Glndulas de secrecin externa





*Acetilcolina en glndulas sudorparas
Fibra preganglionar Neurotransmisor
liberado
Simptica Acetilcolina
Parasimptica Acetilcolina
Fibra
Postgangli onar
Neurotransmisor
liberado
Simptica Noradrenalina (*)
Parasimptica Acetilcolina
63

Figura N3.1: Divisin del sistema nervioso

Tomado de: Farmacologa, Harvey R, Champe P

El Sistema Nervioso Simptico o Adrenrgico se conoce tambin como el Sistema
Traco Lumbar pues sus fibras preganglionares salen de los nervios ubicados en esas
regiones anatmicas. Dichas fibras preganglionares son cortas. Caractersticamente
cada fibra preganglionar hace contacto con varias fibras postganglionares, usualmente
en una relacin de 1:20 o ms. Garantizando as la transmisin de la informacin
requerida para situaciones de escape. El Sistema Simptico se encuentra activo
constantemente, el nivel de actividad vara continuamente.
El neurotransmisor liberado de todas las fibras simpticas preganglionares es la
acetilcolina, en tanto que las fibras postganglionares simpticas liberan Noradrenalina.
Existen dos excepciones importantes relacionadas a estas dos ltimas aseveraciones:
La fibra simptica que inerva la mdula adrenal no hace contacto con fibras
postganglionares. En este caso, la mdula se comporta como un ganglio, simptico, la
estimulacin de la fibra preganglionar lleva a que de la mdula se liberen
Noradrenalina (20%) y Adrenalina (80%) hacia la circulacin sangunea.
Comportndose estas substancias liberadas a la sangre como hormonas y no como
neurotransmisores.
La fibra postganglionar simptica que inerva glndulas sudorparas libera acetilcolina
en vez de noradrenalina. Generando lo que conocemos como sudor adrenrgico
64

El Sistema Nervioso Simptico es activado bajo condiciones de estrs y produce una
gama de acciones conocidas bajo los trminos de pelear o volar.

El Sistema Nervioso Parasimptico o Colinrgico se conoce tambin como el Sistema
Craneo Sacral. Las fibras preganglionares de este sistema salen de las regiones
anatmicas Craneal y sacral. Tpicamente estas fibras son largas y el ganglio con el
cual contactan en una relacin 1:1 est muy cerca del rgano efector o dentro de tal
rgano. De esta forma la fibra postganglionar es muy corta. Dada la naturaleza
conservadora de las respuestas parasimpticas la relacin de fibra preganglionar: fibra
postganglionar se mantiene en todos los rganos efectores. Sin embargo, como una
excepcin, esta relacin a nivel de los ganglios del plexo mientrico se eleva hasta
1:8,000.
El sistema parasimptico es activado en condiciones de ausencia de estrs y es
conocido como el sistema de conservacin y digestin.
Figura N3.2: Efectos del sistema simptico y parasimptico

Tomado de: Adams M, J osephson D, Holland L. Pharmacology for Nurses, A
pathophysiologic Approach. Prentice Hall. USA. 2005.

65


Figura N3.3: Fibras del sistema nervioso autnomo

Tomado de: Nagle H.Introduccin a la Farmacologa. 5 edicin.
McGrawHill.Mxico.2005.

Tomado de: Adams M, J osephson D, Holland L. Pharmacology for Nurses, A
pathophysiologic Approach. Prentice Hall. USA. 2005.

La mayora de los rganos efectores reciben inervacin de las dos subdivisiones. Sin
embargo existen rganos que son inervados de manera selectiva por cada una de
estas dos subdivisiones.






66

Sistema simptico Sistema parasimptico
Glndulas sudorparas Glndula partida
Mdula adrenal Glndula lacrimal
Msculo piloerector Glndula nasofarngea
Vasos sanguneos que controlan
microcirculacin

El resto de rganos efectores recibe inervacin de ambos sistemas, sin embargo el
tono que predomina es el tono del sistema parasimptico colinrgico o tono vagal.
(Llamado as por el X par craneal: el vago).

2.1 Transmisin
El potencial de accin lleva a la liberacin del neurotransmisor, usualmente
acompaado de cotransmisores (Adenosn trifosfato (ATP), Pptido Intestinal
Vasoactivo (VIP) y enzimas (Na
+
, K
+
ATPasa). Una vez liberado el neurotransmisor
interacciona con uno o ms receptores ubicados en otra fibra nerviosa o en un rgano
o tejido efector permitiendo el paso de informacin excitatoria o inhibitoria
(dependiendo del neurotransmisor y del receptor), a esto se le conoce como
transmisin. Es necesario conocer cada paso del proceso de transmisin porque cada
uno de ellos constituye un posible blanco para medicamentos de uso potencial o real
en condiciones clnicas.
Los pasos de la neurotrasmisin son:
Sntesis del neurotransmisor
Almacenamiento del neurotransmisor
Liberacin del neurotransmisor
Unin del neurotransmisor a su receptor
Terminacin del efecto del neurotransmisor: Destruccin y/o recaptura.
Como hemos sealado existen dos neurotransmisores primarios en el Sistema
Nervioso Autnomo: norepinefrina (NE) y acetilcolina (Ach).


67

2.1.1 Transmisin colinrgica
Las fibras nerviosas que liberan Ach son llamados colinrgicos. Hay dos tipos de
receptores colinrgicos a los cuales se une Ach, estos son nicotnico y muscarnicos.
La neurona preganglionar termina en un ganglio en ambos sistemas simptico y
parasimptico liberando Ach. En este sitio Ach que acta sobre receptores nicotnicos
ganglionares (Nn). La neurona postganglionar del parasimptico que termina en el
rgano efector libera Ach y acta sobre receptores muscarnicos, de estos receptores
existen al menos cinco subtipos (M
1
, M
2
, M
3
, M
4
, M
5
).

Proceso de sntesis del neurotransmisor colinrgico:
La sntesis de Ach se inicia en la terminal nerviosa con la captura de colina
proveniente de la degradacin mediada por la Acetilcolinesterasa (Achasa) sobre Ach
en el espacio sinptico.
La colina ingresa a la terminal utilizando un transportador dependiente de Na+y que
puede ser bloqueado por medicamento de investigacin, hemicolinio.
Una vez en el citoplasma la colina, a travs de una reaccin mediada por la
Acetilcolinotransferasa (ChAT) interacciona con AcetilCoenzima A (AcCoA) para
convertirse en Ach. La Ach formada ingresa a la vescula de almacenamiento
utilizando un transportador de protones de gradiente electroltico, el transportador
vesicular de Ach (VAChT). Este transportador puede ser inhibido por otro frmaco de
investigacin, el vesamicol.
Una vez en la vescula la Ach es almacenada junto con los contransmisores
potenciales ATP, VIP y algunas enzimas.
La llegada a la terminal del potencial de accin provoca la migracin de las vesculas a
la zona activa de la terminal donde se produce la fusin de la vescula con la
membrana, con la intervencin de varia protenas de vescula o de membrana y se da
la exocitosis: la liberacin del neurotransmisor al espacio sinptico en respuesta al
potencial de accin.
La Ach liberada sigue varias rutas:
Interaccin con receptores postsinpticos (Nicotnico Nn o Nm, Muscarnicos M1-
M5) segn el sitio del que se trate
Interaccin con receptores presinpticos ( Colinrgicos M2-M4 inhibitorios y Nn
excitatorios)
La AChasa presente en la terminal a nivel postsinptico se encarga de degradar a
68

Ach, convirtindola en Colina y acetato. La Colina ser nuevamente recaptada para
continuar con la sntesis de ACh y el acetato difunde hacia otros sitios. Los efectos de
ACh terminan por medio de esta degradacin enzimtica.

La liberacin de ACh est controlada por receptores presinpticos: sus propios
receptores ya sealados (Autoreceptores M2, M4 y Nn) y receptores que responden a
Neurotransmisores sintetizados en otras terminales (Heteroreceptores. Por ejemplo
NE 2, Adenosina A1, Histamina H3 y receptores para opioides. Todos estos
receptores disminuyen la liberacin de Ach).

Figura N3.4 Caractersticas de sistema nervioso autnomo

Tomado de: Farmacologa Bsica, Katzung B. 9 edicin, 2005

2.1.2 Transmisin adrenrgica
En el simptico el neurotransmisor liberado en la neurona postsinptica es
principalmente NE, el cual acta sobre receptores adrenrgicos alfa () y beta ().
Dichos receptores se subdividen en diferentes subtipos los cuales tienen diferentes
localizaciones. La NE es liberada de la fibra postganglionar y acta sobre sus
receptores. La principal forma como se terminan sus acciones es por recaptura. La NE
es metabolizada por la enzima monoamino oxidasa (MAO) y la Catecol-O-metil-
tranferasa (COMT). La adrenalina es secretada de la mdula adrenal.
Los receptores beta
Los receptores beta han sido subdivididos en beta
1
y beta
2
. Cabe sealar que los
69

receptores beta
3
y beta
4
recientemente se han aislado, clonado y caracterizado.
Los receptores beta
3
pueden estar implicados en la regulacin del metabolismo de
los cidos grasos. Este receptor puede ser el sitio de los medicamentos antiobesidad
en el futuro.
Las funciones del receptor beta
4
estn an por descubrirse.
Para los efectos de este folleto, solo describiremos a los receptores beta
1
y beta
2
. La
clasificacin de los receptores beta se basa en la interaccin de una serie de
medicamentos con estos receptores.
Independientemente de su ubicacin, el receptor va a interactuar de la misma manera
con ligandos y tienen las constantes de disociacin para los agonistas y antagonistas.
La interaccin de los agonistas y antagonistas con los sistemas a menudo indica la
heterogeneidad de la poblacin del receptor principal.
Estos receptores diferentes se denominan subtipos de receptores. Estos subtipos de
receptores son vctimas habituales de explotacin en el desarrollo de medicamentos
para hacer ligandos que interactan de forma selectiva con un subtipo con preferencia
a otro.
La mayora de los tejidos expresan receptores mltiples. Sin embargo,de los
receptores beta, el receptor ms con mayor densidad y que afecta la funcin del
miocardio es el receptor beta1, mientras que en el msculo liso vascular y no vascular,
es el receptor beta
2
.
Tej ido Subtipo
Corazn
1

El tejido adiposo
1

3

Msculo liso vascular
2

De msculo liso de las
vas respiratorias

2


70

Figura N3.5: Mecanismo de activacin del receptor adrenrgico


Tomado de: http://www.uky.edu/pharmacology/instruction/decor/ar/betareceptoractivation.pps
Accesado Enero 20 de 2013
Efecto de la activacin de los receptores beta en el corazn:
La activacin del receptor beta
1
conduce a aumentos en la fuerza contrctil y la
frecuencia cardaca. El aumento en la contraccin del miocardio es el resultado de la
activacin de los receptores beta asociados con la aurcula y el ventrculo
(especialmente los ventrculos), mientras que los aumentos en la frecuencia de
contraccin se debe a la activacin de los receptores asociados a los nodos a la SA y
AV, as como al sistema de Purkinje.
Efecto de la activacin de los receptores beta del miocardio Electrofisiologa
1. Aumento de la pendiente de la fase 4 de despolarizacin espontnea.
2. Aumento de la tasa mxima de la fase 0 de despolarizacin.
3. Aumentar la velocidad de conduccin.
4. Disminucin del perodo refractario.
Estos factores electrofisiolgicos contribuyen a que la actividad sea ordenada y que
se produzcan potenciales elctricos rtmicos que asegura la eficiencia de la actividad
contrctil del corazn. En respuesta a la activacin de los receptores beta, estos
71

parmetros aumentan y el corazn late a un ritmo ms rpido. Sin embargo, el exceso
de estimulacin de los receptores beta por las catecolaminas puede alterar estas
variables a tal punto que pueden ocurrir arritmias.
Las alteraciones del ritmo son una gran preocupacin con los frmacos que activan
receptores beta
1
.

2.2 Frmacos que actan en el sistema colinrgico
Pueden ser parasimpaticomimticos o agonista colinrgicos y parasimpaticolticos o
antagonistas colinrgicos.
2.2.1 Los agonistas colinrgicos, pueden ser de accin directa y de accin indirecta.
a. Los agonistas de accin directa simulan los efectos de la Ach al unirse a sus
receptores, entre estos tenemos a betanecol, pilocarpina, nicotina, cevimelina

Figura N3.6: Efectos adversos de frmacos agonistas colinrgicos

Tomado de: Farmacologa, Harvey R, Champe P


b. Parasimpaticomimticos de accin indirecta, inhiben la accin de la AchE,
permitiendo que la Ach endgena no sea destruida y acentan los efectos del
neurotransmisor. Estos frmacos se conocen como inhibidores de acetilcolinesterasas.
Ejemplo de estos frmacos tenemos: fisiostigmina, neostigmina, piridostigmina,
B Be et ta an ne ec co ol l: : E Es st ti im mu ul la an nt te e d de el l
m m s sc cu ul lo o l li is so o g ga as st tr ro oi in nt te es st ti in na al l: : a al li iv vi io o
d de e l la a d di is st te en ns si i n n a ab bd do om mi in na al l, , l la a
a at to on n a a g g s st tr ri ic ca a o o l la a g ga as st tr ro op pa ar re es si is s. .
E Es st ti im mu ul la an nt te e d de el l m m s sc cu ul lo o l li is so o d de e l la a
v ve ej ji ig ga a u ur ri in na ar ri ia a, , p pa ar ra a a al li iv vi io o d de e
r re et te en nc ci i n n u ur ri in na ar ri ia a o o v va ac ci ia ad do o
i in na ad de ec cu ua ad do o
P Pi i l l o oc ca ar rp pi i n na a: : M Ma an ne ej jo o o or ra al l d de e l la a
x xe er ro os st to om m a a, , t tr ra at ta am mi ie en nt to o d de el l
g gl la au uc co om ma a p pa ar ra a r re ed du uc ci ir r d de e m ma an ne er ra a
u ur rg ge en nt te e l la a p pr re es si i n n i in nt tr ra ao oc cu ul la ar r, ,
i in nd du uc ct to or r d de e m mi io os si is s e en n a at ta aq qu ue es s
a ag gu ud do os s d de e g gl la au uc co om ma a y y e en n m mi id dr ri ia as si is s
p po or r a at tr ro op pi in na a. .
C Ce ev vi i m me el l i i n na a: : a ag go on ni is st ta a m mu us sc ca ar r n ni ic co o
p pa ar ra a e el l t tr ra at ta am mi ie en nt to o o or ra al l d de e l la a
x xe er ro os st to om m a a
N Ni ic co ot ti in na a: : e en n f fo or rm ma a d de e p pa ar rc ch he es s, ,
a ay yu ud da a e en n l lo os s p pr ro og gr ra am ma as s p pa ar ra a d de ej ja ar r
e el l h h b bi it to o d de e f fu um ma ar r

72

tacrina.
Estos frmacos son usados en la enfermedad de Alzheimer como: donezepil,
rivastigmina, tacrina.
Se usan tambin en intoxicaciones con frmacos anticolinrgicos como atropina, para
esto se usa se usa fisostigmina para revertir los efectos centrales de frmacos
anticolinergicos. Tiene utilidad tambin en el tratamiento de la miastenia gravis,
piridostigmina.


Figura N3.7: Mecanismo de accin de los parasimpaticomimticos de accin
indirecta

Tomado de: Farmacologa, Harvey R, Champe P

Estos frmacos no deben usarse en pacientes con obstruccin gastrointestinal y
urinaria, porque incrementan el tono muscular. No deben ser usados un paciente con
asma, bradicardia, hipotensin o enfermedad de Parkinson.

Dentro de este grupo se encuentran los rganofosforados que inhiben de manera
irreversible a la AchE, son importantes porque las intoxicaciones que producen
pueden resultar en muerte del paciente. Entre estos tenemos el malatin, paratin.

2.2.2 Antagonistas colinrgicos
73

Son frmacos que bloquean las acciones de la Ach y se han dividido en agentes
antimuscarnicos, bloqueadores ganglionares, bloqueadores neuromusculares
a. Agentes antimuscarnicos, compiten con Ach por unirse a los receptores
muscarnicos, entre estas tenemos: atropina, ipratropio, tiotropio, escopolamina,
homatropina, pirenzepina, ciclopentolato, tropicamida.

Los anticolinergicos tienen diferentes usos, entre los cuales tenemos:
Atropina se usa como antdoto en intoxicaciones con agonistas colinrgicos, en
desrdenes gastrointestinales, para la disminucin de secrecin gstrica, se prefiere
pirenzepina y para la disminucin de motilidad, homatropina.
Usados como broncodilatadores en asma: ipratropio, tiotropio. En procedimientos
oftlmicos porque causan midriasis de menor duracin que la causada por atropina,
ciclopentolato (1 da), tropicamida (6 horas).

b. Bloqueadores ganglionares
Actan sobre los receptores nicotnico, bloqueando los canales de sodio en los
ganglios autnomos, del simptico y del parasimptico, sus acciones son algo
impredecibles. Trimetafan puede reducir la presin y ha sido usado como
antihipertensivo.

FiguraN3.8: Efectos adversos de los antagonistas col inrgicos

Tomado de: Farmacologa, Harvey R, Champe P

c. Bloqueadores neuromusculares

-Bloqueadores neuromusculares competitivos o no despolarizantes: compiten con
acetilcolina por el receptor nicotnico de placa motora (Nm), llevando a parlisis
flccida. Normalmente en la placa neuromuscular del msculo esqueltico se libera
Ach lo que provoca un potencial de accin en la fibra muscular que lleva a
74

despolarizacin y a contraccin, al bloquear los Nm no se da el potencial de accin. El
bloqueo neuromuscular de los competitivos es revertido por los anticolinesterasicos
como neostigmina. Entre estos bloqueadores neuromusculares tenemos, atracurio,
rocuronio, mivacurio, pancuronio. Se emplean para la anestesia para producir
relajacin

-Bloqueadores despolarizantes: producen una despolarizacin de la fibra muscular
que llevan a fascinaciones y luego a un espasmo, al contrario de los anteriores, los no
despolarizantes que producen parlisis flccida. Estos agentes producen succinilcolina
coadyuvantes de la anestesia quirrgica para obtener relajacin muscular. tiles para:
intubacin endotraqueal, laringoscopia, broncoscopa, esofagoscopia
La vida media de succinilcolina es extremadamente corta: menos de ocho minutos.
75

Figura N3.9: Efectos principales que median los receptores autonmicos.

RESPUESTAS DEL ORGANO EFECTOR A LOS IMPULSOS NERVIOSOS AUTONOMICOS

ORGANO EFECTO SIMPATICO
a
TIPO DE RECEPTOR
ADRENERGICO
b

EFECTO PARASIMPATICO
a
TIPO DE
RECEPTOR
COLINERGICO
b

Ojo

Msculo radial, iris
Esfnter del iris

Msculo ciliar

Glndulas lacrimales


Contraccin (midriasis) ++


Relajacin para visin lejana +

Secrecin +


1

2





Contraccin
(miosis)+++

Contraccin para visin
cercana+++

Secrecin


M3, M2


M3, M2


M3, M2
Corazn
c


Nodo senoauricular


Aurcula



Nodo auriculoventricular

Sistema His Purkinje



Ventrculo





Aumento de frecuencia cardaca++

Aumento de contractilidad y velocidad de
conduccin ++


Aumento en la automaticidad y velocidad
de conduccin ++

Aumento en la automaticidad y velocidad
de conduccin


Aumento en contractilidad, velocidad de
conduccin, automaticidad y velocidad del
marcamapasos del ventrculo+++


1 > 2

1 > 2


1 > 2


1 > 2

1 > 2













Disminucin de la frecuencia
cardaca +++

Disminucin en la contractilidad y
acortamiento en la duracin del
PA
Disminucin en la velocidad de
conduccin; bloqueo AV+++

Poco efecto


Leve disminucin en la
contractilidad


M2 >> M3


M2 >> M3



M2 >> M3



M2 >> M3


M2 >> M3
Vasos sanguneos
76


(Arterias y arteriolas)
d

Coronarias
Piel y mucosa
Msculo esqueltico
Cerebrales
Pulmonares
Vsceras abdominales
Glndulas salivales
Renales
(Venas)
d




Constriccin +; dilatacin
e
++
Constriccin +++
Constriccin; dilatacin ef ++
Constriccin (ligera)
Constriccin +; dilatacin
Constriccin +++; dilatacin +
Constriccin +++
Constriccin ++;dilatacin ++
Constriccin; dilatacin



1, 2; 2
1, 2
1; 2
1
1; 2
1; 2
1, 2
1, 2; 1, 2
1, 2; 2












Sin innervacin
h

Sin innervacin
h

Dilatacin
h
(?)
Sin innervacin
h

Sin innervacin
h

Sin innervacin
h

Dilatacin
h
++
Sin innervacin
h








__
__
__
__
__
__
M3

Endotelio Activacin de la NO sintetasa M3
Pulmones
Msculo liso bronquial y
traqueal

Glndulas bronquiales

Relajacin


Disminucin de la secrecin,
Aumento de la secrecin

2


1
2




Contraccin


Estimulacin

M2 = M3


M3, M2
Estmago
Motilidad y tono
Esfnteres
Secrecin

Disminucin (usualmente)
i
+
contraccin (usualmente) +
Inhibicin

1, 2, 1, 2
1
2


Aumento
i
+++
Relajacin (usualmente) +
Estimulacin ++

M2 = M3
M3, M2

Intestino
Motilidad y tono
Esfnteres
Secrecin

Disminuye
h
+
Contraccin+
Inhibicin

1, 2, 1, 2
1
2


Aumenta
i
+++
Relajacin (usualmente)+
Estimulacin ++

M3, M2
M3, M2
M3, M2

Vescula biliar y ductos Relajacin + 2 Contraccin+ M
77

biliares
Rin
Secrecin de renina

Disminucin +; Aumento ++

1; 1


Sin inervacin

__
Vejiga urinaria
Detrusor
Trgono y esfnter

Relajacin+
Contraccin++

2
1


Contraccin +++
Relajacin ++

M3 > M2
M3 > M2

Ureter
Motilidad y tono

Aumento

1


Aumenta(?)


M

Utero Contraccin en embarazo;
Relajacin
Relajacin en no embarazadas
1
2
2


Variable
j


M

rganos sexuales,
hombres
Eyaculacin +++

1

Ereccin +++ M3

Piel
Msculos pilomotores
Glndulas sudorparas

Contraccin

Secrecin localizada
k
++
Secrecin generalizada+++


1

1







M3 , M2


Cpsula esplnica (bazo) Contraccin+++
Relajacin +
1
2

__
__
__
Medula adrenal --
Secrecin de epinefrina y norepinefrina




N; M
(secundariamente)
Msculo esqueltico

Aumento de la contractilidad;
glicogenlisis; captura de K
+

2

__
__

Higado Glicogenlisis y gluconeognesis+++ 1
2

__ __
Pncreas
Acino pancretico
Islotes (clulas )

Disminucin de la secrecin +
Disminucin de la secrecin +++
Aumento de la secrecin +


2
2


Secrecin ++
__

M3 , M2

78

Clulas de tejido adiposo Liplisis+++;
(termognesis)
Inhibicin de la liplisis

1, 1, 2, 3
2


__ __

Glndulas salivales Secrecin de agua y K
+
1

Secrecin de agua y K
+
+++ M3 , M2

Glndulas nasofarngeas __ Secrecin ++ M3 , M2

Glndulas pineales Sntesis de melatonina

__
Pituitaria posterior Secrecin Antidiurtica 1

__


Terminaciones nerviosas
autonmicas
Terminales simpticas
Auto receptor


Hetero receptor


Terminal parasimptica
Auto receptor

Hetero receptor





Inhibicin de la liberacin de NE

__


__




Inhibicin de la liberacin de ACh





2A> 2C ( 2B)









2A> 2C











Inhibicin de la liberacin de NE



Inhibicin de la liberacin de ACh








M2 , M4




M2 , M4

a
Las respuestas sedesignandesde+hasta+++paraproveer unaindicacinaproximadadelaimportanciadelaactividad simpatizay parasimpticaenel control delos distintos rganos y funciones citadas.
b Receptores adrenrgicos: 1, 2y los subtipos decadauno; 1, 2, 3. Receptores colinergicos: Nicotnicos (N); muscarnicos (M), consubtipos de1-4. Cuando no sesuministraunsubtipo particular, es porquelanaturalezadel
subtipo no hasido determinadadeformainequvoca. Solamentesemuestranlos principales subtipos dereceptores. Los transmisores distintos deacetilcolinay norepinefrinacontribuyenamuchas deestas respuestas.
c Enel coraznhumano, larelacindereceptor 1 a 2cercade3:2enlas aurculas y 4:1enel ventrculo. Auncuando los receptores M2predominanlos M3tambinestnpresentes (Wanget al., 2004).
d El receptor 1 predominanteenlamayoradelos vasos sanguneos (tanto enarterias como en venas) es el 1A, aunqueotros subtipos de1 estnpresentes envasos sanguneos especficos.
eLadilatacinpredominainsitudebido amecanismos autorregulatorios metablicos.
f En el rango usual de concentraciones de la epinefrina liberada circulante, la respuesta vasodilatadora del receptor predomina en los vasos sanguneos del msculo esqueltico y en el h gado; la respuesta del receptor
(vasoconstriccin) predominaenlos vasos sanguneos deotras vsceras abdominales. Los vasos sanguneos renales y mesentricos tambincontienenreceptores dopaminergicos cuyaactivacin causadilatacin.
gLas neuronas simptico colinrgicas causanvaso dilatacinenlos lechos vasculares demsculo esqueltico, pero no estninvolucradas enlamayoradelas respuestas fisiolgicas.
h El endotelio de lamayorade los vasos sangu neos liberaOxido ntrico (NO), queprovocavaso dilatacin en respuestaal estimulo muscarnicos. Sin embargo, adiferenciadelos receptores inervados por las fibras simptico
colinrgicas enlos vasos sanguneos del msculo esqueltico, estos receptores muscarnicos no recibeninnervaciny respondensolamenteaagonistas muscarnicos aadidos exgenamente.
i Mientras las fibras adrenrgicas terminan en receptores inhibitorios sobre fibras de m sculo liso y en receptores inhibitorios sob reclulas ganglionares excitatorias parasimpticas (colinrgicas) del plexo mientrico, la
respuestainhibitoriaprimariaes mediadavaneuronas entricas atravs dereceptores deNO, P2Y y receptores parapptidos.
79

j Las respuestas uterinas dependendel estadio del ciclo menstrual, delacantidad deestrgeno circulante, delaprogesteronay deotros factores.
k Palmas delas manos y algunos otros sitios (sudor adrenrgico).
l Existevariacinsignificativaentrelas especies enlos tipos dereceptores quemedianciertas respuestas metablicas. Los tres receptores betaadrenrgicos sehan encontrado enclulas humanas del tejido adiposo. Laactivacin de
los receptores 3 adrenrgicos produceunarespuestatermo gnicavigorosaas como liplisis. El significado deesto no estclaro. Laactivacindelos receptores
adrenrgicos tambininhibelaliberacindeleptinadel tejido adiposo.
Goodman & Gil mans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12
th
ed. 2010.
Figura 3.10. Receptores adrenrgicos y sus sistemas efectores

RECEPTORES ADRENERGICOS Y SUS SISTEMAS EFECTORES

RECEPTOR ADRENERGICO PROTEINA G EJEMPLOS DE ALGUNOS EFECTORES

1
(subtipos)

2
(subtipos)
Gs


Gs



Gs


Gq
Gq
Gq,Gi/Go
Gq

Gi 1, 2 o 3
Gi ( subunidades)
Go

?


Adenililciclasa,
Canales de Calcio tipo L

Adenililciclasa



Adenililciclasa


Fosfolipasa C
Fosfolipasa D
Fosfolipasa A2
?Canales de Ca
2+

Adenililciclasa
Canales de K+
Canales de Ca
2+
(tipo L y N)

PLC, PLA
2

Goodman & Gil mans The Pharmacol ogical Basis of Therapeutics. 12
th
ed. 2010.




80

Figura 3.11. Caractersticas de los subtipos de receptores muscarnicos.

CARACTERISTICAS DE LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS


RECEPTOR Protena G LOCALIZACION CELULAR
Y TISULAR*
RESPUESTA CELULAR RESPUESTA FUNCIONAL
M1 G
q/11
SNC; mas abundante en corteza
cerebral, hipocampo y estriado
Ganglio autonmico
Glndulas (Gstricas y salivares)
Nervios entricos
Activacin de PLC; IP3 y
DAGCa
2+
y PKC
Despolarizacin y excitacin
(EPSPs)
Activacin dePLD2, PLA2; AA

Aumento dela funcin cognitiva (aprendizajey
Memoria)
Aumento dela actividad convulsiva
Disminucin en la liberacin dedopamina y
Locomocin
Aumento en la despolarizacin del ganglio
Autonmico
Aumento en las secreciones
M2 G
i
/G
o
Ampliamenteexpresados en SNC,
Corazn, msculo liso, terminales
autonmicas
Inhibicin de adenililciclasa,
AMPc
Activacin de la corriente
rectificadora decanales deK+
Inhibicin de los canales de Calcio
operados por voltaje
Hiperpolarizacin einhibicin
Corazn:
Nodo SA: endentecela despolarizacin espontnea;
Hiperpolarizacin, Frec. Card.
Nodo AV: Disminuyela velocidad en la conduccin
Aurcula: periodo refractario, contraccin
Ventrculo: ligera en la contraccin
Msculo liso:
Contraccin
Nervios perifricos:
Inhibicin Neuronal va autoreceptores
Y Heteroreceptores
Transmisin ganglionar
SNC
Inhibicin neuronal
Hipotermia, analgesia
M3 G
q/11
Ampliamente expresado en SNC
(pero menos que otros receptores
muscarnicos).
Abundante en msculo liso y
glndulas
Corazn
Activacin de PLC; IP3 y
DAGCa
2+
y PKC
Despolarizacin y excitacin
(EPSPs)
Activacin dePLD2, PLA2; AA

Msculo liso
Contraccin (predominanteen
algunos sitios, ej: vejiga)
Glndulas:
Secrecin (predominanteen glndula
salival)
Aumenta ingesta dealimentos, aumenta
depsitos deGrasa y peso corporal
81

Inhibela liberacin dedopamina
Sntesis deNO

M4 G
i
/G
o
Preferiblemente expresado en
SNC, particularmente encfalo
anterior
Inhibicin de adenililciclasa, ,
AMPc
Activacin de la corriente
rectificadora decanales deK+
Inhibicin de los canales de Calcio
operados por voltaje
Hiperpolarizacin einhibicin
Inhibicin dela liberacin del NT
Por auto receptor y heterorreceptor en el
SNC y en la periferia
Analgesia, actividad catalptica
Facilitacin dela liberacin dedopamina
M5 G
q/11
Expresado en bajos niveles en
SNC y en periferia
Receptor muscarnicos
predominante en neuronas
dopaminergicas en rea Ventral
del Tegmento y en la substancia
negra
Activacin de PLC; IP3 y
DAGCa
2+
y PKC
Despolarizacin y excitacin
(EPSPs)
Activacin dePLD2, PLA2; AA

Mediador dela dilatacin
En arterias cerebrales y arteriolas (?)
Facilita la liberacin dedopamina
Aumenta el comportamiento debsqueda
dedrogas y derecompensa (por ej. Opiceos
cocana).

* La mayora de los rganos, tejidos y clulas expresan mltiples subtipos de receptores muscarnicos de acetilcolina.
Los subtipos de receptores M1, M3 y M5 parecen acoplarse al mismo tipo de protenas G y de sealizacin a travs de
vas similares. Igual sucede con los subtipos M2 y M4.
A pesar del hecho de que en muchos tejidos, rganos y clulas mltiples subtipos de receptores de acetilcolina coexisten, un subtipo puede predominar para
producir una funcin particular; en otros, puede haber igual predominancia.

Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12
th
ed. 2010.









82

Figura 3.13. CARACTERISTICAS DE LOS SUBTIPOS DE RECEPTORES ADRENERGICOS*
RECEPTOR AGONISTAS ANTAGONISTAS TEJIDO RESPUESTA

EpiNE>>Iso
Fenilefrina
Prazosn Msculo liso vascular
Msculo liso Genito
urinario
Hgado

Msculo liso intestinal
Corazn
Contraccin

Contraccin

Glicogenlisis;
gluconeognesis
Hiperpolarizacin y
relaj acin
Aumento de la fuerza
de contraccin;
arritmias

EpiNE>>Iso
Clonidina
Yohimbina Isl otes pancreticos
(clulas )
Plaquetas
Terminales nerviosas
Msculo liso vascular
Disminucin de la
secrecin de insulina
Agregacin
Disminucin de la
liberacin de NE
Contraccin

1
Iso>Epi=NE
Dobutamina
Metoprol ol Clulas
yuxtaglomerulares

Corazn
Aumento de la
secrecin de renina
Aumento de la fuerza y
frecuencia de
83

contraccin y de la
velocidad de
conduccin del nodo
AV

2
Iso>Epi>>NE
Terbutalina
Msculo liso (vascular,
bronquial, GI, y GU)
Relaj acin

Iso=NE>Epi Tej ido adiposo Liplisis

Abreviaturas: Epi: epinefrina; NE. Norepinefrina; Iso, isoproterenol; GI, gastrointestinal; GU, genitourinario.
* Esta tabla provee ejemplos de frmacos que actan sobre los receptores adrenrgicos y sobre la localizacin de los subtipos de receptores adrenrgicos.
Se conocen al menos tres subtipos de los receptores 1 y 2, pero no se han definido con claridad distinciones entre sus mecanismos de accin.
En algunas especies, (ej, rata), las respuestas metablicas en el hgado estn mediadas por receptores 1 adrenrgicos, mie ntras que en otras, (ej. En el perro) son los receptores
2 los que estn predominantemente involucrados. Ambos tipos de receptores parecen contribuir a las respuestas en humanos.
Respuestas metablicas en adipocitos y ciertos otros tejidos con caractersticas farmacolgicas atpicas pueden estar mediadas por este subtipo de receptor. La mayora de los
antagonistas del receptor adrenrgico (incluyendo el propranolol) no bloquean estas respuestas.

Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeut ics. 12
th
ed. 2010.
84

2.3 Frmacos que actan el sistema simptico
Se clasifican en frmacos simpaticomimticos y simpaticolticos.

2.3.1 Los frmacos simpaticomimticos, se dividen en frmacos de accin directa,
indirecta y mixta.

a. De accin directa, actan sobre los receptores alfa y beta e inducen los efectos
semejantes a los observados tras la estimulacin de los nervios simpticos o de la
liberacin de la hormona adrenalina desde la mdula suprarrenal.

Entre los agonistas tenemos: Noradrenalina, Adrenalina, Dopamina, Salbutamol,
Dobutamina, Clonidina, Fenilefrina, Ritodrina, Salbutamol.
Su uso depende del tipo de receptor que estimulen, aquellos que son selectivos solo para
receptores 2 son usados para el asma como el salbutamol, salmeterol y formoterol. La
ritrodina es usada como relajante de uterino en contracciones prematuras durante el
embarazo.
Algunos tienen utilidad como estimulantes cardiacos y en falla cardaca congestiva como
la dopamina.
Otros como los agonista 1, son usados como descongestionantes, ejemplo fenilefrina, ya
que al actuar como vasoconstrictor alivia la congestin nasal.
La clonidina que es un agonista 2, es un antihipertensivo por actuar en SNC adems de
inhibir la liberacin de NE.

b. De accin indirecta, estos agentes inducen a la liberacin de noradrenalina (NE)
como la anfetamina y los antidepresivos tricclicos como la amitriptilina, usados para la
depresin y como coadyuvante en el tratamiento de dolor. Otros inhiben las enzimas que
metabolizan a la NE como los que inhiben la MAO, moclobemida usado para la depresin.
Los que inhiben la COMT como el entacapone, usado para el parkinson, porque inhibe la
degradacin de dopamina.

En general los simpaticomimticos presentan efectos adversos como taquicardia,
hipertensin por sus acciones sobre los receptores beta en el corazn, temblores
musculares por sus efectos beta dos y midriasis por sus acciones alfa en la pupila.

85

Figura N3.12: Sitios de accin de los agonista adrenrgicos

















Tomado de: Farmacologa, Harvey R, Champe P


2.3.2 Frmacos simpaticolticos
Actan bloqueando los receptores alfa y beta adrenrgicos. Sus acciones dependen del
bloqueo que tengan.

a. Alfa bl oqueadores son usados por sus efectos en el msculo liso vascular. Causando
relajacin vascular, los alfa bloqueadores como prazosn, doxazosn producen
vasodilatacin que produce disminucin de la presin.

Los usos de estos frmacos son en hipertrofia prosttica benigna, donde el paciente que
tiene problemas para orinar, y estos aumentan el urinario. En la hipertensin que por su
vasodilatacin disminuyen presin. En enfermedad vascular perifrica, donde el paciente
presenta vasoconstriccin de los vasos sanguneos de sus extremidades.

Dopamina es un
neurotransmisor y
precursor de NE y es
liberado en conjunto
con NE.
En Parkinson hay una
deficiencia de
dopamina.

Accin
indirecta
Bloque de la
recaptura

86

Los efectos adversos ms importantes son hipotensin ortosttica, la cual ocurre cuando
el paciente cambia de una posicin acostada o sentada a parado.
Adems se presenta taquicardia refleja a la vasodilatacin. La vasodilatacin producida
por estos frmacos hace que en el cuerpo se incremente la actividad del sistema
simptico y disminuya la actividad parasimptica, con lo que se produce taquicardia, este
efecto no es directo del frmaco, sino se le conoce como efecto reflejo. La congestin
nasal es otro de sus efectos adversos.
Estos frmacos pueden bloquear ambos receptores alfa, como fenoxibenzamina que se
asocia con ms efectos adversos y con importante taquicardia refleja (por bloqueo del
receptor alfa dos presinptico). Tambin pueden solo bloquear receptores alfa 1 como
prazosn.
Prazosn se utiliza para el manejo de la hipertensin y es til para manejar la
sintomatologa de la hipertrofia prosttica benigna. Para pacientes que slo sufren de
hipertrofia prosttica benigna se prefiere el bloqueador alfa selectivo tamsulosn, que no
bloquea los receptores alfa de vasos sanguneos. De esta forma se ha identificado que a
nivel de vasos sanguneos el subtipo de receptor que existe es el alfa 1B y en prstata el
alfa 1A.

b. Beta bloqueadores,
Los betabloqueadores se clasifican en generaciones:
Primera Generacin: Son betabloqueadores no selectivos: Propranolol, Pindolol, Timolol.
Segunda Generacin Son betabloqueadores selectivos: Atenolol, Bisoprolol, Metoprolol
Tercera Generacin: Betabloquedaores no selectivos con otras acciones: Carvedilol,
carteolol, labetalol
Tercera Generacin: Betabloqueadores selectivos con otras acciones: Betaxolol,
Celiprolol.
Estas acciones sealadas en la tercera generacin son acciones vasodilatadoras, entre
las que se incluyen seis propiedades:
Produccin de oxido ntrico
Activacin de receptores 2
Bloqueo de receptores 1
Bloqueo de la entrada de Ca++
Apertura de canales de potasio
Actividad antioxidante
87

Estos mecanismos parecen contribuir a los efectos antihipertensivos al:
Aumentar la hipotensin
Aumentar el flujo sanguneo perifrico
Disminuir la postcarga

Los bloqueadores vasodilatadores se han asociado a una menor incidencia de
broncoespasmo, de alteraciones del perfil lipdico, impotencia, reduccin del flujo
sanguneo regional, sntomas de retiro.
Esto sera muy beneficioso para pacientes con resistencia a la insulina y con diabetes
mellitus que adems sufren de hipertensin
Se presume que estas diferencias sutiles pueden tambin representar ventajas para
pacientes con falla cardiaca congestiva o con enfermedad arterial oclusiva perifrica.

Efecto antihipertensivo de los betabloqueadores:
El mecanismo responsable de este efecto no se ha aclarado totalmente, este efecto, en
conjunto, se ha atribuido a varios factores, sin que los especialistas se pongan de acuerdo
en cul de ellos es el responsable de este importante efecto.
Entre los factores sealados podemos mencionar:
Bloqueo de receptores 1 de clulas yuxtaglomerulares que liberan renina,
sealado como uno de los mecanismos ms importantes para el efecto
antihipertensivo
Bloqueo de receptores presinpticos
Disminucin retardada de la resistencia perifrica aunada a reduccin persistente
del gasto cardiaco
Acciones centrales de los bloqueadores
Vasodilatation perifrica

.
Los beta bloqueadores son usados como antiarrtmicos como propanolol, sotalol, nadolol.
Tambin son usados como antianginosos como atenolol, propanolol. En falla cardiaca
juegan un papel importante, en esta condicin estn indicados carvedilol, bisoprolol y
metoprolol.
Los receptores se relacionan con la produccin del humor acuoso por lo que, los beta
bloqueadores se usan en el tratamiento del glaucoma ya que bloquean la produccin del
88

humor acuoso, disminuyendo la presin ejemplo, timolol.
Entre los efectos adversos asociados con los betabloqueadores tenemos,
broncoconstriccin importante en pacientes que tiene enfermedades como asma. Pueden
inducir a bradicardia, hipoglucemia y enmascaran los sntomas de la hipoglucemia
inducidos por insulina y problemas en el metabolismo de lpidos.
.
BIBLIOGRAFA
1. Flrez J . Farmacologa Humana. 4 edicin. Masson. Barcelona, 2003.
2. Hardman J G, Limbird LE, et al. Goodman and Gilman. Las bases farmacolgicas
de la Teraputica. 10 edicin. En espaol.
3. M Harvey R, Champe P. Farmacologa,. 2edicin. En espaol.McGraw-Hill
Interamericana editores S.A. Mxico, 2004.
4. Genaro A. Remington Farmacia. 20th edicin. Editorial Mdica Panamericana.
Mxico. 2003
5. PAGE, C.P [et al] (1999). Farmacologa integrada. Madrid: Harcourt Brace
6. Katzung, Bertrn G. Farmacologa Bsica y Clnica. Edit. Manual Moderno. 5a.
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8. Adams M, J osephson D, Holland L. Pharmacology for Nurses, A pathophysiologic
Approach. Prentice Hall. USA. 2005.
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10. Nagle H.Introduccin a la Farmacologa. 5 edicin. McGrawHill.Mxico.2005.











89


Mdulo IV. Frmacos relacionados a Autacoides

En este grupo de frmacos se incluyen una variedad importante que si bien se amparan
bajo la definicin de autacoides no tienen, entre si, similitud qumica y, por lo tanto, existe
la posibilidad de aplicarlos en una variedad importante de cuadros clnicos. Variedad que
han ido aumentando en los ltimos aos y contina creciendo. As tenemos que hasta
hace unas dos dcadas este grupo estaba compuesto bsicamente por antihistamnicos,
algunos frmacos relacionados a serotonina y algunos frmacos relacionados a
prostaglandinas.

Sin embargo, los avances en biologa molecular, fisiologa y farmacologa han permitido
la entrada al mercado de nuevos y numerosos grupos, entre los que destacan los
triptanos y los frmacos relacionados a leucotrienos que han venido a resolver
importantes problemas en la teraputica. A pesar de que da a da se invierten
considerables cantidades de dinero y esfuerzos en la investigacin de este tema, los
autores no concuerdan en algunos detalles relacionados a mecanismo de accin o
receptores especialmente de aquellos relacionados a serotonina, en este sentido es
frecuente observar como algunos autores clasificarn los receptores de una forma en
tanto que otros no coincidirn con tal clasificacin, por ello en esta revisin de la literatura
exponemos lo que mencionan distintos autores, intentando as orientar a los estudiosos
de este tema. Por todo ello, el estudio de cada uno de los autacoides que se cubren en
este mdulo es importante para el futuro farmacutico.

1- AUTACOIDES E HISTAMINA
El trmino autacoides deriva del griego: auto remedio. Se trata de molculas sintetizadas
tanto en clulas nerviosas como en clulas no nerviosas.

Estas molculas son capaces de ejercer sus efectos sobre otras clulas, prximas o
distintas por medio de mecanismos que no son estrictamente electrognicos. En
cualquier caso funcionan como mediadores celulares y como tales llevan informacin a
cada sitio con el cual hacen contacto.

A pesar de su abundancia y de que han sido extensamente estudiados, su funcin
90

fisiolgica es obscura. Sin embargo, se sabe que su concentracin aumenta en procesos
patolgicos, por ejemplo durante reacciones alrgicas, parto prematuro y algunos tipos de
cncer.

Tradicionalmente lo que se ha hecho para manejar sus efectos es antagonizar los efectos
de los autacoides o bien, inhibir su sntesis o impedir su liberacin.
Para este fin se han utilizado, por ejemplo, antagonistas de los receptores de Histamina,
inhibidores de la sntesis de prostaglandinas e inhibidores de la degranulacin de
mastocitos, respectivamente.

Ms recientemente se han introducido a la prctica clnica algunos productos que son
derivados sintticos o semi sintticos de autacoides, por ejemplo algunas prostaglandinas.

Los autacoides tienen una amplia distribucin en el cuerpo humano, en este sentido
poseen una caracterstica de ubicuidad, es decir se encuentran, al mismo tiempo,
prcticamente en todas partes.

En ocasiones podemos encontrarlos juntos, por ejemplo en la clula cebada o mastocito.
De forma tal que, en un momento dado, pueden ser liberados conjuntamente y pueden
generar respuestas complejas.

La liberacin de autacoides pueden ser constante pero pueden tambin ser explosiva,
repentina, como sucede durante la degranulacin del mastocito, este proceso puede ser
provocado por estmulos inmunolgicos o por ciertas substancias que son capaces de
aumentar las concentraciones de calcio en el mastocito, tal es el caso de morfina y los
bloqueadores neuromusculares como se explica mas a delante en el texto.

Su naturaleza qumica es diversa, de tal forma que entre estos compuestos encontramos
a: Histamina, Serotonina, Prostanoides (prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos),
Angiotensina y Cininas, Linfoquinas, Factor Activador de Plaquetas y xidos Ntrico.

HISTAMINA

Esta amina endgena es un importante mediador de reacciones alrgicas e inflamatorias.
91

Sin embargo, sus funciones son mltiples y as tenemos que posee una importante
participacin en la secrecin gstrica.
Tan importante que por aos el control de la secrecin gstrica se realiz bsicamente
con el uso de antagonistas de los receptores H2 de Histamina tipo y ranitidina.
De hecho, hoy en da estos antagonistas se mantienen en el mercado y con su uso
muchos pacientes logran un control adecuado de ciertas alteraciones de la secrecin
gstrica, por ejemplo el reflujo no complicado.
A nivel del Sistema Nervioso Central es un neurotransmisor, un neuromodulador ligado
al despetar.

Sntesis y Biotransformacin
Este autacoide se obtiene a partir del aminocido I-histidina en un solo paso sinttico.
El grupo amino terminal lo convierte en substrato de MAO, sufre adems otras reacciones
de biotransformacin tales como mutilacin y conjugacin. Los niveles de histamina y de
sus metabolitos aumentan en algunas neoplasias.

Distribucin de Histamina

1) Unida en Mastocitos o en Basfil os
a) Los mastocitos son abundantes en piel, vasos sanguneos, mucosa de nariz, boca
y bronquios. Este es el principal sitio de almacenamiento de Histamina.
b) Cuando est unida a basfilos se encuentra circulante. Tanto en a) como en b) la
histamina es de recambio lento, es decir una vez que se libera los depsitos,
estos demoran semanas en volver a tener la misma cantidad de Histamina.

2) No unida: En sistema Nerviosos Central, Sistema Gastrointestinal y en piel. Aqu el
recambio es rpido, no llega a almacenarse.

Liberacin de Histamina:
1) Inmunolgica: Se produce luego de la sensibilizacin a un antgeno, en ese caso se
degranula el mastocito y se libera no solo histamina sino tambin otros mediadores y se
inicia la sntesis de aquellos que no se almacena en el mastocito, como es el caso de
prostaglandinas y leucotrienos, entre otros, generando un shock anafilctico.
Con las caractersticas clsicas de la cada de la presin arterial, bronco constriccin y
92

erupciones cutneas (ver ms adelante).Esta situacin constituye una verdadera
emergencia mdica.

2) Mecnica: El calor, el fro y las radiaciones pueden provocar la liberacin de histamina.

3) Liberacin qumica: Distintos compuestos pueden provocar la degranulacin del
mastocito, entre ellos tenemos: morfina y similares, d-tubocurarina, compuesto 48/80,
vancomicina generando un shock anafilactoide.

El shock anafilctico y el anafilactoide se diferencian solamente en el estimulo que lo
indujo (inmunolgico o no, respectivamente), no se diferencian en el cuadro clnico que se
presenta a consecuencia de la liberacin de los mediadores ya sealados. Es decir, en
ambos casos los efectos clnicos son muy similares, en ambos casos se requiere un
tratamiento agresivo para normalizar las funciones vitales. En general se incluirn los
siguientes medicamentos: adrenalina, un corticoide, un antihistamnico H1 y un
antihistamnico H2.

Efectos que se producen durante la degranulacin del mastocito:

Contraccin de msculo liso bronquial
Vasodilatacin y aumento de la permeabilidad
Secrecin de la mucosa bronquial
Quimiotaxis y adhesin de neutrfilos t eosinfilos.

En conjunto, estos efectos llevan a cada de la presin sangunea y severa dificultad
respiratoria.
Otras condici ones clnicas que pueden resultar de la degranulacin de mastocitos:
asma y fiebre del heno.
Frmacos que pueden estabilizar el mastocito:

Entre los frmacos que pueden estabilizar el mastocito se encuentran:
Adrenalina, que interacciona con receptores beta dos del mastocito, estos receptores
generan la conocida cascada que lleva a disminuir la entrada de calcio y por lo tanto no es
posible la degranulacin. La importancia de este efecto, sin embargo, es muy limitada
93

comparada con el efecto sobre el msculo liso de bronquios.

La propia histamina que interacciona con receptores H2 del mastocito, logra a su vez
estabilizar esta clula, sin embargo este efecto tiene una importancia muy restringida.
El Cromoln sdico, prototipo de los frmacos estabilizadores de mastocito, que consigue
este efecto por distintos mecanismos.

2. RECEPTORES DE HISTAMINA Y FARMACOS QUE IMPIDEN LOS EFECTOS DE
HISTAMINA

Receptores

Los receptores con los cuales interacciona histamina pertenecen a la Familia de
Receptores ligados a Protenas G. Al momento se han identificado cuatro subtipos: H1,
H2, H 3, y H 4.
Los receptores H1, y H2 se encuentran en diversos msculos lisos, Glndulas de
secrecin y clulas enterocromafines. El H2 tambin se encuentra a nivel cardaco y a
nivel gstrico donde interviene en la secrecin de jugos gstricos. El H1, es importante
en SNC y est ligado al despertar.

Los receptores H 3 modulan la liberacin de histamina y de otros neurotransmisores a
nivel del Sistema Nervioso Central.

Los receptores H4 son los ms recientemente descritos, se expresan en tejido intestinal,
bazo timo, mdula sea y clulas inflamatorias/ inmunes tales como linfocitos T,
neutrfilos y eosinfilos. Aun no se identifican frmacos para estos receptores.

Histamina es capaz de contraer muchos msculos lisos, tales como aquellos ubicados en
bronquios e intestinos, pero puede tambin relajar vasos sanguneos.





94

TABLA N 1 RECEPTORES DE HISTAMINA, MECANISMO DE ACCION Y
ANTAGONISTAS.

Receptor Mecanismo de Accin Antagonistas
H1 Ligado a Pgq, Activa fosfolipasa C, sntesis
de IP3, DAG y se libera Calcio. Promoviendo
contraccin de msculo liso a favoreciendo El
parmetro al cual est vinculado.

Ligado tambin a una Protena Gq. Incrementa
calcio, estimula la produccin de Oxido ntrico
en clulas endoteliales, de ah difunde hacia
msculo liso vascular y produce relajacin va
GMPc.
Ligado a otra protena G activa a Fosfolipasa
A2 y puede generar la sntesis de prostaciclina
(PG12), eminentemente vasodilatadora.

Cloferniramina
Difenhidramina
Cetirizina
Loratadina

H2,
Ligado a PGs: Activa a adenililciclasa,
sntesis de AMPc

Cimetidina
Ranitidina


TABLA N2 EFECTOS DE HISTAMINA SEGN SU RECEPTOR Y SU UBICACIN
Receptor Ubicacin Efecto

H1

Vasos sanguneos







Vasodilatacin, es el efecto tpico
de histamina, mediado por oxido
ntrico, de rpido inicio y corta
duracin. (Ubicados en endotelio).


Vasoconstriccin, en vasos
sanguneos de gran calibre.

95

















Aumento de permeabilidad por
accin sobre vnulas post
capilares, donde histamina
promueve contraccin de clulas
endoteliales dejando expuesta la
membrana basal de los vasos
sanguneo H2,o de esta forma el
fluido sanguneo y las protenas se
extravasan. El papel del receptor
H2, en este efecto est en duda.









Corazn







Disminucin de la conduccin














96






Msculo liso bronquial

Msculo liso intestinal



Constriccin

Constriccin


H2,

Vasos sanguneos


Corazn



Clula parietal


Msculo liso bronquial

Vasodilatacin, de lento inicio y
larga duracin.

Aumento de fuerza, frecuencia y
conduccin


Aumento de secrecin gstrica


Dilatacin, predomina el efecto H1


Triple respuesta de Lewis.
Esta respuesta es tpica de Histamina y se observa tras la inyeccin intradrmica del
autacoides. Como consecuencia se observa lo siguiente:
a) Una Mancha Roja inicial, localizada, de milmetros de extensin, obedece al efecto
vasodilatador de histamina intervienen ambos receptores (H1, H2,).
b) Mancha Rojiza mas brillante, de mayor tamao alcanza hasta 1 centmetro, obedece
al reflejo axonal provocado por histamina por la propiedad que posee de estimular la
liberacin de pptidos vasodilatadores.
c) Ppula o roncha como consecuencia del aumento de permeabilidad vascular
provocado por histamina al interaccionar con receptores H1.
Adicionalmente en el sitio de inyeccin el sujeto percibe prurito y dolor provocado por la
estimulacin de histamina sobre las terminaciones nerviosas, (H1).

97

Frmacos que impiden los efectos de histamina:
a) Adrenalina, a travs de un antagonismo fisiolgico mediado por su efecto sobre
receptores beta y alfa, contrarresta los efectos bronconstrictores y vasodilatadores
de histamina.
b) Los llamados inhibidores de la degranulacin de mastocitos, tipo cromoln sdico,
estabilizan al mastocito.
c) Los antihistamnicos. Se cubren en esta gua solamente los (H1). A continuacin
se describen con detalles los antihistamnicos H1.

TABLA N 3 FARMACOS QUE IMPIDEN LOS EFECTOS DE HISTAMINA.

Antihistamnicos
(Antg.competitivos)

Farmacocintica Usos Efectos
Adversos
1) De primera
generacin en el
mercado desde la
dcada de los cuarenta.
Clorfeniramina,
Difenhidramina,
Hidroxicina,
Prometacina,
Dimenhidrinato
Clemastine
Prometazina
Doxepina

Buena Absorcin
oral, acceden a
Sistema nervioso
central

Duracin variable, la
mayora 4-6 horas

Biotransformacin a
metabolitos inactivos,
mas rpida en nios
que en adultos lenta
en enfermedad
heptica severa

Son inductores
enzimticos.

Alergias agudas
que cursan con
urticarias, rinitis y
conjuntivitis.
Fiebre del heno
Polinosis
Picaduras de
insectos prurito







En shock
anafilctico:
Papel secundario,
se prefieren los
de segunda
Marcados
efectos
antimuscarnic
os.


Efectos
centrales:
Sedacin,
excitacin
(nios y
ancianos)
tinitus, visin
borrosa.


Tracto GI y
urinario:
Nauseas,
vmitos,
98

generacin. Se
requiere tambin
el uso de
antagonistas H2.







Profilaxis de
cinetosis
Dimenhidrinato y
meclizina
Enfermedad de
Menier:
dimenhidrinato

resequedad en
la boca,
retencin
urinaria.

Otros
taquicardia
Alergia, su se
da
tpicamente.

2) De segunda
generacin. Su
seguridad ha sido
cuestionada, llevando al
retiro del mercado del
prototipo: terfenadina y
de astemizol.
Fexofenadina
Cetirizina, Loratadina


Buena absorcin
oral, no acceden
sistema nervioso
central



Menos
acciones
centrales y
antimuscarnic
as

Arritmia tipo
Torsade de
pointes
(terfenadina,
astemizol) .



3. SEROTONINA

La serotonina es un autocoide que se obtiene a partir del triptfano, de forma que su
nombre qumico es 5- hidroxitriptamina o 5-HT. Este autacoides fue inicialmente asociado
a un efecto vasoconstrictor que llev a que se le llamase Vasotonina , sin embargo,
este es solo uno de los efectos que puede inducir serotonina.



99

La 5-HT es un neurotransmisor del SNC, se encuentra en el Ncleo Magno de Raf, del
cual parten proyecciones hacia la mdula espinal, en la zona quimiorreceptor del gatillo y
en el ncleo del tracto solitario. La 5-HT se vincula al estado de nimo, al sueo, al
apetito, a la regulacin de la temperatura, a la percepcin del dolor, a la regulacin de la
presin arterial y al vomito. Las alteraciones en su sntesis se han vinculado a distintas
patologas tales como ansiedad, depresin y migraa.

Se encuentra tambin abundante en clulas enterocromafines y en plaquetas.
En el sndrome carcinoide se observan elevadas concentraciones de serotonina.

Una vez que es liberada de sus sitios de almacenamiento sus acciones terminan por
recaptura, si se trata de liberacin a partir de neuronas serotoninrgicas y por destruccin
enzimtica en la que interviene no solo MAO (observe el grupo amino terminal en su
estructura) sino tambin por la aldehido deshidrogensasa. El principal producido por la
accin MAO.

A partir de la 5-HT se sintetiza la melatonina, un compuesto vinculado al ritmo circadiano.

Receptores.

Los receptores de serotonina son mltiples. Se encuentran agrupados en 4 Familias:
5HT1, 5HT 2, 5HT 3, y 5HT4. Sin embargo, es preciso indicar que se han clonado otras
tres familias de receptores, que se trabaja mucho sobre la nomenclatura de estos
receptores y que se prevn futuras modificaciones.

De estas familias, solamente el 5HT3, est a su vez, ligado a la Familia de receptores que
son canales inicos de manera que su activacin aumenta la conductancia al sodio y al
potasio. El resto, pertenecen a la familia de receptores ligados a Protenas G.

Receptores 5HT1, todos estn acoplados a PG, inhiben la actividad de adeninilciclasa,
disminuyendo as la produccin de AMPc. De inters en farmacologa, se han identificado
tres: el 5HT1 y 5HT1B ubicados presinpticamente y cuya funcin es disminuir la
liberacin de serotonina y de otros neurotransmisores, el 5HT1D ubicado en vasos
sanguneos cerebrales, media vasoconstriccin (*). Goodman & Gilman tambin apunta
100

a la presencia de receptores 5HT1D a nivel presinptico, ligados a la misma funcin de
5HT1 y 5HT1B. Esta informacin puede variar segn el autor consultado y puede ser el
resultado de la dificultad antes expresada acerca de la nomenclatura.

Existe tambin el 5HT1, en vasos sanguneos de msculo esqueltico que inducen
vasodilatacin como resultado de la liberacin de xido ntrico, de la sntesis de
prostaglandinas y de la inhibicin de la liberacin de noradrenalina.

Receptores 5HT2, de inters est solamente el 5HT2A, ubicado en plaquetas y msculo
liso donde induce agregacin plaquetaria y constriccin, respectivamente. Este receptor
se encuentra ligado a protena Gq, que activa Fosfolipasa C, incrementa sntesis de IP3 y
DAG y la concentracin de Calcio.


Receptores 5HT3, se distingue de los otros receptores de serotonina por ser el nico
que no est ligado a Protenas G. Se ubica en tracto gastrointestinal sobre las
terminaciones vgales y a nivel central en el rea postrema y en el Ncleo del tracto
Solitario, en ambos sitios este receptor favorece la respuesta emtica.

Otros efectos:
En corazn el 5HT () induce inotropismo y cronotropismo positivo, este efecto puede ser
modificado por las respuestas medidas por barorreceptores. En corazn tambin se
genera el quicio reflejo conocido como Reflej o de Bezold Harish, se trata de un reflejo
axonal en el que se observa hipotensin acompaada de bradicardia, efecto que se da
por un aumento de la liberacin de acetilcolina que conduce a la bradicardia y esto a su
vez conduce a cada de la presin arterial.

En msculo liso bronquial y uterino se produce contraccin por receptor 5HT2.
____________________________________

(*) Segn Rang & Dale: Pharmacology, 5th ed. 2004. Churchill Livingstone.
Goodman & Gilman s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 12
th
ed. 2010.


101

4. FARMACOS RELACIONADOS A SEROTONINA

La migraa constituye un desorden neurolgico, debilitante, que afecta a un 10-20% de la
poblacin. La morbilidad que se asocia a esta patologa es elevada, impidiendo que quien
la sufre pueda realizar sus labores habituales durante das.

De la totalidad de pacientes que sufren de esta condicin, solo un 15%-20% presenta lo
que se conoce como aura , que se manifiesta con disturbios visuales o sensoriales que
avisan al paciente sobre la inminente llegada del ataque de migraa. Esta es la fase
prodrmica. El ataque de migraa en si se caracteriza por severo dolor de cabeza,
acompaado de fotofobia, nuseas y vmitos.

Existen distintas hiptesis sobre la naturaleza de la migraa, sin embargo cada vez toma
ms fuerza aquella que indica que se trata de un desorden neuronal que parece resultar
de un desbalance neuro vascular entre neurotransmisores excitatorios e inhibitorios.

Este desbalance puede ser provocado por distintas situaciones entre los que se citan
hambre, estrs, fatiga, alteraciones hormonales y substancias liberadas por exposicin a
alimentos o frmacos. En ocasiones no es posible establecer una relacin entre el agente
que la provoca.

Triptanos. A mediados de la dcada de los noventa aparece sumatriptn, el prototipo de
la llamada familia de los as llamados triptanos que han cambiado radicalmente el
tratamiento de esta dolencia. Se trata de agonistas de los receptores 5HT1d y 5HT1B.
Otros integrantes de esta creciente familia son: zolmitriptan, naratriptan, rizatriptan,
alnitidan, almotriptan, eletriptan y frovatriptan con mejor biodisponibilidad oral que
sumatriptan. Todos ellos se utilizan nicamente durante el ataque de migraa, tan pronto
como ste se inicie; no funcionan como tratamiento profilctico.

Existen hiptesis que tratan de explicar cmo se llega a producir el ataque de migraa y
por qu los triptanos son tiles para tratarla. En una de ellas se indica que el dolor de
cabeza se origina en estructuras cerebrales fuera de la cavidad cerebral: en meninges y
en arterias que se encuentran inervadas por fibras nerviosas sensitivas del trigmino.

102

Se piensa que el dolor es causado por la dilatacin anormal de anastomosis
arteriovenosas carotideas; as, el flujo sanguneos es desviado hasta en un 80% de forma
tal que en los lechos capilares de la piel del crneo y de las orejas se produce isquemia.
El efecto de los triptanos sobre el receptor 5HT1D vascular explicara la utilidad de los
mismos. Otra hiptesis se refiere a la liberacin de pptidos vasodilatadores a partir de
distintas terminales nerviosas, de manera que los triptanos impediran el ataque de
migraa al interaccionar con los receptores presinapticos, 5HT1d y 5HT1B. inhibiendo la
liberacin de pptidos. Una tercera opcin seala que los triptanos pueden inhibir la
activacin de las neuronas del trigmino.

En conjunto, los triptanos actuaran produciendo: a) Vasoconstriccin. b) disminucin de
la liberacin de pptidos. c) inhibicin de la activacin de las neuronas del trigmino.

Otros frmacos usados en migraa.

Metisergida: es un derivado de ergot, agonista parcial en ciertos vasos sanguneos y en
algunas reas del Sistema Nervioso Central, antagonista de los receptores 5Ht2A en
muchos tejidos y reas del SNC. Sin efectos significativos en otros receptores. Esta
propiedad le permite ser usado como profilctico de los ataques de migraa.

Ergotamina y dihidroergotamina: derivados del ergot, agonistas parciales sobre
receptores 5HT1d y 5HT1B en ciertos vasos sanguneos, antagonistas en varios
msculos lisos, agonistas parciales sobre receptores alfa. Ergotamina se usa desde que
inicia la fase prodrmica o bien desde que aparecen los primeros sntomas.

Otros frmacos: los beta bloqueadores tipo propranolol, anticonvulsivantes tipo
carbamazepina, antidepresivos triciclitos tipo amitriptilina, bloqueadores de canales de
calcio y los antiflamatorios no esferoidales (AINES) se usan como profilacticos de ataques
de migraa. Durante la migraa los AINES pueden tambin ser utilizados.

Otros frmacos relaci onados a serotonina: a continuacin se menciona una seleccin
de frmacos cuyo mecanismo de accin est vinculado a serotonina.

Buspirona: agonista parcial de 5HT1A, se usa como ansioltico. El inicio de accin es
103

lento de modo que no resuelve los ataques agudos de ansiedad.

Fluoxetina: se comporta como inhibidor de la recaptura de serotonina. Su introduccin
marc un cambio en el tratamiento de la depresin y otros cuadros clnicos del SNC.

Cisaprida: agonista de receptores 5HT4, su uso est restringido con protocolo para
pacientes que no responden a otros tratamientos para el reflujo gastro esofgico. La
restriccin obedece a que su uso se ha vinculado a prolongacin del segmento QT del
electrocardiograma, especialmente cuando se administra conjuntamente con inhibidores
enzimticos.

Ciproheptadina: es un frmaco con un perfil farmacolgico muy particular, es antagonista
de receptores H1, y antagonista de varios receptores de serotonina y muscarnicos. Es
de eleccin en urticaria inducida por fro y en el manejo sintomtico del tumor carcinoide.


Ketanserina: bloquea receptores 5HT2, y receptores alfa. Es una opcin para tratar
hipertensin aunque no es de primera eleccin.

Ondansetrn, granisetrn, tropisetrn: son antagonista del receptor 5HT3, se utilizan
para el manejo de nauseas y vmitos inducidos por quimioterapias, su uso comienza a
ampliarse y est siendo considerado para las nauseas postoperatorias.

Clozapina: antagonista de los receptores 5HT2, funciona como antipsictico atpico, sin
embargo su uso esta restringido porque tiende a producir agranulocitosis. Otros
congneres se han sintetizado y carecen de este efecto adverso, por ejemplo olanzapina.

PROSTANOIDES PARTE I

Acido araquidnico.
Los eicosanoides son derivados de cidos grasos esenciales que contienen varios dobles
enlaces en sus estructuras. En el ser humano el acido graso ms abundante es el acido
araquidnico, el mismos se obtiene ya sea del acido linoleico de la dieta o es ingerido
como tal en la dieta.
104

El cido araquidnico es el acido 5, 8, 11,14 eicosatetraenoico, indicando los cuatro
dobles enlaces. Los principales derivados del acido araquidnico son prostaglandinas,
tromboxanos y leucotrienos, en conjunto se conocen como prostanoides.

Liberacin de cido araquidnico.
El cido araquidnico se encuentra esterificado a los fosfolpidos de membrana, muy poca
cantidad de cido araquidnico se encuentra libre, de forma que el paso limitante para la
sntesis de prostanoides es la liberacin de su precursor.

Esta liberacin se produce ante estmulos fsicos, mecnicos y hormonales, para lo cual
intervienen varias enzimas las mas importante de ellas es la Fosfolipasa A2, el aumento
de calcio tambin favorece la liberacin de cido araquidnico. Una vez liberado varias
enzimas trabajan sobre este cido para dar origen a los prostanoides.

Prostaglandinas y tromboxanos:
Tanto la Prostacclina (PGI2) como la Prostaglandina E2 (PGE2) inducen la secrecin
de mucus y bicarbonato a nivel gstrico por lo cual protegen la integridad de la mucosa
gstrica.

Por otra parte la (PGI2) se reconoce como la prostaglandina vasodilatadora e inhibidora
de la agregacin plaquetaria, en tanto que tromboxano (TXA2) se reconoce como el
vasoconstrictor e inductor de la agregacin plaquetaria, es adems un mitgeno celular.
El balance que resulta de las concentraciones de estos dos prostanoides influencia el
grado de constriccin y agregacin plaquetaria en un momento dado.

Su funcin es esencial en el proceso de coagulacin, el desbalance entre ellos origina
serios problemas de coagulacin que pueden favorecer la formacin de trombos y la
aparicin de enfermedades cardiovasculares.

La PGF2a contrae msculo liso vascular, bronquial y uterino.
La musculatura lisa bronquial se relaja con PGI2 y PGE2 y se contrae con TXA2 y PGF2a.

Los prostanoides como grupo y las prostagandinas PGI2 y PGE2 en particular, juegan un
importante papel autorregulatorio en el control de la hemodinamia renal y la funcin
105

glomerular y tubular, este papel es mas importante an en aquel rin cuya funcin esta
comprometida, como sucede en ancianos y en aquellos con enfermedad renal.

Durante los ltimos diez aos se ha identificado que existen no menos de dos
ciclooxigenasas.

La cicl ooxigenasa I (COXI) es la enzima constitutiva, vigilante de la funcin plaquetaria,
de la integridad de la mucosa gstrica y de la funcin renal. (La inhiben los AINES no
selectivos).

La cicl ooxigenasa II (COXII) es la enzima inducida cuya sntesis se dispara en procesos
inflamatorios y en litognesis, en algunos sitios como vasos sanguneos donde controla la
sntesis de prostaciclina, se encuentra en muy pequeas cantidades.

La COX II es inhibida por los AINES no selectivos, por los AINES selectivos y por los
glucocorticoides, estos ltimos inhiben a Fosfolipasa A2 al inducir la sntesis de un grupo
de proteinas llamadas anexinas (antes conocidas como lipocortinas).

Los llamados antiinflamatorios no esferoidales (AINES) tipo aspirina e indometacina no
distinguen entre estas dos enzimas y por lo tanto alivian el dolor y la inflamacin pero a la
vez suprimen la produccin de las prostaglandinas protectoras de la mucosa gstrica, de
la funcin renal y de la funcin plaquetaria.

Los AINES selectivos COX II, tipo celecoxib, fueron introducidos al mercado con la idea
de inhibir a la Cox II propia de la inflamacin, a la vez que respetaban a la COX I y por lo
tanto no agrederan la mucosa gstrica, ni la funcin plaquetara ni la funcin renal. Sin
embargo, recientes publicaciones han relacionado el uso de los selectivos COX II con un
incremento en infarto en aquellos pacientes que los usaron por tiempo prolongado, incluso
uno de ellos, celecoxib fue retirado del mercado. Esta misma condicin se ha sealado
para los no selectivos entre los cuales el que parece inducir un mayor riesgo
cardiovascular es diclofenac y el de menor riesgo es naproxeno.

Unos pocos meses despus el producto fue reintroducido en el mercado con una etiqueta
de advertencia de no usarlo en pacientes con problemas cardiacos ni por ms de diez
106

das.

El problema parece provenir de la inhibicin que estos frmacos selectivos producen
sobre la sntesis de prostaciclina a nivel vascular quedando el tromboxano A2 solo, lo cual
desplaza el ya mencionado equilibrio con las consecuencias indicadas.


PROSTANOIDES PARTE II

El cido araquidnico es tambin substrato de un grupo de enzimas conocidas como
lipoxigenasas. De estas existen al menos tres tipos: 5-12- y 15- lipoxigenasas. Se trata de
enzimas citoslicas cuyos metabolitos inmediatos son los cidos HPETEs (cido hidroxi
peroxi eicosa tetraenoico), que son los equivalentes a los endoperxidos cclicos (PGC2 y
PGH2 antes mencionados) y son, a su vez, substratos para otra variedad de enzima. Los
principales derivados de la 12 lipoxigenasa son las hepoxilinas y los de la 15 lipoxigenasa
son las lipoxinas.

La 5-lipoxigenasa es la ms estudiada de estas tres enzimas por cuanto su actividad
genera la produccin de leucotrienos, vinculados al asma y al shock anafilctico.

Esta enzima se ubica en las clulas inflamatorias tales como polimorfonucleares,
basfilos, mastocitos, eosinfilos y macrfagos. Una vez que la 5-lipoxigenasa inicia su
trabajo sobre el cido araquidnico se produce no solo el 5-HPETE sino tambin el
leucotrienos A4, tambin inestable. A partir de este leucotrienos se origina por una parte
el LTB4, y por otra el LTE4, el LTC4 y el LTD4, estos ltimos tres* se conocan en
conjunto como la SRS-A o substancia de reaccin lenta en la anafilaxia, ahora se conocen
tambin con el nombre de cisteinil leucotrienos. Para algunos autores la SRS-A est
constituida solamente por el LTC4 y el LTC4.

El LTB4, es un poderoso factor quimiotctico, es decir su presencia atrae clulas
inflamatorias tales como polimorfonucleares, eosinfilos y monocitos. Promueve tambin
la produccin de superxido.

Tanto el LTC4, como el LTD4, son poderosos bronco constrictores, mil veces mas
107

potentes que histamina en este efecto. Incrementan mucus bronquial y causan edema
pulmonar.

PROSTANOIDES PARTE III

Diversos medicamentos relacionados a prostanoides han sido introducidos en la prctica
clnica desde hace dcadas. Los aos noventa han representado un perodo de
crecimiento en este campo de la teraputica. A continuacin se citan algunos ejemplos
importantes de este grupo de frmacos.

Los AINES ya citados incluyen aspirina, acetaminofen, diclofenaco, ibuprofeno,
celecoxib y valdecoxib, entre otros. Cada uno de ellos inhibe las llamadas Cox I o Cox
II de manera selectiva, tal es el caso de celecoxib y valdecoxib que inhiben
selectivamente a la Cox II. Adems de inhibir la sntesis de prostaglandinas, estos
frmacos inhiben en mayor o menor grado la sntesis de derivados de lipoxgenasas como
es el caso de diclofenaco. Otros mecanismos importantes se atribuyen a estos frmacos,
tales como inhibicin de la migracin de clulas proinflamatorias como los
polimorfonucleares.

Alprostadi l es una Prostaglandina PGE, sinttica, til para mantener abierto el ductos
arterioso en nios con defectos cardiacos y tambin existe una preparacin inyectable
para tratas la disfuncin erctil, este preparado ha pasado a segundo lugar debido a la
aparicin de sildenafil.

Misoprostol es tambin una prostaglandina PGE, sinttica utilizada para prevenir las
lceras inducidas por AINES. Este frmaco se une a receptor EP3 gstrico e inhibe la
secrecin de cido clorhdrico a la vez que aumenta la produccin de mucus y
bicarbonato. Los efectos de misoprostol no se limitan a la mucosa gstrica, tambin
estimula las contracciones uterinas. De hecho, en la actualidad su uso se encuentra
restringido para receta por gastroenterologa para evitar que la poblacin lo utilice para
inducir aborto.

Dinoprostona PGE2 es utilizada para inducir la labor de parto, recurdese el papel
fisiolgico de las prostaglandinas en el inicio de la labor de parto.
108


Epoprostenol es PGI2, constituye una alternativa a heparina cuando hay riesgo de
sangrado, recurdese aqu el efecto vasodilatador e inhibidor de la agregacin plaquetaria
de prostaciclina. Tambin se utiliza para tratar la hipertensin pulmonar.

Latanoprost PGF2a, producto que se utiliza para tratar el glaucoma, favorece la salida
del humor acuoso. Es la alternativa para el paciente con glaucoma que no puede usar
betas bloqueadores.

Daltroban y Sultroban son antagonistas del receptor de TXA2, an en etapa de
investigacin.


Ridogrel, Picotamida, inhiben la sntesis de tromboxano y antagonizan su receptor.

Zileuton inhibidor de las 5-lipoxigenasa, de utilidad para el tratamiento del asma.

Montelukast y Zafirlukast antagonista del receptor Cyst LT1 de LTC4 y LTE4 de
utilidad en el tratamiento del asma.

CININAS Y PEPTIDOS

El sistema renina angiotensina aldosterona produce uno de los pptidos con mayor poder
vasoconstrictor del cuerpo humano, la Angiotensina II.
La renina, que ha sido liberada a nivel renal por estimulacin de receptores 1, produce
Angiotensina I, un decapptido, a partir de angiotensingeno y posteriormente en el
endotelio vascular la Enzima Convertidota de Angiotensina (ECA) producir Angiotensina
II (Ang II, un octapptido) a partir de la Angiotensina I.

La Ang II produce SUS efectos estimulado los receptores AT1 ubicados en vasos
sanguneos (intensa vasoconstriccin), sobre corazn (aumento del trabajo cardiaco) y
sobre rin al propiciar la secrecin de aldosterona, que- a su vez- retiene sodio y agua y
secreta potasio.
La Ang II tambin promueve la liberacin de Noradrenalina a partir de las terminales
109

nerviosas aumentando as los efectos sobre vasos sanguneos y corazn. Es importante
sealar que produce un efecto de diferenciacin celular que ha sido vinculado con el
engrosamiento de las cmaras cardiacas y de vasos sanguneos.

La misma enzima que produce angiotensina II, la ECA, es la misma enzima que degrada
a las cininas, su sinnimo en el Sistema de Ciningenos es Cininasa II.

La bradicinina es la principal cinina biologica, que se caracteriza por producir un efecto
vasodilatador que induce a travs de receptores especficos, su efecto se ve potenciado
porque produce la sntesis de prostaglandinas vasodilatadores y de oxido ntrico.


Debido a los intensos efectos que produce la Ang II sobre el sistema cardiovascular, el
sistema renina angiotensina origin intensa investigacin dirigida a encontrar un
antihipertensivo efectivo que gener el primer inhibidor de la ECA, captopril. Este frmaco
no solo inhibe la produccin de Anhui sino que tambin prolonga la duracin de accin de
Bradicinina, por lo que en conjunto se produce vasodilatacin que conduce a disminucin
de la presin arterial, entre otros efectos.

No obstante, uno de los efectos adversos que comenz a reportarse con el uso de
captopril es tos seca, no productiva. Este efecto se asocio al grupo silfidrilo de la
estructura de captopril. Con la llegada al mercado de enalapril cuya estructura carece de
grupo sulfidrilo se pens que el efecto adverso de tos no se presentara, sin embargo, los
pacientes que usan enalapril tambin pueden presentar tos. Esto hizo pensar a los
investigadores que la tos era producto del exceso de bradicinina.

Sin embargo al entrar al mercado los bloqueadores de los receptores de Anhui, tipo
Losartan que no alteran la produccin de Bradicinina y tambin pueden producir tos,
contina la bsqueda de la explicacin a este efecto adverso.

BIBLIOGRAFIA
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15. 5th ed. 2004. Chrurchill Livingtone
4. Lullmann H: Color Atlas of Pharmacology 2000 Thieme.
5. Page, C: Integrated Pharmacology. 2nd Ed. 2002. Mosby.
6. McGettigan P, Henry D. Use of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs That
Elevate cardiovascular Risk: An Examination of Sales and Essential Medicines
Lists in Low-, Middle-, and High- Income Countries. Plos Medicine. February 2013,
Vol 10. Issue 2


























111

Mdulo V: Frmacos para dolor e inflamacin: Anti inflamatori os no esteroideos
(AINES)

Obj etivos:
1. Conocer los diferentes mecanismos de accin que possen los AINEs
2. Reconocer la importancia de los efectos adversos producidos por los AINEs

I. Introduccin
Los AINES son un grupo heterogneo de frmacos que tienen como efecto primario
inhibir la sntesis de prostaglandinas, a travs de la inhibicin de la enzima cicloxigenasa.
Estos frmacos comparten acciones farmacolgicas y efectos adversos semejantes.
La aspirina es el prototipo del grupo y es el frmaco con el cual los distintos agentes
son comparados.
En farmacologa existen grupos importantes de agentes antiinflamatorios, entre ellos
podemos mencionar:
a) Los antiinflamatorios esteroides o glucocorticoides, que son potentes antiinflamatorios
b) Los analgsicos, antipirticos, antiinflamatorios no esteroides (AINES)

Tambin existen dos grupos importantes y bien diferenciados de analgsicos: Los
opioides como la morfina, meperidina, fentanilo, y los no opiceos o AINES.

I. Anti inflamatorios No esteroidales (AINES)

Los AINEs son los frmacos ms vendidos a nivel mundial y son muy utilizados, ya sea
por prescripcin o automedicacin.
Aunque los AINEs difieren qumicamente y farmacocinticamente se cuestiona si estas
diferencias tienen alguna consecuencia.
Hasta la fecha se sigue buscando el analgsico ideal, es decir que posee gran potencia
y mnimos efectos adversos.
La potencia analgsica, antiinflamatoria, antitrmica y antiagregante plaquetaria, es
diferente dependiendo del frmaco usado.
En el arsenal teraputico actual los AINEs ocupan un lugar de gran importancia. Son
agentes que en muchas patologas se utilizan crnicamente y a veces de por vida, como
112

por ejemplo en la artritis reumatoidea, osteoartritis, espondilitis anquilosante, entre otras,
por lo que la relacin costo-riesgo beneficio, debe ser considerada siempre por el
prescriptor, ms an cuando los agentes ms nuevos son generalmente ms costosos,
con frecuencia no ofrecen grandes ventajas teraputicas y no estn bien estudiados sus
efectos a largo plazo.

El conocimiento de que existen 2 isoenzimas ciclooxigenasas y que se han desarrollado
inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX2) como el meloxicam, salicilato y
nimesulida, abre un camino para la teraputica ms segura en pacientes con riesgos de
hemorragia gastrointestinal o deterioro de la funcin renal. Adems seran de utilidad en
pacientes con trastornos de la coagulacin, que reciben anticoagulantes o estn
programados para ciruga, es decir cuando se necesita la funcin plaquetaria intacta.
La aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenac e ibuprofeno, son inhibidores no
selectivos de COX1 y COX2, aunque algunas como el piroxicam y la indometacina
poseen afinidad alta in vitro por COX1, pudiendo ser ms txicas a nivel GI y renal.


Figura N
o
5.1: Funciones de COX en el organismo

Tomado de: Katzung, B. Farmacologa Bsica y Clnica. Manual Moderno, 11a edicin,
2009.
113




I. MECANISMO DE ACCIN
Inhibicin de la enzima cicloxigenasa. Este mecanismo de accin de
muchos de los AINEs poseen otros efectos bioqumicos no del todo aclarados, sin
embargo la inhibicin de la cicloxigenasa o prostaglandina sintetasa, parece ser el
principal mecanismo de accin de estos agentes y por lo tanto la inhibicin de la sntesis
de prostaglandinas.
La mayora de los AINEs son inhibidores reversibles y competitivos de la cicloxigenasa,
mientras que el cido acetil saliclico es un inhibidor irreversible, acetila la enzima en el
sitio activo, por ello es uno de los agentes ms tiles como antiagregante plaquetario, ya
que inhibe la enzima cicloxigenasa plaquetaria (COX
1
) por toda la vida de la plaqueta
(7-11 das), como las plaquetas son fragmentos celulares son incapaces de sintetizar
nueva enzima.
Algunos estudios sugieren que existen otros mecanismos de accin , sobre todo para sus
acciones antiinflamatorias. De acuerdo a estas teoras se vio que algunos AINEs inhiben
la enzima lipoxigenasa in vitro y en algunos modelos animales utilizando diclofenac e
indometacina, estos 2 agentes disminuyen los leucotrienes y prostaglandinas de
leucocitos y clulas sinoviales por estimular la reincorporacin de cido araquidnico libre
en los triglicridos de las membranas.

Los AINEs interfieren en muchos procesos asociados a la membrana celular como la
activacin de fosfolipasa C en los neutrfilos, la de NADPH oxidasa de los macrfagos. El
piroxicam, ibuprofeno, indometacina y salicilatos inhiben algunas funciones de Neutrfilos
como por ejemplo la agregacin clula clula.
Otras acciones son producidas en diferentes grados, por ejemplo el piroxicam, inhibe la
generacin de perxido de hidrgeno en neutrfilos, sin embargo el ibuprofeno no
produce este efecto.
Tambin se piensa que los AINEs pueden inhibir algunos procesos celulares por
desacoplar las interacciones protena-protena dentro de la bicapa lipdica de la
membrana celular, incluyendo los procesos regulados por protena G.
El descubrimiento de la existencia de por lo menos dos isoformas de la enzima
ciclooxigenasa: La cicloxigenasa 1 (COX
1
) y la cicloxigenasa 2 (COX
2
). La COX
1
es una
114

enzima constitutiva y est presente en la mayora de las clulas del organismo en cambio
la COX
2
no est normalmente presente, es una enzima inducida por citokinas, factores de
crecimiento, factores sricos.
Se postula que la COX
1
sera la responsable de las funciones basales dependientes de
prostanoides, encargada de la sntesis de prostaglandinas para la regulacin fisiolgica
como la citoproteccin gstrica y, renal, la regulacin de flujos sanguneos,
la funcin renal y plaquetaria. La COX
2
, que se expresa en respuesta a procesos
inflamatorios (inducida) y otros mediadores y estimula la sntesis de prostaglandinas
que producirn fiebre, dolor o inflamacin puede ser inhibida por glucocorticoides como
la dexametasona y por inhibidores selectivos como meloxicam. Se piensa que la
COX
2
estara en el cerebro como enzima constitutiva.
La aspirina inhibe muy efectivamente la COX
1
, a bajas dosis es utilizada en medicina
cardiovascular como un inhibidor selectivo e irreversible de COX1 plaquetaria. A dosis
ms altas la inhibicin de COX
1
es generalizada y puede producir dao gastrointestinal.
A estas dosis el metabolito de la aspirina, el salicilato es capaz de inhibir la COX
2
,
agregando efectos antiinflamatorios. Fue observado que el saliciclato de sodio es una
inhibidor de COX2, con propiedades antiinflamtorias y que carece de efectos
antiagregantes plaquetarios y no produce efectos adversos gastrointestinales, pudiendo
ser un agente til en pacientes que padecen asma inducido por aspirina.

a) Inhibidores no selectivos de COX : Estos frmacos inhiben tanto COX
1
como COX
2

: aspirina, indometacina, piroxicam, diclofenaco, ibuprofeno. Tambin inhiben la
agregacin plaquetaria, y producen efectos gastrointestinales y renales.
Esta categora puede subdividirse en frmacos que muestran alguna preferencia por
COX
1
in vitro y que tambin tienen particular alto riesgo de producir efectos adversos
gastrointestinales como la indometacina y el piroxicam. Los frmacos con baja afinidad
por COX
1
in vitro seran ibuprofeno, naproxeno, etodolaco, diclofenaco.

b) inhibidores selectivos de COX
2
: El meloxicam es un inhibidor selectivo de COX
2
,
los salicilatos, la nimesulida, la nabumetona y el etodolac son inhibidores
selectivos de COX
2
(pero no exclusivos), con una aparente baja incidencia de
efectos adversos renales y gastrointestinales.


115


Figura N
o
5.2 : Cascada de eventos del cido Araquidnico

Tomado del Color Atlas 2000.

I. EFECTOS FARMACOLGICOS
Efecto analgsico:
Los AINEs son analgsicos que, como grupo, cubren por s solos dolor de intensidad leve.
Pueden acompaar a los opioides dbiles y fuertes en el el alivio del dolor de moderado a
severo.
El efecto analgsico parece depender la inhibicin de la sntesis de las prostaglandinas.
Las prostaglandinas parecen sensibilizar los receptores del dolor a la estimulacin
mecnica o a otros mediadores qumicos (por ejemplo: bradicinina, histamina).
Las prostaglandinas producen hiperalgesia, es decir se produce dolor con la estimulacin
mecnica que comnmente no lo produce. Los analgsicos antipirticos no modifican el
umbral del dolor y no previenen el dolor causado por prostaglandinas exgenas o ya
formadas, estas drogas pueden producir analgesia por prevenir la sntesis de
prostaglandinas involucradas en el dolor. Parecera que los efectos analgsicos son
116

principalmente perifricos, aunque estas drogas pueden tener actividad semejante u otro
mecanismo de accin similar en el SNC, posiblemente en el hipotlamo.
Adems su mecanismo de accin antiinflamatorio puede contribuir a sus efectos
analgsicos.
No existen evidencias que durante el uso crnico de los AINEs se desarrolle dependencia
psquica o fsica a estos agentes.

Efecto antiinflamatori o:
Debido a la complejidad de la respuesta inflamatoria, el mecanismo exacto de los efectos
antiinflamatorios no est totalmente aclarado.
Las prostaglandinas parecen mediar muchos efectos inflamatorios y han mostrado
producir directamente muchos de los sntomas y signos de la inflamacin, los efectos
antiinflamatorios pueden deberse en parte a la inhibicin de la sntesis y liberacin de
estos autacoides durante la inflamacin.
La inflamacin es atenuada por los AINEs, aunque en los procesos reumticos no se
evitan las lesiones de los tejidos articulares, ni se detiene el progreso de la enfermedad.

Efecto antipirtico:
La aspirina y los agentes AINEs reducen la temperatura elevada, mientras que la
temperatura corporal normal es solo suavemente afectada. La disminucin de la
temperatura generalmente se relaciona por un incremento en la disipacin causado por
vasodilatacin de vasos sanguneos superficiales y puede acompaarse de sudoracin
profusa. El mecanismo de accin antipirtico es por inhibicin de sntesis y liberacin de
prostaglandinas en el hipotlamo.
Paradjicamente la intoxicacin con salicilatos puede producir elevacin de la temperatura
corporal, por aumento del consumo de oxgeno y de la tasa metablica, aparentemente
por desacoplamiento de la fosforilacin oxidativa.

Efectos antiagregantes plaquetarios:
La aspirina y los dems agentes antiinflamatorios no esteroides inhiben la agregacin
plaquetaria y prolongan el tiempo de sangrado debido a una inhibicin de la sntesis de
tromboxano A
2
en las plaquetas. En general, el agente de eleccin para este efecto es la
aspirina por ser inhibidor irreversible de la cicloxigenasa, es decir, que acetila la enzima.
Como las plaquetas son fragmentos celulares, la cicloxigenasa queda inhibida por el resto
117

de la vida de esas plaquetas (7-11 das) hasta que nuevas plaquetas son formadas, sin
embargo la PGI2 o prostaciclina que se sintetiza en el endotelio vascular puede seguir
liberandose y produciendo su efecto antiagregante y vasodilatador, sobre todo cuando se
utilizan dosis bajas de aspirina(350 y hasta 100 mg/da).

Efectos a nivel vascular:
Los AINEs inhiben la sntesis de prostaciclina (PGI
2
) que poseen propiedades
vasodilatadoras, pudiendo de este modo disminuir el efecto hipotensor de bloqueadores
beta, inhibidores de la enzima de conversin de angiotensina (IECA), diurticos, entre
otros.

II. FARMACOCINTICA
Existen similitudes y diferencias entre los AINEs, aunque en general estos agentes se
absorben completamente por va oral. Tienen escasa dependencia del aclaramiento
heptico y del metabolismo de primer paso heptico.
Se unen con alta afinidad a la albmina (el de menor unin es el paracetamol) y tienen
volumen de distribucin pequeo.
Fue observado que el naproxeno y el ibuprofeno tienen acciones antiinflamatorias
semejantes, dependiendo de la dosis y la concentracin plasmtica.
En la artritis reumatoidea, sin embargo, esto no explica la variacin individual en la
respuesta a estos y otros agentes. No se puede demostrar an una diferencia
farmacocintica entre los pacientes que responden a AINEs y los que no responden.
Con respecto a la vida media de estos agentes, podemos dividirlos en dos grupos de
acuerdo a su vida media de eliminacin. Los de vida media corta (menos de 6 horas) y los
de vida media larga (ms de 10 horas).

III. ASPIRINA Y OTROS SALICILATOS
La aspirina es el nico de todos los AINEs que acetila en forma irreversible la
cicloxigenasa.
Los otros AINEs son todos inhibidores reversibles de la cicloxigenasa. La aspirina es
rpidamente desacetilada por esterasa en el cuerpo produciendo salicilato, el cual por si
mismo tiene propiedades analgsicas, antipirticas y antiinflamatorias.
El cido saliclico es tan irritante, que solo se usa externamente y por ello se han
118

sintetizado derivados de este cido para el uso sistmico.

Farmacocintica: Los salicilatos se absorben rpidamente en el tracto gastrointestinal
(20-60 minutos), en parte en el estmago, pero principalmente en la primera porcin del
intestino delgado por difusin pasiva de las molculas no ionizadas. La absorcin
depende de la forma farmacutica, el pH gstrico, el tiempo de vaciamiento gstrico, la
tasa de disolucin. Cuando la droga es administrada con anticidos o con leche se
dificulta la absorcin.
La tasa de absorcin generalmente es ms rpida con soluciones ya sea efervescentes o
no y es ms lenta en tabletas con cubierta entrica.
La absorcin rectal de salicilatos es generalmente ms lenta, incompleta e insegura.
El cido saliclico y el metilsalicilato se absorben rpidamente por piel intacta, luego de
administracin tpica.
En general los efectos analgsicos y antipirticos de una dosis oral de salicilatos
aparecen dentro de los 30 minutos, el pico plasmtico mximo ocurre entre 1-3 horas y
persiste aproximadamente ente 3-6 horas. El efecto antiinflamatorio en general comienza
1-4 das de dosis continuadas. El tiempo requerido para una adecuada accin
antiinflamatoria depende del mantenimiento de concentraciones plasmticas durante
varias semanas.
Estos agentes se distribuyen a travs del lquido extracelular en todos los tejidos y
lquidos del organismo. Pasan la barrera hematoenceflica y la barrera placentaria y la
concentracin de salicilatos en el plasma fetal suele exceder a la materna, en
administraciones crnicas los salicilatos pueden acumularse en tejidos fetales y adquirir
mayores concentraciones que la materna. Un 80 a 90 % de salicilatos se unen a protenas
plasmticas, en especial a la albmina.
Los salicilatos se metabolizan principalmente en el hgado, por el sistema enzimtico
microsomal heptico. El salicilato es conjugado con glicina para formar cido salicilrico y
con cido glucurnico formando salicilato acil glucurnico. Pequeas cantidades son
hidroxiladas formando cido gentsico, de todos los metabolitos, el cido gentsico parece
tener actividad inhibitoria de la sntesis de prostaglandinas, aunque contribuye
escasamente a los efectos de la aspirina por su escasa cantidad. Los salicilatos y sus
metabolitos son rpida y totalmente excretados por orina. Pequeas cantidades tambin
se eliminan por sudor, saliva y heces. La eliminacin es por filtracin glomerular y
secrecin tubular. La eliminacin renal aumenta hasta 4 veces cuando el pH urinario
119

es igual o mayor que 8. A ese pH el salicilato se ioniza y no puede reabsorberse.


Propiedades farmacolgicas
Analgesia: alivian el dolor de moderada a baja intensidad, sobre todo el de origen
tegumentario (mialgias, artralgias, cefaleas).
Accin antipirtica: disminuyen con rapidez la temperatura corporal elevada. El
tratamiento de la fiebre debe realizarse cuando incomoda al paciente o cuando hay riesgo
de convulsiones febriles, sobre todo en nios pequeos. Los salicilatos y compuestos
relacionados son efectivos antipirticos, analgsicos y antiinflamatorios. La asociacin de
aspirina con sndrome de Reye cuando se utiliza en infecciones virales (principalmente
varicela e influenza) ha reducido las indicaciones de la aspirina en pediatra, es ms
prudente utilizar paracetamol o ibuprofeno en este grupo etario para tratamiento de la
fiebre. El sndrome de Reye es una enfermedad grave, predominantemente infantil con
una tasa de mortalidad de aproximadamente el 25%, que se desarrolla tras la aparente
recuperacin de varicela o gripe. Se caracteriza por una encefalopata acompaada de
infiltracin grasa de vsceras, principalmente el hgado. Es tpico que un nio se est
recuperando de una virosis y aparezcan vmitos y alteracin de la conciencia, puede
haber hepatomegalia y una importante elevacin de las transaminasas (por lo menos 3
veces los niveles normales), sin ictericia.
Son frecuentes los vmitos y puede haber letargia, confusin, agresividad o irritabilidad.
Aproximadamente el 50% de los casos presenta hepatomegalia, aumento de
transaminasas, hiperamoniemia y prolongacin del tiempo de protrombina. En nios
menores de un ao puede haber hiperventilacin o episodios de apnea y convulsiones
con mayor frecuencia que en nios mayores. Puede haber hipoglucemia, aunque en
mayores de 4 aos la glucosa est normal. La puncin lumbar revela menos de 8 clulas
por mm
3
en LCR y los niveles de protenas y glucosa son normales.
Tambin puede haber hipotensin, ditesis hemorrgica e insuficiencia renal. La gravedad
de la enfermedad se suele delimitar mediante estados que tienen en cuenta el nivel de
conciencia.

INTERACCIONES:
Los AINEs pueden desplazar del sitio de unin a protenas a otras drogas. Clnicamente
es importante con anticoagulantes orales, hipoglucemiantes orales, metotrexato y
120

antidepresivos tricclicos.
Se ha observado que los AINEs pueden interaccionar con agentes antihipertensivos e
incrementar la presin arterial sobre todo en pacientes hipertensos.
Dosis: La dosis oral recomendada para dolor leve es de 325 a 650 mg c/4h y en artritis
reumatoidea es de 2.6 a 5.2 g/da; en la fiebre reumtica aguda es de 6 a 8 g/d y para
ataques de isquemia transitoria es de 650 mg 2 veces al da . 325 mg de aspirina por da
puede disminuir el riesgo de infarto de miocardio en varones de 40 aos.
Las dosis peditricas son de 65 mg/kg/d como analgsico. Como antipirtico no se
recomienda. Se usan dosis de 100 mg/kg/d en la fiebre reumtica. Las dosis peditricas
antiagregantes plaquetarias son de 1 a 2 mg/kg /24 hr, aunque un nio con
trombocitopenia idioptica de 5 aos recibi 2,5 mg/kg/una sola vez al da.

PARACETAMOL
El uso de paracetamol como antipirtico increment cuando la fenacetina fue sacada del
mercado y ms recientemente cuando se acept ampliamente a la aspirina como agente
etiolgico del sndrome de Reye, lo cual hizo que este agente (la aspirina) se restringiera
en su utilizacin en nios sobre todo en fiebre y enfermedades virales. Es un agente con
pocos efectos colaterales, pero tambin pobres efectos antiinflamatorios y efectos
analgsicos y antipirticos semejantes a la aspirina.
Por ser bien tolerado y carecer de muchos de los efectos colaterales de la aspirina ha
ganado un lugar como analgsico casero, aunque las sobredosis agudas de este agente
pueden causar dao heptico fatal, en los ltimos aos ha aumentado el nmero de
intoxicaciones por automedicacin. En general, se debe dejar bien claro que el
paracetamol posee dbiles acciones antiinflamatorias, por ms que se aumenten las
dosis.

Farmacocintica
El paracetamol es un agente que se absorbe rpido y completamente en el tracto
gastrointestinal.
Su vida media es de aproximadamente 2 horas despus de dosis teraputicas.
La unin a protenas plasmticas es escasa. Cerca de un 60% de la drogas se conjuga
con cido glucurnico, el 35% con cido sulfrico y cerca del 3% con cistena, tambin se
producen metabolitos hidroxilados y desacetilados. Los nios poseen menor capacidad
para la glucuronoconjugacin.
121

Una pequea proporcin sufre N-hidroxilacin por el citocromo P450 y forma un
metabolito intermedio de alta reactividad, en condiciones normales este metabolito
reacciona con los grupos sulfhifrilos del glutatin pero en sobredosis se agota el glutatin
heptico y los metabolitos reaccionas con los sulfhidrilos de otras protenas hepticas y se
puede producir necrosis hepticas.

Figura N
o
5.3 : Farmacocintica del Paracetamol o acetaminofen


Tomado del Color Atlas 2000

Efectos colaterales
Respiratorios
Se ha reportado que en algunos pacientes el paracetamol puede agravar el
broncoespasmo en pacientes sensibles a la aspirina y otros analgsicos. En
intoxicaciones severas con paracetamol se puede producir depresin respiratoria central.
Endocrinos
Se ha comunicado hipoglucemia especialmente en nios.


122


Reacciones adversas
Reacciones txicas y generales: Aunque en las dosis habituales es un agente seguro, se
ha comunicado que en pacientes con disfuncin heptica importante, o con agentes que
modifican las enzimas hepticas (por ejemplo etanol), en las mismas dosis se puede
agravar la disfuncin hasta incluso llevar a una insuficiencia heptica grave.
Hipersensibilidad: Reacciones alrgicas incluyendo urticaria son raras, shock anafilctico
ha sido comunicado en algunos casos.
Efectos inductores de tumor: Los estudios en animales han demostrado que el
parecetamol puede ser carcinognico cuando se utiliza en tiempos prolongados y en altas
dosis, aunque no hay datos clnicos disponibles que avalen estos hallazgos.
Hematolgicos: Se ha comunicado trombocitopenia asociada con anticuerpos circulantes,
es muy ocasional, pero est bien documentada en los reportes.
Hgado: Induce dao heptico por la acumulacin de N-acetil benzoquinoneimina, un
metabolito normal producido por la biotransformacin del glutatin. La saturacin de la va
de detoxificacin puede producirse en casos de sobredosis, como se ha evidenciado en
estos ltimos tiempos en tratamientos prolongados, aunque las dosis fueran normales, en
los pacientes con compromiso de su funcin heptica.
Gastrointestinales
A dosis normales, el paracetamol, a diferencia de aspirina y otros AINEs, es bien tolerado
a nivel gastrointestinal.
Se han comunicado pancreatitis, pero solamente relacionadas con sobredosis.
Sistema urinario: La necrosis tubular renal es generalmente asociada a la toxicidad
heptica, aunque puede ocurrir sin dao heptico manifiesto.

Sntomas y diagnsticos: Mientras el dao heptico ocurre en horas despus de la
ingestin, las manifestaciones clnicas aparecen en 24-48 hs. Cuando aparecen los
signos primarios, ya est instalada la lesin heptica, por ejemplo tensin y dolor
abdominal, seguidos por ictericia. El dao tubular renal ocurre junto al dao heptico, la
hiperkalemia y la necrosis muscular. La necrosis muscular se ha demostrado en autopsias
en casos fatales, por si misma acenta el des equilibrio electroltico particularmente la
hiperkalemia.

Tratamiento: Debido a que el mecanismo del dao parece ser por deplecin de grupos
123

sulfidrilos del glutatin, el tratamiento consiste en el reemplazo temprano de estos grupos
administrando metionina o mejor acetilcistena, por va oral o I.V. Es ms efectivo si se
administra entre las 8-12 horas despus de la ingestin de la sobredosis. La nica
alternativa, es la hemoperfusin con carbn activado y dilisis renal, que puede ser
efectiva despus de las 18 hs de la ingestin. Cuando ms se demore en el tratamiento,
ms fatal ser el cuadro.

Interacciones
A veces el diflunisal incrementa los niveles de paracetamol, mientras que los
anticonceptivos orales incrementan su eliminacin renal. Las drogas inductoras
enzimticas hepticas pueden disminuir el riesgo de toxicidad por el paracetamol.
La administracin de AZT con paracetamol produce una inhibicin de la
glucuronoconjugacin llevando a una potenciacin de la toxicidad heptica de cada droga
individual.

DERIVADOS DE LA PIRAZOLONA:
Dipirona
La aminopirina e incluso la dipirona o metamizol se han retirado del mercado en
numerosos pases, debido al riesgo de agranulocitosis y anemia aplstica que presentan
estos agentes.
La dipirona es un analgsico con amplia experiencia de utilizacin en nuestro pas.
Ejerce potente efecto analgsico en dolor agudo, traumtico o de otro origen. El perfil de
seguridad de la dipirona es diferente al de otros AINEs. Sus principales problemas son la
agranulocitosis y la anafilaxia aguda.
Se calcula que en todo el mundo pueden producirse 7000 casos por ao de
agranulocitosis.
La anafilaxia aguda grave por dipirona, shock anafilctico o broncoespasmo grave, tiene
una incidencia de aproximadamente 1 cada 5000 usuarios.
El riesgo de hemorragia disgestiva aguda por dipirona es bajo.
El cuadro clnico de agranulocitosis comienza con fiebre y escalofrios. Si el paciente no
muere por una infeccin y se suspende rpidamente la dipirona, el cuadro hematolgico
se revierte en aproximadamente una semana, pero el paciente queda sensibilizado.

Farmacocintica
124

La dipirona es una prodroga, se hidroliza en el tracto gastrointestinal a 4-
metilaminoantipirina (4-MAA) su metabolito activo, es metabolizado en el hgado a un
segundo metabolito activo 4-aminoantipirina (4-AA). Los metabolitos activos son
eliminados por orina dentro de las 3 a 5 horas.
La dipirona ha sido asociada con agranulocitosis.. Otros efectos adversos incluyen severo
broncespasmo, hipotensin, nauseas, vmitos, mareos, cefalea y diaforesis.

Aplicaciones clnicas: La dipirona es un analgsico, antipirtico y antiinflamatorio. Una
indicacin importante es el tratamiento de la fiebre severa o fiebre grave no controlada por
otros frmacos.
La dosis oral efectiva en pacientes con fiebre es de 0.5 a 1 gr 3-4 veces al da con un
mximo de dosis de 3 a 4 gramos diarios.
Se puede administrar por va I.M., S.C. O I.V. en aquellos pacientes que no toleran la va
oral. Las dosis de 0.5 a 1 g.
En nios se han usado 20 mg/k 4 veces al da cuando la fiebre pone en riesgo la vida del
nio, otros autores recomiendan 10 a 12 mg/kg 3-4 veces al da.


Figura N
o
5.4: Farmacocintica de la Dipirona

Tomado del Color Atlas 2000

125

Contraindicaci ones: Hipersensibilidad, historia de discrasias o presencia de depresin
medular.
Se debe tener precaucin en pacientes con anemia, asma, insuficiencia heptica o renal,
hipertensin o insuficiencia cardaca, lcera pptica, porfiria.
Dipirona fue retirada de USA en el ao 1979. En Panam an se utiliza aunque tiene
precauciones especiales establecidas por la Direccin Nacional de Farmacia y Drogas del
MINSA.

Interacciones:
El uso conjunto con clorpromazina puede producir severa hipotermia.

IV. CARACTERSTICAS GENERALES DE LA ANALGESIA MEDIADA POR
AINES
De intensidad moderada
Techo analgsico
No alteran el estado de alerta
Conforme a la escalera analgsica de OMS juegan un papel fundamental en el manejo del
dolor por cncer
Permiten manejar dolor con dosis menores de opioides
Efecto sinrgico relacionado a metabolitos derivados de la actividad de la va de
lipooxigenasa
Accin central y perifrica
Muy efectivos en dolor visceral y seo

IX. Acciones Antiinflamatorias de los AINES
Ms en inflamacin aguda que en crnica
Interfieren con diversas funciones de los Neutrfilos (clulas ms abundantes en la
inflamacin aguda)
Adhesividad
Agregacin
Quimiotaxis
Fagocitosis
Degranulacin
126

Generacin de radicales libres
Algunas de estas acciones son independientes de la sntesis de prostaglandinas
Al inhibir la sntesis de prostaglandinas PGE1, PGE2, PGI2 los AINES disminuyen:
Vasodilatacin
Accin sinrgica con componente c5a del complemento
Accin sinrgica con ltb4 para producir edema
Accin sinrgica con bradicinina en dolor
La inhibicin de la funcin de linfocitos T supresores


BIBLIOGRAFA:

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127

Mdulo VI. Frmacos usados para trastornos del Sistema Gastrointestinal

INTRODUCCIN

I. GENERALIDADES DEL TUBO GASTROINTESTINAL Y LA FORMACIN DE LAS
HECES

El tubo gastrointestinal se encuentra en un estado de contraccin, absorcin y secrecin
continua, de manera muy compleja, cuyo control se debe el sistema nervioso entrico y el
sistema nervioso central y diferentes vas humorales.

El principal determinante del volumen y consistencia de las heces es la cantidad de
lquido, ya que el agua constituye el 70% del peso total de las heces. Normalmente al
intestino ingresa de 8 a 9 litros de lquido de fuentes exgenas y endgenas. El coln se
encarga de absorber la mayor cantidad de agua. Diferentes mecanismos neurohumorales,
patgenos y frmacos pueden alterar el proceso de secrecin y absorcin de agua. La
alteracin de la motilidad contribuye a este proceso, porque el grado de absorcin
depende del tiempo de trnsito. Cuando disminuye la motilidad y se extrae el exceso de
lquido, las heces pueden condensarse e impactarse y casar estreimiento.

1. Las heces
Las heces estn constituidas por los restos de alimentos no digeribles y no digeridos por
el aparato digestivo, junto a restos de jugos procedentes del hgado, del pncreas y de
otras glndulas digestivas, adems de enzimas, leucocitos, clulas epiteliales, etc.

Al llegar al colon, casi todos los electrolitos y el agua son absorbidos, eliminndose con
las heces unos 100 ml aproximados de lquidos diariamente. Estos valores pueden verse
modificados segn el tipo de dieta, aumentando considerablemente en individuos que
sigan un rgimen vegetariano estricto, con gran cantidad de residuos. Tambin se
incrementa la cantidad normal en el caso de ciertas patologas como el megacolon o
colon gigante y en los sndromes de hipersecrecin.

Habitualmente la heces son duras y consistentes, aunque en ciertas situaciones puede
variar su consistencia; tal es el caso de las diarreas, en el que toman aspecto lquido. Las
128

deposiciones semiblandas indican un trnsito rpido o que provienen de afecciones
biliares o pancreticas. Son duras en los casos de estreimiento, presentando forma
acintada en las obstrucciones mecnicas y en forma de grandes bolos en la atona
intestinal. Sin son pequeas y redondeadas indican estados espsticos.

II. EL ESTREIMIENTO

El estreimiento o constipacin es una de las alteraciones ms comunes de la funcin
intestinal en el proceso de evacuacin de las heces. Consiste en la dificultad o en la
disminucin de la frecuencia o nmero de su deposicin.

Hay muchas personas que consideran que debe haber una deposicin diaria, pero esto
es un error. La funcin excretora puede cambiar de unas personas a otras y se considera
normal variaciones entre tres deposiciones diarias a una cada tres das.

2.1 Causas del estreimiento
Las causas que producen el estreimiento o constipacin son muy variadas siendo las
ms frecuentes:
La falta de alimentos ricos en fibra (verduras, frutas, legumbres, cereales integrales, frutos
y frutas secas) en la dieta cotidiana unida a una baja ingesta de lquidos que hace que las
heces sean de pequeo volumen y muy duras.
La debilidad de los msculos de la pared abdominal y del suelo de la pelvis que
intervienen en la defecacin.
La toma de ciertos medicamentos (codena en catarros, analgsicos, sedantes, hierro oral
y antidepresivos, entre otros) que provocan una disminucin del peristaltismo intestinal, lo
tambin ocurre en enfermedades como la diabetes, el hipotiroidismo, la enfermedad de
Parkinson y procesos naturales como la gestacin.
La predisposicin gentica que tienen algunas personas ante el estreimiento.
La edad: el estreimiento es muy comn en las personas mayores de 65 aos debido a
alteraciones en el trnsito intestinal, agravado en ocasiones por la inmovilidad, la
polifarmacia y el deterioro mental.
129

Las enfermedades anorrectales: fisuras o hemorroides que causan defecacin dolorosa,
lo que lleva a evitar todos los movimientos intestinales.
La enfermedad del colon irritable, enfermedad diverticular u otras causas, incluyendo la
ausencia de entrenamiento intestinal en personas con accidentes cerebrovasculares,
enfermedades musculares y neurolgicas, disminuidos psquicos, los viajes, el estrs o la
depresin que se asocian a un almacenamiento prolongado de las heces en la porcin
final del colon.
La estenosis (estrechamiento del intestino), los plipos o el cncer de colon, situaciones
en las que se produce obstruccin del intestino grueso.
Todas las causas descritas influyen en el trnsito de la materia fecal por el intestino
grueso, que se hace muy lento y la mucosa del colon dispone de mucho tiempo para
reabsorber agua. Las heces se tornan ms secas y duras, lo que dificulta su evacuacin
rectal. Debido a ello, la frecuencia de las deposiciones disminuye, acumulndose las
heces, ms duras y secas, en el colon descendente y sigmoideo.

III. FRMACOS UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DEL ESTREIMIENTO
Para tratar con xito el estreimiento, lo primero y necesario es identificar la causa que lo
origina. Se debe conocer todos los antecedentes del paciente.
En cuanto a la dieta, resulta obvio que sta juega un papel muy importante, no slo en su
prevencin, sino tambin en su tratamiento y en la resolucin de los sntomas.
En caso de estreimiento leve, deben aconsejarse, en primer lugar, medidas higinicas,
como ejercicio fsico suave como pasear; o indicar al paciente que modifique su dieta en
el sentido de que ingiera mayor cantidad de lquidos y alimentos con mayor cantidad de
residuos y fibra. Las fibras retienen agua por lo que las heces tienden a ser ms blandas,
voluminosas y pesadas. Este incremento del volumen da lugar al aumento del estmulo
reflejo, que impulsa el peristaltismo con el cual las heces atraviesan el colon ms
rpidamente.
Los laxantes tambin son indicados para el estreimiento cuando las medidas higinicas
no son suficientes, cuando se requiera los intestinos libres de heces para diferentes
procedimientos diagnsticos o cirugas o cuando los pacientes utilicen algn medicamento
130

que produzca estreimiento como los opioides y otros medicamentos.

3.1 Laxantes
Los laxantes son un grupo de sustancias que facilitan el trnsito de las heces desde el
colon al recto, fomentando la defecacin. Actan de un modo diferente a la mayora de los
medicamentos ya que su actividad no est fundamentada en la obtencin de respuesta
teraputica a travs de la consecucin de niveles plasmticos determinados, sino que la
desarrollan siguiendo diversos mecanismos de accin local principalmente.


3.2 Clasificacin de los laxantes

El laxante ideal debera ser no Irritante, no txico, actuar solamente en colon descendente
y sigmoideo y producir heces normales dentro de las horas siguientes a su administracin,
despus de las cuales debe cesar su accin como laxante restaurndose la actividad
colnica normal.

Como es muy difcil encontrar un laxante que cumpla todas estas condiciones, por lo cual
su seleccin se basa en la etiologa del estreimiento y la seguridad de los pacientes, es
cuadro N1 muestra como se clasifican los laxantes segn su latencia y hace una
comparacin de los mismos.


131




Laxantes formadores de masa
Son substancias no digeribles hidroflicas, como psyllium, que semejan la fibra natural
diettica. Retienen lquido aumentando la masa intestinal y produciendo distensin
mecnica que estimula el peristaltismo normal fisiolgico, ver figura N1. El psyllium
contiene un muciloide hidrfilo, que fermenta y aumenta la masa bacteriana, la fibra que
no se fermenta suele atraer agua e incrementar el volumen de las heces.

Entre los efectos adversos, que se presentan con los formadores de masa se tienen,
meteorismo, dolor abdominal y alrgicas al psyllium.

Las preparaciones con policarbfilo liberan calcio en el intestino y no administrar en
paciente que usan tetraciclina, ni en pacientes que deban limitar ingesta de calcio. Estn
contraindicados en pacientes con obstruccin y con megacoln o megarrecto. No se
deben usar en pacientes que toman medicamentos que inhiben la motilidad intestinal
como los opioides, y AINEs.


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Figura N1: Mecanismo de accin de los laxantes formadores de masa.












Tomado de: Lullman H. Color Atlas of Pharmacology. 2000.


Laxantes tensoactivos y emolientes
Son humectantes y ablandadores al disminuir la tensin superficial de las heces, favorece
la mezcla de sustancias acuosas y adiposas y aumentan secrecin de agua y electrolitos.
Se usan para facilitar la defecacin en pacientes con hemorroides y postciruga, ya que
disminuyen el esfuerzo en estos pacientes.
El aceite mineral es una mezcla de hidrocarburos alifticos, no se digiere y reblandece las
heces, puede afectar la reabsorcin de agua. se asocia con rara complicaciones como
neumonitis lipdica por aspiracin.

Lactulosa sorbitol y manitol
Son azucares no absorbibles que se hidrolizan en el intestino hacia cidos orgnicos,
crean gradiente osmtico y esto estimula actividad propulsiva. La lactulosa y sorbitol estn
indicados en estreimiento por opioides, vincristina y estreimiento de ancianos.
Entre sus efectos adversos se que puede presentar son flatulencia y sabor dulce
desagradable. La lactulosa se usa adems para tratar la encefalopata heptica.

Los laxantes estimulantes, derivados del difenilmetano, derivados de antraquinona
y cido ricinoleico
133


Tiene efectos directos sobre enterocitos, neuronas y msculo entrico e inducen
inflamacin leve y limitada al intestino delgado y grueso, favoreciendo la acumulacin de
agua, electrolitos y aumento de la motilidad.
Los derivado de la antraquinona como sen y cscara sagrada trabajan principalmente en
el colon. El aceite de ricino trabaja desde el intestino delgado. Los derivados de
difenilmetano como bisacodil, trabajan principalmente colon.

El aceite de recino derivado de la planta de ricino o Ricinus comunis, contiene dos
ingredientes activos, ricina (una protena) y cido ricinolico (un triglicrido), como se
puede observar en la figura N2. El triglicrido se hidroliza en intestino delgado mediante
lipasas hacia glicerol y cido ricinolico que acta de manera primaria en el intestino
delgado. Entre sus efectos adversos, estn los calambres abdominales, prdida de
fluidos y electrolitos. No debe ser usado para la constipacin comn por su efecto
catrtico muy fuerte.

Figura N2: Aceite de ricino















Tomado de: Lullman H. Color Atlas of Pharmacology. 2000.

134

Los laxantes salinos u osmticos

Como el sulfato de magnesio (sal de Epsom), sulfato de sodio (sal de Glauber) e hidrxido
de magnesio (leche de magnesia). Son laxantes salinos que contienen cationes de
magnesio o aniones de fosfato y que no son absorbibles.
Su accin se deriva de la retencin de lquidos en la luz intestinal por una accin
osmtica.
El catin magnesio estimula la liberacin de colecistocinina, que conduce a la
acumulacin en el intestino de lquido y electrolito e incremento de la motilidad.

Son usados previo a ciruga o rayos X del tracto gastrointestinal, en intoxicaciones. Se
usan en pacientes con estreimiento por opioides u otros frmacos que disminuyan la
motilidad.

Estn contraindicados en hipertensos (sulfato de sodio), falla cardiaca, edema y sulfato de
magnesio en problemas renales.


3.3 Formas farmacuticas de los laxantes
Los productos laxantes se encuentran disponibles bajo numerosas formas farmacuticas
de administracin, aunque la mayora de ellos se utilizan por va oral. Esta gran variedad
da lugar a importantes beneficios, sobre todo en pacientes peditricos y geritricos, ya
que se consigue un uso ms agradable.
Por va oral se presentan en polvos, granulados, granulados efervescentes, sobres,
soluciones, cpsulas. Cuando se utiliza la va rectal se administran en forma d enemas y
supositorios. Los enemas se utilizan para preparar a los pacientes para la ciruga, los
partos, exmenes radiolgicos, as como en ciertos casos de estreimiento.



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