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Gesida
Cadena de estrategias para que la historia
Apesar delos avances eninvestigacinhacialacuraylavacuna, labasedelaprevencinsiguefallandoante
El listado de desafos para la investiga-
cin actual sobre el VIHes largo, pero la
metasesitaclaramenteenlaobtencin
de una vacuna preventiva y la curacin.
Hastael momento,el abordajedel sida
esunahistoriadexito,comovaloraJos
Alcam, jefe de la Unidad de Inmunopa-
tologa del Sida en el Instituto de Salud
Carlos III y coordinador de la Red de
Investigacin en Sida, ya que el trata-
miento antirretroviral (TAR) ha logrado
transformar la infeccin porVIHen una
enfermedad crnica. Ahora bien, la
obtencindeunavacunapreventiva es
hasta hoy la historia de un fracaso.
As, este experto recuerda que las
vacunas basadas en gp120 recombi-
nantenomostraronningnbeneficioen
ensayos en fase III (AIDSVAX); y los
ensayos STEP y posteriormente el
HVTN503,enlosqueseutilizanvectores
virales como inmungenos, no slo no
mostraron un beneficio, sino un mayor
grado de infeccin en los pacientes.
Estos datos han supuesto una gran
decepcin en cuanto al uso de vectores
virales como vehculos de vacunacin, y
cuestionan su empleo, apuntaAlcam.
Dehecho,unnicoensayo(RV144) que
combina un vector poxviral y protena
gp120 recombinante ha proporcionado
datos muy modestos de proteccin y,
aunque es el nico resultado de xito,su
bajapotencianojustificasuutilizacin.
Sin embargo, en la actualidad se ha
aprendido de los fracasos y se estn
diseandonuevosinmungenoscapaces
de sobrepasar estas barreras virales, si
bien suponen prototipos muy comple-
jos que inician su andadura clnica en
pruebas de concepto. Pasarn aos
hasta que puedan llegar a ensayos en
fase 2b/3 y existen muchas dudas sobre
si realmente sern capaces de conferir
una respuesta inmune eficaz, potente y
de amplio espectro.
Hacialavacunateraputica
Algo ms libre de incertidumbre est
quizlacandidataavacunateraputica,
un campo en el que Espaa tiene
especial protagonismo desde que en
enero de 2013 el equipo del Hospital
Clnic-Idibaps anunciase los mejores
resultados logrados hasta la fecha, con
una vacuna basada en clulas dendrti-
cas pulsadas con virus autlogo. Estas
inmunizaciones no han alcanzado la
potencianecesariaparapoder suprimir
el tratamiento en los pacientes vacuna-
dos,peroAlcam destacaquehandemos-
trado su capacidad de restaurar la
respuesta inmune frente al VIH.
Por este motivo, en el marco del
Hivacat los mismos investigadores han
rediseadolaestrategiaparalograruna
curacin funcional definitiva mediante
una vacuna deARNmensajero.
Para utilizarla como vacuna terapu-
tica, sern necesarias dos condiciones
previas:Que el ARNsea vehiculado con
eficacia en clulas presentadoras de
antgeno, enconcreto enclulas dendr-
ticas, y que la secuencia codifique por
eptopos de inters.
Adems, el experto del ISCIII indica
que un trabajo reciente del grupo de
John Hopkins muestra que son impor-
tantes no slo las respuestas frente a
eptopos inmunodominantes, sino de
bajaafinidadodominancia, paraconse-
guir una respuesta que no slo inhiba la
replicacinviral,sinoquepuedadestruir
clulas de reservorio. En este contexto,
el diseodel inmungenodel Hivacat es
interesante porque puede incorporar
estos eptopos de bajainmunodominan-
cia en la secuencia de ARN, si bien el
objetivo de conseguir una curacin
funcional es extremadamente
ambicioso, subrayaAlcam.
Ms all de la vacuna basada enARN
mensajero,estnenmarchaotrosproto-
tipos, como la utilizacin de vectores
poxvirales o adenovirales, si bien en
generallosresultadoshansidopobres,
apuntaAlcam.
Por otro lado, indica que la investiga-
cin bsica est obteniendoresultados
espectaculares en el estudio de la
interaccin entre protenas del virus y
protenascelulares,yel conocimientode
los factores derestriccinylos mecanis-
mos de evasinpermitir estrategias de
refuerzo de las defensas intracelulares.
Activar, matar yproteger
Trespasossernnecesariosparaalcan-
zar la erradicacin del VIH. Segn
afirma Pablo Tebas, profesor de la
Divisin de Enfermedades Infecciosas y
la Unidad de Ensayos Clnicos de la
Universidad de Pensilvania (Estados
Unidos), la clave reside en activar el
reservorio, eliminarlo y proteger las
clulas que no estn infectadas. Para
terminar con el reservorio que queda
latente en las clulas tras la terapia
antirretroviral,habrqueactivarloyson
varias las estrategias empleadas para
ello,comoel usode molculaspequeas
entre las que se encuentran el inhibidor
de la desacetilasa vorinostat (SAHA), y
otras molculas de la misma familia.
El segundo paso, el de eliminacindel
reservorio, es ms complicado y son
muchos los trabajos que persiguen
mejorar el sistemainmuneparaquesea
capaz dereconocer esas clulas infecta-
das y erradicarlas. Como explicaTebas,
hay grupos que utilizan vacunas
teraputicas, pero hasta el momento no
han sido particularmente eficaces.
Tambinseestnutilizando anticuerpos
monoclonalesneutralizantesparainten-
tar que se unan a las clulas infectadas
y stas queden marcadas, de forma que
el sistema inmune puede eliminarlas.
Otros, han recurrido a la ingeniera
gentica para modificar las clulas
natural killer y convertirlas en especfi-
cas contra las clulas infectadas por el
VIH,mediantelaintroduccindenuevos
receptores declulasToel desarrollode
receptoresquimricos(CARs,eningls).
Porltimo,unadelasestrategiaspara
proteger las clulas sanas pasara por
continuarel tratamientoantirretroviral,
pero esa intervencin pierde su sentido
si la intencin es vivir sin tomar laTAR.
Por ello, grupos como el deTebas estn
llevando a cabo tratamiento gentico
parafabricarunsistemainmuneresis-
tente al VIH, eliminando el correceptor
del virus, usando unas molculas
denominadas nucelasas de dedos de
Zinc que son capaces de reconocer
secuencias especficas de DNAy cortar-
las en el cromosoma. Esas clulas
carecen del correceptor CCR5, que el
virus usa para infectar la clula, y por
tanto se hacen resistentes al mismo.
En cualquier caso, Tebas se muestra
convencidodequelasolucinvendrde
lamanodeunacombinacindeesastres
C.O. /R.C./ C.S.
Madrid Cronologa en Espaa
Dcada 80-90
Tras aos de investigacin en hospitales, cientfcos
espaoles comienzan a integrarse en algunas
de las estructuras internacionales de investigacin
y empiezan a formarse ncleos de investigacin que
agrupan a bsicos y clnicos.
1996
Con la creacin del Grupo de Estudios del Sida (Gesida),
perteneciente a la Sociedad Espaola de Enfermedades
Infecciosas y Microbiologa Clnica (Seimc),
y el desarrollo de la Agencia de Ensayos Clnicos
de este grupo, comienza una nueva etapa
en la investigacin en VIH en nuestro pas.
1999
Se crea la Fundacion para la Investigacion
y la Prevencin del Sida (Fipse), con la participacin
del ministerio de Sanidad y la industria farmacutica.
2003
Aparecen las Redes Temticas de Investigacin
Cooperativa en Salud (Retics), dedicada una de ellas al
Sida. As, por primera vez, se aglutinan grupos de inves-
tigacin clnica, bsica y epidemiolgica.
2012-2016
Actualmente, esta red agrupa a 32 grupos
de investigacin y tiene un presupuesto de dos millones
de euros, una cantidad que se ha mantenido
a lo largo de los aos, pero que an se sita
por debajo de pases como Francia.
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aproximaciones, y de momento los
estudios se centran en cada una de las
estrategias por separado.
En el caso del paciente de Berln,
Timothy Brown, que constituye la
prueba de conceptode la curacin del
sida,Tebaspuntualizaquenosellevaron
acabolostrespasos,sinodos.Ensucaso,
nohizofaltaactivarel reservorioporque
seelimintodosusistemainmuneysele
trasplant mdula sea de un donante
resistente al virus, ya que careca de la
protena CCR5 (receptor clave del VIH).
Tanto Brown como, por ejemplo, la
Cohorte deVisconti 14 casos tratados
demaneramuyprecozyqueal suprimir
el tratamiento controlan la infeccin
constituyen una prueba para confiar en
la curacin, y en concreto los pacientes
de Visconti, un modelo para hallar
marcadores surrogados de laboratorio
que permitan predecir esta respuesta.
Larealidadepidemiolgica
Por mucho que avance la investigacin,
uno de los mayores lastres es el fracaso
de la prevencin, incluso en el mundo
desarrollado.
Las tasas de incidencia de sida en
Espaa eran, entre los aos ochenta y
noventa, las ms altas de Europa, con
un pico de 190 casos por milln de
habitantes en el ao 1994.
Actualmente, la magnitud de la
epidemiahadisminuido, perolatasade
nuevos diagnsticos de VIH, estabili-
zada en los ltimos aos, se sita en
torno a los 10 nuevos diagnsticos de
VIH por cada 100.000 habitantes,
indican desde el rea de Vigilancia del
VIHyConductas deRiesgo. Noobstante,
aunque son unas cifras similares a las
de otros pases de Europa occidental,
supera a la media del conjunto de
pases de la Unin Europea (UE).
Por otro lado, segn los datos facilita-
dos por el CentroNacional deEpidemio-
loga (Instituto de Salud Carlos III), en
2012, se notificaron al Sistema de Infor-
macin de Nuevos Diagnsticos de VIH
(SINIVIH) un total de 3.210 nuevos
diagnsticos de VIH, lo que supone una
tasade8,5nuevosdiagnsticosporcada
100.000 habitantes.
De estos, el 85 por ciento fueron
hombres de aproximadamente 36 aos
y alrededor del 80 por ciento de estos
casos se produjeron por relaciones
sexualessinproteccinel 51porciento
correspondieronahombres quemantu-
vieron relaciones homosexuales y el 31
por ciento a heterosexuales.
Adems, desde el ministerio de
Sanidad, se informa de que el 35 por
ciento de los nuevos diagnsticos de
infeccin por el VIH correspondieron a
personas originarias de otros pases.
Casi la mitad del total de los nuevos
diagnsticos(48porciento) presentaron
diagnstico tardo.
La estimacin total de personas con
VIHen Espaa se realiza bianualmente
y segnlos ltimos datos disponibles, en
el ao2012se calculaque habaaproxi-
madamente 150.000 personas vivas e
infectadas por el VIH.
De acuerdo con los ltimos datos del
Instituto Nacional de Estadstica (INE),
entre 1981 y 2012 se produjeron en
Espaa 56.079 fallecimientos por
VIH/sida, alcanzando supunto lgido en
1995, con5.857defunciones.Apartir de
entonces, las muertes disminuyeron de
forma notable hasta llegar a los 880
fallecimientos en 2012.
Investigacinyfinanciacin
El principal problema que existe en
Espaa, en palabras de Julia del Amo,
coordinadora de la cohorte de la Red de
Investigacin en Sida (CoRIS), es que
casi lamitaddelaspersonassehacenla
prueba del VIHdemasiado tarde y se ha
demostradoquelos casos dediagnstico
tardo tienen una probabilidad de morir
cinco veces ms alta que las que tienen
un diagnstico temprano.
En relacin a la investigacin epide-
miolgica del VIH en Espaa, Del Amo
apuntaquepocasenfermedadestienen
un pasado de investigacin tan prolfico
como el VIH. En un periodo relativa-
mentecorto,sehaidentificadoel agente
causal ysusmecanismosdetransmisin
y patogenia y se han descubierto los
mtodosdeprevencinydetratamiento,
asegura la coordinadora de CoRIS.
Sin embargo, el hecho de que en
Espaa exista una tradicin de investi-
gacin epidemiolgica menor que en
otrospasesEuropeosafectatantoalVIH
como a otras enfermedades. No
tenemos centros de liderazgo cientfico
en epidemiologa, lament.
El mayor reto al que se enfrentan los
investigadores es, sin duda, la financia-
cin y, en segundo lugar, destaca Del
Amo, la necesidad de proporcionar un
apoyomodernoalagestineninvestiga-
cin.Lafinanciacindelainvestigacin
en Espaa est muy mal, as como la
carrera investigadora, precisa. Con la
inversin del actual Gobierno, obvia-
mente, no hay recursos suficientes, por
ello, laopcindebuscar fondos enlaUE,
enel senodel programaHorizonte 2020
ProgramaMarcoparalaInvestigacin
ylaInnovacin,es buena,peroesono
sustituye la necesidad de dotar con
fondos los proyectos que hacen investi-
gacin en problemas de salud ms
especficos de Espaa, concluy.
Programas de investigacin en VIH
Estudios clnicos y epidemiolgicos
Gracias a la recogida de datos de grandes cohortes de pacientes, a la creacin de un biobanco que
centraliza todas las muestras de pacientes a nivel nacional localizado en el Hospital
Gregorio Maran de Madrid y a la posesin de importantes bases de datos, Felix Gutirrez, jefe
de la Unidad de Enfermedades Infecciosas del Hospital Universitario de Elche, cree que existen las
condiciones idneas para desarrollar proyectos de gran importancia. Unas cohortes generales y
otras ms especfcas (con pacientes controladores de lite y con pacientes resistentes a antirretro-
virales) que permiten que este programa, coordinado por Santiago Moreno, jefe del Servicio de In-
fecciosas del Ramn y Cajal, y por Julia del Amo, del Instituto Carlos III, est actualmente
investigando los motivos por los que se produce un retraso en el diagnstico del VIH, en cmo el
tratamiento antirretroviral y la propia infeccin se asocian con la aparicin de nuevos problemas
como el envejecimiento prematuro o la aparicin de eventos no sida (mayor incidencia de eventos
cardiovasculares o problemas seos, entre otros) y el vnculo existente entre VIH y VHC o VPH. En su
relacin con un mayor riesgo de cncer anal en pacientes coinfectados por VIH y VPH, existen pro-
yectos de deteccin precoz en marcha. Tambin aqu se enmarcan los estudios de la red peditrica
(Corispe) y estudios en resistencias antiretrovirales.
Estudios estratgicos y ensayos clnicos
Coordinado por Jos Mara Gatell, jefe del Servicio del Clnic y Bonaventura Clotet, director
de Irsicaixa, en este programa existen estudios sobre cmo optimizar el tratamiento antirretroviral
para ofrecer estrategias teraputicas ms efcaces, ms seguras y tambin ms cmodas, un l-
timo punto que Gutirrez destaca como una aportacin genuinamente espaola. Adems, se rea-
lizan tambin estudios farmacoeconmicos y ensayos clnicos sobre cmo minimizar el impacto de
estos eventos no sida. Sin olvidar la investigacin en una de las grandes esperanzas a medio
plazo: los estudios en inmunointervencin e intensifcacin del tratamiento antirretroviral para,
actuando contra los reservorios de linfocitos, intentar erradicar la infeccin. En este ltimo campo,
hay varios proyectos en marcha liderados desde Madrid, Barcelona y Sevilla.
Inmunopatogenia y vacunas
A partir de las muestras del biobanco, este programa coordinado por Jos Alcam, del instituto
Carlos III, y Manolo Leal, del Instituto de Biomedicina de Sevilla, intenta identifcar qu meca-
nismo consigue que algunos pacientes no progresen en su enfermedad (controladores de lite),
con el objetivo de alcanzar estrategias teraputicas distintas del tratamiento antirretroviral.
Adems, este programa tambin desarrolla modelos invitro para poner en marcha estudios de
erradicacin del virus e investigacin en nuevas vacunas.
LASFRASES
Existen
muchas
dudas sobre si la
vacuna preventiva
ser capaz de
conferir respuesta inmune
potente y de amplio espectro
JosAlcam, coord.
RedRIS/ ISCIII

La lnea de
investigacin
en la erradicacin
del virus es una
lnea muy atractiva
y con ms posibilidades reales
que la investigacin en vacunas
Feliz Gutirrez, jefe
Infecciosas H. Elche

En un
perodo
relativamente
corto se ha
identificado el
agente causal y sus
mecanismos de transmisin
Juliadel Amo,
coord. deCoRIS

unatasadenuevos diagnsticoscronificadaenEspaayansuperior alamediadelaUninEuropea

del VIHculmine conla erradicacin