Excrecin

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Dr. Salvador Cabrera

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Excrecin de frmacos
La farmacocintica responde a una sigla, que es una regla nemotcnica, que corresponde a ADME,
que significa Absorcin, Distribucin, Metabolismo y Excrecin. La M es metabolismo, que
tiene como sinnimo a Biotransformacin
1
. La E corresponde a Excrecin, pero la M y la E en
conjunto, corresponde a los procesos de eliminacin del frmaco. En la excrecin se elimina el
frmaco o principio activo directamente, en cambio, en la eliminacin esto tambin ocurre, pero
por otra parte, por definicin tambin est considerando los procesos de biotransformacin, por
lo tanto en la eliminacin se tienen dos posibilidades: eliminacin de molculas indemnes y la
eliminacin de metabolitos secundarios y molculas diferentes.
La eliminacin tiene que ver con un parmetro farmacocintico, que se tendr que estudiar
muchsimo el prximo ao, y corresponde a una constante de primer orden llamado: constante de
eliminacin (K
E
); que, a su vez, involucra la constante de eliminacin heptica (K
H
) y la constante
de eliminacin renal (K
R
), la constante de eliminacin glandular.
El frmaco, cuando est en un producto
farmacutico, que tomaremos como
ejemplo a un comprimido, al cual
ingerimos con agua.
Luego que este comprimido, llega al
intestino delgado (principalmente a
nivel del duodeno), se hincha de
lquido, se desintegra, se disuelve y
recin ah, est en condiciones de
absorberse y llegar a la circulacin
sistmica, a travs del paso de
membranas biolgicas. Cuando se tiene
el frmaco en la sangre, este se
distribuye en base a un parmetro farmacocintico primario, que se llama volumen de
distribucin y en funcin de eso, se va a distribuir a los tejidos y desde un tejido en particular va a
llegar a los receptores, dependiente del mecanismo de accin y de la afinidad con los receptores
que tenga el frmaco. Este frmaco, que est en la sangre, tambin va a sufrir metabolismo en el
hgado y en el intestino, en este ltimo hay una poblacin variada e importante de citocromos,
que se conoce como metabolismo pre-sistmico.
El frmaco cuando va pasando por esas distintas estructuras, llmese hgado, pulmn, intestino,
etc. se va a ir metabolizando o biotransformando, con el fin de eliminarlo como un sistema de

1
Concepto utilizado en las bibliografas ms actualizadas, por lo que ADME podra cambiar a ADBE.
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defensa para la eliminacin de cualquier tipo de xenobiticos. Solo con los profrmacos ocurre
que se metaboliza para activarlo, pero el organismo no sabe que lo est biotransformando para
que acte.
Con todo lo anterior, finalmente se tiene un proceso de excrecin, que consiste en la eliminacin
de frmaco indemne o sin ningn cambio qumico en la molcula. Esto ocurre principalmente a
nivel del rin.
Qu es la excrecin?
Proceso o, ms bien, un conjunto de procesos por medio de los cuales un frmaco o sus
metabolitos son expulsados al exterior del organismo. El cuerpo reconoce a los frmacos o
principios activos como sustancias extraas potencialmente dainos; entonces, el cuerpo intenta
ayudar en preservar la vida, y por esto lo intenta eliminar. Lo toma y lo elimina tal cual,
principalmente a nivel renal, a travs de la orina.
Constituye la ruta final de eliminacin de un frmaco o de sus metabolitos.
La excrecin de frmacos o de sus metabolitos puede realizarse por tres grandes y diferentes vas:
1. Va renal
2. Va biliar
3. Va glandular
La principal va de excrecin es la renal.
I. Excrecin renal
Implicaciones teraputicas
Tratamiento de patologas renales, porque dependiendo del paciente en cuestin, se puede
enfrentar a un paciente que tenga una infeccin renal; entonces, se puede aprovechar de un
antibitico que se elimina va renal para que interacte con los tejidos renales, por lo tanto, junto
con eliminarse, aproveche de hacer la accin. Este proceso de excrecin del frmaco se puede
aprovechar para la accin de ste.
Estimacin de parmetros farmacocinticos, como constante de eliminacin, que est relacionado
con un parmetro farmacocintico primario llamado aclaramiento o clearance.

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Relacin entre el comportamiento farmacocintico y la respuesta. Esto corresponde a otra
explicacin teraputica, porque dependiendo del comportamiento cintico del frmaco se va a
tener una respuesta, y la intensidad de esta est relacionada con los procesos cinticos que
ocurren, porque por ejemplo si un frmaco se excreta rpidamente, es probable que los niveles de
frmaco que se alcancen en sangre sean muy bajos y, por lo tanto, no alcance a mostrar una
respuesta teraputica. En cambio, si un frmaco permanece mucho tiempo en sangre, se tiene una
mayor probabilidad de alcanzar niveles teraputicos y de mantener una respuesta teraputica.
Esta relacin se conoce con el nombre de KPB, que estn cada vez ms de moda.
De qu forma los procesos cinticos van a determinar el grado de eficacia en la interaccin
frmaco-receptor? Esto tiene simple lgica, pensando en el rea bajo la curva. Si el rea bajo la
curva es importante, el grado de exposicin que tuvo el paciente con el frmaco tambin es
importante y por lo tanto, existe mayor posibilidad que ese frmaco interacte con los receptores
biolgicos y desencadenen una respuesta teraputica.
Estudio toxicolgico de frmacos con acumulacin renal, porque se puede estudiar la toxicidad de
ciertos frmacos y se puede tratar. Por ejemplo en clnica, lo que se hace es cambiar el pH de la
orina.

Antomo-histologa del rin
La unidad funcional del rin es la nefrona y
aproximadamente, cada rin posee un
milln de nefronas.
Se puede ver la parte cortical arriba, luego
viene la yuxtamedular. Se observa que las
nefronas estn ubicadas en distintos sitios
(corticales y yuxtamedulares).


Antomo-fisiologa del glomrulo renal
El glomrulo de Malpighi est contenido dentro de la cpsula de Bowman.
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Llega sangre arterial a la capsula de
Bowman y forma una red de capilares, que
se conoce como glomrulo de Malpighi, y
desde la cpsula continua a los siguientes
conductos, siguiendo el recorrido de a
continuacin: tbulo proximal, asa de
Henle, tbulo distal y tbulo colector. Cada
segmento de este tbulo est rodeado por
una red de capilares, que son los que van a
permitir el intercambio entre los tbulos y
la sangre y viceversa.
Mecanismos de excrecin renal
Filtracin glomerular
Reabsorcin tubular
Excrecin tubular activa
Filtracin glomerular
Es el mecanismo de excrecin de frmacos ms importante.
El flujo sanguneo de ambos riones en un individuo adulto es de aproximadamente 1,2 L/min,
equivalente al 20-25% del gasto cardaco.
La irrigacin de la nefrona est dada por dos redes capilares: glomrulo de Malpighi y los capilares
peritubulares, separados entre s por la arteriola eferente, porque la sangre entra por la aferente y
sale por la eferente y de esta ltima, forma la red de capilares peritubulares.
Esto corresponde a un esquema, bastante ms
reducido de lo que es una nefrona. Aqu
tenemos un vaso sanguneo y, por ende, un
endotelio; dentro de este vaso se va a tener
protenas plasmticas y el frmaco; lo
importante que vean es que por el tamao de
esas protenas, estas no podr pasar por ese
endotelio; a diferencia del frmaco que tiene
un tamao mucho ms reducido y
perfectamente puede pasar a travs de esas
clulas, que forman el endotelio.
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En primer lugar es un proceso de tipo pasivo, es decir, que no requiere energa y que es
dependiente del grado de concentracin. Por ejemplo, si se tiene una alta concentracin del
frmaco en sangre, la intensidad del paso del frmaco desde la circulacin sangunea hacia el
fluido que se est recolectando en la nefrona, va a ser mucho mayor; cuando esta concentracin
decaiga, el paso hacia este contenido en la nefrona, va a ser menor.
Solo puede excretarse el frmaco libre, ya que se encuentra un porcentaje de frmaco unido a las
protenas, el que ni por si acaso va a lograr atravesar el endotelio y es dependiente del flujo
sanguneo renal, porque en la nefrona existen muchas velocidades de flujo y a medida que nos
alejamos del glomrulo de Malpighi la velocidad va disminuyendo, por lo tanto, si la velocidad de
flojo sanguneo va decayendo, la filtracin glomerular tambin va a ir disminuyendo en las
porciones ms distales de la nefrona, porque el flujo sanguneo es muchsimo ms alto en las
porciones proximales, que en las distales de la nefrona.
Imagen tridimensional de cmo es la
filtracin glomerular de frmacos
2
.
Se puede observar como estas molculas
empiezan a difundir, como logran filtrarse a
travs del glomrulo, como llegan al tbulo
proximal; algunas difunden y se reabsorben
en este capilar, otras no; otras se
reabsorben en porciones ms distales y
otras van a pasar a constituir parte de la
orina.
La filtracin glomerular se caracteriza porque a nivel del glomrulo tiene una alta presin, se va a
ver que esta presin va a estar relacionado con la eficiencia en el proceso de filtracin.
Tiene una baja presin a nivel de los capilares peritubulares, porque va variando la velocidad y la
presin sangunea desde que va desde el glomrulo a la porcin final de la nefrona.
Hay una alta permeabilidad de los capilares del glomrulo; como el endotelio, que tiene
separaciones importantes entre una clula y otra y, por lo tanto, es perfectamente posible que
estas molculas atraviesen el endotelio y lleguen a formar parte de la orina.
No se filtran macromolculas, como la albmina, las clulas sanguneas, etc. Sin embargo, cuando
se tiene una falla renal, estas macromolculas si se filtran.

2
Recomendado ver este enlace, para entender: http://cpharm.vetmed.vt.edu/VM8314/NephronMovie.swf
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La formacin del ultrafiltrado se realiza principalmente en la cpsula de Bowman. Este, tiene en las
porciones proximales de la nefrona una composicin similar al fluido intersticial, porque lo que
se est filtrando es sangre directamente (protenas, macromolculas, elementos figurados).
La filtracin del 10% de la sangre, que irriga los riones, se tiene: 120 130 mL/min; esto
corresponde al flujo de filtracin glomerular. Esto indica, que tenemos una filtracin de
180 L/da. Esto da cuenta de que la eficiencia y trabajo de los riones es tan alto, que estn
filtrando el 10% de la sangre que llega a los riones. Los indicadores acerca de la eficiencia de este
proceso son la creatinina y la inulina. La creatinina es un indicador de la funcin renal y que se
tiene por un lado la creatinina srica (determinada en suero) y, por otro, el aclaramiento de
creatinina; esta consiste en una prueba realizada en una persona para saber cunto lquido est
eliminando en 24 horas y se tiene presente una serie de factores (sexo, edad, peso, talla, etc.) y en
funcin de eso ms el volumen que elimin, se logra determinar el clearance de creatinina.
Entonces, el clearing de creatinina es un indicador directo de la eficiencia del trabajo de nuestros
riones, por lo tanto, para las personas que sufren de alguna insuficiencia renal, esta es la prueba
determinante para su diagnstico.
No confundir con la creatinina srica. La creatinina srica es medida bajo un perfil bioqumico, se
encuentra en sangre y es un indicador muy poco exacto de cmo estn funcionando nuestros
riones. Presenta varias limitantes porque tambin est relacionado con el metabolismo muscular.
Por ejemplo, si alguno practica fisicoculturismo y se administra una cantidad importante de
protenas al da, por ejemplo; protena del huevo, dela carne, o concentrados de protenas, van a
tener una creatinina bastante alta ya que la creatinina es un producto metablico del msculo.
Por lo tanto, la creatinina srica no es un buen indicador de la funcin renal y si nosotros
queremos saber realmente como estn funcionando nuestros riones tenemos que recolectar
nuestra orina durante 24 horas con ingesta de lquido normal y determinar el aclaramiento. Para
ello hay que tener en cuenta la edad, el sexo, el peso, la talla, etc.

II. Reabsorcin tubular
Alrededor de 180 litros de ultrafiltrado atraviesan el glomrulo diariamente, esto por supuesto es
la sumatoria de todas las nefronas, pero de esos 180 litros solo eliminamos por la orina entre 1 a 2
litros, lo normal es que eliminemos 1 Lt y y tambin lo normal debiera ser que ingiramos 1 Lt y
de agua. Al no ingerir la cantidad requerida de agua la persona es ms propensa a formar clculos
renales.
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No es lo mismo tomar agua que tomar cerveza!No es lo mismo tomar agua que tomar pisco! o
Ron que est mas de moda ahora. Es preferible que no tomen nada a que tomen ron o cerveza,
daan hgado, rin y pierden algunas neuronas (entre otras cosas).
Suple el te y aguas de hierbas la necesidad de tomar agua?
El principio bsico es que todo lo que deberamos tomar es agua, pero ese requerimiento lo
suplimos en parte con sopas, leche, te, aguas perras, etc. Todo sirve, pero el problema es que el
rin para poder hacer el proceso de depuracin y para no darle mas carga filtrando esa sangre lo
que uno debera aportar es agua pura. Todo el resto sirve, es mejor que nada, entre tomar nada y
tomarse un agua de hierba, mejor tomar el agua de hierba, pero si puedes elegir ELIGE TOMAR
AGUA PURA!
De 180 litros filtrados, nicamente de 1-2 litros excretados por la orina. Por lo tanto, ms del 99%
del volumen se recupera mediante el proceso Reabsorcin tubular.

Nefrona estirada: Tbulo proximal, Asa de Henle, Tbulo distal y Tbulo colector.
Esta imagen muestra las velocidades de reabsorcin en mL/min.

La velocidad en el tbulo proximal es de 125-25. Se informa de mayor a menor ya que esto indica
que la velocidad va disminuyendo. Entonces, la velocidad de 125 mL/min es la velocidad que tengo
justo a partir del glomrulo de malpighi (en la primera porcin). A medida que nos alejamos del
tbulo proximal, esta velocidad va en descenso.
En el al asa de henle la velocidad disminuye an ms, de 25-18 mL/min. Posteriormente, en el
tbulo distal de 18-6 mL/min. Finalmente en el tbulo colector, de 6-1 mL/min.
Lo que hay que tener claro, es que la velocidad del flujo sanguneo y la velocidad de filtrado va
disminuyendo a medida que nosotros nos vamos alejando de la porcin proximal hacia la distal.
Esta velocidad guarda directa relacin con la reabsorcin tubular.


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Es por ellos que:
un 80% de la reabsorcin ocurre en el tbulo proximal
un 6% en el asa del henle
un 9% en le Tbulo distal
un 4% aproximadamente en el Tbulo colector.


Caractersticas de la reabsorcin tubular
El flujo del agua a lo largo de la luz tubular, disminuye progresivamente. Al disminuir
progresivamente el filtrado glomerular tambin lo hace a medida que nos alejamos.
1) La masiva reabsorcin de agua se produce a raves de mecanismos osmticos.



As como el agua es reabsorbida, tambin los frmacos que han sido
filtrados a travs del glomrulo pueden o no ser reabsorbido a travs de los
tbulos.
2) Aqu tenemos el tbulo renal junto con las molculas de frmaco,
donde esta siendo reabsorbido. Son reabsorbidos hacia los capilares
peritubulares. Estos capilares llevan sangre, por lo tanto, esto vuelve
a aumentar la concentracin de frmaco en la sangre. Una vez que
baj (al ser filtrado) est volviendo a subir (al ser reabsorbido).

3) La sustancias no reabsorbidas a este nivel se concentran en la orina y son excretadas.

4) La reabsorcin tubular del frmaco puede producirse utilizando transportes especficos o
inespecficos. Siendo la difusin pasiva la ms frecuente.

La reabsorcin del frmaco ocurre a travs de difusin pasiva, pero tambin puedo ocurrir a travs
de mecanismos de transportes especficos, es decir, puedo tener protenas transportadoras de
frmacos y adems requerir de energa.
99% aprox.
OSMOSIS: fenmeno de membrana semipermeable. Permeable al agua, no
permeable a solutos. En este proceso est en juego la concentracin de soluto

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La regla es difusin pasiva, no necesitamos energa, en cambio en la excepcin podemos tener
protenas transportadoras, que pueden ser transportadores especficos o inespecficos y alguna de
ellas van a actuar con requerimiento de energa, es decir, tenemos todas las posibilidades, pero
como mnimo debemos recordar lo general (difusin pasiva).

5) Las sustancias mas lipfilas presentan mayor capacidad de reabsorcin. Es lgico, porque
el contenido del tbulo es acuoso y si tenemos una molcula mas lipfila le gusta menos
estar en ese contenido acuoso y va a tener mayor afinidad por atravesar una membrana
biolgica. Por lo tanto, las ms lipfilas presentan mayor capacidad de reabsorcin.

6) Las sustancias polares y especialmente los iones no experimentan reabsorcin y son
excretados por la orina.

Esta es una de las partes ms importante de la clase porque es lo que posteriormente se deber
aplicar en toxicologa. (Lo que les contaba sobre los intentos de suicidio)
Hay que tener presente que las sustancias polares y los iones de manera particular no presentan
reabsorcin y lo que va a pasar es que van a quedar retenidos en los tbulos, en consecuencia van
a llegar al tbulo colector y pasarn a ser parte de la orina.

7) En los frmacos con caractersticas de electrolitos dbiles como cidos o bases, la
reabsorcin tubular se rige por la teora de reparto-pH, que se explica a travs de la
ecuacin de Henderson-Hasselbalch.

Los frmacos son cidos y bases dbiles, por lo tanto, una vez ms tendremos que estudiar la
teora de reparto-pH.

8) Al ser la mayora de los frmacos cido y bases dbiles estn condicionados al pH del
medio, es decir, si yo tengo que la mayora de mis frmacos son cidos o bases dbiles,
existe la posibilidad de que se encuentren:




Ionizados o no ionizados.

Al estar ionizados, sabemos que no van a atravesar la membrana, por lo tanto no se van a poder
reabsorber, no van a poder llegar a la circulacin sangunea, por lo tanto, se debe tener ojo! Con el pH
del medio poniendo en juego las acidificaciones y las alcalinizaciones.


cidos dbiles =>
Bases dbiles =>
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Capacidad de reabsorcin tubular de los frmacos en funcin de su pKa
Esta grafica nos va a ayudar a
entender un poco los desafos
que se vienen por delante.
Tenemos un pKa de 0-13 en la
escala.
cido fuerte, con un pKa
bajo, no va a experimentar
reabsorcin.

cidos dbiles con pKa ms
bien intermedios van a tener
una reabsorcin parcial.


Los cidos muy dbiles con un pka alto la reabsorcin va a ser total.

Lo que pasa con las bases es completamente lo contrario.
El pKa mas bajo lo tienen las bases dbiles presentando una reabsorcin total.
Las bases dbiles presentan una reabsorcin parcial.
Las bases fuertes no tienen reabsorcin.

Ahora las bases y los cidos fuertes no nos van a preocupar porque podemos ver que no
presentan reabsorcin, eso quiere decir que se encuentran ionizados. No hay un equilibrio de
disociacin, sino que el frmaco est ah disociado completamente y en consecuencia esos no nos
interesan porque no se van a reabsorber y van a ser excretados.

En cambio, s nos interesan los cidos y las bases dbiles porque la reabsorcin es parcial y va a
depender del pKa.
La reabsorcin en los cidos y en las bases dbiles la reabsorcin es total, porque al ser muy
dbiles estn bsicamente en su forma molecular y en su forma molecular no estn cargados, en
consecuencia van a poder reabsorberse, viajar desde el interior de los tbulos hacia los capilares
peritubulares, es decir, accede nuevamente a la circulacin sangunea.

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Para poder hablar de los cidos y bases dbiles debemos volver a la ecuacin de Henderson-
Hasselbalch.













Para no enredarnos mucho, esta es
una tabla que ejemplifica muy bien
lo que pasa aqu.



Tenemos un cido dbil de pKa = 5 y a travs de la relacin A-/AH determinamos lo que vamos a
estudiar, fraccin ionizada/ fraccin molecular.
Por otro lado tenemos una base dbil que tiene un pKa = 7 y aqu la relacin es inversa fraccin
molecular/ fraccin inica = BOH/B+
Adems la tabla muestra tres distintos tipos de pH, 4, 6 y 8.
Qu pasa con el cido. La proporcin pasa de 0,1 - 10 - 1.000, segn el pH aumente de 4 -
6 8.





pH Ac. dbil (pKa = 5) Base dbil (pKa = 7)
Orina A-/AH BOH/B+
_____________________________________________
4 0,1 0,001
6 10 0,1
8 1000 10

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En un cido dbil siempre hay un equilibrio de este tipo:
Tenemos la forma molecular y la forma ionizada. Si esto lo
pongo dentro de un medio cido el equilibrio se desplaza
hacia los reactantes porque estoy administrando cido y ya
tengo cido. Como el sistema ya est en equilibrio trato de
compensar la cantidad de protones por eso el equilibrio se
desplaza hacia la izquierda, hacia los reactantes.
La gracia de todo esto es que aumenta la forma molecular y si aumenta la forma molecular (forma
No ionizada), la reabsorcin va a ser mayor, ya que la nica manera de que una molcula pueda
atravesar el endotelio es estando No Ionizada.
Otra forma de analizar este tipo de situaciones es reemplazando los valores en la relacin A-/AH y
BOH/B+ En base a eso (dijera javivi) podemos decir que:

Predomina la forma molecular, por lo tanto, S se reabsorbe.

Predomina la forma ionizada, por lo tanto, No se reabsorbe.

De la ltima relacin podramos decir que de cada 1001 molculas, 1000 estn ionizadas y 1 en su
forma molecular.
Esta es la forma en cmo el profe quiere que lo estudiemos, lo entendamos y apliquemos en la
prueba.

Influencia del pH de la orina en la excrecin urinaria acumulada de Metoxifenamina
En la prueba puede que se pregunte por un grafico parecido, pero hay que tener ojo! Porque
pueden cambiar los datos de los ejes del grfico.



AH A
-
+ H
+



cido



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Son tres grficos para tres pH
distintos, podemos deducir que
la molcula es bsica ya que a
pH mas alto se encuentra en la
forma no ionizada (forma
molecular), entonces se va a
reabsorber ms, por eso la
excrecin a pH alcalino va a
bajar.

Lo contrario va a ocurrir a pH cido y lo contrario a pH normal.
Metoxifenamina es de la misma naturaleza que las anfetaminas, por lo tanto la dosis excretada es
muy baja a pH alcalino y lo que se desea hacer despus de una intoxicacin es aumentar la
excrecin, por lo tanto, lo que tendra que hacer con el pH es acidificarlo.

Influencia del pH de la orina en la vida media de eliminacin de frmacos
La vida media es un parmetro farmacocintico
caracterstico de cada frmaco porque est relacionado
con la constante de eliminacin. La constante de
eliminacin es un parmetro farmacocintico
secundario del frmaco.
Si yo tengo un parmetro caracterstico del frmaco y
tengo a la vez la vida media que depende de ese
parmetro, entonces, tambin es caracterstico del
frmaco.
Pero ocurre que la vida media vara segn el pH que
tenga la orina. Es as como una sustancia de caractersticas acdicas en un pH 5, es decir,
ligeramente cido, tiene una vida media de 11 horas porque est en un pH cido, entonces tiende
a irse a la forma molecular. La forma molecular se reabsorbe y si se reabsorbe la tengo mayor
tiempo en la sangre, por lo tanto la vida media aumenta.
En cambio, si lo tengo en un pH alcalino ocurre lo contrario, el sistema trata de compensar y me lo
lleva al pH cido, por lo tanto, aumenta la fuerza inica, la fuerza inica difcilmente se puede
reabsorber por ende aumenta la excrecin y si aumenta la excrecin la vida media disminuye.
FARMACO SEMIVIDA
Sulfamida (cido)
pH = 5 11 horas
pH = 7,5 5 horas
Anfetamina (base)
pH = 5,3 4 horas
pH = 7,5 13 horas
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La semivida guarda directa relacin con el intervalo posolgico.
Que tenga directa relacin significa que; este paciente que est tomando Sulfamida tiene una
semivida de 11 horas, probablemente el frmaco se administre cada 12 horas.
En cambio, cuando la vida media es de 5 horas, probablemente el frmaco se administre cada 6-8
horas porque tarda menos en bajar la concentracin (baja mas rpido), entonces lo que hay que
hacer es intentar dar otra dosis para que vuelva a subir la concentracin y qu es lo que pasa,
Ineficacia clnica.


Frmacos cuya excrecin renal es
dependiente del pH
Estos frmacos estn agrupados, por ejemplo,
quellos que tienen un aclaramiento
aumentado con orina cida.
En cambio, el aclaramiento aumentado con
orina alcalina son sustancia de tipo acdicas.
En una prueba el prof. Podra pedir que
deduzcan estos grupos paso a paso.
Entonces hay que decir (por ejemplo), que
aumenta este, por lo tanto el equilibrio se
desplaza para, si es la forma inica o molecular, si atraviesa membrana o no, se excreta o no se
excreta, etc.




Agentes que modifican el pH de la orina
Vida Semivida = Tiempo que tarda un frmaco en disminuir su
concentracin a la mitad.

Intervalo posolgico = Cada cunto tiempo se administra un frmaco.
Aclaramiento aumentado con orina cida:
Anfetamina Morfina
Cloroquina Nicotina
Codena Procana
Imipramina Quinina
Meperidina
Aclaramiento aumentado en orina alcalina:
Aminocidos Acido salicilico
Acido nalidxico Barbituricos
Fenilbutazona Nitrofurantona
Solfonamidas
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Para cambiar el pH de la orina se administran
sueros con sustancias como las que salen en el
recuadro.
Tambin el suero se puede administrar de
manera oral. Es caracterstico que si se desee
provocar una alcalosis se administra un suero de
Bicarbonato sodio.
En toxicologa esto se ver con ms detalle.

III. Excrecin tubular activa
La excrecin tubular activa es un proceso por el que los frmacos son transportados directamente
desde la sangre hacia la luz tubular a travs de las paredes de los tbulos, utilizando mecanismos
activos en contra de gradiente y con consumo energtico.
Los frmacos se transportan desde la sangre hacia la luz tubular a travs de las paredes de los
tbulos. Es decir, tenemos los capilares peritubulares, los tbulos. El frmaco que se encuentre en
la sangre va hacia los tbulos, cuyo contenido posteriormente pasar a formar parte de la orina,
por eso es una excrecin tubular, estoy excretando frmaco, pero el apellido de la excrecin es
tubular y el segundo apellido es activa, excrecin tubular activa.
Esta excrecin ocurre a travs de mecanismos activos, esto quiere decir, que ocurre en contra de
gradiente y con consumo energtico.
El gradiente de concentracin juega en contra porque el frmaco ya se est excretando por el
tbulo renal y en ese lugar ya se encuentra una concentracin importante de lquido. Viene la
sangre, pero probablemente la sangre tenga una concentracin menor que la del tbulo. La orina
se est concentrando, pero a pesar de eso, que en la sangre tenga menos y en la orina tenga ms
(concentracin de frmaco), se sigue excretando el frmaco y como est en contra del gradiente,
tiene que utilizar energa. Utiliza protenas transportadoras especficas.



Frmaco con secrecin tubular activa
Causan acidosis:
Acido ascrbico Aspirina
Cloruro amnico Ciclamato
Salicilatos Clorhidratos
Causan alcalosis:
Anticidos Bicarbonato sdico
Carbonato clcico Diureticos mercuriales
Glutamato sdico Tiazidas
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Los aniones y cationes no pueden pasar por
difusin pasiva, por lo tanto, se requiere de
mecanismos activos.
Son varias las molculas, entre ellas los
antibiticos.
El Probenecid est directamente relacionado
con la penicilina. [El Dr. Dlz nos lo va a
ensear]


Caractersticas de la excrecin tubular
1) Mecanismos especficos segn la estructura qumica del frmaco.

2) Tienen especificidad en la localizacin, es decir, estn ubicados segn ciertos grupos
dependiendo del transportador.
3) Como cualquier proceso mediado por protenas se puede saturar.

4) Presenta antagonismo competitivo. Esto es lo que se utiliza en el caso del Probenecid y las
Penicilinas ya que van a utilizar la misma va de excrecin.

Entonces, utilizo el probenecid para que sature los receptores, de tal manera que la penicilina no
pueda sufrir excrecin ya que hay un mecanismo competitivo, de esta forma se prolonga la vida
media de la penicilina.

Inhibidores de la excrecin tubular
Aninico: p-aminohipurato
bencilpenicilina
probenecid
Catinico: cimetidina
Procainamida

Inhibidores P-glicoprotena: Ciclosporina A.
La P-glicoprotena es un transportador que no est relacionado con la carga elctrica del soluto,
sino que simplemente con el grado de especificidad que tenga con l.
ANIONES
Ampicilina Furosemida Probenecid
Cefamandol Metotrexato Tiazidas
Cefotaxima Nitrofurantona Sulfametoxazol
Cefoxitina Penicilina G Sufisoxazol
Ciprofloxacino Fenilbutazona Zidovudina
CATIONES
Cimetidina Digoxina Morfina
N-Acetil-procainamida Procainamida
Quinidina Quinina Ranitidina
Trimetoprim Vancomicina
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Por ejemplo la ciclosporina A. Hay varios frmacos que sufres transporte por la P-glicoprotena. Si
se satura la P-glicoprotena con ciclosporina, no va a favorecer la excrecin tubular del frmaco.


IV. Reabsorcin tubular


Esta imagen es un resumen. La nefrona con
sus distintas porciones.

La filtracin glomerular ocurre
principalmente a nivel del glomrulo de
malpighi.

La reabsorcin tubular ocurre
principalmente a nivel del tbulo proximal.

La secrecin tubular activa ocurre mas bien a
porciones distales de la nefrona.


V. Excrecin no renal
Tanto la excrecin del frmaco inalterado como la de sus metabolitos pueden realizarse por todas
las vas de eliminacin de lquidos del organismo, y en el caso de sustancias voltiles, a travs de
los pulmones.
Entonces, vamos a tener excrecin a travs de:
Vescula biliar => a travs de la bilis
Glndulas salivales => a travs de la saliva
Intestino => a travs del lquido intestinal
Pulmones/Alveolos => a travs del aire
Piel => a travs del sudor
Glndula mamaria => a travs de la leche materna

Estas vas de excrecin se estudian menor, porque su importancia, desde el punto de vista
CUANTITATIVO, se lleva la palma (as se le dice al premio en Barcelona), la excrecin renal.
Otras vas de excrecin
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Estos mecanismos son importantes, pero cuantitativamente son menores y en consecuencia, se
estudian menos, no obstante, tienen importancia. Esta importancia no radica en la cantidad de
frmaco que se excreta (porque es menor), sino en las implicaciones farmacocinticas o
teraputicas que tal excrecin conlleva.
Importancia de excrecin no renal
Es as como la secrecin de la bilis tiene importancia en un fenmeno que se conoce como
Circulacin enteroheptica.
La secrecin salival tiene importancia en la monitorizacin del frmaco.
La excrecin a travs de la leche materna tiene importancia en lo que tiene que ver con Efecto
en el recin nacido.

El resto de la clase qued pendiente para que cada uno lo estudie por su cuenta quedarn
pegadas las diapositivas siguientes.


Pero antes el profesor dijo: les voy a dar dos ideas para que no se pongan a llorar cuando lo
esdudien

1. Excrecin biliar
Desempea un papel importante en la excrecin de frmacos de masa
molecular superior a 300, especialmente de aniones y cationes
orgnicos y sustancias no ionizadas que contengan grupos lipfilos e
hidrfilos.

Mecanismo:
Transporte activo, responsable del paso del frmaco desde la sangre hasta la bilis. Se han descrito
tres sistemas:
Transporte de cidos orgnicos
Transporte de bases orgnicas
Transporte especfico de sustancias neutras




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2. En el ciclo enteroheptico

En la imagen se ve frmaco libre y frmaco glucuronizado
El frmaco glucuronizado va a ser eliminado por va biliar,
por lo tanto vuelve nuevamente al intestino ya que la bilis
desemboca en el intestino. A este nivel puede actuar una
D-glucuronidasa, la cual rompe la unin con el
glucurnido y vuelve a quedar el frmaco libre.
Este frmaco libre se reabsorbe, va vena porta llega al
hgado y vuelve a presentar un incremento en la
concentracin plasmtica del frmaco y eso es lo que se
traduce en esta curva.
La curva normal es la que esta punteada, la que tenemos de
constatacin de frmaco en el tiempo, pero cuando ocurre este ciclo
enreheptico se producen ciertos picos de concentracin en la fase
terminal de la curva y esto ocurre por la reabsorcin en circuito
enteroheptico.


3. Excrecin salival
Se efecta fundamentalmente por difusin pasiva, y depende del pKa,
de la solubilidad y de la fraccin libre del frmaco en el plasma.
Algunos frmacos se excretan a travs de la saliva por un mecanismo
de transporte activo, obtenindose en la saliva concentraciones
mayores que las esperadas de acuerdo al pKa delfrmaco.
Ejs.: Metoprolol, Litio, Penicilina, fenitoina.

Existe recirculacin del frmaco que se excreta por saliva, pero sta carece de significancia clnica.
Desde el punto de vista cuantitativo tiene utilidad en la monitorizacin de niveles plasmticos de
algunos frmacos porque existe una relacin relativamente constante entre las concentraciones
en saliva como indicadoras de las concentraciones de frmaco libre en plasma.




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Ventajas:
- Tcnica no invasiva
- Inters en pediatra y geriatra
- Representativo de la fraccin libre en plasma (ultrafiltrado).

Ejemplos:
Teofilina, Litio, Salicilatos, Fenacetina, Fenitona, Carbamazepina,
Cafena, Etanol, Diazepam, Fenobarbital, Primidona, Quinidina,
Acetaminofeno.


4. Excrecin pulmonar
A travs del aire espirado
nicamente sustancias voltiles
Difusin pasiva: presin capilar/alveolo

EJEMPLOS:
Alcohol (base del alcohotest). Recuerden No beban!
Cloruro amnico
Anestsicos gaseosos
Cumarinas
Paraldehido


5. Excrecin lctea o mamaria
Profesor: Cuando una madre debe administrarse un medicamento si est amamantando? 3
posibilidades:
o Antes de darle el pecho al beb
o Mientras le est dando el pecho al beb
o Inmediatamente despus de darle pecho.

Lici: Despus de darle pecho para evitar que el beb reciba los metabolitos o el frmaco mismo

Profesor: Hasta cierto punto inevitablemente el beb, si la madre est tomando algn tipo de
medicamento, lo va a recibir si aplicamos los conceptos de vida media y equilibrio. El punto es,
que reciba la menor concentracin posible.

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Si lo hace antes, existe la posibilidad que si el frmaco se absorbe rpido, el pico de absorcin
coincida con la lactancia, vamos a tener una concentracin muy alta.

Si es durante, similar. Por lo tanto, lo que hay que hacer inmediatamente despus de dar pecho es
hacer que el tiempo entre una lactancia y otra sea el mximo y as conseguir que la concentracin
del frmaco sea la ms baja posible.

Difusin pasiva o transporte activo
- Est condicionada por:
pKa
Coeficiente de reparto
Diferencia de pH leche/plasma (6,6/7,4)

- Riesgo de intoxicacin del lactante (pueden alcanzarse
concentraciones en la leche superiores a las del plasma).
- Importancia en veterinaria.


6. Otras vas de excrecin
Jugo gstrico: Nicotina, Quinina.
Jugos intestinales.
Sudor: Sulfamidas.
Secreciones prostticas: deteccin en semen












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