UNIVERSIDAD DEL ZULIA

FACULTAD DE MEDICINA
ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS
CATEDRA DE FARMACOLOGIA
ASIGNATURA: FARMACOLOGIA
Octubre, 2013
GLUCOCORTICOIDES
GLUCOCORTICOIDES
Generalidades
Mineralocorticoides: ALDOSTERONA
Glucocorticoides: CORTISOL
Andrgenos
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.
GLUCOCORTICOIDES
Eje hipotlamo - hipfisis adrenal (HHA)
PATRON DE SECRECION DE CORTISOL
HORMONAS ESTEROIDEAS
Sntesis
Esencial para el
efecto GC y MC
Esencial para
el efecto GC
Esencial para
el efecto MC
Potencia ptima
de efecto GC
CORTISOL
Estructura qumica
Grzanka A, Misioek M, Golusinski W, Jarza J. Molecular mechanisms of glucocorticoids action: implications for treatment of
rhinosinusitis and nasal polyposis. Eur Arch Otorhinolaryngol (2011) 268:247253.
GENOMICOS
Activacin de genes
Anexina.1, receptor 2 adrenrgico, inhibidor del NFkB, IL-1RA, IL-10, etc

Represin de genes
Directo: CRF, osteoclacina, etc.
Indirecto: Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-11, IL-13, IL-16, IL-17, IL-18,
TNF, GM-CSF; quimiocinas: IL-8, RANTES, MIP-1; enzimas: NOi sintasa,
COXi; receptores: NK-1, NK-2, bradicinina


NO GENOMICOS
Efecto en sistemas de segundos mensajes
Regulacin de canales inicos de membrana
Regulacin de la sealizacin del receptor de la clula T (TCR)
Efecto en la sealizacin de la protena G
Estimulacin de la liberacin de Src cinasa
GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin

Mecanismo genmico
GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin
Alangari A. Genomic and non-genomic actions of glucocorticoids in asthma. Ann Thorac Med. 2010; 5(3): 133-9.
Mecanismo genmico y no genmico
GLUCOCORTICOIDES
Mecanismos moleculares de accin
METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS
GLUCOCORTICOIDES
Efectos
METABOLISMO:
CARBOHIDRATOS: Efecto HIPERGLICEMIANTE:
sntesis heptica de glucosa y glucgeno
(gluconeognesis y glucogenognesis), captacin
perifrica de glucosa por tejidos perifricos (excepto
sistema nervioso y miocardio).

LPIDOS: Inducen liplisis (accin permisiva sobre
las catecolaminas). Inducen redistribucin de la grasa
corporal.

PROTENAS: Induce catabolismo proteico.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos
Balance hidroelectroltico (efecto mineralocorticoide):
Facilitan reabsorcin de Na+ y eliminacin de K+.

Sistema cardiovascular: aumento de la sensibilidad
vascular a vasopresores (catecolaminas), disminuye
sntesis de vasodilatadores HTA

Metabolismo del Calcio: absorcin intestinal de Ca++ y
aumentan su excrecin renal.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos
Efectos hematolgicos: Hb y Hcto, neutrofilia,
linfopenia, eosinopenia y trombocitosis.

SNC: Modulan conducta, estado de nimo,
conocimiento, patrones de sueo y recepcin de
impulsos sensoriales.

Sistema endocrino: inhiben liberacin de CRH, ACTH,
GH, TSH y LH.

Pulmones: secrecin de surfactante pulmonar
(inductores de maduracin pulmonar fetal)
GLUCOCORTICOIDES
Efectos
Linfocitos, monocitos, eosinfilos y basfilos, neutrfilos.

Inhiben al macrfago: expresin de CHM II, sntesis de citocinas,
produccin de PGs, expresin de ONSi.

Inhiben la activacin y proliferacin de los linfocitos B.

Inhiben activacin de los linfocitos T: disminuyen la produccin de IL-2 e
interfieren con su accin, e inducen su apoptosis (linfopenia).

Inhiben el acceso de leucocitos al foco
inflamatorio (redistribucin).

Bloquean funciones de los neutrfilos.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Inhiben la expresin de genes proinflamatorios que codifican
numerosas citocinas, quimiocinas y molculas de adhesin celular.

Inducen la transcripcin de genes antiinflamatorios, que
incrementan la sntesis de protenas antiinflamatorias como IL-10,
IL-1RA, etc.

Induccin de la biosntesis de endocanabinoides, a travs de un
mecanismo no genmico, los cuales tienen efectos
inmunomoduladores (inmunosupresores) y antiinflamatorios.

Inhiben la degranulacin del mastocito.

Inhiben la liberacin de histamina por los basfilos.

GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.
Mecanismos implicados en la inhibicin de la inflamacin
GLUCOCORTICOIDES
Efectos sobre el sistema inmune
GC (4)
MC
GC (5)
MC
GC (25)
MC (casi 0)
GC (10)
MC (125)
GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad
Menor efecto a nivel del metabolismo de
glcidos, protenas y calcio (hueso)
GLUCOCORTICOIDES SINTETICOS
Relacin estructura - actividad
Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9
GLUCOCORTICOIDES
Propiedades farmacolgicas
Administracin: oral, IM, IV o tpica.

Va oral: rpida absorcin (en menos de 30 min).

Va intravenosa: steres hidrosolubles.

Va intramuscular: la velocidad de absorcin depende de la solubilidad
del compuesto:

Sales solubles (succinato sdico, fosfato sdico) absorcin rpida.

Esteres insolubles (acetatos, acetonitas) absorcin retardada,
accin prolongada.

Otras: va tpica: piel y mucosas, va respiratoria, intra-articular, etc

GLUCOCORTICOIDES
Farmacocintica

SISTEMICA

Hidrocortisona
Betametasona
Dexametasona
Prednisona
Prednisolona
Metilprednisolona
Deflazacort


TOPICA

Betametasona
Clobetasol
Fluocortolona
Hidrocortisona
Mometasona
Diflucortolona
Fluocinolona
Flumetasona


RESPIRATORIA

Beclometasona
Budesonide
Fluticasona

GLUCOCORTICOIDES
Vas de administracin
OFTALMOLOGIA

Fluorometalona
Dexametasona
Prednisolona
Clobetasona

GLUCOCORTICOIDES
TOPICOS (PIEL)
Clasificacin
Unin a protenas variable (CBG, albmina).

Vida media biolgica variable.

Metabolismo heptico: inicialmente oxidacin o reduccin (compuestos
inactivos), seguido de hidroxilacin y, finalmente, conjugacin con sulfato o
glucurnido (steres hidrosolubles).

Excrecin renal; la eliminacin biliar y fecal es poco importante. La
excrecin urinaria de GC sin metabolizar es mnima.

Prednisona, metilprednisona y deflazacort son PRODROGAS, deben ser
metabolizadas en hgado para transformarse en sus compuestos activos
respectivos (prednisolona, metilprednisolona y desacetildeflazacort).
GLUCOCORTICOIDES
Farmacocintica
Barnes N. 2007. The properties of inhaled glucocorticoids. Primary Care Respiratory Journal;16(3):149-154.
DESTINO DE LOS GC INHALADOS
GLUCOCORTICOIDES INHALADOS
Allen DB. 2000. Systemic effects of intranasal steroids: An endocrinologists perspective. J Allergy Clin Immunol;106:179-190.
GLUCOCORTICOIDES INTRANASALES
Laguna del Estal P. Bases del tratamiento con glucocorticoides. Emergencias 2001;13:S2-S9
GLUCOCORTICOIDES
Indicaciones
CUADROS INFECCIOSOS ???
BENEFICIOSO
PERJUDICIAL
USO DE GC
EN CUADROS
INFECCIOSOS
Neumona por P. carinii
en pacientes con SIDA

Meningitis por H.
influenzae

Choque sptico ???
GLUCOCORTICOIDES
Usos teraputicos
Oral Terapia de reemplazo, alergia, asma, enfermedades
autoinmunes, leucemias, linfomas, distrofia muscular,
rechazo de rganos, sndrome nefrtico, etc
Inhalada Asma, EPOC
Nasal Rinitis alrgica, rinitis vasomotora.
Ocular Conjuntivitis alrgica, iritis, keratitis, neuritis ptica,
lesin corneal, etc
Tpica Dermatitis alrgica de contacto, atpica, seborreica,
eczemas, psoriasis, picaduras de insectos, etc.
Parenteral Lesin espinal aguda, reacciones alrgicas, anemias,
sepsis, edema cerebral.
Rectal Hemorroides, proctitis
GLUCOCORTICOIDES
Va de administracin - indicacin
EFECTOS ADVERSOS

Reacciones adversas agudas:
Son raras.
Entre ellas: - Reacciones de hipersensibilidad,
- Cuadros psicticos.
- Pancreatitis aguda (dosis altas).

Reacciones adversas crnicas:
Frecuentes con el uso prolongado y altas dosis.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos
SNDROME DE CUSHING O HIPERCORTISOLISMO IATROGNICO.

SUPRESIN DEL EJE HHA

MAYOR RIESGO DE INFECCIONES (ej: reactivacin de TBC).

HIPERGLICEMIA E INSULINO-RESISTENCIA
(diabetes de esteroides).

OSTEOPENIA Y OSTEOPOROSIS: Inhiben al osteoblasto,
nmero de osteoclastos, absorcin intestinal de Ca
++
y
excrecin renal PTH induce resorcin sea.

MASA MUSCULAR, DEBILIDAD Y FATIGA MUSCULAR.

DEFICIENTE CICATRIZACIN DE LAS HERIDAS.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crnicos
HIPOKALEMIA (efecto mineralocorticoide).

PESO Y REDISTRIBUCIN DE LA GRASA CORPORAL (obesidad
centrpeta), cara de luna llena y joroba de bfalo.

RETRASO DEL CRECIMIENTO EN NIOS.

RETENCIN DE SODIO Y AGUA (riesgo de HTA y/o IC)

TRASTORNOS PSIQUITRICOS.

ESTRAS ATRFICAS EN LA PIEL.

COLESTEROL, ALTERACIN DE LPIDOS EN SUERO.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crnicos
IRREGULARIDADES MENSTRUALES, INFERTILIDAD.

CATARATAS (ms riesgo en nios) y PRESIN INTRAOCULAR.

RIESGO DE EVENTOS DIGESTIVOS SERIOS (p.e. lcera pptica)

OSTEONECROSIS (cabeza de fmur, ms comn)
GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos crnicos
Uso Intranasal:
Disfona,
Candidiasis orofaringea,
Tos
Faringitis
Broncoconstriccin refleja
Inhalados:
Sequedad
Irritacin
Epistaxis
Ulceracin y perforacin del Septum
Alteraciones en el olfato.
Ulceras corneales,
Disminucin de la funcin visual
Aumento de la presin intraocular
En ojos:
Atrofia subcutnea
Hipopigmentacin local
En piel:
GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos administracin tpica
Rhen T, Cidlowski J. Antiinflammatory Action of Glucocorticoids - New Mechanisms
for Old Drugs. N Engl J Med 2005;353:1711-23.
ORGANO/SISTEMA EFECTOS ADVERSOS
GLNDULA
SUPRARRENAL
Atrofia adrenal, Sindrome de Cushing
SISTEMA
CARDIOVASCULAR
Dislipidemia, HTA, trombosis, vasculitis
S.N.C. Cambios en el comportamiento, memoria
y humor (ej: psicosis inducida por GC),
atrofia cerebral
TRACTO GI Sangrado GI, pancreatitis, lcera pptica
SISTEMA INMUNE Inmunosupresin extensa, activacin de
enfermedades infecciosas latentes
PIEL Atrofia, retardo en la cicatrizacin de
heridas, eritema, hipertricosis, acn,
telangiectasias, petequias, otros.
SISTEMA MSCULO-
ESQUELTICO
Necrosis sea, atrofia muscular,
osteoporosis, retardo en el crecimiento
longitudinal del hueso
OJOS Cataratas, glaucoma
RIN Aumento en la retencin de sodio y
excrecin de potasio
SISTEMA
REPRODUCTOR
Retardo de la pubertad, retardo del
crecimiento fetal, hipogonadismo.
GLUCOCORTICOIDES
Efectos adversos por rgano y sistema
Williams Textbook of Endocrinology
Hoes J, Jacobs J, Buttgereit F and Bijlsma J. 2010. Current view of glucocorticoid co-therapy with DMARDs in rheumatoid arthritis. Nature Reviews
Rheumatology; 6:693-702
GLUCOCORTICOIDES
Efectos teraputicos
Efectos adversos
Durante su uso vigilar niveles de glicemia, glucosuria,
aparicin de edema, cifras de TA, niveles de K+ srico,
presencia sntomas sugestivos de lcera pptica, osteoporosis,
infecciones ocultas, cataratas.

La dosis debe mantenerse lo mas baja posible (das alternos si
es posible) y al retirarse no debe hacerse de forma brusca.

Deben usarse con GRAN PRECAUCION en pacientes con:
ulcera pptica, cardiopata e hipertensin con insuficiencia
cardiaca, psicosis, diabetes, osteoporosis, glaucoma, ciertas
infecciones como varicela y TBC.
GLUCOCORTICOIDES
Precauciones
Retirada progresiva: prevenir dficit de cortisol por supresin del eje HHA.
1. Tratamiento a das alternos, doblando la dosis habitual el da "s";
posteriormente, disminuir la dosis paulatinamente a intervalos variables. Este
rgimen tiene el inconveniente de que pueden reaparecer los sntomas
inflamatorios de la enfermedad de base durante los das "no".
2. Tratamiento diario, con disminucin progresiva de la dosis diaria.
GLUCOCORTICOIDES
Recomendaciones para la suspensin del tratamiento
Suspensin inmediata: Psicosis esteroidea
lcera corneal por herpes-virus
Identificar factores predisponentes para el desarrollo de complicaciones:
TBC activa o reciente, micosis sistmicas, otras infecciones crnicas
DM, intolerancia a la glucosa
Osteoporosis
Antecedentes de lcera pptica activa o latente, o gastritis
HTA u otras enfermedades cardiovasculares
Antecedentes de enfermedades psiquitricas

Controlar las caloras ingeridas

Restringir la ingesta de sodio

Administrar suplementos de potasio, si es necesario
GLUCOCORTICOIDES
Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos
Administrar anticidos, si es necesario

Prescribir una pauta a das alternos siempre que sea posible. En
tratamientos prolongados suspender la terapia tras una reduccin
progresiva de la dosis

Reducir el riesgo de osteoporosis
Asegurar una ingesta de calcio elevada (1.200 mg/da)
Administrar vitamina D si es necesario
Administrar tratamiento hormonal sustitutivo en mujeres
posmenopusicas y hombres con hipogonadismo de ser necesario.
En pacientes con riesgo elevado, administrar bifosfonatos
profilcticamente
GLUCOCORTICOIDES
Medidas para prevenir la aparicin de efectos adversos
Frmacos inductores hepticos como fenobarbital, fenitona, carbamacepina y/o
rifampicina: aumentan el metabolismo de los GC.

AINEs: aumento del riesgo de ulcera pptica y hemorragia digestiva.

Estrgenos: alteran el metabolismo y la unin a protenas de los GC.

Ciclosporina: Los GCs potencian su toxicidad

Digitlicos: incrementan la posibilidad de arritmias o toxicidad digitlica asociada
a hipokalemia.

Diurticos: Los efectos natriurticos y diurticos de estos medicamentos pueden
ser disminuidos por las acciones de retencin de agua y sodio de los GC, y
viceversa. El uso concomitante con diurticos excretores de potasio puede resultar
en hipokalemia severa.

GLUCOCORTICOIDES
Interacciones
GRACIAS POR SU ATENCION
Leonardo Da Vinci
Si una persona es perseverante, aunque
sea dura de entendimiento, se har
inteligente; y aunque sea dbil se
transformar en fuerte