Errores Congénitos Del Metabolismo

Gua divulgativa
Hospital Sant Joan de Du Barcelona

Errores Congnitos del Metabolismo
Unidad de Enfermedades metablicas hereditarias
1 edicin
Abril 2009
Depsito Legal: B - 22.265 - 2009
Imprime: Signo Impressi Grca, S.A.
c/ de Mrcia, 54 d. Tel. 93 652 59 70
08830 Sant Boi de Llobregat (Barcelona)
3 Errores Congnitos del Metabolismo
Prologo
Las enfermedades raras de base gentica son un conjunto de trastornos extraordinaria-
mente heterogneo cuya caracterstica comn es su baja frecuencia dentro de la pobla-
cin general.
Con este libro y CD de trpticos, hemos pretendido recoger un trabajo que se ha realizado
durante los pasados cuatro aos con el n de informar a las familias y a profesionales no
relacionados con las enfermedades raras sobre las caractersticas ms importantes de un
grupo de ellas. Potencialmente, la labor es ingente ya que existen ms de 1000 enferme-
dades raras de base gentica, y abarcar todas ellas en este libro es de momento imposible.
Hemos creado trpticos de las ms frecuentes (al menos segn nuestra experiencia como
Unidad de Enfermedades Metablicas Hereditarias dentro de un Hospital infantil de re-
ferencia como el nuestro) y que representan enfermedades individuales o bien grupos de
enfermedades, segn la complejidad de las mismas.
Hemos credo oportuno recoger nuestra experiencia en forma de trpticos ya que es un
medio de fcil difusin. Hemos tratado de utilizar un lenguaje asequible para la poblacin
general, pero sin perder el rigor, ya que hoy en da la preparacin de la sociedad es cada
vez mayor y la posibilidad de consultar en fuentes cientcas es asequible para prctica-
mente todo el mundo. Estos trpticos se han recogido en soporte de papel (en forma de
libro) con la idea de distribuirlo entre profesionales de la salud no familiarizados con las
enfermedades metablicas raras de base gentica pero que en algn momento pueden
tratar pacientes con dichos trastornos. Adems, se ha incluido un CD con cada uno de los
trpticos por separado, de forma que se puedan imprimir con facilidad y distribuir entre las
familias con pacientes que padezcan las enfermedades que aqu tratamos.
Creemos que este libro y CD son un primer paso, y somos conscientes de que la obra no
es de momento completa. Segn la acogida y, sobre todo, la utilidad que pueda tener para
el n para el que ha sido concebida, plantearemos nuevas ediciones con ms informacin,
de forma que pueda cubrir el mayor nmero posible de enfermedades metablicas raras
de base gentica.
Unidad de Enfermedades Metablicas Hereditarias
Hospital Sant Joan de Du.
Esplugues de Llobregat. Barcelona.
Agradecimientos
Queremos expresar nuestro agradecimiento a todas las instituciones y personas que de
una forma u otra han participado en la concepcin de este libro.
En primer lugar, a Jordi Joan Fbrega, del Servicio de Comunicacin y Medios Audiovisua- Jordi Joan Fbrega, del Servicio de Comunicacin y Medios Audiovisua- , del Servicio de Comunicacin y Medios Audiovisua-
les de nuestro Hospital. Gracias a su gran trabajo en la elaboracin de los trpticos y en la
edicin y preparacin de todo el material ha sido posible la conclusin de este libro.
A la Asociacin Catalana de PKU-ATM (fenilcetonuria y otros trastornos del metabolismo),
que han actuado como impulsores de ste y otros trabajos de difusin social que realiza-
mos en nuestro Hospital.
A todas las personas que han participado en la elaboracin de alguno de los trpticos,
como nuestras colegas del Instituto de Bioqumica Clnica de Barcelona.
Al CIBER de enfermedades raras, que ha conado en nosotros y ha nanciado este proyec-
to dentro del rea de enfermedades metablicas.
A todas las personas que integran la Unidad de Enfermedades Metablicas del Hospital
Sant Joan de Du, y todo el personal que en algn momento ha tratado con pacientes con
enfermedades raras.
Nuestro agradecimiento tambin a las fuentes de Internet de donde hemos obtenido algu-
nas de las imgenes que ilustran los contenidos de este libro. Creemos que estas imgenes
pueden contribuir de forma decisiva a una transmisin ms clara del conocimiento de las
enfermedades raras desde nuestra perspectiva hacia la sociedad.
Enlaces de inters:
www.ciberer.es Pgina Web del CIBER de enfermedades raras, desde donde se puede
acceder a diferentes enlaces relacionados con las enfermedades raras.
www.hsjdbcn.org Pgina Web del Hospital Sant Joan de Du de Barcelona.
ndice
Libro de trpticos de Errores Congnitos del Metabolismo
1.1. Qu son los Errores Congnitos del Metabolismo (ECM)........................................................................ 9
1.2. Frecuencia ........................................................................................................................................................................................................................................................... 13
1.3. Clasicacin ................................................................................................................................................................................................................................................... 14
1.4.1. Diagnstico clnico ......................................................................................................................................................................................................................... 16
1.4.2. Diagnstico bioqumico/gentico ................................................................................................................................................................. 19
1.5. Tratamiento ..................................................................................................................................................................................................................................................... 20
Trpticos de los errores Congnitos del Metabolismo ms frecuentes
a. Metabolismo intermediario ................................................................................................................................................................................. 23
i. Metabolismo de aminocidos ................................................................................................................................................................................ 23
Fenilcetonuria (PKU) ....................................................................................................................................................................................................... 23
Fenilcetonuria materna ........................................................................................................................................................................................... 26
Homocistinuria ........................................................................................................................................................................................................................... 29
Homocistinuria con aciduria metilmalnica (CblC)................................................................................. 32
Deciencia de metilen tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) .............................................. 35
Tirosinemia ........................................................................................................................................................................................................................................... 38
Enfermedad de orina con olor a Jarabe de Arce (MSUD) ........................................................... 40
Ciclo de la urea ........................................................................................................................................................................................................................... 42
Deciencia de serina ...................................................................................................................................................................................................... 44
Hiperglicinemia no cetsica (NKH)................................................................................................................................................ 46
Cistinosis ................................................................................................................................................................................................................................................... 49
Lisinuria con intolerancia a protenas (LIP)................................................................................................................ 51
ii. Acidurias orgnicas ....................................................................................................................................................................................................................... 53
Aciduria propinica .......................................................................................................................................................................................................... 53
Aciduria metilmalnica ............................................................................................................................................................................................ 55
Aciduria glutrica .................................................................................................................................................................................................................. 58
Deciencia de biotinidasa .................................................................................................................................................................................. 61
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica (HMG).............................................................................................................. 64
Deciencia de 2-metil-3-hidroxibutiril Coezima A
deshidrogenasa (MHBD) ........................................................................................................................................................................................ 66
Aciduria N-acetilasprtica (Enfermedad de Canavan) ...................................................................... 68
Aciduria mevalnica ....................................................................................................................................................................................................... 70
iii. Metabolismo de los carbohidratos ............................................................................................................................................................. 73
Galactosemia ................................................................................................................................................................................................................................... 73
Intolerancia hereditaria a la fructosa...................................................................................................................................... 75
iv. Otros ECM intermediario .................................................................................................................................................................................................. 77
Deciencia cerebral de creatina ........................................................................................................................................................... 77
Defectos de los neurotransmisores.............................................................................................................................................. 80
Defecto del transportador de glucosa cerebral (GLUT1) .............................................................. 82
Deciencias de sulto oxidasa y cofactor molibdeno ....................................................................... 84
Defectos de purinas y pirimidinas .................................................................................................................................................. 87
Enfermedad de Lesh-Nyhan ......................................................................................................................................................................... 89
Trimetilaminuria ....................................................................................................................................................................................................................... 91
b. Enfermedades del metabolismo energtico ................................................................................................................ 93
Enfermedades mitocondriales.................................................................................................................................................................. 93
Defectos de la beta-oxidacin ................................................................................................................................................................. 95
c. Metabolismo de las molculas complejas ....................................................................................................................... 98
i. Enfermedades lisosomales ............................................................................................................................................................................................ 98
Mucopolisacaridosis ....................................................................................................................................................................................................... 98
Leucodistroa metacromtica ................................................................................................................................................................. 101
Enfermedad de Niemann-Pick C ......................................................................................................................................................... 103
Lipofuscinosis ceroidea ............................................................................................................................................................................................ 106
ii. Enfermedades peroxisomales ................................................................................................................................................................................. 108
Enfermedades de la biognesis del peroxisoma .............................................................................................. 108
Adrenoleucodistroa ligada al cromosoma X ...................................................................................................... 111
iii. Otros ECM ........................................................................................................................................................................................................................................................... 114
Defectos congnitos de la glicosilacin ........................................................................................................................ 114
Glucogenosis ................................................................................................................................ . ......... ................................................................................ ... 116
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz ......................................................................................................................................................... 118
Error congnito del metabolismo
Alteracin de la estructura del DNA
Alteracin de la estructura y funcin de una
protena
Alteracin de la funcin de clulas y rganos
T A
C G
1.1. Qu son los Errores Congnitos del Metabolismo (ECM)
Los ECM son un grupo muy numeroso de enfermedades de baja frecuencia. Por lo tanto se
consideran dentro del conjunto de enfermedades raras. Estn causados por alteraciones
hereditarias del DNA (mutaciones) que generan protenas anmalas, en las que la estruc-
tura y, por lo tanto, la funcin estn alteradas. Esto provoca el funcionamiento incorrecto
de clulas y rganos.
Qu es el DNA?
El DNA es una molcula compleja que contiene la informacin necesaria para sintetizar
protenas. Las protenas forman parte de las clulas y de los rganos con muy diversas
funciones. Por ello, el correcto funcionamiento de una clula y de un rgano depende de
la secuencia de DNA. Todo el DNA contenido en el ncleo de una clula (DNA genmico)
sera como una enciclopedia donde se halla recogida la informacin que heredamos de los
padres y que determina en gran parte cmo somos y cmo funciona nuestro organismo.
Qu signica DNA?
Signica cido desoxirribonucleico y es una gran molcula formada por una larga secuen-
cia de nucletidos dispuestos en forma de doble hlice, donde los nucletidos son como
las letras contenidas en una enciclopedia. La secuencia de nucletidos es la que determina
el cdigo gentico, es decir, las instrucciones para sintetizar (formar) las protenas.
Qu es un gen?
La mnima secuencia de DNA que es capaz de codicar una protena (funcin celular) se
llama gen. Es comparable a las palabras construidas con las letras (nucletidos) y conte-
nidas en una enciclopedia (DNA genmico).
mutacin
Cariotipo
Cmo se organiza el DNA?
Se organiza en forma de cromosomas que estn en el ncleo celular. Cada cromosoma
es una larga cadena de DNA. Hay 23 pares de cromosomas diferentes (46 cromosomas en
total), 23 de los cuales provienen del espermatozoide del padre y 23 del vulo de la madre.
Estos cromosomas contienen los genes responsables que van a determinar en gran medida
las caractersticas de un individuo.
Qu es una mutacin?
Es un cambio estable en un gen (capaz de ser heredado), que causar una alteracin en
la sntesis de la protena que codica y que, por tanto, modicar la funcin que esta
protena realiza.
Qu es una protena?
Una protena es una cadena de aminocidos. Puede tener diversas funciones dentro del
organismo: puede ser una enzima, un transportador, una hormona, una protena estruc-
tural o de membrana, etc
Cuando se producen mutaciones en un gen que codica una protena, dependiendo de
la magnitud de la alteracin causada por estos cambios, puede ser que la protena no se
sintetice o tenga una estructura muy alterada o, por el contrario, que sea un cambio leve,
con menor transcendencia en la estructura y funcin de la protena.
Qu es el metabolismo?
El metabolismo es el conjunto de reacciones enzimticas que se realizan en los seres vivos
para mantener la vida (nacer, crecer, reproducirse, mantener las estructuras de nuestro
cuerpo y relacionarse con el entorno). Estas reacciones pueden ser catablicas cuando
sirven para romper (lisar, hidrolizar, degradar) grandes molculas o bien anablicas, cuan-
do sirven para formar molculas que son componentes celulares.
Todas estas reacciones se realizan en cadena, formando vas metablicas, de tal forma
que cada compuesto tiene su propia ruta para formarse y para degradarse convirtindose
en energa. Todas estas reacciones se realizan mediante la accin de unas protenas, las
enzimas, que las facilitan. Otras protenas transportadoras sirven para transportar com-
puestos a travs de las membranas celulares.
Qu ocurre cuando existe un ECM?
Cuando hay un error en el metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce con la
ecacia necesaria, los compuestos anteriores a la reaccin se acumulan y los posteriores
no se sintetizan correctamente. Los compuestos acumulados por la barrera que causa el
ECM pueden ser txicos a corto o a largo plazo y los productos no sintetizados pueden
ser esenciales para el organismo. Tambin pueden alterarse vas metablicas cuando la
protena mutada es un transportador de un compuesto a travs de una membrana. Este
conjunto de circunstancias adversas ocasiona una enfermedad del metabolismo debida
a un error hereditario.
Qu es la herencia?
Es la capacidad de transmitir a la descendencia la informacin que llevamos en nuestros
genes. Cada gen se expresa en dos copias o alelos, una que proviene de la informacin
cedida por el padre y otra que proviene de la transferida por la madre. La expresin nal de
un gen ser el resultado de la interaccin de los dos alelos. Si los dos alelos son idnticos
se dice que el individuo es homocigoto y si, por el contrario, son diferentes, se dice que
es heterocigoto.
Va metablica con un ECM
ECM ECM
S PS PS PS PS P
S PS PS PS PS P
De qu tipo puede ser la herencia?
Puede ser autosmica, si los genes que transmiten los padres estn localizados en los
autosomas (cromosomas no sexuales). Si los genes transmitidos estn localizados en el
cromosoma X se dice que la herencia es ligada al sexo. Esta herencia hace referencia
a la transmitida por el DNA contenido en el ncleo de una clula (DNA genmico).
La herencia puede tambin ser materna o mitocondrial, cuando el gen transmitido
est localizado en el DNA situado dentro de la mitocondria, el DNA mitocondrial.
Cmo se expresan los caracteres transmitidos por los genes?
Segn la forma de expresin los caracteres pueden ser dominantes, si con un solo alelo
que lleve este carcter ya es suciente para que se expresen, y recesivos, cuando hace
falta que porten este carcter los dos alelos para que lleguen a expresarse. En el caso de
una enfermedad hereditaria, si es dominante se puede expresar cuando uno de los padres
es portador de una mutacin patognica, mientras que en una enfermedad recesiva hace
falta que sean portadores los dos padres de mutaciones patognicas.
Herencia mitocondrial o materna
Todos los hijos pueden estar afectados
Independientemente del sexo
Padre no
afectado
Madre
portadora
sana portadora sano enfermo
Herencia ligada al sexo
X Y
X X
X Y
X X X X X Y
Padre
portador
Madre
portadora
sano portador portador enfermo
Herencia autosmica recesiva
Padre
afectado
Madre no
afectada
sano sano enfermo enfermo
Herencia autosmica dominante
1.2. Frecuencia
La frecuencia de los ECM es baja considerados individualmente, pero elevada considerados
en su conjunto. Se estima que oscila entre 1 por cada 1000-1500 nios nacidos vivos,
dependiendo del rea geogrca.
1.3. Clasicacin
Los ECM se pueden clasicar de diversas maneras, basados en aspectos clnicos, bioqumi-
cos u otros. Esta clasicacin es til desde el punto de vista diagnstico:
A. ECM de las molculas simples (metabolismo intermediario), que causan intoxica-
cin aguda o progresiva por la acumulacin de compuestos txicos. En general, se presen-
tan con un intervalo libre de sntomas despus del nacimiento, un deterioro progresivo,
una afectacin multisistmica con predominio del sistema nervioso y las descompensacio-
nes estn relacionadas con la ingesta.
El diagnstico se realiza en general por el estudio bioqumico de los perles alterados en
lquidos biolgicos (plasma y orina). El tratamiento se basa en la normalizacin de estos
perles alterados mediante la eliminacin de los compuestos txicos y la suplementacin
de los productos esenciales no sintetizados debido al bloqueo metablico.
Algunos de estos ECM se pueden considerar neurometablicos ya que afectan esencial-
mente al sistema nervioso, estn menos relacionados con la ingesta y se requiere el lquido
cefalorraqudeo para su diagnstico.
Los principales errores del metabolismo intermediario son:
Aminoacidopatas.
Acidemias orgnicas.
ECM de los carbohidratos.
ECM de los neurotransmisores y pterinas.
Defectos cerebrales de la creatina.
ECM de las purinas y pirimidinas.
B. ECM energtico: Comprenden una serie de trastornos caracterizados por la deciencia
en la produccin o utilizacin de energa. El espectro clnico combina la acumulacin de
substancias txicas y el defecto de energa.
Enfermedades mitocondriales (defectos de la fosforilacin oxidativa y ciclo de Krebs).
Defectos de la -oxidacin de los cidos grasos.
Defectos de la gluconeognesis.
C. ECM de las molculas complejas, incluye enfermedades que intereren en la sntesis
o el catabolismo de grandes molculas, que tienden a acumularse dentro de las organelas
celulares. Se maniestan con sntomas permanentes, lentamente progresivos, indepen-
dientes de descompensaciones y no relacionados con la ingesta.
PROTENAS POLISACRIDOS LPIDOS
aminocidos monosacridos
glicerina
ac. grasos
Acetil-CoA
Ciclo Krebs
H
2
O CO
2
NH
3
Piruvato
ATP CR
ac. orgnicos
Molculas complejas
Molculas
simples
Metabolismo energtico
NDex NDex
NDin NDin
Alt
Ox
UQ
Complejo
II
Complejo
I
C
Complejo
III
Complejo
IV
O
2
O
2
H
+
H
+
ATP
sintasa
ATP
H
+
NADH
NADH
NADPH
NADPH
H
+
espacio
intermembrana
matriz
mitocondrial
NADH
Succinato
Enfermedades lisosomales (mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, esngolipidosis,).
Enfermedades peroxisomales (Enfermedad de Zellweger, adrenoleucodistroa ligada
al X,).
Defectos congnitos de la glicosilacin.
Glucogenosis (musculares o hepticas).
lisosoma
peroxisoma
mitocondria
retculo
endoplasmtico
ncleo
Diagnstico clnico de un ECM
EEG
1.4.1. Diagnstico clnico
Una aproximacin muy til en el diagnstico de estas enfermedades, es considerar la
franja de edad en que el paciente comienza los sntomas. Una vez situados en sta, es im-
portante valorar en qu grupo de sntomas o sndrome clnico nos encontramos. En este
momento, la investigacin sistmica tanto clnica como mediante exploraciones com-
plementarias dirigidas, de los diferentes rganos ms susceptibles de padecer este tipo
de enfermedades (sistema nervioso, rganos neurosensoriales, hgado, corazn, rin) se
hace muy necesaria. En ocasiones, la presencia de alteraciones bioqumicas caractersticas
(hiperamoniemia, hipoglucemia, hiperlactacidemia) van a ser imprescindibles para el diag-
nstico. De manera muy sencilla y esquemtica podramos realizar la siguiente orientacin:
Perodo neonatal e infancia temprana (<1 ao):
Encefalopata rpidamente progresiva caracterizada por depresin del nivel de
conciencia, vmitos, edema cerebral, accidentes vasculares: las acidurias orgni-
cas y los trastornos del ciclo de la urea son los ms caractersticos. stos aparecen tras
un intervalo libre de sntomas. Las enfermedades mitocondriales pueden presentarse
tambin con un deterioro agudo en una situacin en la que se requiere mayor consumo
energtico (ej: infecciones). En este subgrupo los hallazgos bioqumicos son de gran
ayuda.
Encefalopata epilptica: aqu cobran especial atencin algunas enfermedades vi-
tamino-sensibles como las convulsiones piridoxina y piridoxal-fosfato sensibles y el
dcit mltiple de holocarboxilasa sintetasa y de biotinidasa (sensibles a la biotina). El
dcit de cofactor molibdeno y la hiperglicinemia no cetsica tambin se presentan de
este modo aunque no disponen de un tratamiento ecaz. Ms all del mes de vida es
importante considerar el dcit de transportador de glucosa (GLUT-1), los dcits de
creatina y las enfermedades mitocondriales. Algunas formas muy precoces de lipofus-
cinosis ceroidea tambin se presentan a modo de convulsiones refractarias.
Hipotona severa: raramente de causa metablica si es un sntoma
aislado. Las enfermedades peroxisomales y los dcits energticos
en general pueden presentarlo, aunque normalmente acompaados
de otros sntomas.
Sndrome rgido-hipocintico o parkinsonismo infantil: los d-
cits de los neurotransmisores y algunas enfermedades mitocondria-
les pueden producirlo.
Hepatopata: imprescindible pensar en enfermedades tratables como la galactosemia,
la tirosinemia y dcits de la beta-oxidacin de los cidos grasos, a pesar de que el
diagnstico diferencial es mucho ms amplio.
Hipotona
Galactosa galactitol
Gal-1-P
UDP-Gal
G1PUT
Galactosemia
De uno a cinco aos de vida:
Deterioro neurolgico progresivo: el enfoque va a depender de cual es el sntoma
neurolgico predominante y de si hay otros sntomas no relacionados con el sistema
nervioso, asociados. Es frecuente hallar cuadros clnicos en los que predominan ataxias
intermitentes (metabolismo intermediario) o crnicas (mitocondriales, algunas acidu-
rias orgnicas cerebrales, dcit de vitamina E, entre otras), distonas u otros trastor-
nos del movimiento (como en la aciduria glutrica, en el contexto de una regresin
con encefalopata, sndrome de Leigh, o distonas dopa-sensibles en enfermedades de
los neurotransmisores, dcits de creatina cerebral), espasticidad (diferentes enferme-
dades lisosomales como la leucodistroa metacromtica, distroa neuroaxonal, dcit
de arginasa o triple H), epilepsia (como las citadas previamente o algunas enferme-
dades lisosomales en el caso de epilepsias mioclnicas) o retraso mental asociado
o no a trastornos de conducta o del mbito psiquitrico (dcit de transporte de
creatina, aciduria 4-hidroxi-butrica, algunos trastornos de las purinas, enfermedad
de SanFilippo, homocistinurias). En muchas ocasiones el cuadro clnico es complejo y
asocia varios de estos signos.
De cinco aos hasta la adolescencia:
Trastorno del movimiento predominante: la enfermedad de Wilson, los dcits de
los neurotransmisores o bien los ya mencionados en edades ms tempranas.
Deterioro neurolgico: en el cual es de utilidad asociar los sntomas previamente
descritos en el subgrupo anterior para el diagnstico diferencial. En esta franja de edad
cobran especial importancia las enfermedades lisosomales, la adrenoleucodistroa li-
gada al X y formas tardas de defectos del ciclo de la urea.
En cualquier edad:
Ante afectacin multiorgnica (+/-dismora, +/-displasias seas) y retraso psi-
comotor estable o bien que evoluciona hacia un deterioro: pensar en enfermeda-
des por molculas complejas.
Existen enfermedades que producen signos clnicos muy especcos que hay que
tener en cuenta como el pelo ensortijado (Pili Torti) en la enfermedad de Menkes o ac-
mulos anmalos de grasa subcutnea en los trastornos de la glicosilacin de protenas,
entre otros.
Hipoglucemias: es importante valorar en qu momento con respecto a la ingesta se
producen, si van asociados a cetosis, hiperlactacidemia o hiperamoniemia, as como el
tamao del hgado.
GAGs GAGs
Lisosoma Lisosoma
Hepatopata, miocardiopata de causa no conocida
La RM cerebral puede ser de gran ayuda: tanto si existe una afectacin de sustan-
cia blanca predominante (leucodistroa), como de sustancia gris (ncleos de la base,
atroa), existen patrones neuroradiolgicos de gran ayuda. La RM con espectroscopia
informa de la presencia de algunos compuestos qumicos del cerebro.
1.4.2. Diagnstico bioqumico/gentico
El diagnstico de un ECM puede ser precoz neonatal masivo a toda la poblacin o selec-
tivo, basado en la sospecha clnica.
El diagnstico precoz masivo se realiza en la mayor parte de pases del mundo siguiendo
unos criterios establecidos (WHO, 1968; National Academy of Science, 1970).
Descrito por Guthrie en 1965 para la fenilcetonuria (PKU), incluye desde 2 (cribado neo-
natal convencional para fenilcetonuria e hipotiroidismo) hasta unas 30 enfermedades
metablicas (cribado neonatal extendido, de reciente implantacin en algunos pases o
Comunidades Autnomas).
El diagnstico selectivo se realiza analizando las alteraciones del metabolismo que
muestran los pacientes, previamente seleccionados mediante la sospecha clnica. Estas
alteraciones se traducen generalmente en anomalas de los perles bioqumicos en lqui-
dos biolgicos (sangre, orina y, si es necesario, lquido cefalorraqudeo (LCR)), que orientan
sobre las vas metablicas afectadas y los puntos concretos de bloqueo, lo que permite
conrmar los defectos mediante anlisis enzimticos o de caracterizacin de las protenas
mutadas y estudios genticos.
Diagnstico bioqumico/molecular
de un ECM
Diagnstico precoz
neonatal masivo
Diagnstico selectivo
Criterios clsicos de inclusin en un
programa de screening neonatal
National Academy of Sciences (1970)
Enfermedad curse con dao mental y fsico graves o
riesgo vital
No posibilidad de diagnstico clnico efectivo en
perodo neonatal
Tratamiento eficaz y asequible
La instauracin precoz del tratamiento mejore el
pronstico clnico
Incidencia relativamente elevada
Metodologa analtica rpida fiable y de coste
reducido
Las muestras biolgicas deben obtenerse, si es posible, en la descompensacin metablica
(si la hay) y antes del tratamiento. Deben acompaarse de la informacin clnica sobre la
edad, sexo, antecedentes familiares y personales de inters, breve resumen de la historia,
dietas especiales y medicacin. Estos datos son indispensables porque el diagnstico de-
nitivo no deriva en general de un dato bioqumico aislado, sino de la interpretacin del
conjunto de datos bioqumicos y clnicos del paciente. Por esto, la colaboracin clnico-
bioqumico es indispensable para la ecacia del diagnstico de estas enfermedades.
Entre los anlisis bioqumicos aplicados al diagnstico de un ECM distinguimos unos pro-
cedimientos simples que constituyen el anlisis bsico de alteraciones metablicas, que
aporta una primera orientacin sobre la va afectada (glucosa, amonio, lactato). sta se
conrma con la ayuda de otros anlisis especcos, que se realizan, siempre que sea
posible, en las mismas muestras de sangre y orina recogidas en descompensacin y de-
pendiendo de la sospecha clnica y de los datos aportados en los anlisis bsicos. Si la
combinacin de los datos clnicos y bioqumicos ha permitido una orientacin denitiva
del defecto, se procede a la realizacin de estudios de conrmacin de la protena afec-
tada por la mutacin del DNA que constituye el origen de la enfermedad. Estos estudios
de conrmacin pueden realizarse en suero, leucocitos, eritrocitos, broblastos cultivados
procedentes de biopsia de piel o en tejidos (msculo, hgado, rin, corazn, etc). Los
estudios genticos de las mutaciones implicadas en el defecto completaran el estudio.
Para ellos se extrae DNA de sangre perifrica o tejidos del paciente.
Diagnstico selectivo de ECM
Sospecha clnica
Alteraciones bioqumicas
Analtica bsica Anlisis especiales
Diagnstico definitivo
Diagnstico de un ECM
Anlisis e identificacin de metabolitos
Localizacin del
error metablico
Confirmacin de la
mutacin gnica
Confirmacin de la
protena alterada
Estudio molecular del gen
mutado
Anlisis enzimtico y/o inmunoqumico
Estrategias de tratamiento
S
Exgeno Endgeno
restriccin
dieta
inhibicin
sntesis
C E
eliminacin
sustrato
suplementacin
farmacolgica
P
sustitucin
enzimtica
sustitucin
del producto
1.5. Tratamiento
Los ECM tienen diferentes mecanismos de enfermedad, por lo que las estrategias de trata-
miento son muy variadas, y algunas de ellas son realmente ecaces. El tratamiento de los
ECM puede implicar la utilizacin de frmacos hurfanos (no obtenibles comercialmente
por su elevado coste y bajo volumen de ventas) y de dietas especiales que evitan la acu-
mulacin de metabolitos txicos, corrigiendo en parte la alteracin de la va metablica.
En otros casos, no existe de momento terapias efectivas, aunque la identicacin de la en-
fermedad es importante por que se estn investigando diferentes tratamientos en varias
de estas enfermedades.
En cada uno de los trpticos se aporta ms informacin sobre las alternativas de trata-
miento para cada enfermedad. No siempre son totalmente ecaces y en muchas ocasiones
permiten mejorar/corregir aspectos parciales del defecto metablico. Como una aproxi-
macin general, las estrategias teraputicas para los ECM se pueden clasicar en:
Evitar la formacin del sustrato
Substrato exgeno:
Restriccin de los precursores en la dieta.
Dieta con contenido bajo en precursores.
Frmulas especiales exentas de precursores.
Substrato endgeno
Inhibidores: alopurinol, NTBC.
Inhibidores de sustrato en enfermedades lisosomales.
Eliminacin del substrato acumulado, potencialmente txico.
Procedimientos fsicos (tratamiento de emergencia).
Hemoltracin, dilisis, hemodilisis.
Procedimientos qumicos (tratamiento a largo plazo).
Substancias medicamentosas: carnitina, benzoato, fenilbutirato, N-carbamilglu-
tamato, betana, cisteamina.
Sustitucin enzimtica (enzimas sintticos)
Enfermedades lisosomales.
PKU (PAH o PAL, que son opciones de futuro).
Frmacos hurfanos
Son frmacos no
obtenibles
comercialmente por su
elevado coste y bajo
volumen de ventas
Diseados pensando en
la base bioqumica del
ECM
Suplementacin con coenzimas
Vitaminas (tiamina, B
6
, B
12
, folato, biotina), cofactores (tetrahidrobiopterina para la
PKU, coenzima Q10, vitamina E, etc).
Sustitucin del producto
Aminocidos: arginina, serina, citrulina, cistina, tirosina,
Otros productos (defectos de sntesis de colesterol, neurotransmisores, etc).
23
i Metabolismo de aminocidos a Metabolismo intermediario
Fenilcetonuria (PKU)
Qu es la fenilcetonuria?
La fenilcetonuria (PKU) es un error congnito del metabolismo de la fenilalanina,
causado por la deciencia de una enzima, la fenilalanina hidroxilasa.
Qu es la fenilalanina?
La fenilalanina es un aminocido, molcula simple que forma parte de las protenas. Las
protenas estn constituidas por una cadena muy larga de aminocidos, que se enlazan
como las perlas de un collar, en un orden especial para cada una de ellas, que determina su
forma en el espacio y con ello, su buen funcionamiento. Cuando las protenas se degradan,
se liberan los aminocidos y estos pueden utilizarse para formar otras protenas nuevas de
nuestro organismo o bien para generar otras sustancias y energa.
La fenilalanina tiene su propia va metablica, por la cual es capaz de formar un amino-
cido muy parecido a ella, la tirosina, gracias a la accin de una enzima, la fenilalanina
hidroxilasa (PAH) y de un coenzima que facilita la reaccin, la tetrahidrobiopterina
(BH4).
Qu ocurre en la PKU?
Cuando existe un error en el metabolismo de la fenilalanina, sta no puede convertirse
fcilmente en tirosina porque falla la enzima que interviene en esta reaccin, la PAH.
Esto causa una acumulacin de la fenilalanina en sangre, orina, tejidos y en el cerebro.
Adems de la fenilalanina se acumulan tambin unos compuestos que se forman a partir
de ella, las fenilcetonas, que se eliminan por la orina y son las que dan el nombre a la en-
fermedad: fenilcetonuria o PKU (del ingls Phenyl-Keton-Uria).
Otra consecuencia de este defecto es la falta de sntesis de tirosina, aminocido muy
importante como precursor de neurotransmisores (mensajeros qumicos que liberan las
neuronas para comunicarse entre ellas).
Por qu se produce una deciencia de actividad de la PAH?
La deciencia de actividad PAH se produce debido a mutaciones (cambios estables y he-
reditarios) en el gen PAH que codica a esta enzima. La PKU es un trastorno gentico de
herencia autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en el
gen PAH, aunque no sufran los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres trans-
miten una mutacin al hijo, dependiendo de la severidad de las mismas, el nio mostrar
un defecto de actividad enzimtica total o parcial, que dar lugar a una PKU o a una
hiperfenilalaninemia moderada, respectivamente.
PKU: deficiencia de PAH PKU: deficiencia de PAH
PKU PKU
fenilalanina fenilalanina tirosina tirosina
BH4 BH2
PAH PAH
fenilalanina fenilalanina tirosina tirosina
BH4 BH2
PAH PAH
a Metabolismo intermediario i Metabolismo de aminocidos
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con la PKU?
El beb nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto es su madre la que
se encarga de metabolizar todos los compuestos y ella lo hace correctamente, aunque
sea portadora de una informacin errnea (capaz de transmitir la PKU). Cuando el beb
comienza a alimentarse, las protenas de la leche se degradarn y liberarn todos los
aminocidos, que se metabolizarn cada uno siguiendo su propia va. No obstante, la fe-
nilalanina tendr interferida su va de transformacin en tirosina, ya que la PAH no
se ha formado bien, y la fenilalanina comenzar a acumularse. La tirosina, en cambio,
no se formar en cantidad suciente para poder utilizarse en la sntesis de protenas que
necesita el cuerpo del beb para crecer y en la sntesis de neurotransmisores. Tendremos
un error metablico. Se habr roto el equilibrio que debe existir en el organismo entre
todos sus compuestos para que el metabolismo funcione correctamente. Esto puede te-
ner consecuencias negativas para el nio (un cierto grado de retraso del desarrollo),
que no se detectaran hasta pasados unos meses.
Cmo se diagnostica la PKU?
La PKU se diagnostica mediante el anlisis de aminocidos en sangre. En la mayor
parte de pases existe un Programa de Deteccin Precoz que permite detectar los
recin nacidos que la padecen en los primeros das de la vida, con objeto de aplicar un
tratamiento precoz, antes de que se manifiesten los sntomas de la enfermedad. Una
vez detectados, los nios afectos se remiten a un hospital de referencia para realizar
el diagnstico diferencial con otras enfermedades muy poco frecuentes causantes
de elevacin de fenilalanina en sangre (defectos del metabolismo de las pterinas) y
para instaurar el tratamiento. El estudio de las mutaciones del gen PAH confirma el
diagnstico.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de la PKU?
Habr que instaurar rpidamente el tratamiento. Este se basa simplemente en evitar
que se acumule en grandes cantidades la fenilalanina, restringindola en la alimen-
tacin del nio. La dieta de los nios con PKU se basar en la restriccin de protenas
naturales (leche, carne, pescado, huevos y otros alimentos que contienen fenilalanina),
substituyndolas con una frmula especial que contiene todos los dems aminocidos
(excepto la fenilalanina), y que se suplementa con tirosina para evitar su deciencia. De
esta forma se vuelve a conseguir el equilibrio que se haba roto al interrumpir una va
metablica y todo el metabolismo vuelve a funcionar correctamente. Tanto la fenilalani-
na como la tirosina son aminocidos indispensables para la formacin de protenas que
constituirn el cuerpo del recin nacido, por lo que la restriccin de fenilalanina debe ser
la adecuada para cada nio de forma que alcance una concentracin en sangre y tejidos
correcta.
Base del tratamiento de la Base del tratamiento de la PKU PKU
suplementar suplementar
Tyr Tyr y otros y otros
amino amino cidos cidos
para la sntesis
correcta de
PROTE PROTE NAS NAS
vitaminas
minerales
substancias
antioxidantes
Reducir la ingesta de protenas naturales
Frmula especial PKU
Algunos pacientes con PKU moderada responden con un descenso considerable de la
concentracin de fenilalanina a la suplementacin con BH4. Esto permite sustituir la
dieta restringida en fenilalanina por la suplementacin con dicho coenzima.
La PKU es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves conse-
cuencias. No obstante, si se diagnostica y se trata precozmente y se mantiene un buen
control de la dieta, los nios que la padecen pueden llevar una vida normal en todos los
sentidos con mnimas limitaciones, slo alimentarias.
26
Fenilcetonuria materna
El sndrome de fenilcetonuria (PKU) materna
Es una embriofetopata (patologa del embrin o del feto) que padecen los hijos de una
madre afecta de PKU mal controlada.
Por qu puede estar mal controlada una madre con PKU?
Las mujeres con PKU pueden estar mal controladas en el embarazo porque no saben que
tienen una PKU, es decir, no se diagnosticaron previamente. Esto puede ocurrir porque al
nacer no se les realiz la deteccin neonatal de PKU. Por ejemplo, puede ser que al nacer
ellas an no existiera un Plan de Deteccin Precoz de la PKU.
En otros casos, puede ser que una adolescente o adulta afecta de PKU no realice correc-
tamente la dieta restringida en fenilalanina.
Por qu el mal control de la madre tiene un riesgo para el hijo?
La fenilalanina, al igual que todos los dems nutrientes, pasa a travs de la placenta de la
madre al nio, para ir formando su cuerpo. Si la fenilalanina no llega al nio de una forma
equilibrada, sino en concentraciones muy elevadas, puede ser txica. Esto ocurre en la
madre PKU mal controlada.
El hijo de una madre PKU estar tambin afecto de PKU?
No, el hijo ser solo portador de PKU. nicamente si el padre tambin fuera portador o
afecto de PKU el hijo podra tener PKU.
Entonces, cul es el riesgo para un hijo de una madre PKU mal controlada?
La toxicidad en el beb se puede manifestar como:
Aborto.
Microcefalia (cabeza pequea).
Retraso mental.
Bajo peso al nacer.
Malformaciones del corazn.
Alteraciones de la cara.
PKU
Phe
La PKU materna afecta al feto
Padre no
afectado
Madre PKU
portador portador portador portador
PKU
Base del tratamiento de la PKU
suplementar
Frmula especial PKU
Tyr y otros Tyr y otros
para la sntesis
correcta de
PROTE PROTE NAS NAS
vitaminas
minerales
sustancias
antioxidantes
Cmo podemos prevenir la embriofetopata del hijo de una madre PKU?
Los efectos teratgenos son mnimos o nulos si se logran niveles de fenilalanina en san-
gre entre 120 y 360 mol/L (2-6 mg/dl) durante los tres meses previos a la concepcin y
durante toda la gestacin.
Por este motivo, el embarazo ha de planearse anticipadamente y comenzar los controles y
la dieta varios meses antes de la fecundacin. La anticoncepcin se puede retirar cuando
se hayan logrado buenos niveles de fenilalanina durante 3 meses seguidos.
Qu medidas dietticas se han de realizar?
Ha de realizar la dieta indicada por su mdico o dietista ajustando el aporte de fenila-
lanina a la tolerancia y a las necesidades especcas de cada momento del embarazo.
(A partir de la semana 20-22 de gestacin la tolerancia a la fenilalanina aumenta por lo
que puede ser necesario consumir ms protenas naturales)
La dieta ha de contener una cantidad adecuada de energa, protenas, vitaminas y mi-
nerales para que se desarrolle bien el beb.
Es muy importante tomar la frmula especial exenta de fenilalanina ya que sino el feto
no recibir los nutrientes necesarios.
Si hay alguna carencia especca de minerales (hierro, calcio) o vitaminas puede ser
preciso tomar algn preparado que los contengan.
Es importante ganar el peso adecuado durante el embarazo. Perder peso no es bueno
para el nio.
Es recomendable fraccionar la ingesta de protenas (naturales y la frmula especial) en
3 comidas y 1 resopn con el n de mejorar la retencin de las protenas.
Qu controles se han de realizar?
Preparacin del embarazo:
Analtica general.
Control semanal de fenilalanina y tirosina en sangre seca.
Encuesta diettica para valorar la tolerancia a la fenilalanina.
Embarazo:
Controles del embarazo habituales.
Control semanal de fenilalanina y tirosina en sangre seca.
Control peridico de la ingesta de protenas, energa y micronutrientes.
Control de peso mensual.
Ecografa fetal trimestral y ecografa de alta resolucin entre las 18-20 semanas.
Control del recin nacido:
Exploracin neonatal y determinacin de la fenilalanina en la sangre del taln (test
de diagnstico precoz), igual que los dems recin nacidos.
Valoracin cardiolgica antes de los dos primeros meses de vida.
Seguimiento neurolgico y psicolgico del nio al ao, 4, 8 y 14 aos.
Aunque la madre liberalice la dieta tras el parto puede dar lactancia materna sin
problemas.
29
Homocistinuria
Qu es una homocistinuria?
La homocistinuria es un trastorno del metabolismo de la homocistena, que causa la
acumulacin en plasma, orina y tejidos de este aminocido.
De dnde procede la homocistena?
La homocistena es un aminocido azufrado, no proteingeno, es decir, que no forma
parte de las protenas. Procede de la metionina, que es otro aminocido que forma parte
de las protenas.
Las protenas estn formadas por una cadena muy larga de aminocidos, que se liberan
al degradarse stas. Los aminocidos libres pueden utilizarse para formar otras protenas
de nuestro organismo o bien para generar energa. Cada aminocido se degrada, a su vez,
mediante una serie de reacciones en cadena, formando vas metablicas, de manera que
cada aminocido tiene su propia ruta para formarse y para degradarse convirtindose
en energa. Todas estas reacciones se realizan, gracias a la accin de unas protenas, las
enzimas, que las facilitan.
Qu signica un error metablico?
Cuando existe un error en el metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce con
la debida ecacia y los compuestos anteriores a la reaccin se acumulan, mientras que los
posteriores no se sintetizan correctamente.
Qu ocurre en la homocistinuria?
La homocistinuria es un error del metabolismo de la homocistena, que puede ser cau-
sado por la deciencia de diferentes enzimas, siendo la ms frecuente la deciencia de
cistationina -sintasa (CBS), llamada tambin homocistinuria clsica. Debido a ello, se
acumulan unos aminocidos, como la homocistena y la metionina, mientras que otros
se hallan decientes, como la cistena. Este ltimo aminocido, a su vez, es precursor de
otras sustancias de gran importancia metablica, como el glutatin, que es un impor-
tante antioxidante y que puede estar deciente en la homocistinuria.
Por qu se produce una homocistinuria clsica?
Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar a los compuestos que
forman nuestro cuerpo est determinada genticamente (codicada). Todos heredamos
de nuestros padres la informacin correcta o alterada que determina que se realice cada
una de las reacciones del metabolismo. La homocistinuria clsica se produce debido a la
metionina
homocistena
Protena
Metabolismo de la Metabolismo de la homocistena homocistena
Metionina
Homocistena Homocistena
SAM
Cistationina
B
12
CBS CBS B
6
MTHFR MTHFR
MS&MSR MS&MSR MetilenTHF
Cisteina Glutation
THF
S-AdoHcy
RCH
3
DNA
MTHF
Taurina
deciencia de actividad CBS causada por mutaciones (cambios estables y hereditarios) en
el gen CBS que codica esta enzima. Esta deciencia es un trastorno gentico de heren-
cia autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen
aunque no sufren los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten
una mutacin al nio, ste sufrir una homocistinuria clsica.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una homocistinuria?
El beb nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto es su madre la que se
encarga de metabolizar las protenas y ella lo hace bien, aunque sea portadora de una
informacin errnea. Cuando el beb comienza a alimentarse, las protenas de la leche
se degradan y liberan todos los aminocidos, entre ellos la metionina, precursora de la
homocistena. La homocistena no se degrada bien, debido al defecto enzimtico de CBS
y comienza a acumularse, transformndose en parte en metionina. La homocistena
es un aminocido txico a medio-largo plazo, con posibles efectos indeseables sobre el
sistema seo (osteopenia), sistema ocular (luxacin del cristalino, miopa), sistema ner-
vioso (retraso mental, trastornos psiquitricos, distona) y sistema vascular (accidentes
vasculares) del nio.
Cmo se diagnostica una homocistinuria clsica?
Se diagnostica en base a la presentacin clnica, por anlisis de aminocidos en sangre
y orina, que mostrarn la elevada concentracin de homocistena y metionina y la baja
concentracin de cistena. El estudio enzimtico y el anlisis mutacional del gen CBS con-
rman la homocistinuria clsica y permiten el consejo gentico.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una homocistinuria?
Hay que instaurar un tratamiento especco. Este se basa simplemente en evitar la acu-
mulacin de homocistena, de diversas formas:
a) Vitamina B
6
, que es el cofactor de la CBS, es decir, una sustancia indispensable para su
buen funcionamiento. Algunos pacientes responden a este tratamiento y no requieren
ningn otro.
b) Aadir vitamina B
12
y folato a la vitamina B
6
para asegurar que la transformacin
de homocistena en metionina (menos txica que la homocistena) sea posible.
c) Aadir betana, para asegurar dicha transformacin por otra va.
d) Eliminar de la dieta la metionina. Esto se lograr restringiendo las protenas na-
turales de la dieta ya que todas ellas la contienen.
Homocistena
Homocistinuria: enfermedad multisitmica
Tratamiento de la Tratamiento de la homocistinuria homocistinuria
Metionina
Homocistena Homocistena
SAM
Cistationina
B
12
CBS CBS
B
6
MTHFR MTHFR
MS&MSR MS&MSR
MetilenTHF
Cisteina Glutation
THF
S-AdoHcy
RCH
3
DNA
MTHF
Taurina
BHMT BHMT
Betana
Folato
No obstante, los aminocidos son indispensables para la formacin de protenas que
constituirn el cuerpo del nio, por lo que se aportan mediante una frmula especial
que contiene todos los dems aminocidos a excepcin de la metionina.
La homocistinuria es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves
consecuencias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento tempranos de la enfermedad
pueden mejorar mucho su pronstico y la calidad de vida de los pacientes.
32
Homocistinuria con aciduria metilmalnica (CBLC)
Qu es una homocistinuria con aciduria metilmalnica?
Es un error congnito del metabolismo de la vitamina B
12
o cobalamina, que causa la
acumulacin en plasma, orina y tejidos de homocistena y cido metilmalnico.
Qu es el metabolismo?
El metabolismo es el conjunto de reacciones qumicas que tienen lugar en nuestro orga-
nismo gracias a las cuales se generan todos los compuestos que van a formar los rganos
y tejidos, y tambin la energa necesaria para que podamos vivir, movernos, crecer, e in-
cluso pensar, es decir, para que funcione todo nuestro cuerpo. Todas estas reacciones se
realizan en cadena, formando vas metablicas, de manera que cada compuesto tiene su
propia va para formarse y para degradarse. Todas estas reacciones se realizan, gracias a la
accin de unas protenas, las enzimas, que las facilitan.
Qu es la vitamina B
12
o cobalamina?
Es una sustancia que no podemos sintetizar y debemos ingerir con la dieta (carnes y pro-
ductos lcteos). Una vez ingerida, se absorbe en el intestino, es transportada a las clulas
de nuestro cuerpo y transformada en dos sustancias, la adenosilcobalamina (AdoCbl)
y la metilcobalamina (MeCbl), que actan facilitando dos reacciones del metabolismo
de las protenas. Cuando est interferida la sntesis de estas dos formas de cobalamina,
dichas reacciones no se producen ecazmente y se acumulan unos productos potencial-
mente txicos, la homocistena y el cido metilmalnico, con consecuencias indeseables
para nuestro organismo.
De dnde proceden la homocistena y el cido metilmalnico?
Ambas sustancias proceden de las protenas de la dieta y de las que forman nuestro
cuerpo. Las protenas estn formadas por una cadena muy larga de aminocidos que se
liberan al degradarse stas. Los aminocidos libres pueden utilizarse para formar otros
aminocidos, otras protenas nuevas de nuestro organismo o bien para generar energa.
La homocistena procede de otro aminocido, la metionina, que se halla en todas las
protenas.
El cido metilmalnico procede tambin del metabolismo de varios aminocidos
(treonina, isoleucina, valina, metionina), del colesterol y otros compuestos.
Cbl (Dieta)
IF-
Cbl F
TCII-Cbl
Homocistena
Met
MeCbl
Metionina & Metioninasintasa
sintasa reductasa
MeTHF
THF
Cbl 3+
Cbl 2+
Cbl 1+
Ac. metilmalnico - Succinil CoA
AdoCbl
Mutasa
r r
r
r
r
Cbl C
Cbl G Cbl E
Cbl A
Cbl B
FI+Cbl
TC
II- C
bl
r
r FI I-G
metionina
homocistena
Protena
Aciduria metilmalnica
Isoleucina
Valina
Treonina
Metionina
Colesterol
Ac. Grasos
de cadena
impar
Ac. metilmalnico Energa
amonio lactato
vit. B
12
Por qu se produce una homocistinuria con aciduria metilmalnica?
forman nuestro cuerpo est determinada genticamente (codicada). Todos heredamos de
nuestros padres la informacin correcta o alterada que determina que se realice cada una
de las reacciones del metabolismo. El defecto de sntesis de Me-Cbl y Ado-Cbl se produce
debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen MMACHC que codica la
protena responsable de este defecto. Esta deciencia es un trastorno gentico de heren-
cia autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen
aunque no sufren los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten una
mutacin al nio, ste sufrir una aciduria metilmalnica con homocistinuria.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una homocistinuria con
aciduria metilmalnica?
informacin errnea. Cuando el beb comienza a alimentarse, las protenas de la leche se
degradan y liberan todos los aminocidos entre ellos los precursores de la homocistena
y del cido metilmalnico. Como falla el metabolismo de la vitamina B
12
y no se forman
las cobalaminas (Me-Cbl y Ado-Cbl) que colaboran en metabolizarlos, ambas sustancias
comienzan a acumularse. El cido metilmalnico es txico, causando un rechazo del ali-
mento, vmitos, letargia e incluso coma. Se acumulan tambin secundariamente el amo-
nio y el lactato, tambin txicos.
La homocistena, en cambio, es un aminocido txico a ms largo plazo, con posibles
efectos indeseables especialmente sobre el sistema vascular del nio.
Cmo se diagnostica una aciduria metilmalnica con homocistinuria?
Mediante el anlisis de aminocidos en sangre y orina, en donde se detectar un aumento
de la homocistena, y de cidos orgnicos en orina, donde se observar una excrecin
elevada de cido metilmalnico. El estudio mutacional del gen MMACHC conrmar la
enfermedad.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una homocistinuria con
aciduria metilmalnica?
Hay que instaurar un tratamiento especco. Este se basa en evitar la acumulacin de
cido metilmalnico y homocistena, de diversas formas:
a) Vitamina B
12
, en forma de hidroxicobalamina, que podr transformarse en los co-
factores de las dos reacciones que fallan en esta enfermedad.
b) Carnitina, que ayudar a eliminar los derivados txicos.
c) Folato, para asegurar que la transformacin de homocistena en metionina sea posi-
ble.
d) Betana, para lograr dicha transformacin por otra va alternativa.
e) Eliminar de la dieta los aminocidos precursores (treonina, valina, isoleucina y
metionina). Esto se lograr restringiendo las protenas naturales de la dieta ya que
todas ellas los contienen.
constituirn el cuerpo del nio, por lo que se aportan mediante una frmula especial que
contiene todos los dems aminocidos.
La homocistinuria con aciduria metilmalnica es una enfermedad hereditaria que,
no tratada, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnstico y trata-
miento tempranos de la enfermedad pueden mejorar mucho su pronstico y la calidad de
vida de los pacientes.
35
Deciencia de metilen-tetrahidrofolato reductasa
(MTHFR)
Qu es la metilen-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR)?
Es una enzima muy importante del metabolismo del folato, que cataliza el paso de me-
tilentetrahidrofolato a metiltetrahidrofolato (MTHF). Cuando su actividad est alterada,
repercute tanto en el metabolismo de la homocistena como en el metabolismo de los
neurotransmisores y otras muchas reacciones metablicas.
De dnde procede la homocistena?
La homocistena es un aminocido azufrado (que contiene azufre), no proteingeno, es
decir, que no forma parte de las protenas. Procede de la metionina, que es otro aminoci-
do que forma parte de las protenas.
Las protenas estn formadas por una cadena muy larga de aminocidos que se liberan
nuevas de nuestro organismo o bien para generar energa. Cada aminocido se degrada,
a su vez, mediante una serie de reacciones en cadena, formando vas metablicas, de
manera que cada aminocido tiene su propia ruta para formarse y para degradarse. Todas
estas reacciones se realizan, gracias a la accin de unas protenas, las enzimas, que las
facilitan. La MTHFR es, pues, una enzima del metabolismo del folato.
De dnde procede el folato?
El folato forma parte del grupo de las vitaminas B y se encuentra en los alimentos que
constituyen nuestra dieta.
Podemos encontrar folato en los cereales, los vegetales de hoja verde (espinacas, brcoli,
lechuga), los esprragos, frutas (pltano, meln, limn, naranja), legumbres A partir del
folato que ingerimos se producen muchas formas de folato, que participan en multitud de
pasos metablicos en el organismo humano.
Metabolismo del folato y homocistena
Metionina
Homocistena
SAM
B
12
MTHFR
MS&MSR MetilenTHF
THF
S-AdoHcy
RCH
3
DNA
MTHF
metionina
homocistena
Protena
FOLATO FOLATO
Por qu decimos que la deciencia de MTHFR es un error congnito de me-
tabolismo?
Decimos que este error es congnito, porque nacemos con l, ya que es hereditario. Cada
una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar a los compuestos que forman
nuestro cuerpo est determinada genticamente (codicada). Todos heredamos de nues-
tros padres la informacin correcta o alterada que determina que se realice cada una de
las reacciones del metabolismo. Si heredamos una informacin errnea o parcialmente
alterada, aquella reaccin concreta funcionar mal y se puede llegar a producir un error
congnito del metabolismo.
Por qu se produce una deciencia de MTHFR?
La deciencia de MTHFR se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios)
en el gen MTHFR que codica esta protena enzimtica. Como consecuencia de las muta-
ciones se altera la estructura de la protena y, con ello, su funcin. El defecto de actividad
de esta enzima causa un acmulo de homocistena en plasma (hiperhomocisteinemia),
orina (homocistinuria) y tejidos.
La hiperhomocisteinemia es txica, pudiendo ocasionar complicaciones cardiovasculares
(infartos, tromboembolismos), entre otras.
Por otro lado, el defecto del producto de la reaccin, el MTHF, da lugar a alteraciones en el
metabolismo de los neurotransmisores. Los neurotransmisores son mensajeros qumi-
cos que liberan las neuronas y que son necesarios para comunicarse entre ellas.
Cmo se diagnostica la deciencia de MTHFR?
Una vez que se observan valores de homocistena elevados en el plasma, hay que hacer el
diagnstico diferencial con otros tipos de homocistinuria ms frecuentes.
Para diagnosticar una deciencia de MTHFR hay que realizar el estudio de la actividad de
esta enzima en cultivos celulares obtenidos mediante una biopsia de piel, conrmando el
diagnstico mediante el estudio de mutaciones del gen MTHFR.
Cmo se presenta clnicamente la deciencia de MTHFR?
Hay una gran variabilidad en la clnica que presentan estos pacientes, as como en la edad
de inicio de los sntomas. En los casos ms graves la actividad de la MTHFR puede estar
reducida hasta el 20% de la actividad normal o incluso ser indetectable.
Los sntomas ms frecuentes son retraso psicomotor, alteraciones del comportamiento
incluso problemas psiquitricos. Tambin presentan problemas motores del tipo de al-
teracin en la marcha, debilidad e hipotona. Es frecuente que estos pacientes presenten
adems epilepsia.
Neurotransmisores
Debido al acmulo de homocistena, estos pacientes pueden presentar problemas vascu-
lares del tipo de tromboembolismo e infarto.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de la deciencia de MTHFR?
Hay que instaurar un tratamiento especco. Este se basa en:
1) la suplementacin con folato, incluyendo cido flico y/o folnico y
2) betana, necesaria para inducir la actividad de la enzima betana: homocistena me-
tiltransferasa (BHMT), que es una forma alternativa de convertir homocistena en me-
tionina. Disminuyendo la concentracin de homocistena el riesgo cardiovascular es
menor.
Se aplicarn tratamientos para el control de las crisis epilpticas as como sioterapia y
terapias ocupacionales, que pueden ser de gran ayuda.
La deciencia de MTHFR es una enfermedad hereditaria, que, no tratada, puede im-
plicar graves consecuencias. No obstante, el diagnstico precoz y el tratamiento adecuado
mejoran mucho el pronstico y la calidad de vida de los pacientes.
Tratamiento de la deficiencia de MTHFR
Metionina
Homocistena
SAM
MTHFR
BHMT MetilenTHF
THF
S-AdoHcy
RCH
3
DNA
MTHF
MS&MSR
Betana
Folato
38
Tirosinemia
Qu es una Tirosinemia tipo 1?
La tirosinemia tipo 1 es un error congnito del metabolismo de la tirosina, que causa la
acumulacin en plasma, orina y tejidos de este aminocido y tambin de unos productos
potencialmente txicos, especialmente la succinilacetona.
Qu es la tirosina?
La tirosina es un aminocido que forma parte de las protenas (largas cadenas de ami-
nocidos). Se sintetiza a partir de la fenilalanina y tambin se forma directamente por
degradacin de las protenas de la dieta. En condiciones normales la tirosina se metaboliza
mediante una serie de reacciones enzimticas transformndose nalmente en energa en
el ciclo de Krebs.
Qu ocurre en la tirosinemia?
La tirosinemia tipo 1 est causada por la deciencia de una enzima, la fumaril acetoace-
tato hidrolasa (FAH). Debido a ello, se acumulan unos aminocidos, como la tirosina y
la metionina, y unas sustancias txicas, como la succinilacetona y el succinilacetoace-
tato, que a su vez inhiben el metabolismo de las porrinas.
Por qu se produce una deciencia de FAH?
La deciencia de FAH se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en
el gen que codica esta protena enzimtica, el gen FAH. La tirosinemia se transmite de
forma autosmica recesiva.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una tirosinemia?
informacin errnea. Cuando el nio comienza a alimentarse, las protenas de la leche se
degradan y liberan todos los aminocidos. La tirosina no se degrada bien, debido al defecto
enzimtico y las sustancias txicas que hemos citado comienzan a acumularse. El hga-
do y el rin del nio se intoxican poco a poco con estos productos txicos, y llega
un momento en que el nio comienza a manifestar la enfermedad.
Cmo se maniesta la tirosinemia tipo 1?
Puede presentarse de forma muy temprana y aguda, con un rpido deterioro de las
funciones hepticas y renales, o bien de forma crnica, con disfuncin renal que puede
fenilalanina tirosina
p-OH-fenilpiruvato
homogentisato
maleilacetoacetato
fumarilacetoacetato
succinilacetoacetato
succinilacetona
d-aminolevulinato porfobilingeno
C.Krebs
metionina
SAM
FAH
Tirosina
Succinilacetona y otros compuestos txicos
Raquitismo
FAH
Formas crnicas
causar un raquitismo y tambin cirrosis. Las formas crnicas pueden presentar tambin
afectacin del sistema nervioso perifrico.
Cmo se diagnostica una tirosinemia tipo 1?
Se diagnostica en base a la sospecha clnica, por anlisis de aminocidos en plasma y orina
y cidos orgnicos en orina. En el perl de aminocidos en plasma destacan las elevacio-
nes de tirosina y metionina y en orina la elevada excrecin del cido -amino-levulnico.
En el perl de cidos orgnicos destaca la succinilacetona, que es el compuesto clave para
el diagnstico de esta enfermedad. Otros parmetros bioqumicos menos especcos alte-
rados son la -fetoprotena, las aminotransferasas y los factores de la coagulacin. Estos
hallazgos deben conrmarse mediante la demostracin del defecto de actividad enzimti-
ca de FAH y/o de mutaciones en el gen FAH que codica esta enzima.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una tirosinemia?
Hay que diagnosticar lo ms rpidamente posible e instaurar un tratamiento especco.
Este se basa simplemente en evitar la acumulacin de los productos txicos, de di-
versas formas.
a) Por una parte se eliminan de la dieta los precursores, evitando as su futura
acumulacin. Esto se lograr, en primer lugar, restringiendo las protenas naturales
de la dieta ya que todas ellas contienen los aminocidos precursores.
constituirn el cuerpo del recin nacido, por lo que se aportan mediante una frmula
especial que no contiene tirosina ni fenilalanina.
b) Adems, se puede evitar la formacin de productos txicos mediante un frma-
co, el NTBC, que inhibe la ruta metablica en un paso previo a la formacin de los
mismos. Esto preservar el hgado y rin del nio de la accin txica de estos
compuestos, permitiendo su funcin correcta.
La tirosinemia tipo 1 es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar
graves consecuencias. Sin embargo, si se diagnostica y se trata rpida y adecuadamente
lograremos que nuestros nios puedan disfrutar de una buena calidad de vida.
fenilalanina tirosina
p-OH-fenilpiruvato
homogentisato
maleilacetoacetato
fumarilacetoacetato
succinilacetoacetato
succinilacetona
d-aminolevulinato porfobilingeno
C.Krebs
metionina
SAM
FAH
NTBC
Dieta hipoproteica+
Frmula especial sin
Fenilalanina y tirosina
40
Enfermedad de la orina con olor a Jarabe de Arce (MSUD)
Qu es la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce o leucinosis?
Es un error congnito del metabolismo de los aminocidos ramicados, leucina, iso-
leucina y valina, que causa la acumulacin en plasma, orina y tejidos de unos productos
neurotxicos, los aminocidos y cetocidos ramicados.
Qu son los aminocidos ramicados?
Son compuestos con cadenas laterales (ramicados) que forman parte de las protenas
(largas cadenas de aminocidos, entre ellos: leucina, isoleucina y valina). Los aminocidos
libres pueden utilizarse para formar otras protenas nuevas de nuestro organismo o bien
para generar energa. Cada aminocido se degrada mediante una serie de reacciones en
cadena, formando vas metablicas, de manera que cada aminocido tiene su propia ruta
para formarse y para degradarse. Todas estas reacciones se realizan, gracias a la accin de
unas protenas, las enzimas, que las facilitan.
Qu ocurre en la enfermedad de la orina con olor a jarabe de arce?
la debida ecacia y los compuestos anteriores a la reaccin se acumulan, mientras que
los posteriores no se sintetizan correctamente. La enfermedad de orina con olor a jarabe
de arce es un defecto del metabolismo de los aminocidos ramicados, que causa
la acumulacin de stos (leucina, isoleucina y valina) y tambin la de los cetocidos
ramicados, que huelen a jarabe de arce (dando nombre a la enfermedad). Estos
tres aminocidos se degradan por rutas diferentes, pero comparten una misma reaccin
catalizada por un complejo enzimtico, la deshidrogenasa de los cetocidos ramica-
dos (DCR), que es la que se halla deciente, causando esta enfermedad. La leucina y su
cetocido son los compuestos que se acumulan ms en esta enfermedad y tambin los
ms txicos. Por ello esta enfermedad se denomina tambin leucinosis.
Por qu se produce una leucinosis?
uno de estos procesos. La deciencia de actividad DCR se produce debido a mutaciones
(cambios estables y hereditarios) en los genes que codican las protenas que forman este
complejo enzimtico. Esta deciencia es un trastorno gentico de herencia autosmica
recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en uno de estos genes aunque
no sufren los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten una muta-
cin al nio, ste sufrir una leucinosis.
Leucinosis
leucina isoleucina valina
-cetoisocaproico -cetometilvalrico -cetoisovalrico
acetil-CoA propionil propionil- -CoA CoA
ciclo de Krebs
DCR DCR
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una leucinosis?
se degradan y liberan todos los aminocidos. No obstante, los aminocidos y cetocidos
ramicados no se degradan bien, debido al defecto enzimtico y comienzan a acumu-
larse. El nio se intoxica con estos productos neurotxicos, presenta un rechazo del
alimento, vmitos, letargia e incluso coma.
Existen diferentes formas clnicas de leucinosis?
Se han descrito 4 formas clnicas, aunque la ms frecuente es la clsica, de presentacin
neonatal grave. La forma intermedia cursa con menor gravedad y la forma intermiten-
te se presenta con episodios de descompensacin metablica y perodos de normalidad
entre ellos. Se ha descrito una forma sensible a la tiamina, poco frecuente, similar a la
intermedia y tratable con esta vitamina.
Cmo se diagnostica una leucinosis?
Se diagnostica mediante el estudio de aminocidos y cidos orgnicos, que demuestran
la acumulacin de los aminocidos y cetocidos ramicados. Los estudios enzimtico y
gentico permiten el consejo gentico y el diagnstico prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una leucinosis?
Hay que actuar lo ms rpidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se basa en
evitar la intoxicacin por los productos txicos acumulados, eliminndolos de la
dieta y evitando as su futura acumulacin. Esto se lograr, en primer lugar, restrin-
giendo las protenas naturales de la dieta ya que todas ellas contienen los aminocidos
precursores.
permitirn crecer al recin nacido, por lo que se aportan mediante una frmula especial
que no contiene leucina, isoleucina ni valina. Es importante evitar un defecto de isoleu-
cina y valina que impedira la sntesis proteica y favorecera la degradacin de las pro-
tenas corporales y, con ello, la acumulacin de compuestos txicos. El aporte energtico
debe ser tambin importante con el mismo objeto.
La leucinosis es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves con-
secuencias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento precoces mejoran mucho el prons-
tico y la calidad de vida de los nios afectos.
Tratamiento de la leucinosis
leucina isoleucina valina
-cetoisocaproico -cetometilvalrico -cetoisovalrico
acetil-CoA propionil propionil- -CoA CoA
ciclo de Krebs
DCR DCR
Dieta baja en protenas naturales
Frmula Leu, Ile,Val
+ Ile, Val, Duocal
42
Ciclo de la urea
Qu es un defecto del ciclo de la urea?
Un defecto del ciclo de la urea es un error congnito del metabolismo de los amino-
cidos.
Qu es el ciclo de la urea?
Las protenas estn formadas por una cadena muy larga de aminocidos que, al degradar-
se, liberan amonio, un compuesto muy txico para el cerebro. Nuestro organismo lo
elimina convirtindolo en urea, mediante una serie de reacciones enzimticas cclicas, el
ciclo de la urea, que convierten el amonio txico en urea, que no es txica y se elimina
fcilmente por la orina. Adems, este ciclo sirve para sintetizar un aminocido que forma
parte de todas las protenas, la arginina.
Cundo se produce un defecto del ciclo de la urea?
posteriores no se sintetizan correctamente. En nuestro caso, cualquiera de las reacciones
del ciclo de la urea puede fallar, causando una acumulacin de amonio en sangre y en
el cerebro, que se conoce como hiperamonemia. Adems del amonio se acumulan otros
compuestos anteriores al defecto que pueden tambin ser txicos y no se sintetizan los
posteriores: la arginina, que se convierte as en un aminocido esencial para la sntesis
de protenas.
Por qu se produce un defecto del ciclo de la urea?
una de las reacciones del metabolismo. Los defectos del ciclo de la urea se producen debi-
do a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes que codican las enzimas
implicadas en este ciclo. A excepcin de uno de estos defectos, la deciencia de ornitina
transcarbamilasa (OTC), que se hereda de forma ligada al cromosoma X (herencia ma-
terna), los otros son trastornos genticos de herencia autosmica recesiva, es decir, los
padres son portadores de mutaciones en estos genes aunque no sufren los efectos de la
deciencia enzimtica.
AMINOCIDOS
AMONIO
CARBAMIL-FOSFATO
CITRULINA
ARGININA
UREA
ORNITINA
MITOCONDRIA
CITOPLASMA
CPS
OTC
AS
AL
CICLO DE LA UREA CICLO DE LA UREA
ARGINASA
ASA
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con un defecto del ciclo de la
urea?
encarga de metabolizar las protenas y elimina el amonio bien, aunque sea portadora
de una informacin errnea. Cuando el beb comienza a alimentarse, las protenas de la
leche se degradarn y liberarn todos los aminocidos, que a su vez liberarn amonio. El
amonio tiene bloqueada su va de transformacin en urea, o sea el ciclo de la urea,
y comenzar a acumularse. La arginina no se formar en cantidad suciente para poder
utilizarse en la sntesis de protenas que necesita el cuerpo del beb para crecer. El nio se
intoxica con el amonio, presenta un rechazo del alimento, vmitos, hipotona, letargia
e incluso coma.
Existen, no obstante, formas de presentacin tarda, que pueden manifestarse en la
infancia, adolescencia o edad adulta. Pueden presentarse como intoxicaciones agudas
graves semejantes a las del perodo neonatal o como formas crnicas, con sntomas
neurolgicos (retraso mental, ataxia, irritabilidad, agresividad, confusin, alucinaciones),
digestivos (anorexia, intolerancia a protenas) y hepticos.
Cmo se diagnostica un defecto del ciclo de la urea?
En base a la sospecha clnica, la determinacin de amonio, aminocidos y cido ortico
permiten el diagnstico. La conrmacin se realiza mediante el estudio enzimtico y ge-
ntico, que permiten el consejo gentico y el diagnstico prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de un defecto del ciclo de
la urea?
evitar la intoxicacin por hiperamonemia, eliminando el amonio acumulado y evitar su
futura acumulacin, restringiendo las protenas naturales de la dieta.
requiere el nio para crecer, por lo que se tienen que aportar mediante una frmula
especial que contiene slo aminocidos esenciales (que nuestro cuerpo no sabe formar)
o mediante protenas de alto valor biolgico (leche o derivados lcteos, carne, pescado o
huevo) en una cantidad muy controlada. Se aade tambin arginina al tratamiento, ya
que se ha convertido en un aminocido esencial en estos nios.
Para evitar la acumulacin crnica de amonio se pueden usar compuestos quelantes como
el benzoato y el fenilbutirato.
Los defectos del ciclo de la urea son enfermedades hereditarias que, no tratadas, pueden
conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento precoces pue-
den mejorar el pronstico y la calidad de vida de los pacientes.
Base del tratamiento de los CU
suplementar suplementar
esenciales + esenciales +
Arginina Arginina
para la sntesis
correcta de
PROTE PROTE NAS NAS
vitaminas
minerales
substancias
antioxidantes
Frmula especial CU
44
Deciencia de serina
Qu es una deciencia de serina?
La deciencia de serina comprende un grupo de errores congnitos del metabolismo
que afectan a la sntesis de este aminocido, causando un defecto del mismo que
afecta especialmente al sistema nervioso.
Qu es la serina?
La serina es un aminocido que forma parte de las protenas (cadenas de aminocidos),
pero no es esencial en la dieta humana, ya que podemos sintetizarlo a partir de otros
compuestos.
Cmo se sintetiza la serina?
La serina se sintetiza a partir del 3-fosfopiruvato mediante tres reacciones enzimticas. La
serina puede convertirse en el aminocido glicina, mediante una importante reaccin re-
versible en la que interviene el metabolismo de los folatos. La serina es precursora de otros
aminocidos (cistationina, cistina) y otros compuestos importantes (glutation, purinas y
pirimidinas). Es indispensable en la formacin de fosfolpidos y fosfoglicridos, compues-
tos de gran importancia metablica, especialmente para el cerebro.
La L-serina, forma comn de este aminocido, puede transformarse en D-serina, que, al
igual que la glicina, es un neuromodulador del receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA),
receptor del neurotransmisor glutamato, que est implicado en el desarrollo del sistema
nervioso, plasticidad cerebral y neurodegeneracin. La D-serina est presente especial-
mente en el perodo perinatal en el cerebro.
Cuando existe una alteracin (error) en el metabolismo (conjunto de reacciones enzimti-
cas que permiten la vida), algn proceso metablico no se produce con la debida ecacia y
esto puede causar la deciencia de algn compuesto que no se ha formado conveniente-
mente y que es esencial para nuestro organismo, como la serina. Estas alteraciones tienen
consecuencias patolgicas.
Qu ocurre en la deciencia de serina?
La deciencia de serina puede producirse por defecto de una de las tres enzimas que inter-
vienen en su sntesis, especialmente de la 3-fosfoglicerato deshidrogenasa (PHGDH),
que es el defecto ms grave y el que se describe en ms pacientes.
3-P-glicerato glucosa piruvato
3-P-hidroxipiruvato
3-P-serina
L-serina
glicina
fosfolpidos
fosfoglicridos
D-serina
Piruvato +
amonio
THF
5,10-MTHFolato
Metabolismo de la serina
Receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)
PCP
Mg
2+
Poliamina
Glutamato
Canal
calcio
Zn
2+
+ +
- -
Glicina
D D- -serina serina
Defecto de sntesis de serina
3-P-glicerat P-OH-piruvat P-serina Serina
3-fosfoglicerato
deshidrogenasa
Fosfohidroxipiruvato
aminotransferasa
Fosfoserina
fosfatasa
Por qu se produce una deciencia de PHGDH?
uno de estos procesos del metabolismo. La deciencia de actividad PHGDH se produce
debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen PHGDH que codica esta
enzima. Esta deciencia es un trastorno gentico de herencia autosmica recesiva, es
decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos
de la deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten la mutacin al nio, ste sufrir
un defecto de actividad enzimtica hereditario.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una deciencia de serina?
El hecho de que tanto la L-serina, como la D-serina, la glicina y el metabolismo del fo-
lato sean muy importantes en el desarrollo y buen funcionamiento del sistema nervioso
central hace que los nios con una deciencia de serina puedan manifestar sntomas
neurolgicos ya antes del nacimiento, tales como la microcefalia congnita. El retraso en
el desarrollo psicomotor se puede manifestar ya en los primeros meses de vida, seguido
de crisis convulsivas refractarias, cataratas, tetraparesia espstica y nistagmus en algunos
pacientes.
Cmo se diagnostica la deciencia de serina?
El diagnstico se basa en el anlisis de aminocidos en plasma y lquido cefalorraqudeo
del paciente para detectar una deciencia de serina, y en algunos casos de glicina. El
estudio enzimtico permite el diagnstico diferencial entre los tres defectos de sntesis.
El estudio gentico conrma el defecto y permite el consejo gentico y el diagnstico
prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una deciencia de se-
rina?
Hay que tratar al paciente lo ms precozmente posible, incluso prenatalmente en las
familias con un caso afecto previo. El tratamiento de los defectos de sntesis de serina se
basa en la administracin de L-serina, que corrige el defecto no solo de este aminocido,
sino tambin de glicina y folato. En pacientes que mostraban baja concentracin plasmti-
ca de glicina, se ha optado por la suplementacin con ambos aminocidos, serina y glicina.
La suplementacin con serina es muy efectiva en el tratamiento de las crisis epilpticas.
La deciencia de serina es una enfermedad que, no tratada, pueden conllevar graves con-
secuencias. Sin embargo, si se diagnostica y trata lo antes posible estas consecuencias se
pueden evitar o minimizar, mejorando as la calidad de vida de estos pacientes.
46
Hiperglicinemia no cetsica (NKH)
Qu es una hiperglicinemia no cetsica?
La hiperglicinemia no cetsica es un error congnito del metabolismo de la glicina que
causa una acumulacin de este aminocido en sangre, orina y cerebro. Se conoce tambin
como encefalopata hiperglicinmica, debido al grave trastorno que causa la acumula-
cin de glicina en el cerebro (encfalo).
Qu es la glicina?
La glicina es el aminocido ms sencillo y abundante que forma parte de las protenas
(cadenas de aminocidos). No es esencial en la dieta humana, ya que podemos formarla a
partir de otros compuestos, especialmente de otro aminocido, la serina.
Cmo se metaboliza la glicina?
La glicina se forma a partir de la serina mediante una importante reaccin reversible.
La glicina se degrada mediante un complejo enzimtico mitocondrial localiza-
do en cerebro, rin, hgado y placenta, que est formado por 4 protenas (P, H,
T y L): el sistema de degradacin de la glicina (GCS). En estas reacciones se pro-
ducen grupos metilo (C1) que se pueden ceder a otros compuestos, por lo que esta
reaccin tiene mucha importancia metablica.
Qu funciones tiene la glicina?
Adems de ser precursora de mltiples compuestos, la glicina es un neurotransmisor
cerebral.
Qu es un neurotransmisor?
Los neurotransmisores son mensajeros qumicos que liberan las neuronas para comunicarse
entre ellas. Algunos neurotransmisores provocan el inicio de la actividad de las neuronas que
los reciben (neurotransmisores excitatorios), mientras que otros inhiben esa actividad
(neurotransmisores inhibitorios).
La glicina tiene una doble funcin: por una parte es un neurotransmisor inhibi-
dor, actuando sobre unos receptores especcos del tronco cerebral y la mdula. Por
otra parte es un neurotransmisor excitotxico, que acta modulando el receptor de
N-metil-D-aspartato (NMDA) en la corteza cerebral. Este receptor de NMDA interviene
activamente en el desarrollo del sistema nervioso, plasticidad cerebral y tambin en pro-
cesos degenerativos.
Metabolismo Metabolismo de la serina de la serina- -glicina glicina
SERINA SERINA GLICINA GLICINA
Fosfolpidos Esfingomielinas
Cistationina
Cistena
Glutation
Cerebrsidos
Porfirinas
Hemoglobina
Piruvato
C.Krebs
Arginina
Creatina
Protenas
Protenas
Purinas y
Pirimidinas
c. nucleicos
CO
2
+
NH
3
+
C
1
GCS GCS
Receptor Receptor N N- -metil metil- -D D- -aspartato (NMDA) aspartato (NMDA)
PCP
Mg
2+
Poliamina
Glutamato
Canal
calcio
Zn
2+
Glicina
+ +
- -
Neurotransmisor cerebral
cas que permiten la vida), algn proceso metablico no se produce con la debida ecacia
y esto puede causar la acumulacin de algn compuesto que es txico para nuestro or-
ganismo, como la glicina, que es neurotxica. Estas alteraciones tienen consecuencias
patolgicas.
Qu ocurre en la hiperglicinemia no cetsica?
La hiperglicinemia no cetsica puede producirse por defecto de una de las cuatro enzimas
que intervienen en su degradacin formando el complejo GCS.
Por qu se produce una deciencia de actividad GCS?
nuestros padres la informacin correcta o alterada que determina que se realice cada uno
de estos procesos del metabolismo.
La deciencia de GCS se produce debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios)
en uno de los 4 genes que codican las enzimas que forman el complejo. Se hereda de
forma autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en uno de
estos genes, aunque no sufren los efectos de la deciencia. Si ambos padres transmiten
una mutacin al hijo, ste sufrir una hiperglicinemia no cetsica.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una hiperglicinemia no
cetsica?
Las primeras manifestaciones pueden ocurrir al nacimiento o en las primeras semanas de
vida, aunque el dao neurolgico puede haberse iniciado ya intratero. Las consecuencias
del efecto inhibidor de la glicina son hipotona, crisis de apnea, episodios de hipo, aumento
de los reejos osteotendinosos. Como consecuencia de su papel excitotxico aparecen
convulsiones, retraso mental y alteraciones del desarrollo cerebral. En general el curso de
la enfermedad es rpido, aunque existen excepciones.
Cules son las posibilidades teraputicas en la hiperglicinemia no cetsica?
Hay que diagnosticar y tratar al paciente lo ms precozmente posible. El diagnstico se
basa en el anlisis de aminocidos en plasma y lquido cefalorraqudeo del paciente para
cuanticar el aumento de glicina y valorar la relacin entre las concentraciones de este
aminocido en el lquido cefalorraqudeo y plasma.
El tratamiento de la hiperglicinemia no cetsica se basa:
a) en la restriccin proteica,
b) eliminacin de glicina mediante el uso de benzoato sdico oral,
c) vitaminas (cido flico y piridoxina para estimular al complejo GPS) y
d) dextrometorfan, para limitar la excitotoxicidad.
La hiperglicinemia no cetsica es una enfermedad que conlleva graves consecuencias.
El diagnstico precoz y tratamiento sintomtico pueden mejorar el confort de estos pa-
cientes.
49
Cistinosis
Qu es una cistinosis?
La cistinosis es un error congnito del metabolismo de la cistina, debido a un defecto
de transporte de este aminocido que causa su acumulacin en forma de cristales dentro
del lisosoma celular.
Qu es la cistina?
La cistina es un compuesto azufrado, que resulta de la unin de dos cistenas. La cistena
es un aminocido proteingeno, es decir, que forma parte de las protenas. Cuando stas
se degradan por accin de las proteasas dentro de un orgnulo celular, el lisosoma, la
cistena se libera y se forma cistina, que debe salir del lisosoma mediante un transportador
especco, la cistinosina (CTNS).
Cuando existe un error en el metabolismo, algn proceso del mismo no se produce con la
debida ecacia y pueden acumularse compuestos, que causarn diversas lesiones depen-
diendo de sus caractersticas (insolubilidad, formacin de cristales).
Qu ocurre en la cistinosis?
La cistinosis es un error del metabolismo de la cistina, causado por la deciencia de cisti-
nosina, el transportador de cistina a travs de la membrana del lisosoma celular. Cuando
este transportador no funciona correctamente, la cistina se acumula y como es muy inso-
luble tiende a formar cristales, que destruyen la clula.
Por qu se produce una cistinosis?
uno de estos procesos del metabolismo. La cistinosis se produce debido a mutaciones
(cambios estables y hereditarios) en el gen CTNS que codica este transportador. Esta
deciencia es de herencia autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de
mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la deciencia del transportador.
Si ambos padres transmiten la mutacin a nio, ste sufrir una cistinosis.
+ +
= =
Cistena Cistena Cistena Cistena Cistina Cistina
Cristales Cristales
de cistina de cistina
Cistinosis Cistinosis
cys-cys cys-cys
cys-cys
Cistinosis
Defecto del transportador
de cistina: cistinosina
lisosoma
cys
cys
Sntesis
proteica
metabolismo:
glutation, taurina
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una cistinosis?
El beb nace sin problemas, pero al comenzar a alimentarse, las protenas de la leche se
degradan en el lisosoma y liberan todos los aminocidos, entre ellos la cistena que se
transforma en cistina. Los aminocidos salen del lisosoma con sus transportadores espe-
ccos y se dirigen a la sntesis de nuevas protenas, otros compuestos importantes o se
degradan. La cistina no puede ser transportada debido a la deciencia de cistinosina y
comienza a acumularse dentro del lisosoma celular, formando cristales que impiden el
buen funcionamiento de la clula.
Qu consecuencias tiene la cistinosis?
La cistinosis es una enfermedad multisistmica, es decir, que afecta diversos rganos, en
especial el rin, los ojos, el msculo, el pncreas y el cerebro. La acumulacin de cristales
de cistina en el rin causa una tubulopata (lesin de los tbulos renales) con fallo de
medro y raquitismo. Adems, los cristales de cistina se acumulan en la crnea causando
sensibilidad a la luz. Puede presentarse en la edad infantil o juvenil con grave afectacin
renal (cistinosis nefroptica), pero tambin hay formas benignas del adulto, en las que
el rin no est afectado.
Cmo se diagnostica la cistinosis?
Por medio del anlisis bioqumico de la acumulacin de cistina dentro de los leucocitos.
El estudio mutacional del gen CTNS conrma el diagnstico y permite el consejo gentico
y el diagnstico prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una cistinosis?
Hay que instaurar un tratamiento especco. ste se basa simplemente en evitar la acu-
mulacin de cistina administrando otro compuesto sulfurado, la cisteamina.
La cisteamina se une a la cistena por un puente disulfuro y la va desplazando del lisoso-
ma mediante los transportadores de cistena y de lisina, respectivamente, evitando as la
acumulacin de cistina en los principales rganos afectados, principalmente el rin. Las
gotas de cisteamina aplicadas a los ojos evitan la formacin de cristales corneales.
La cistinosis es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves conse-
cuencias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento precoz de la cistinosis con cisteamina
mejora el pronstico y la calidad de vida de los nios afectos.
cys-cys
CTNS CTNS
cys-cys
cys-MEA +
cys
Cistinosis
Defecto del transportador
de cistina
Cisteamina
(MEA)
cistena
cistena-cisteamina
Tratamiento
51
Lisinuria con intolerancia a protenas (LIP)
Qu es la lisinuria con intolerancia a protenas (LIP)?
La LIP es un error congnito del transporte de aminocidos dibsicos (AA
+
) debido a
un defecto del transportador intestinal y renal de los mismos. Causa una absorcin intes-
tinal deciente y un aumento de la eliminacin renal de dichos aminocidos.
Qu son los aminocidos dibsicos (AA
+
)?
Los AA
+
(lisina, ornitina y arginina) son los que tienen en su estructura dos grupos
amino y un grupo cido.
La lisina es un aminocido esencial, que no se sintetiza en el organismo y proviene de las
protenas de la dieta. La ornitina y arginina son aminocidos intermediarios del ciclo de
la urea. La lisina y arginina son proteingenos (forman parte de todas las protenas). Los
tres comparten un mismo sistema de transporte a travs de la membrana plasmtica de la
pared del intestino delgado y de las clulas epiteliales del rin.
Qu ocurre en la LIP?
El transportador de AA
+
est formado por dos protenas diferentes, una de las cuales
(y
+
LAT1) puede inactivarse total o parcialmente si se producen mutaciones (cambios es-
tables y hereditarios) en el gen que la codica (SLC7A7). Esto causa un error de trans-
porte que da lugar a una baja absorcin intestinal de AA
+
y una elevada excrecin renal
de estos aminocidos.
Por qu decimos que este error es congnito?
uno de los procesos del metabolismo que intervienen en la formacin y funcionamiento
correctos de nuestro organismo est determinado genticamente (codicado). Todos he-
redamos de nuestros padres la informacin correcta o alterada que determina que se rea-
lice cada uno de estos procesos del metabolismo, en este caso, el transporte de amino-
cidos dibsicos. Si heredamos una informacin errnea o parcialmente alterada, aquel
proceso funcionar mal y se puede llegar a producir un error metablico hereditario.
Qu consecuencias tiene el defecto del transportador de AA
+
?
La malabsorcin de lisina y su prdida en cantidades masivas por el rin (lisinuria) causa
un defecto de este aminocido esencial para la sntesis proteica y para el metabolismo
del colgeno. Por otra parte, la malabsorcin de ornitina y arginina causa una interfe-
rencia en el ciclo de la urea, del cual son intermediarios ambos aminocidos. Esto tiene
lisina
arginina
ornitina
Transporte de lisina, ornitina y
arginina (AA
+
dibsicos)
rin
y
+
LAT1
intestino
4F2hc
AA
+
rin
y
+
LAT1
intestino
4F2hc
AA
+
normal
membrana
LIP
AMINOACIDOS
AMONIO
CARBAMIL-FOSFATO
CITRULINA
ARGININA
UREA
ORNITINA
MITOCONDRIA
CITOPLASMA
CPS
OTC
AS
AL
CICLO DE LA UREA
ARGINASA
ASA
como consecuencia la hiperamonemia con intolerancia a protenas que da nombre a la
enfermedad (lisinuria con intolerancia a protenas).
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una LIP?
El beb nace sin problemas y permanece asintomtico durante la lactancia, pero al co-
menzar a alimentarse con una dieta con mayor contenido en protenas, el ciclo de la urea
no funciona ecazmente para eliminar el amonio formado a partir de dichas protenas
debido a la deciencia de ornitina y arginina. Esto causa hiperamonemia y se traduce en
vmitos, diarrea y rechazo de alimentos ricos en protenas.
Poco a poco van apareciendo los efectos del defecto de lisina (retraso del crecimiento,
osteoporosis). Puede aparecer tambin hepatoesplenomegalia, hipotonia muscular, alte-
raciones en el cabello. Posibles complicaciones en pacientes no tratados pueden ser una
insuciencia respiratoria crnica, que puede derivar en proteinosis alveolar pulmonar. El
sistema inmune puede estar tambin afectado y producirse una glomerulonefritis y una
afectacin multisistmica.
Cmo se diagnostica una LIP?
Mediante el anlisis de aminocidos de plasma y orina que mostrar un perl anmalo
con una hipoaminoacidemia que afecta exclusivamente a los AA dibsicos, con elevada
excrecin de los mismos en la orina, especialmente de lisina. La excrecin de cido ortico
tambin est aumentada. El estudio de las mutaciones del gen SLC7A7 que codica la
protena transportadora de AA
+
conrmar el diagnstico.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una LIP?
Hay que instaurar un tratamiento. Este se basa en:
1) Evitar la hiperamonemia mediante una dieta hipoproteica. La suplementacin con
citrulina normalizar el ciclo de la urea ya que al ser precursora de los aminocidos
ornitina y arginina aumentar la concentracin de los mismos.
2) Evitar la osteoporosis mediante la administracin de Ca, vitamina D y otros frma-
cos.
3) Se ha propuesto la suplementacin con lisina para corregir la baja concentracin de
este aminocido, con resultado incierto.
La LIP es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves consecuen-
cias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento precoz mejora el pronstico y la calidad de
vida de los nios afectos.
Lisina, ornitina y arginina
amonio
+ citrulina
amonio
normal
+ lisina?
Calcio, vit. D,
otros frmacos
Tratamiento de la LIP
normal
53
a Metabolismo intermediario
ii Acidurias orgnicas
Aciduria propinica
Qu es una aciduria propinica?
Una aciduria propinica es un trastorno de la degradacin de las protenas, que
causa la acumulacin en plasma, orina y tejidos de unos productos txicos, el cido
propinico y sus derivados.
Cmo se degradan las protenas?
nuevas de nuestro organismo o bien para generar energa. Cada aminocido se degrada, a
su vez, mediante una serie de reacciones en cadena, formando vas metablicas, de ma-
nera que cada aminocido tiene su propia va para formarse y para degradarse convirtin-
dose en energa. Todas estas reacciones se realizan, gracias a la accin de unas protenas,
las enzimas, que las facilitan.
Cuando existe un error en el metabolismo alguna de estas reacciones no se produce con
los posteriores no se sintetizan correctamente. Las acidurias orgnicas son defectos del
metabolismo de algunos aminocidos que causan la acumulacin de cidos orgnicos.
Qu ocurre en la aciduria propinica?
En el caso de la aciduria propinica, la deciencia de una enzima (propionil CoA carboxi-
lasa (PCC)) causa la acumulacin de cido propinico y otros compuestos derivados de l,
todos ellos txicos. Se acumulan tambin secundariamente el amonio y el lactato, tambin
txicos.
Por qu se produce una aciduria propinica?
una de las reacciones del metabolismo. La deciencia de actividad PCC se produce debido
a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes PCCA o PCCB que codican
diferentes subunidades de esta enzima. Esta deciencia es un trastorno gentico de he-
rencia autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en uno de
estos genes, aunque no sufren los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres
transmiten una mutacin al nio, ste sufrir una aciduria propinica.
Aciduria Aciduria propinica propinica
Isoleucina
Valina
Treonina
Metionina
Colesterol
Ac. grasos
de cadena
impar
Propionil CoA Energa
Derivados txicos
amonio lactato
ii Acidurias orgnicas a Metabolismo intermediario
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una aciduria propinica?
se degradan y liberan todos los aminocidos, algunos de los cuales no se degradan bien,
debido al defecto enzimtico y el cido propinico y sus derivados, as como tambin
el amonio y el lactato comienzan a acumularse. El nio se intoxica con todos estos
productos txicos, presenta un rechazo del alimento, vmitos, deshidratacin, trastornos
del tono, letargia e incluso coma. Pueden aparecer complicaciones a largo plazo como
retraso mental, trastornos del movimiento, pancreatitis y cardiomiopata.
Cmo se diagnostica una aciduria propinica?
En base a la clnica del paciente, se realiza el estudio de cidos orgnicos en orina, que
demuestra la elevacin de cido propinico y sus derivados.
El estudio enzimtico y, sobre todo, el estudio de las mutaciones de los genes PCCA y
PCCB conrman el diagnstico y permiten el consejo gentico y diagnstico prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una aciduria propini-
ca?
evitar la intoxicacin por los productos txicos acumulados, y evitar su futura acu-
mulacin. Esto se lograr, en primer lugar, restringiendo las protenas naturales de la
dieta ya que contienen los aminocidos precursores.
especial que no contiene los aminocidos precursores del cido propinico, valina, isoleu-
cina, metionina y treonina. Adems, se eliminarn los productos txicos mediante la
carnitina, que los convierte en no txicos y los elimina por la orina.
La aciduria propinica es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar
graves consecuencias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento precoces mejoran el pro-
nstico y la calidad de vida de los pacientes.
Aciduria Aciduria propi propi nica nica en en tratamiento tratamiento
Isoleucina
Valina
Treonina
Metionina
Colesterol
Ac. grasos
de cadena
impar
Propionil CoA Energa
Derivados txicos
carnitina
55
Aciduria metilmalnica
Qu es una aciduria metilmalnica?
Una aciduria metilmalnica es un trastorno de la degradacin de las protenas, que
causa la acumulacin en plasma, orina y tejidos de un producto txico, el cido metil-
malnico.
los posteriores no se sintetizan correctamente. Las acidurias orgnicas son defectos del
metabolismo de algunos aminocidos que causan la acumulacin de cidos orgnicos.
Qu ocurre en la aciduria metilmalnica?
En la aciduria metilmalnica, la deciencia de una enzima (metilmalonil CoA mutasa) o
bien de un derivado de la vitamina B
12
(adenosilcobalamina), necesario para el buen
funcionamiento de la reaccin enzimtica, causa la acumulacin de cido metilma-
lnico que es txico. Se acumulan tambin secundariamente el amonio y el lactato,
tambin txicos.
Por qu se produce una aciduria metilmalnica?
de las reacciones del metabolismo. La deciencia de actividad MCM se produce debido a
mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen MUT que codica esta enzima. Esta
deciencia es un trastorno gentico de herencia autosmica recesiva, es decir, los padres
son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la deciencia
enzimtica. Si ambos padres transmiten una mutacin al nio, ste sufrir una aciduria
aminocidos aminocidos
Aciduria metilmalnica Aciduria Aciduria metilmal metilmal nica nica
Isoleucina
Valina
Treonina
Metionina
Colesterol
Ac. grasos
de cadena
impar
Ac. metilmalnico Energa
amonio lactato
vit .B
12
MCM
metilmalnica. Esta enfermedad tambin se puede producir por mutaciones en diversos
genes que controlan el metabolismo y funcin de la vitamina B
12
.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una aciduria metilmal-
nica?
se degradan y liberan todos los aminocidos, algunos de los cuales (isoleucina, valina,
metionina y treonina) no se degradan bien, debido al defecto enzimtico y el cido me-
tilmalnico, as como tambin el amonio y el lactato comienzan a acumularse.
El nio se intoxica con estos productos txicos, presenta un rechazo del alimento,
vmitos, deshidratacin, trastornos del tono, letargia e incluso coma. La complicacin
ms importante que puede aparecer en esta enfermedad a largo plazo es un fallo renal
progresivo.
Cmo se diagnostica una aciduria metilmalnica?
En base a la clnica del paciente, se realiza el estudio de cidos orgnicos en orina, que
demuestra la elevacin de cido metilmalnico. Es importante el diagnstico diferencial
entre el defecto de MCM y los defectos del metabolismo de la vitamina B
12
. El estudio
enzimtico y el estudio de las mutaciones del gen MUT o de los otros genes implicados
conrman el diagnstico y permiten el consejo gentico y diagnstico prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una aciduria metilma-
lnica?
Hay que diagnosticar lo ms rpidamente posible al nio e instaurar un tratamiento.
Este se basa en evitar la intoxicacin por los productos acumulados, y evitar su futura
acumulacin. Esto se lograr, de diversas formas:
a) administrando vitamina B
12
, ya que si la causa primaria de esta enfermedad fuera
el metabolismo anmalo de esta vitamina, este tratamiento sera efectivo. Si no hay
buena respuesta inmediata, se prosigue
b) restringiendo las protenas naturales de la dieta ya que contienen los aminocidos
precursores.
especial que no contiene los aminocidos precursores del cido metilmalnico, valina,
isoleucina, metionina y treonina.
Aciduria metilmalnica Aciduria metilmalnica en tratamiento en tratamiento
Isoleucina
Valina
Treonina
Metionina
Colesterol
Ac. Grasos
de cadena
impar
Ac. Metilmalnico Energa
amonio lactato
vit.B
12
Carnitina
c) Adems, se administrar la carnitina, que convierte el cido metilmalnico txico en
un producto no txico y lo elimina por la orina.
La aciduria metilmalnica es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar
graves consecuencias. Sin embargo, el diagnstico temprano de la enfermedad y el tra-
tamiento adecuado pueden mejorar mucho el pronstico de la enfermedad y con ello, la
calidad de vida del nio afectado.
58
Aciduria glutrica
Qu es una aciduria glutrica tipo-I?
Una aciduria glutrica es un trastorno de la degradacin de las protenas, que causa
la acumulacin en plasma, orina y tejidos de unos productos txicos, el cido glutrico
y sus derivados.
posteriores no se sintetizan correctamente. Las acidurias orgnicas son defectos del me-
tabolismo de algunos aminocidos que causan la acumulacin de cidos orgnicos.
Qu ocurre en la aciduria glutrica tipo-I?
Los aminocidos precursores del cido glutrico son la lisina y el triptfano. La deciencia
de la enzima glutaril Coenzima A deshidrogenasa (GDH) que degrada estos aminocidos,
especialmente la lisina, causa la acumulacin de cidos glutrico, 3-hidroxiglutrico y
otros compuestos derivados de ellos, muy txicos para el sistema nervioso (neurotxi-
cos), especialmente el cido 3-hidroxiglutrico.
Por qu se produce una aciduria glutrica tipo-I?
una de las reacciones del metabolismo. La deciencia de actividad GDH se produce debido
a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen GCDH que codica esta enzima.
Esta deciencia es un trastorno gentico de herencia autosmica recesiva, es decir, los
padres son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la de-
Metabolismo del Metabolismo del cido cido glut glut rico rico
Lisina Triptfano
Glutaril-CoA
Glutaconil-CoA
Crotonil-CoA
Acetil-CoA
cido glutrico
cido 3-OH-glutrico
GDH
GDH
ciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten una mutacin al nio, ste sufrir una
aciduria glutrica tipo-I.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una aciduria glutrica
tipo-I?
se degradan y liberan todos los aminocidos, algunos de los cuales no se degradan bien,
debido al defecto enzimtico y el cido glutrico y sus derivados comienzan a acumu-
larse. Los cidos glutrico y 3-hidroxiglutrico son neurotxicos a largo plazo. Un
proceso infeccioso acostumbra a desencadenar la enfermedad. Los nios sufren entonces
una crisis encefaloptica, que consiste en la aparicin sbita de convulsiones, disminucin
del nivel de conciencia, irritabilidad, hipotona, dicultades en la alimentacin y la pre-
sencia de movimientos involuntarios llamados distnicos o coreicos. El pronstico de esta
crisis encefaloptica puede ser muy grave y condicionar una prdida de las adquisiciones
motrices del paciente. En cambio, hay pacientes que nunca han desarrollado estas crisis
encefalopticas y permanecen asintomticos o con mnimas alteraciones neurolgicas,
como la presencia de macrocefalia o temblor.
Cmo se diagnostica una aciduria glutrica tipo-I?
En base a la clnica y la neuroimagen del paciente, se realiza el estudio de cidos orgnicos
en orina, que demuestra la elevacin de cido glutrico y 3-hidroxiglutrico, que puede
alcanzar valores muy elevados o slo discretamente aumentados, independientemente de
la clnica del paciente.
El estudio enzimtico y, sobre todo, el estudio de las mutaciones del gen GCDH conrman
el diagnstico y permiten el consejo gentico y diagnstico prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una aciduria glutrica
tipo-I?
Hay que instaurar un tratamiento. Este se basa en evitar la acumulacin de los produc-
tos neurotxicos. Esto se lograr, en primer lugar, restringiendo parcialmente, durante
los 6 primeros aos de la vida, las protenas naturales de la dieta ya que contienen los
aminocidos precursores.
No obstante, los aminocidos son indispensables para la formacin de protenas necesa-
rias para el desarrollo del nio, por lo que se aportan mediante una frmula especial que
no contiene los aminocidos precursores del cido glutrico, lisina y triptfano. Adems,
se eliminarn los productos txicos mediante la carnitina, que los convierte en menos
txicos y los elimina por la orina.
Aciduria Aciduria glut glut rica rica en en tratamiento tratamiento
Lisina
Triptfano
cido glutrico
cido 3-hidroxiglutrico
carnitina
Qu situaciones pueden desencadenar una descompensacin metablica?
Fiebre, vmitos, diarreas. En ese caso se debe acudir a un servicio de urgencias, iniciar
rehidratacin y aporte de glucosa, parar durante mximo 1-2 das el aporte de protenas
naturales, mantener la frmula especial y doblar la dosis de carnitina.
La aciduria glutrica tipo-I es una enfermedad hereditaria que, tratada adecuadamente
puede evitar nuevos episodios de descompensacin. En los pacientes con clnica neu-
rolgica la rehabilitacin y los relajantes musculares pueden mejorar la evolucin de la
enfermedad y la calidad de vida de los pacientes.
61
Deciencia de biotinidasa
Qu es una deciencia de biotinidasa?
La deciencia de biotinidasa es un error metablico que afecta al reciclaje de una
vitamina, la biotina, causando un defecto de la misma y, con ello, la acumulacin en
plasma, orina y tejidos de unos productos txicos, derivados del metabolismo de esta
vitamina y de las enzimas que dependen de ella.
Qu es la biotina?
La biotina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, presente en bajas concen-
traciones en mltiples alimentos: hgado, rin, yema de huevo, vegetales, cereales, etc.
Las bacterias intestinales pueden sintetizarla y complementan la biotina aportada por la
dieta.
Cmo se metaboliza la biotina?
La biotina que procede de la dieta y de la ora intestinal debe unirse a cuatro enzi-
mas que dependen de ella, las apocarboxilasas: PCC (propionil-CoA carboxilasa), MCC
(metilcrotonil-CoA carboxilasa), PC (piruvato carboxilasa), y ACC (acetil-CoA car-
boxilasa). Para ello se requiere la intervencin de una enzima, la holocarboxilasa sin-
tetasa, que activa las carboxilasas al unirlas a la biotina. Cada carboxilasa activada acta
en una va metablica diferente: la PCC y la MCC en el metabolismo de los aminocidos
(PCC: isoleucina y valina, y MCC: leucina), la PC en el metabolismo de los carbohidratos
(gluconeognesis) y la ACC en la sntesis de cidos grasos. En la degradacin de estas
enzimas se debe liberar la biotina para su reciclaje y para ello se requiere otra enzima, la
biotinidasa.
Cuando existe una alteracin en el metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce
con la debida ecacia y los compuestos anteriores a la reaccin se acumulan, mientras que
los posteriores no se sintetizan correctamente.
Qu ocurre en la deciencia de biotinidasa?
Cuando existe una deciencia de biotinidasa (o tambin de holocarboxilasa sintetasa, que
es mucho menos frecuente) la biotina no se metaboliza bien y se produce una deciencia
mltiple de carboxilasas.
Biotina
biotina biotina
Dieta Dieta Flora intestinal Flora intestinal
PCC, MCC, PC, ACC PCC, MCC, PC, ACC
apocarboxilasas apocarboxilasas + biotina + biotina
apocarboxilasas apocarboxilasas
holocarboxilasas holocarboxilasas
s s ntesis ntesis de de
cidos grasos cidos grasos
catabolismo de catabolismo de
gluconeog gluconeog nesis nesis
Ciclo de la Ciclo de la
biotina biotina
biocitina
degradacin
proteoltica
BIOTINIDASA BIOTINIDASA
HOLOCARBOXILASA
SINTETASA
PCC, MCC PCC, MCC
PC PC
ACC ACC
Ciclo de la biotina
Biotina +
Holocarboxilasa
sintetasa
Sntesis de cidos grasos
ACC ACC- -biotina biotina
Metabolismo de Metabolismo de
Metabolismo de Metabolismo de
carbohidratos carbohidratos
PC PC- -biotina biotina
PCC PCC- -biotina biotina
MCC MCC- -biotina biotina
mitocondria mitocondria
citoplasma citoplasma
Esta deciencia mltiple causa una acumulacin de compuestos txicos que proceden
de las vas metablicas afectadas: lactato, cuerpos cetnicos, derivados del propionato y
3-metilcrotonilglicina, entre otros.
Por qu se produce una deciencia de biotinidasa?
Cada una de las reacciones del metabolismo que van a dar lugar a los compuestos que for-
man nuestro organismo est determinada genticamente (codicada). Todos heredamos
una de las reacciones del metabolismo. La deciencia de actividad biotinidasa se produce
debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen BTD que codica esta
un defecto de biotinidasa.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una deciencia de biotini-
dasa?
encarga de metabolizar las protenas y otros compuestos del organismo, y ella lo hace
bien, aunque sea portadora de una informacin errnea. Cuando el beb comienza a ali-
mentarse, las protenas de la leche se degradan y liberan todos los aminocidos, algunos
de los cuales (isoleucina, valina y leucina) no se degradan bien, debido a la deciencia de
biotina. Tampoco funciona bien la gluconeognesis, lo que puede causar hipoglucemias,
con elevacin de cuerpos cetnicos y acidemia lctica. An cuando en el perodo neonatal
el recin nacido utiliza la biotina materna, pronto necesitar un reciclaje activo de biotina
para cubrir sus necesidades metablicas y comenzar a manifestar signos de la deciencia
mltiple de carboxilasas causada por el defecto de reciclaje de biotina. Comenzarn a acu-
mularse los compuestos txicos antes citados y el nio comenzar a presentar snto-
mas de intoxicacin que pueden manifestarse como vmitos, rechazo del alimento,
convulsiones, y tambin dermatitis (probablemente debida al defecto de sntesis
de cidos grasos). Incluso a largo plazo, el nio puede desarrollar sordera y afectacin
cognitiva.
Cmo se diagnostica una deciencia de biotinidasa?
En base a la sospecha clnica se demuestra, en general, una elevacin de lactato, alanina
y un perl de cidos orgnicos alterado, con elevada excrecin de 3-hidroxiisovalerato y
otros cidos orgnicos. El diagnstico se conrma por estudio enzimtico y molecular.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una deciencia de bio-
tinidasa?
Hay que actuar lo ms rpidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se basa
simplemente en administrar biotina, que suplir la que no es capaz de reciclarse y con
ello se activaran las carboxilasas. No slo se normalizar la acumulacin de meta-
bolitos txicos, sino que tambin se resolvern la dermatitis, la epilepsia y otras
alteraciones neurolgicas e incluso puede mejorar la sordera, evitndose tambin el
deterioro neurolgico. De igual forma se trata la deciencia de holocarboxilasa sintetasa,
con muy buena respuesta al tratamiento con biotina.
La deciencia de biotinidasa y holocarboxilasa sintetasa son enfermedades hereditarias
que, no tratadas, puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, si se diagnostican
y tratan lo antes posible los nios afectados podrn llevar una vida normal en todos los
sentidos, con la nica precaucin de mantener el tratamiento de por vida.
64
Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica (HMG)
Qu es una aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica?
La aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica (HMG) es un trastorno de la degradacin
de las protenas, que causa hipoglucemia con ausencia de cuerpos cetnicos y la acu-
mulacin en plasma, orina y tejidos de productos potencialmente txicos, el cido
3-hidroxi-3-metilglutrico y sus derivados.
Las protenas estn formadas por una cadena muy larga de aminocidos (entre ellos la
leucina) que se liberan al degradarse stas. Los aminocidos libres pueden utilizarse para
formar otras protenas nuevas de nuestro organismo o bien para generar energa. Cada
aminocido se degrada, a su vez, mediante una serie de reacciones en cadena, formando
vas metablicas, de manera que cada aminocido tiene su propia va para formarse y
para degradarse convirtindose en energa. Todas estas reacciones se realizan, gracias a la
accin de unas protenas, las enzimas, que las facilitan.
posteriores no se sintetizan correctamente. Las acidurias orgnicas son defectos del me-
tabolismo de algunos aminocidos que causan la acumulacin de cidos orgnicos.
Qu ocurre en la aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica?
En el caso de la aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica, la deciencia de una enzima del me-
tabolismo de la leucina (3-hidroxi-3-metilglutaril CoA liasa; HMGL) causa la acumulacin
de cido 3-hidroxi-3-metilglutrico y sus derivados. Esta enzima es especialmente
importante porque es indispensable para la sntesis de cuerpos cetnicos, compuestos
energticos que se forman en el hgado cuando se produce una hipoglucemia, proporcio-
nando energa al cerebro y tejidos perifricos. Se acumula tambin otro metabolito txico,
el amonio.
Por qu se produce una aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica?
de las reacciones del metabolismo. La deciencia de actividad HMGL se produce debido
a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen HMGCL que codica esta enzi-
Leucina
Isovaleril CoA
3-metilcrotonil CoA
3-metilglutaconil CoA
3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetoacetil CoA
Acetoacetato
3-OH-butirato
Cuerpos
cetnicos
HMGL
Protenas
cidos grasos carbohidratos aminocidos
HMG y derivados
ma. Esta deciencia es un trastorno gentico de herencia autosmica recesiva, es decir,
los padres son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la
deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten una mutacin al nio, ste sufrir una
aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una aciduria 3-hidroxi-3-
metilglutrica?
se degradan y liberan todos los aminocidos, entre ellos la leucina, que no se degrada
bien debido al defecto enzimtico y el cido 3-hidroxi-3-metilglutrico y sus deriva-
dos comienzan a acumularse. Adems, acostumbran a producirse hipoglucemias con
ausencia de cuerpos cetnicos, ya que la sntesis de los mismos est bloqueada debido al
defecto de HMGL. Por todo ello, el nio puede presentar acidosis metablica, hipogluce-
mia hipocetsica, hiperamonemia, y un perl de cidos orgnicos muy caracterstico de la
enfermedad. En algunos casos la presentacin no es neonatal y se maniesta como una
descompensacin (sndrome Reye-like) desencadenada por una hipoglucemia.
Cmo se diagnostica una aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica?
Se diagnostica por las alteraciones bioqumicas antes mencionadas y el perl de cidos
orgnicos caracterstico de la enfermedad. La demostracin del defecto de actividad en-
zimtica y el estudio mutacional del gen HMGCL conrman la enfermedad y permiten el
consejo gentico.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una aciduria 3-hidroxi-
3-metilglutrica?
Hay que actuar lo ms rpidamente posible e instaurar un tratamiento. Este se basa
simplemente en evitar la aparicin de hipoglucemia mediante una dieta fraccionada.
Se debe evitar el exceso de grasas en la dieta. Se evitar tambin a largo plazo la acumu-
lacin de cidos orgnicos potencialmente txicos restringiendo el excesivo aporte de
protenas naturales de la dieta ya que contienen el aminocido precursor, la leucina. La
administracin de carnitina ayudar a eliminar por la orina los cidos orgnicos poten-
cialmente txicos.
La aciduria 3-hidroxi-3-metilglutrica es una enfermedad hereditaria que, no tratada,
puede conllevar graves consecuencias. Sin embargo, si se diagnostican y tratan lo antes
posible, se pueden evitar o minimizar sus consecuencias, mejorando as la calidad de vida
de estos nios.
Leucina
Isovaleril CoA
3-metilcrotonil CoA
3-metilglutaconil CoA
3-hidroxi-3-metilglutaril CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetil CoA
Acetoacetil CoA
Acetoacetato
3-OH-butirato
Cuerpos
cetnicos
HMGL
Protenas
cidos grasos carbohidratos aminocidos
HMG y derivados
carnitina
Evitar hipoglicemia
66
MHBD
X
Deciencia de 2-metil-3-hidroxibutiril Coenzima A
deshidrogenasa (MHBD)
Qu es una deciencia de 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA deshidrogenasa
(MHBD)?
Es una aciduria orgnica, causada por un trastorno de la degradacin de las prote-
nas.
Las protenas estn formadas por una cadena muy larga de aminocidos (entre ellos la
isoleucina) que se liberan al degradarse las mismas. Los aminocidos libres pueden utili-
zarse para formar otras protenas de nuestro organismo o bien para generar energa. Cada
aminocido se degrada, a su vez, mediante una serie de reacciones en cadena, formando
vas metablicas, de manera que cada aminocido tiene su propia va para formarse y para
degradarse. Todas estas reacciones se realizan, gracias a la accin de unas protenas, las
enzimas, que las facilitan.
Cuando existe un error en el metabolismo una de estas reacciones no se produce con la
debida ecacia y los compuestos anteriores a la reaccin se acumulan, mientras que los
posteriores no se sintetizan correctamente, como en el caso de la deciencia de MHBD.
Qu ocurre en la deciencia de MHBD?
La MHBD es una enzima del metabolismo de un aminocido, la isoleucina. Adems, pa-
rece que tiene tambin otras importantes funciones en el cerebro y en la mitocondria,
un orgnulo celular en donde se produce la sntesis de energa.
Cuando existe una deciencia de MHBD, se produce una aciduria orgnica, que consiste
en la acumulacin en plasma, orina y tejidos de cidos orgnicos, el 2-metil-3-hidroxi-
butirato, la tiglilglicina y el lactato. Estos compuestos que se eliminan por la orina son
la base para el diagnstico de esta enfermedad.
Por qu se produce una deciencia de MHBD?
man nuestro cuerpo est determinada genticamente (codicada). Todos heredamos
una de las reacciones del metabolismo. Si heredamos una informacin errnea o parcial-
mente alterada, aquella reaccin concreta funcionar mal y se puede llegar a producir una
enfermedad metablica congnita. En el caso de la deciencia de MHBD, la herencia
Deficiencia de MHBD
isoleucina
2-metilbutirirato
tiglilglicina
2-metil-3hidroxibutirato
2-metil-acetoacetato
acetil-CoA propionil-CoA
ciclo de Krebs energ energ a a
protena
MHBD MHBD
lactato
est ligada al cromosoma X, por lo que es de origen materno. La madre ser portadora
de la mutacin en el gen HADH2, y los varones sern los que manifestarn preferente-
mente la enfermedad.
Qu ocurre en el caso de un nio que nace con una deciencia de MHBD?
informacin errnea. Cuando el beb comienza a alimentarse, las protenas de la leche se
degradan y liberan todos los aminocidos, entre ellos la isoleucina, que no se degrada bien
debido al defecto enzimtico de MHBD y el 2-metil-3-hidroxibutirato y sus derivados
comienzan a acumularse. La enzima MHBD tiene tambin otras funciones en las que se
hallan implicados el cerebro y la mitocondria, que pueden hallarse afectadas a largo
plazo. Los nios sufren una enfermedad neurodegenerativa, que puede implicar regresin
del lenguaje, alteraciones visuales y auditivas, hipotona, epilepsia e incluso atroa cere-
bral en los casos ms graves.
Cmo se diagnostica una deciencia de MHBD?
Se diagnostica por el anlisis de cidos orgnicos, cuyo perl es caracterstico de la en-
fermedad. La demostracin del defecto de actividad enzimtica y el estudio mutacional
del gen HADH2 conrman la enfermedad y permiten el consejo gentico y diagnstico
prenatal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una deciencia de
MHBD?
Dado que la funcin ms conocida de la enzima MHBD implica al metabolismo de la iso-
leucina, existe la posibilidad de instaurar un tratamiento. ste se basa simplemente en
evitar la acumulacin de metabolitos. Esto se lograr, en primer lugar, restringiendo
los alimentos con muchas protenas (carne, pescado, huevos, leche) ya que contienen
isoleucina que es el aminocido precursor.
Por otra parte, como la enzima MHBD parece tener un papel esencial en la mitocondria
y la disfuncin de sta puede causar un aumento de la produccin de lactato, radicales
libres y un estrs oxidativo, parece indicado el tratamiento con carnitina y antioxidantes
(coenzima Q10). Actualmente se est investigando en muchos centros de diversos pases
para conocer con mayor profundidad las funciones de la MHBD y con ello poder ofrecer
terapias ms efectivas a los pacientes.
La MHBD es una enfermedad neurodegenerativa que conlleva graves consecuencias
para quien las padece. El diagnstico precoz, tratamiento sintomtico y buen control del
estado nutricional pueden ayudar a estos pacientes.
MHBD
mitocondria
radicales radicales libres
antioxidantes
energa
68
Fig.2 Resonancia magntica con espectroscopia
NAA
Aciduria N-acetilasprtica (Enfermedad de Canavan)

Qu es la enfermedad de Canavan?
Es una enfermedad metablica poco frecuente, de herencia autosmica recesiva, debida a
la deciencia de una enzima (aspartoacilasa). Corresponde a un grupo de errores congni-
tos del metabolismo de los cidos orgnicos que afecta especialmente al cerebro.
Qu es la aspartoacilasa?
Es una enzima que degrada el cido N-acetil-asprtico (NAA). Cuando el enzima es
decitario no se degrada el NAA y se acumula en el organismo, en especial en el sistema
nervioso central. El NAA tiene un importante papel en el mantenimiento del equilibrio
osmtico del cerebro y en la transmisin del aspartato. Se trata pues de un error del me-
tabolismo que tiene importantes consecuencias negativas para el cerebro.
y esto puede causar la acumulacin anormal de sustancias que no se han degradado co-
rrectamente como el NAA en la enfermedad de Canavan. Estas alteraciones dan lugar
a enfermedad en los nios afectos.
Qu ocurre en la deciencia de aspartoacilasa?
La deciencia de aspartoacilasa es, pues, un error congnito del metabolismo, con acu-
mulacin de N-acetilaspartato, que da lugar a una enfermedad neurolgica grave deno-
minada enfermedad de Canavan o degeneracin espongiosa de la sustancia blanca.
La sustancia blanca est formada por bras nerviosas recubiertas de una capa grasa de
mielina que le da un aspecto blanquecino.
Por qu se produce una enfermedad de Canavan?
de estos procesos del metabolismo. La deciencia de actividad aspartoacilasa se produce
debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen ASPA que codica esta
un defecto de actividad enzimtica hereditario.
NAA NAA
mielina
axn
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una deciencia de aspar-
toacilasa?
El nio/a va a desarrollar antes o despus una grave enfermedad neurolgica denomi-
nada degeneracin espongiosa de la sustancia blanca o Enfermedad de Canavan. Suele
manifestarse en los primeros meses de vida con hipotona, megacefalia (aumento del ta-
mao de la cabeza), deterioro del contacto social y de la funcin visual con atroa ptica,
convulsiones, rigidez en las extremidades y en el tronco. El permetro ceflico al nacer es
normal y rpidamente se incrementa a partir de los 6 meses de vida acompandose de
irritabilidad y trastornos del sueo. A esto se aaden problemas de deglucin, infecciones,
estancamiento en el peso y deterioro neurolgico progresivo.
La resonancia magntica craneal demuestra alteraciones de la sustancia blanca (leuco-
distroa) muy caractersticas (degeneracin en esponja de la sustancia blanca) (Fig.1)
y en la espectroscopia se observa un notable incremento del NAA (Fig. 2).
Cmo se diagnostica una enfermedad de Canavan?
La cuanticacin de cidos orgnicos en orina y lquido cefalorraqudeo conrman un
importante aumento del NAA. El dcit enzimtico de aspartoacilasa se conrma en
leucocitos o en broblastos. Los estudios genticos del gen ASPA, que codica la aspar-
toacilasa conrman la enfermedad.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de la deciencia de aspar-
toacilasa?
Hay que diagnosticar lo ms precozmente la enfermedad, efectuar estudio de portadores
familiares, ofrecer consejo gentico a la familia y la posibilidad de diagnstico prenatal
en otra gestacin. No hay muchas opciones teraputicas, aunque se est trabajando en
terapia enzimtica sustitutiva y en terapia gnica. En algunos casos se ha ensayado con
resultados no concluyentes la terapia con citrato de litio. No obstante, las medidas gene-
rales y cuidados del paciente en funcin de la clnica que manieste (sioterapia, sedan-
tes, hipnticos, anticonvulsivos, estimulacin global, medidas posturales, etc) mejoran la
calidad de vida del nio.
La enfermedad de Canavan es una enfermedad neurolgica que conlleva graves conse-
cuencias para quien la padece. El diagnstico precoz, tratamiento sintomtico y buen
control del estado nutricional pueden ayudar a estos pacientes.
Fig.1. RM craneal
sustancia
blanca
Fig.2 Resonancia magntica con espectroscopia
NAA
70
Aciduria mevalnica
Qu es la aciduria mevalnica?
Es un error congnito de uno de los primeros pasos del metabolismo del colesterol,
causado por la deciencia de la enzima mevalonato quinasa. Debido a este defecto se
produce una acumulacin de cido mevalnico en lquidos biolgicos y tejidos.
Qu es la mevalonato quinasa (MK)?
Es una enzima que transforma el cido mevalnico en cido fosfomevalnico. El cido me-
valnico es precursor de diversos compuestos de gran importancia biolgica, como
el colesterol, la ubiquinona, el hemo A y el dolicol. El colesterol es un modulador de la
uidez de las membranas celulares y del desarrollo embrionario y precursor de hormonas
esteroides. La ubiquinona es un potente antioxidante y adems, junto con el hemo A, acta
de componente de la cadena respiratoria mitocondrial. El dolicol interviene en la sntesis
de protenas glicosiladas.
Por qu se produce un defecto de la enzima mevalonato quinasa?
Cuando se produce una mutacin (cambio estable y hereditario) en el gen MK que codi-
ca esta protena enzimtica, sta muestra alteraciones en su concentracin o estructura
que pueden alterar su funcin. No todas las mutaciones tienen el mismo efecto sobre la
enzima MK, lo que da lugar a un amplio espectro de formas clnicas.
La aciduria mevalnica se hereda de forma autosmica recesiva.
Cules son las consecuencias de un defecto de actividad de MK?
Se acumula el cido mevalnico que es txico. Adems se produce un defecto en la sntesis
de colesterol, ubiquinona, hemo A y dolicol, que puede tener consecuencias graves dada
la importancia biolgica de estos compuestos. Estas alteraciones son causa de manifesta-
ciones clnicas de diversa gravedad.
Cules son las manifestaciones clnicas de la deciencia de MK?
En la forma grave, las manifestaciones clnicas se inician en la infancia con una presen-
tacin multisistmica grave y progresiva, de una heterogeneidad clnica considerable. Los
pacientes ms afectados, generalmente de presentacin precoz, muestran un retraso grave
del desarrollo, rasgos dismrcos, cataratas, hepatoesplenomegalia, linfadenopata y ane-
mia, as como diarrea y malabsorcin. Los menos afectados muestran retraso psicomotor,
hipotona, debilidad muscular y ataxia. Muchos pacientes muestran crisis recurrentes de
ebre, linfadenopata, hepatoesplenomegalia, artralgia, edema y erupcin cutnea. Otros
Glucosa
Acetil-CoA
HMG-CoA
cido mevalnico
Farnesil pirofosfato
Colesterol Ubiquinona Hemo-A Dolicol
mevalonato quinasa (MK)
Deficiencia de mevalonato quinasa
Aciduria mevalnica grave
HIDS
fiebre recurrente trastornos gastrointestinales
rash cutneo
retraso grave del desarrollo dismorfia
cataratas hepatoesplenomegalia
linfadenopata anemia
retraso psicomotor
debilidad muscular ataxia
hipotona
artralgia
presentan fallo de medro, susceptibilidad a las infecciones, hepatoesplenomegalia, cata-
ratas y retraso psicomotor. Los rasgos dismrcos incluyen dolicocefalia, facies triangular,
microcefalia, frente abombada, narinas antevertidas, orejas rotadas y de implantacin baja
y ojos oblicuos con pestaas largas.
Existe una forma de aciduria mevalnica asociada al sndrome de hiperinmunoglobuli-
nemia D y ebre peridica (HIDS). sta entidad se caracteriza por episodios recurrentes
de ebre asociados con linfadenopata, artralgia, trastornos gastrointestinales y rash cu-
tneo. La excrecin de cido mevalnico es muy inferior a la de la aciduria mevalnica
clsica y se produce nicamente durante los episodios de ebre.
La relacin entre la deciencia de MK y el sndrome inamatorio de ebre peridica no se
conoce exactamente. No obstante, la elevacin de la temperatura corporal produce una
inhibicin de la MK que empeora la sntesis de colesterol y otros derivados, induciendo la
inamacin y la ebre.
La presentacin clnica de la deciencia de mevalonato quinasa parece representar un
espectro fenotpico continuo, desde la forma ms grave, la aciduria mevalnica clsica, a
la presentacin leve del HIDS, en vez de constituir dos entidades clnicas distintas.
Cmo se diagnostica la aciduria mevalnica?
En la aciduria mevalnica clsica se detecta una concentracin muy elevada de cido
mevalnico en lquidos biolgicos de todos los pacientes, demostrable por el estudio de
cidos orgnicos. Las concentraciones de cido mevalnico excretadas correlacionan con
la gravedad de la presentacin clnica. La deciencia de mevalonato quinasa se demuestra
en broblastos y linfocitos de los pacientes, no hallndose correlacin entre la actividad
enzimtica residual, que es casi indetectable, y la excrecin de cido mevalnico o la
gravedad clnica. Los valores de IgD en suero varan dependiendo del cuadro clnico. En
general, los pacientes con aciduria mevalnica grave presentan el cuadro clnico completo
(sntomas neurolgicos con crisis de ebre recurrente) y valores elevados de IgD, que se
incrementan durante las crisis.
El estudio mutacional del gen MK permite el consejo gentico y el diagnstico prenatal.
Tiene tratamiento la aciduria mevalnica?
Los intentos de tratamiento de la aciduria mevalnica se han basado tradicionalmen-
te en evitar la deciencia de los productos metablicos (colesterol y sus derivados) y la
concentracin excesiva del cido mevalnico. No obstante, los resultados de las distintas
terapias han sido infructuosos. La suplementacin oral con colesterol agrav la diarrea
y el malestar general. Se intent la combinacin de colesterol, cido ursodesoxiclico,
ubiquinona-10 y vitamina E, sin resultados clnicos evidentes. Tambin se intent evitar
la formacin de cantidades excesivas de cido mevalnico bloqueando su sntesis, con
inhibidores de la enzima 3-hidroximetilglutaril-CoA reductasa, como las estatinas, pero
se tuvo que abandonar el tratamiento al desencadenarse descompensaciones graves con
episodios de ebre elevada y aumento de la creatinquinasa. No obstante, el uso de este-
roides durante las crisis graves mejor claramente los sntomas y parece que tambin el
desarrollo psicomotor en algunos pacientes.
La aciduria mevalnica conlleva graves consecuencias para quien las padece. El diagnsti-
co y tratamiento precoces y el buen control del estado nutricional pueden ayudar a estos
pacientes.
73
iii Metabolismo de los carbohidratos
Galactosemia
Qu es la galactosemia clsica?
La galactosemia clsica es un error congnito del metabolismo de la galactosa.
Qu es la galactosa?
La galactosa es un azcar simple que es capaz de unirse a otro, la glucosa, para formar la
lactosa, que es el azcar de la leche.
Cuando bebemos leche, la lactosa libera glucosa y galactosa que son absorbidas en nues-
tro intestino y utilizadas por nuestro organismo. Todo ello se realiza mediante una serie
de reacciones qumicas en las que intervienen diversas enzimas, que son protenas espe-
cializadas en cada reaccin.
Qu ocurre en la galactosemia?
Cuando existe un error en el metabolismo, alguna de estas reacciones no se produce
con la debida ecacia y los compuestos anteriores a la reaccin se acumulan, mientras
que los posteriores no se sintetizan correctamente. As, la galactosemia es un error del
metabolismo de la galactosa, causado en la mayora de pacientes por la deciencia
de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (G1PUT). Debido a ello, se acumulan unos
compuestos txicos, como el galactitol y la galactosa-1-fosfato (G1P), mientras que
otros se hallan decientes, como la uridildifosfatogalactosa (UDPGal). Este ltimo com-
puesto, es precursor de otros de gran importancia metablica, como las macromolculas
glicosiladas, que son importantes componentes de los lpidos cerebrales. Existen otras
formas de galactosemia causadas por la deciencia de las otras dos enzimas implicadas
en el metabolismo de la galactosa, pero son menos frecuentes.
Por qu se produce una galactosemia?
una de las reacciones del metabolismo. La deciencia de actividad G1PUT se produce
debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen GALT que codica esta
una galactosemia clsica.
Galactosa Glucosa
Galactosa
Glucosa
Lactosa Lactosa
Macromolculas
glicosiladas
Galactosa Galactosa Galactitol Galactitol Galactonato
Gal-1-P
UDPGal
Galactosa UDPGlu
UDPGlu
Glu-1-P Glu-6-P
Glucosa
Galactokinasa
Gal Gal- -1 1- -P P- -uridiltransferasa uridiltransferasa
Epimerasa
a Metabolismo intermediario iii Metabolismo de los carbohidratos
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una galactosemia?
El beb nace sin problemas, ya que hasta el momento del parto es su madre la que se en-
carga de metabolizar la galactosa y ella lo hace bien, aunque sea portadora de una infor-
macin errnea. Cuando el beb comienza a alimentarse, la lactosa de la leche se degrada
y libera galactosa y glucosa. La galactosa no se degrada bien, debido al defecto enzimtico
de G1PUT y comienza a acumularse, transformndose en parte en Gal1P y galactitol.
El acmulo de galactitol en el cristalino es el responsable de las cataratas presentes en la
galactosemia. La combinacin del aumento de galactitol y Gal1P parecen relacionados
con la lesin heptica, renal y neurolgica de los pacientes. Por otra parte, la deciencia
de UDPGal causa un defecto de compuestos galactosilados, protenas y lpidos complejos
muy importantes en el organismo, especialmente el cerebro.
Cmo se diagnostica una galactosemia?
En base a la sospecha clnica, se demuestra una acumulacin de galactosa y Gal1P en sue-
ro y orina del paciente. La demostracin del defecto enzimtico en eritrocitos y el estudio
gentico permiten el consejo gentico.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una galactosemia?
Habr que actuar lo ms rpidamente posible para evitar el dao heptico, renal, ocu-
lar y neurolgico e instaurar un tratamiento. Este se basa simplemente en evitar que se
acumule la galactosa, restringindola en la alimentacin del nio. La dieta de los nios
galactosmicos se basar en la restriccin de leche y productos derivados de ella, substi-
tuyndolas con una leche especial que no contiene lactosa.
Adems, la galactosa est presente tambin en algunos alimentos como vsceras (hgado,
rin, sesos), legumbres (lentejas, garbanzos) y algunas frutas tambin contienen galacto-
sa en menor proporcin y pueden limitarse en la dieta. Hay que tener en cuenta la posible
presencia de lactosa como excipiente de muchos medicamentos.
La galactosemia es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves
consecuencias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento precoces pueden evitar o
minimizar dichas consecuencias, mejorando considerablemente su pronstico y la cali-
dad de vida de los nios afectos.
Gal-1-P
UDP-Gal
G1PUT
Gal-1-P
UDP-Gal
G1PUT
?
75
iii Metabolismo de los carbohidratos
Intolerancia hereditaria a la fructosa
Qu es la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF)?
La intolerancia hereditaria a la fructosa es un error congnito del metabolismo de la
fructosa, que es una sustancia contenida en el azcar.
Qu es la fructosa?
La fructosa es un azcar simple que es capaz de unirse a otro, la glucosa, para formar la
sacarosa, que es el azcar comn.
Cuando comemos fruta o azcar, la sacarosa libera glucosa y fructosa que son absorbidas
en nuestro intestino y utilizadas por nuestro organismo. Todo ello se realiza mediante una
serie de reacciones qumicas en las que intervienen diversas enzimas, que son protenas
especializadas en cada reaccin.
Qu ocurre en la IHF?
posteriores no se sintetizan correctamente. As, la IHF es un error del metabolismo de
la fructosa, causado por la deciencia de aldolasa B. Debido a ello, se acumula fructosa-
1-fosfato y se produce una deplecin de fsforo y ATP que es un compuesto altamente
energtico, indispensable para muchas funciones celulares.
Por qu se produce una IHF?
uno de estos procesos del metabolismo. La deciencia de actividad aldolasa B se produce
debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen ALDOB que codica esta
una intolerancia hereditaria a la fructosa.
Cules son las consecuencias de una IHF?
encarga de metabolizar la fructosa y ella lo hace bien, aunque sea portadora de una infor-
macin errnea. Cuando el beb comienza a alimentarse con frutas, papillas azucaradas
Fructosa Glucosa
Fructosa
Glucosa
Fructosa Fructosa
Fructosa
Fructosa-1-P
D-Gliceraldehido + DHAP
Aldolasa B
ATP ATP
ADP + ADP + P P
Glucogenolisis Glucogenolisis
Gluconeognesis Gluconeognesis
( (- -) )
Glucosa Glucosa
Intolerancia hereditaria a la fructosa
Fructosa-1-fosfato
Aldolasa B
Hipoglucemia
a Metabolismo intermediario iii Metabolismo de los carbohidratos
o verduras, la sacarosa (azcar) se degrada y libera fructosa y glucosa. La fructosa no se
degrada bien, debido al defecto enzimtico de aldolasa B y comienza a acumularse
fructosa-1-P dentro de las clulas. Esta acumulacin inhibe la produccin de glucosa,
causando hipoglucemia, y una deciencia de ATP, fuente de energa indispensable
para el organismo.
Aparecen unos sntomas rpidos de intoxicacin: nauseas, vmitos, letargia, deshidrata-
cin y disfuncin heptica. A la larga puede aparecer tambin lesin renal y cerebral.
Cmo se diagnostica una IHF?
En base a la sospecha clnica, se demuestra una elevada excrecin de fructosa despus de
la ingestin de este azcar. Este resultado se puede acompaar de otras alteraciones bio-
qumicas, como hipoglucemia, descenso del fosfato, etc. El defecto se comprueba median-
te el estudio mutacional del gen ALDOB, que evita la realizacin del estudio enzimtico,
ya que la enzima se expresa solamente en hgado.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una IHF?
Habr que actuar lo ms rpidamente posible para evitar el dao heptico, y neurol-
gico e instaurar un tratamiento. Este se basa simplemente en evitar que se acumule la
fructosa, eliminndola de la alimentacin del nio. La dieta de los nios con IHF se basar
en la restriccin de fructosa, es decir, de azcar, fruta, miel, verduras y productos
derivados de ellas.
La IHF es una enfermedad hereditaria que, no tratada, puede conllevar graves consecuen-
cias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento tempranos evitan las consecuencias del
defecto y permiten una buena calidad de vida a los nios afectos.
77
iv Otros ECM intermediario a Metabolismo intermediario
Deciencia cerebral de creatina
Qu es una deciencia cerebral de creatina?
Las deciencias cerebrales de creatina constituyen un grupo de errores congnitos
del metabolismo que afectan a la sntesis o al transporte intracelular de creatina,
causando un defecto de la misma especialmente en el cerebro.
Qu es la creatina?
La creatina es un compuesto muy importante para aportar energa a los rganos que ms
lo necesitan, el cerebro y el msculo.
Una vez en estos tejidos, la creatina puede unirse a un grupo fosfato que le cede un com-
puesto muy energtico, el ATP, convirtindose en creatina-fosfato. La creatina-fosfato
puede ceder el fosfato para formar nuevamente ATP, lo que permite almacenar y ceder
energa.
La creatina se ingiere en parte a travs de los alimentos, tales como carne, pescado y otros
productos de origen animal, y en parte es sintetizada por nuestro organismo.
Cmo se sintetiza la creatina?
Se sintetiza principalmente en el hgado y pncreas (y en muy baja proporcin en otros
rganos como el cerebro), mediante la accin de dos enzimas: arginina: glicina amidi-
notransferasa (AGAT), que forma guanidinoacetato, y guanidinoacetato metiltransferasa
(GAMT), que sintetiza la creatina. sta es transportada a los tejidos que la necesitan,
especialmente msculo y cerebro, mediante un transportador especco (CRTR1). Final-
mente, creatina y creatina-fosfato se transforman en creatinina, que pasa al rin y se
excreta por la orina.
Cundo se produce una deciencia cerebral de creatina?
Se produce una deciencia cerebral de creatina cuando existe un defecto bien de una
de las dos enzimas (GAMT o AGAT) que sintetizan la creatina o bien de su transportador
CRTR1. El msculo parece que es capaz de utilizar ecazmente la creatina de la dieta,
pero el cerebro es ms sensible al defecto de sntesis o transporte de este compuesto
energtico.
Por qu se produce una deciencia cerebral de creatina?
Cuando existe una mutacin (cambio estable y hereditario) en un gen que codica a una
de las protenas implicadas en la sntesis o en el transporte de la creatina, alguno de es-
P P
Creatina Creatina Creatina Creatina P P
P P
energ energ a a
CK CK
ATP ATP
P P
P P
P P
ADP ADP
P P
P P
ATP ATP
P P
P P
P P
ADP ADP
P P
P P
Sntesis de creatina hgado y pncreas
glicina arginina
ornitina
guanidinoacetato
AGAT
GAMT SAM
creatina
cerebro
msculo
Transportador de creatina
creatinina rin
CK
ADP
creatina creatina-P
ATP
a Metabolismo intermediario iv Otros ECM intermediario
tos procesos no se produce con la debida ecacia y pueden acumularse compuestos que
no se han transformado correctamente y que pueden ser txicos si estn en exceso, por
ejemplo, el guanidinoacetato en el defecto de GAMT. Por el contrario, ciertos productos
no sintetizados o transportados que son esenciales para nuestro organismo, como la
creatina, resultan decientes. Estas alteraciones tienen consecuencias patolgicas.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una deciencia cerebral
de creatina?
encarga de metabolizar y transportar los compuestos del organismo, y ella lo hace bien,
aunque sea portadora de una informacin errnea. Cuando el beb nace, comienza a
metabolizar y transportar los productos sintetizados por su cuenta, pero la creatina no
se sintetizar o se transportar correctamente. La creatina de la dieta proporcionar al
msculo la que requiere para su buen funcionamiento, pero la cerebral comenzar a
sintetizarse o transportarse de forma decitaria. Esto causar una deciencia cerebral
de creatina. El nio empezar a manifestar un retraso del desarrollo, que puede ir acom-
paado de epilepsia y un comportamiento autista. En el caso de la deciencia de GAMT
que afecta a la sntesis de creatina, se acumular el precursor, guanidinoacetato, un
compuesto txico que puede causar adems trastornos del movimiento y epilepsia.
Cmo se diagnostica una deciencia cerebral de creatina?
El diagnstico se basa en el anlisis de orina del paciente para detectar los compuestos
acumulados o decitarios (guanidinoacetato y relacin creatina/creatinina). En los de-
fectos de sntesis de creatina, el anlisis de guanidinoacetato en plasma conrma los
resultados anmalos hallados en orina. La resonancia magntica (RM) cerebral con es-
pectroscopa muestra el defecto de creatina cerebral.
Los estudios enzimticos de GAMT y AGAT, la incorporacin de creatina en un cultivo de
broblastos para demostrar el defecto de CRTR1 y el estudio de los genes que codican
estas tres protenas (GAMT, AGAT y SLC6A8) conrman el diagnstico y permiten el con-
sejo gentico y el diagnstico prenatal. Las deciencias de GAMT y AGAT se heredan de
forma autosmica recesiva mientras que en el defecto del transportador la herencia est
ligada al cromosoma X.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una deciencia cerebral
de creatina?
El tratamiento de los defectos de sntesis se basa en la administracin de creatina,
que corrige el defecto de creatina cerebral. La acumulacin de guanidinoacetato que se
produce en la deciencia de GAMT se puede mejorar con una dieta baja en arginina y
suplementada en ornitina. No obstante, el defecto del transportador no se corrige me-
diante la suplementacin con creatina. La suplementacin con arginina y/o glicina, con
tNAA tNAA
Cho
Cho
tCr
Normal SDC
tCr
SDC post-tratamiento SDC post-tratamiento
tCr tCr
A B
C
tCr: creatina cerebral analizada
por RM con espectroscopa
objeto de inducir la sntesis cerebral de creatina, podra ser una opcin de tratamiento
en un futuro.
Las deciencias cerebrales de creatina son un grupo de enfermedades hereditarias que,
no tratadas, pueden a veces conllevar graves consecuencias. Sin embargo, si se diagnos-
tican y tratan lo antes posible estas consecuencias se pueden evitar o minimizar, mejo-
rando as la calidad de vida de estos pacientes.
80
Defectos de los neurotransmisores
Qu son las enfermedades de los neurotransmisores?
Son un grupo de enfermedades genticas que implican al metabolismo de los neurotrans-
misores (NT). Constituyen defectos congnitos que afectan principalmente al sistema
nervioso central (cerebro fundamentalmente) y que pueden conducir a graves problemas
neurolgicos, sobre todo si no se les proporciona un tratamiento adecuado.
Qu son los neurotransmisores?
Los NT son mensajeros qumicos que liberan las neuronas para comunicarse con otras
neuronas. Algunos de ellos activan las neuronas que los reciben (NT excitatorios),
mientras que otros inhiben esa actividad (NT inhibitorios).
Cules son los sntomas de estas enfermedades?
Los sntomas asociados a este grupo de enfermedades varan desde leves a graves. Los
casos ms leves se presentan con torpeza en el nio pequeo, retraso psicomotor, mo-
vimientos anormales Los casos ms graves pueden presentar distona (movimientos
incontrolados) o temblor, hipotona o rigidez, ataxia (torpeza o incoordinacin de la
marcha), retraso psicomotor, hipomimia (cara poco expresiva), crisis oculogiras (movi-
mientos oculares anormales en forma de giros), uctuacin de los sntomas a lo largo del
da, sudoracin excesiva, inestabilidad trmica, alteraciones del sueo, irritabilidad Al-
gunas enfermedades en concreto se presentan con letargia e hipotona durante el periodo
neonatal, convulsiones, retraso mental severo, microcefalia (cabeza pequea)
Cmo se realiza el diagnstico?
El diagnstico de estas enfermedades se realiza por el anlisis de metabolitos de los NT
en el lquido cefalorraqudeo. Este se obtiene por medio de una puncin lumbar. En cual-
quier caso, para llegar al diagnstico denitivo se necesita realizar estudios de gentica
molecular.
Enfermedades relacionadas con la dopamina
Dcit de Tirosina hidroxilasa (TH)
La enzima TH es la enzima crtica en la produccin de dopamina. Los pacientes con este
dcit pueden presentar clnica de leve a grave.
im
p
u
ls
o
s
e
l
c
tric
o
s
axn
neurotransmisores
receptor
sinapsis
neurona
neurona
dendritas
Puncin lumbar
Dcit de Guanosina Trifosfato Ciclohidrolasa (GTPCH)-1
Se trata de una enfermedad que conduce a un descenso del cofactor tetrahidrobiopterina
(BH4) que es fundamental para la sntesis de dopamina (facilita la actividad de la TH).
Hay dos formas de dcit de GTPCH-1, de herencia recesiva y dominante (esta ltima se
conoce como enfermedad de Segawa y es la ms frecuente).
En los casos leves de estas enfermedades predomina la alteracin del movimiento (que
puede ser inicialmente considerado torpeza), movimientos oculares anormales (crisis ocu-
logiras), temblor, retraso psicomotor Los sntomas suelen uctuar a lo largo del da,
empeorando al nal del da. En los casos ms graves, la enfermedad se puede presentar
como una tetraparesia con importante retraso psicomotor, lo que en ocasiones se llega a
considerar como una forma de parlisis cerebral infantil.
Diagnstico de las enfermedades relacionadas con la dopamina
El diagnstico de estas enfermedades se realiza mediante puncin lumbar para el estudio
de los metabolitos de los neurotransmisores (HVA) y de la BH4. En el caso de la enferme-
dad de Segawa, ante unos hallazgos en el lquido cefalorraqudeo sugestivos de esta en-
fermedad, se debe realizar una sobrecarga oral de fenilalanina. La conrmacin de ambas
enfermedades se realiza mediante estudio gentico.
Tratamiento
Los pacientes con enfermedad de Segawa suelen mejoran mucho con L-dopa y carbidopa
a dosis bajas. En los casos de dcit de tirosina hidroxilasa el tratamiento con L-dopa y
carbidopa suele resultar ecaz en la disminucin de los sntomas.
Se trata de un tratamiento que debe instaurarse lentamente, con aumento progresivo de
las dosis de L-dopa para que sea bien tolerado y no presente efectos adversos. La L-dopa
es un precursor de la dopamina y la carbidopa es una molcula que evita la degradacin
perifrica de L-dopa.
Las deciencias de TH y GTPCH-1 son enfermedades hereditarias que, no tratadas, pue-
den conllevar graves consecuencias. Sin embargo, el diagnstico y tratamiento tempranos
pueden mejorar mucho el pronstico y la calidad de vida de los pacientes.
Melatonina
Trip 5-HTP Serotonina 5HIAA
Tir L-Dopa Dopamina NE E
3OMD 3MT DHPG
VLA HVA MHPG
VMA
TH (BH4)
TPH (BH4) AADC(B6)
DBH (Cu)
COMT
82
Deciencia del transportador de glucosa GLUT 1
Qu son los transportadores GLUT?
Son una familia de protenas que ayudan al transporte de la glucosa a travs de las mem-
branas a los diferentes tejidos. Si alguna de estas protenas transportadoras no funciona
bien, puede verse comprometida la llegada de glucosa a un determinado rgano, como el
cerebro.
Qu es la glucosa?
La glucosa es un azcar sencillo que se encuentra en grandes cantidades en la alimenta-
cin habitual y es la principal fuente de energa para nuestro cuerpo.
Por qu es tan importante la glucosa en el cerebro?
El cerebro, por su alto nivel de actividad celular, es un gran consumidor de energa, que ob-
tiene, fundamentalmente, de la glucosa. La llegada de glucosa al cerebro debe ser por tanto
mantenida de forma regular y controlada. Esto es especialmente importante en el caso de los
nios, en los que el cerebro es inmaduro y necesita glucosa para desarrollarse normalmente.
Qu es el GLUT1 y dnde se encuentra?
El GLUT1 es un transportador de glucosa que se localiza en:
1) el cerebro: en la barrera hematoenceflica (se trata de una barrera natural que protege
al cerebro de la llegada de toxinas o grmenes que puedan encontrarse en la sangre).
2) los glbulos rojos.
Cuando el GLUT1 no funciona de forma adecuada se altera el transporte de glucosa desde
la sangre hasta el cerebro a travs de la barrera hematoenceflica.
Por qu decimos que el dcit de GLUT1 es un error metablico?
Cuando existe una alteracin (error) en el transporte de molculas, ste no se realiza con
la debida ecacia y se produce una carencia de dicha sustancia en determinados rganos
(en este caso en el cerebro). Como la glucosa es esencial para el cerebro, que slo la puede
obtener a travs de un transporte correcto, un descenso en el mismo puede dar lugar a
enfermedad.
Por qu se produce un defecto de GLUT1?
man nuestro organismo est determinada genticamente (codicada). Todos heredamos
G
LUT1
Sangre
Cerebro
G
L
U
T
1
Glucosa
Barrera
Hematoenceflica
una de las reacciones del metabolismo. La deciencia del transportador GLUT-1 se produce
debido a mutaciones en el gen SLC2A1 que codica esta protena. Esta deciencia es un
trastorno gentico autosmico dominante, que en la mayora de los casos es espordico
(es decir, los padres no son portadores de mutaciones en este gen y stas mutaciones
aparecen de nuevo en los hijos).
Cmo se diagnostica el dcit de GLUT1?
El diagnstico se realiza por medio del anlisis de lquido cefalorraqudeo (LCR) mediante
una puncin lumbar. En el LCR se encuentra una glucosa baja a pesar de que la glucosa en
plasma es normal (la relacin glucosa en LCR glucosa en sangre es anormalmente baja), as
como un lactato descendido o normal. La conrmacin del diagnstico se realiza mediante
el estudio gentico (bsqueda de mutaciones) en el gen del GLUT1.
Cul es la clnica del dcit de GLUT1?
La forma clsica se presenta como un cuadro de epilepsia grave con mala respuesta a los
antiepilpticos y de inicio precoz que adems asocia retraso en el crecimiento ceflico
con microcefalia adquirida, retraso en el desarrollo psicomotor, ataxia y espasticidad. En
general, la historia prenatal y perinatal es normal. Es importante destacar que la clnica
empeora con el ayuno y mejora con la ingesta. No obstante, cada vez van apareciendo
nuevos casos de dcit de GLUT1, lo que va ampliando el cuadro clnico que pueden pre-
sentar estos pacientes.
Cmo se puede tratar el dcit de GLUT1?
En la actualidad no hay terapias curativas. Hasta el momento los mejores resultados se
han obtenido con un tratamiento diettico basado en la ingesta aumentada de grasas:
dieta cetognica.
Qu es la dieta cetognica?
Es una dieta teraputica que se utiliza en el tratamiento de la epilepsia refractaria. Se ca-
racteriza por contener una elevada proporcin de grasas, un aporte de hidratos de carbono
mnimo y una cantidad de protenas suciente para permitir el crecimiento y desarrollo del
nio. La dieta cetognica aporta una fuente de energa alternativa al cerebro (los cuerpos
cetnicos) que hace mejorar la sintomatologa. Se estn estudiando adems dietas ricas
en carbohidratos complejos que puedan mantener niveles de glucosa elevados en plasma
durante ms tiempo.
El dcit de GLUT1 es una enfermedad que, no tratada, puede conllevar graves consecuen-
cias. Sin embargo, si se diagnostica y trata lo antes posible esta consecuencias se pueden
evitar o minimizar, mejorando as la calidad de vida de estos pacientes.
84
SO
MoCo
Deciencia de sulto oxidasa y cofactor molibdeno
Qu es una deciencia de sulto oxidasa?
La deciencia de sulto oxidasa es un error congnito del metabolismo de los amino-
cidos azufrados que causa una acumulacin de sulto en lquidos biolgicos y tejidos.
Puede originarse por deciencia de la enzima sulto oxidasa o por defecto de sntesis del
cofactor de esta reaccin enzimtica, el cofactor molibdeno (MoCo). En ambos casos se
produce una enfermedad neurolgica grave.
Qu son los aminocidos azufrados?
Los aminocidos son compuestos que derivan de las protenas. Algunos de ellos, como la
metionina y la cistina, contienen grupos azufre y se forman y degradan mediante la misma
va metablica, cuyo paso nal consiste en la transformacin de sultos en sulfatos que
se eliminan por la orina.
Qu funcin tiene la sulto oxidasa?
La sulto oxidasa transforma los sultos en sulfatos con la colaboracin de una molib-
dopterina, el cofactor molibdeno (MoCo). Este cofactor es tambin indispensable para
la funcin de otras dos enzimas, la xantina oxidasa y la aldehido oxidasa. Cuando existe
un defecto del cofactor MoCo se produce una deciencia de las tres enzimas, con las con-
secuencias clnicas y bioqumicas de todas ellas.
Qu signica un error metablico de la sulto oxidasa?
y esto puede causar la acumulacin de algn compuesto que es txico para nuestro or-
ganismo, como los sultos, que son probablemente neurotxicos. Estas alteraciones
tienen consecuencias patolgicas.
Qu ocurre en la deciencia de sulto oxidasa o del cofactor MoCo?
En la deciencia de sulto oxidasa se acumulan sultos que no se pueden transformar
en sulfatos para ser eliminados por la orina. Si tiene lugar una deciencia del cofactor
MoCo, fallan las tres enzimas que dependen de l y se produce adems una acumulacin
de xantina e hipoxantina y un defecto de cido rico.
Taurina
Metionina
Homociste Homociste na na
SAM
B
12
MS&MSR MS&MSR
Cistena
S-AdoHcy
Cistena sulfato
Sulfito
Sulfato
Sulfito oxidasa MoCo
Hipoxantina
Xantina
cido rico
Xantina
oxidasa
Deficiencia de
sulfito oxidasa o
cofactor molibdeno
Por qu se produce una deciencia de sulto oxidasa?
de estos procesos del metabolismo. La deciencia de actividad sulto oxidasa se produce
debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en el gen SUOX que codica esta
enzima y tambin puede producirse por mutaciones en los diversos genes implicados en la
sntesis del cofactor MoCo. Estas deciencias son trastornos genticos de herencia auto-
smica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen aunque no
sufren los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten la mutacin a
nio, ste sufrir un defecto de sulto oxidasa o MoCo hereditarios.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una deciencia de sulto
oxidasa o de cofactor MoCo?
Las primeras manifestaciones de ambas deciencias pueden ocurrir a los pocos das o a lo
largo del primer ao de vida. Las manifestaciones clnicas son esencialmente neurolgicas
en la deciencia de sulto oxidasa y consisten en tono muscular anormal, convulsiones,
trastornos del movimiento y, en los pacientes que han sobrevivido hasta la edad infantil,
retraso del desarrollo y luxacin del cristalino. Se desarrolla una lesin del tejido cerebral
de forma precoz. En general el curso de la enfermedad es rpido y fatal, aunque existen
excepciones.
En la deciencia de MoCo la acumulacin de xantina causa adems litiasis renal por
xantinuria.
Cmo se diagnostica la deciencia de sulto oxidasa o de MoCo?
Se diagnostica mediante el anlisis del plasma y la orina de los pacientes. En el plasma se
observa un aumento de sulfocistena y taurina y una ausencia de cistina y homocistena
total. En la orina recin recogida se observa un aumento de sultos y las mismas altera-
ciones que en el plasma.
En la deciencia de MoCo, se observa adems una deciencia de cido rico en suero y
orina y una elevada excrecin de xantina e hipoxantina en la orina.
La conrmacin de la enfermedad requiere el estudio enzimtico y gentico, lo que permi-
te el consejo gentico y el diagnstico prenatal.
Cules son las posibilidades teraputicas en la deciencia de sulto oxidasa
o de MoCo?
Las posibilidades teraputicas son escasas en el caso de la deciencia aislada de sulto
oxidasa. En la deciencia de MoCo la respuesta parece mejor. Las opciones teraputicas
consisten
a) en la restriccin proteica con dieta restringida en metionina y suplementada en cisti-
na; y
b) dextrometorfano, inhibidor del receptor de NMDA, para limitar la excitotoxicidad.
La deciencia de sulto oxidasa y la de MoCo son enfermedades neurometablicas que
conllevan graves consecuencias. El diagnstico precoz y tratamiento sintomtico pueden
ayudar a estos pacientes.
87
Defectos de purinas y pirimidinas

Qu son las purinas y pirimidinas?
Son una familia de molculas (nucletidos) que participan en funciones biolgicas esen-
ciales, ya que forman parte de la estructura del DNA, y de otras molculas fundamentales
para el funcionamiento correcto de nuestros rganos (principalmente el sistema nervioso
central). Esos nucletidos estn presentes en todas las clulas de nuestro organismo, lo
que reeja su importancia.
Qu ocurre cuando hay un fallo en el metabolismo de estas sustancias?
Aparecen muchas enfermedades diferentes, ya que el metabolismo de estas molculas es
muy complejo, y las formas clnicas de presentacin muy variadas (desde cuadros inmu-
nolgicos, musculares puros o neurolgicos). Nos referiremos nicamente a los defectos
del metabolismo de purinas y pirimidinas que originan un cuadro neurolgico, principal-
mente de retraso mental con epilepsia.
Deciencia de adenilosuccinato liasa (ADSL)
Es un defecto de la sntesis de purinas que cursa principalmente con retraso mental rasgos
autistas, hipotona, epilepsia El diagnstico se realiza en base a la sospecha clnica, y
tras un anlisis en orina para detectar metabolitos que se acumulan en esta enfermedad
(SAICAR y SADO). Una vez conrmada la sospecha clnica, el diagnstico nal se realiza
por medio del estudio gentico (bsqueda de mutaciones) en el gen ADSL.
Deciencia de dihidropirimidina deshidrodenasa (DPD)
Es un defecto de la sntesis de pirimidinas que cursa principalmente con retraso mental
y epilepsia, aunque la clnica es muy heterognea. El diagnstico se realiza en base a la
sospecha clnica y tras un anlisis en orina para detectar metabolitos que se acumulan en
esta enfermedad (timina y uracilo). Una vez conrmada la sospecha clnica, el diagnstico
nal se realiza por medio del estudio gentico (bsqueda de mutaciones) en el gen DPD.
Por qu se producen los defectos de ADSL y DPD?
uno de estos procesos del metabolismo. Las deciencias de actividad adenilosuccinato
liasa y dihidropirimidina deshidrodenasa se producen debido a mutaciones (cambios
estables y hereditarios) en los genes ADSL y DPD, que codican estas enzimas. Estas de-
ciencias son trastornos genticos de herencia autosmica recesiva, es decir, los padres
Sntesis de purinas
Ribosa 5-P
SAICAR
NUCLETIDOS
cido rico
ATP
GTP
DNA
RNA
ADSL
Sntesis de pirimidinas
HCO
3
+ glu-NH
2
Ortico
NUCLETIDOS
Uracilo / Timina
BALA / BAIBA
DPD
son portadores de mutaciones en este gen aunque no sufren los efectos de la deciencia
enzimtica. Si ambos padres transmiten la mutacin al nio, este sufrir un defecto del
metabolismo de purinas o pirimidinas.
Cmo se puede tratar los dcits del metabolismo de purinas y pirimidinas?
En la actualidad no hay terapias disponibles para estas enfermedades. Se han realizado
diversos ensayos con sustitutivos de estas molculas, pero sin resultados positivos. No
obstante, es importante diagnosticar estas enfermedades genticas, aunque no se dispon-
ga de tratamiento en la actualidad, ya que pueden aparecer nuevas terapias en un futuro
y adems se puede realizar un consejo gentico en los siguientes embarazos.
89
Enfermedad de Lesch-Nyhan
Qu es la enfermedad de Lesch-Nyhan?
Es una enfermedad hereditaria, congnita, en la que funciona mal una protena (enzima)
llamada hipoxantina guanina fosforribosil transferasa (HPRT). Como consecuencia de este
defecto se acumula cido rico en el organismo, que es la caracterstica ms importante
desde el punto de vista bioqumico (hiperuricemia).
Qu le ocurre a un paciente con enfermedad de Lesch-Nyhan?
En general, la historia prenatal y perinatal es normal. Las manifestaciones clnicas del sn-
drome de Lesch Nyhan comienzan a una edad temprana, en los primeros aos de vida. Los
sntomas y signos que presentan se pueden clasicar en tres grupos:
1) Los asociados a la hiperuricemia: aparicin de clculos renales de cido rico, fallo
renal, episodios de gota, artritis
2) Las manifestaciones neurolgicas pueden ser muchas: retraso psicomotor, movimien-
tos anormales (distona, coreoatetosis), dicultades en la articulacin del habla (disar-
tria), hipotona, espasticidad, y comportamiento agresivo incluyendo autolesin.
3) Otro grupo de manifestaciones ms heterogneas: retraso de crecimiento, vmitos,
anemia.
nuestro cuerpo o al transporte de los mismos, est determinada genticamente (codi-
cada). Todos heredamos de nuestros padres la informacin correcta o alterada que de-
termina que se realice cada uno de estos procesos del metabolismo. Si heredamos una
informacin errnea o parcialmente alterada, aquel punto concreto funcionar mal y se
puede llegar a producir una enfermedad metablica hereditaria. En el caso de la En-
fermedad de Lesch-Nyhan, el gen HPRT codica la enzima que presenta la deciencia. La
enfermedad se hereda por parte de la madre (ligada al cromosoma X), que es portadora
del trastorno pero no lo padece. Los hijos varones presentarn la enfermedad pero las hijas
pueden pasar a ser portadoras sin tener clnica.
Cmo se diagnostica el dcit de HPRT?
La sospecha diagnstica inicial suele deberse a la presencia de unos niveles de cido rico
en sangre elevados junto con una clnica compatible, o incluso en ocasiones, antes de que
PNP
PNP
NT5E
XO
XO
HPRT
GMP
Guanosina
Guanina
IMP
Inosina
Hipoxantina
Xantina
cido rico
cido rico
cristales
se presente la sintomatologa. Tras esto, se debe medir la actividad de la enzima HPRT en
sangre o tejidos (biopsia) y conrmarlo mediante estudio gentico. El estudio gentico es
especialmente til para realizar el estudio familiar (familiares de sexo femenino) y evaluar
el riesgo de nuevos casos en la familia. La conrmacin gentica, adems, posibilita el
consejo gentico y el diagnstico prenatal.
Cmo se puede tratar la enfermedad de Lesch-Nyhan?
En la actualidad no hay terapias curativas. El uso combinado de alopurinol y un estado de
hidratacin adecuado (beber muchos lquidos) permite el descenso de los niveles de cido
rico en plasma, aunque persiste el riego de producir litiasis renal (clculos).
En cuanto al tratamiento de las manifestaciones neurolgicas, se han llevado a cabo dife-
rentes tratamientos para cada grupo de sntomas: frmacos para la espasticidad (baclo-
fn), ansiolticos (benzodiacepinas), medicacin para el comportamiento agresivo (gaba-
pentina, carbamacepina y terapias psicolgicas de refuerzo positivo, entre otras). Tambin
son de utilidad en ocasiones ciertas tcnicas quirrgicas: estimulacin cerebral profunda,
intervenciones ortopdicas, etc.
Es importante diagnosticar las enfermedades genticas, aunque para algunas no se dis-
ponga de tratamiento curativo en la actualidad, ya que se pueden aplicar tratamientos
sintomticos de forma precoz, pueden aparecer nuevas terapias en un futuro y adems se
puede realizar un consejo gentico en los siguientes embarazos.
91
Trimetilaminuria
Qu es la trimetilaminuria?
La trimetilaminuria o sndrome de olor a pescado es un error congnito del metabolis-
mo leve, que se caracteriza por el olor a pescado pasado que desprende el paciente debido
a la excesiva excrecin en orina, sudor y aliento de un compuesto voltil, la trimetilamina
(TMA).
Qu es la TMA?
La TMA es un compuesto que se forma en el intestino por la degradacin bacteriana de
diversos productos de la dieta precursores de la colina, como pescado (especialmente el
pescado azul), y tambin huevos, hgado y legumbres (coles).
Cmo se forma la TMA?
En condiciones normales la TMA y la colina se transforman en el hgado en trimetilamina-
N-oxido (TMAO; compuesto sin olor) mediante la accin de una enzima, la avin mono-
oxigenasa 3 (FMO3).
Por qu se produce un defecto de FMO3?
Cuando la actividad enzimtica de FMO3 es deciente debido a mutaciones en el gen
FMO3 que codica esta protena, la transformacin de TMA en TMAO no se produce de
forma ecaz y se acumula TMA causando el mal olor corporal.
tros padres la informacin correcta o alterada que determina que se realice cada una de
las reacciones del metabolismo. Si heredamos una informacin errnea o parcialmente
alterada, aquel punto concreto funcionar mal y se puede llegar a producir un error con-
gnito del metabolismo.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una TMA?
La trimetilaminuria es un trastorno gentico, de herencia autosmica recesiva, es decir que
los padres son portadores de mutaciones en el gen FMO3, aunque no sufran los efectos de
la deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten una mutacin al hijo, dependiendo
de la severidad de las mutaciones, ste mostrar un defecto enzimtico parcial o total y,
CH
3
CH
3
CH
3
N
Trimetilamina
Pescado
Huevos
Hgado
Rin
Legumbres
Dieta Intestino Hgado
Orina
Sudor
Aliento
TMAO
Colina
bacterias TMA
TMAO
FMO3
TMA: trimetilamina; TMAO: trimetilamina-N-oxido
por lo tanto, acumular TMA en su hgado sufriendo el sndrome de trimetilaminuria. Aun-
que el nio sufre el trastorno desde el nacimiento, no se maniesta hasta que comienza a
ingerir los productos de la dieta precursores de TMA, especialmente el pescado.
Aunque la trimetilaminuria se ha considerado como una condicin benigna, puede causar
problemas sociales al nio, con la ansiedad que esto puede comportar para l y la familia.
Por otra parte, la actividad deciente de FMO3 puede tener otras consecuencias clnicas,
causando un catabolismo deciente de frmacos nitrogenados o sulfurados y otros com-
puestos como neurotransmisores.
Cmo se diagnostica una TMA?
El diagnstico precoz de la trimetilaminuria es importante para poder introducir una
dieta adecuada lo antes posible. El diagnstico se realiza mediante el anlisis de la TMA y
TMAO en orina en condiciones basales y despus de la ingestin abundante de pescado
(a ser posible azul) o sobrecarga de colina. El anlisis gentico de las mutaciones del gen
FMO3 conrmar el diagnstico.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una TMA?
El tratamiento de la trimetilaminuria se basa:
1a Evitar el pescado (especialmente azul y marino) y tambin los cefalpodos (pulpo,
calamar) y crustceos.
1b Dieta con bajo contenido en TMA y colina: Evitar alimentos con elevado contenido
en colina (huevos, hgado, rin y otras vsceras, productos de soja, judas, guisantes,
cacahuetes y colza). No restringir demasiado la colina (en nios en crecimiento y en
mujeres durante el embarazo y lactancia).
1c Suplementar con folato, si es posible, a travs de la dieta (vegetales de hojas verdes,
cereales forticados).
2. Usar jabn y lociones corporales con bajo pH (5.5-6.5).
3. Puede ser necesaria la eliminacin del exceso de produccin intestinal de TMA (por
razones clnicas o sociales):
Uso intermitente de antibiticos orales (metronidazol o antibiticos de amplio espec-
tro) para reducir o modular la ora intestinal (receta mdica).
La trimetilaminuria es una enfermedad metablica leve pero que, no tratada, puede cau-
sar problemas sociales. No obstante, el diagnstico rpido y el tratamiento adecuado me-
joran la calidad de vida de los nios afectos.
Dieta no recomendada en la TMA
93
b Enfermedades del metabolismo energtico
Enfermedades mitocondriales
Qu es una enfermedad mitocondrial?
Es una alteracin causada por un defecto en la produccin de energa dentro de las
clulas del organismo.
Todos los seres vivos necesitan energa para crecer, moverse, pensar y cualquier otra acti-
vidad. Tambin necesitamos energa para que funcionen todas las reacciones metabli-
cas que permiten la vida. La energa se produce dentro de unos orgnulos contenidos en
las clulas, llamados mitocondrias.
Qu es la respiracin celular?
En las mitocondrias se consume la glucosa y otras sustancias energticas del organis-
mo en un proceso de respiracin celular que requiere oxgeno y en el que se genera
energa. Para que la energa se pueda aprovechar al mximo y no se pierda en forma de
calor, se almacena en un compuesto, el ATP. El ATP permite transportar y utilizar la energa
generada dentro la mitocondria, en los tejidos, rganos y sistemas que la requieran para
que puedan realizar su funcin ecazmente.
Cmo se produce la energa dentro de la mitocondria?
La energa se produce mediante una serie de reacciones qumicas en cadena que trans-
portan electrones al oxgeno transformando la energa que se va generando en ATP. Es-
tas reacciones se realizan gracias a la accin conjunta de una serie de protenas y otras
sustancias transportadoras de electrones que estn situadas en la membrana interna de
la mitocondria y que constituyen la cadena respiratoria o cadena de transporte elec-
trnico.
Por qu se produce un defecto en la produccin de energa?
Puede producirse un defecto en la produccin de energa cuando alguna de las protenas
que constituyen la cadena respiratoria no se genera correctamente o bien cuando los
componentes de la cadena no se ensamblan bien entre ellos. Estos defectos pueden ser
hereditarios o adquiridos. Una causa frecuente de defecto adquirido en la produccin de
energa es el envejecimiento.
Por qu se produce un defecto hereditario en la produccin de energa?
Cada una de las protenas que constituyen la cadena respiratoria est determinada ge-
nticamente (codicada). Cuando se produce una mutacin u otra anomala (delecin,
duplicacin,) en el gen que codica alguna de estas protenas, sta muestra alteraciones
Membrana externa
Matriz
Cresta mitocondrial
ATP-sintetasa
Membrana interna
Espacio
Intermembranoso
Mitocondrias Respiracin celular = ENERGIA ATP
Glucosa Oxgeno
Dixido
de carbono
Agua
NDex
NDex
NDin NDin
Alt
Ox
UQ
Complex
II
Complex
I
C
Complex
III
Complex
IV
O
2
O
2
Rotenone
H
+
H
+
ATP
synthase
ATP
H
+
NADH
NADH
NADPH
NADPH
H
+
Intermembrane
space
Mitochondrial
matrix
NADH
Succinate
en su concentracin o estructura que pueden alterar su funcin. Tambin el ensamblaje
de los componentes de la cadena respiratoria est determinado genticamente y puede
mostrar alteraciones que comprometen la sntesis de ATP.
Cmo se codican las protenas de la cadena respiratoria?
La mayora de las protenas de la cadena respiratoria se codican por el DNA nuclear
(nDNA) pero 13 de ellas lo hacen por el DNA mitocondrial (mDNA). Adems, ambos sis-
temas genticos interaccionan entre ellos, de manera que el buen funcionamiento de la
cadena respiratoria depende tambin de la coordinacin de ambos sistemas genticos.
Qu pasa cuando hay un defecto en la produccin de energa?
Cuando existe un defecto en la produccin de energa las
reacciones metablicas que la requieren no funcionan e-
cazmente, ni tampoco lo hacen los rganos y sistemas de
nuestro organismo, especialmente aqullos que necesitan
ms energa para su funcin (cerebro y sistema nervioso en
general, msculo, hgado, rin).
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con
una enfermedad mitocondrial?
El nio puede ya nacer con problemas, ya que la energa
es necesaria para todos los procesos vitales. No obstante,
las enfermedades mitocondriales pueden manifestarse a
cualquier edad, en cualquier rgano o tejido que requiera
energa, an cuando los sntomas predominantes son neu-
romusculares. Posibles manifestaciones clnicas son la hi-
potona, dicultad respiratoria, acidosis lctica, cardiopata,
miopata, ataxia, retinitis, etc
Qu tratamientos se aplican a las enfermedades mitocondriales?
El tratamiento de las enfermedades mitocondriales se basa en
1) modicar la funcin de la cadena respiratoria administrando transportadores o
aceptores de electrones (ubiquinona, vitaminas C, K3),
2) reducir el acmulo de metabolitos txicos (carnitina) y
3) administrar antioxidantes (vitaminas A, E, C y ubiquinona) para reducir el estrs
oxidativo causado por la mala funcin de la cadena respiratoria.
Sistemas Sistemas gen gen ticos ticos
nDNA nDNA
mDNA mDNA
c c lula lula
Cadena Cadena
respiratoria respiratoria
ATP ATP
95
Defectos de la -oxidacin
Qu son los defectos de la -oxidacin de los cidos grasos?
Son enfermedades hereditarias del metabolismo de las grasas.
Qu son los cidos grasos?
Son compuestos en cadena de diferente longitud que constituyen una de las principa-
les fuentes de energa, especialmente para el corazn y el msculo esqueltico.
Todos los seres vivos necesitan energa para crecer, moverse, pensar y realizar cualquier
otra actividad. Tambin necesitamos energa para que funcionen todas las reacciones
metablicas que permiten la vida. La energa se produce por la oxidacin principal-
mente de los azcares (glucosa) y los cidos grasos dentro de las mitocondrias.
Cundo se oxidan los cidos grasos?
Durante el ayuno y el ejercicio prolongados o en procesos febriles en los que hay grandes
necesidades energticas la energa que aporta la glucosa es insuciente y los cidos grasos
se movilizan desde el tejido adiposo (grasa corporal). Se activan en forma de acil-CoA y se
transportan unidos a la carnitina dentro de la mitocondria y all se oxidan. La -oxidacin
de los cidos grasos proporciona hasta el 80% de la energa requerida por el organismo
en el ayuno prolongado.
Qu es la carnitina?
La carnitina es un compuesto indispensable para el transporte de los cidos grasos de
cadena larga desde el citosol a la mitocondria. Se sintetiza en el hgado y en el rin y
tambin se aporta con la dieta.
Cmo se oxidan los cidos grasos?
Los cidos grasos se oxidan dentro de la mitocondria mediante una serie de reacciones
en cadena, que actan como una espiral, en los que intervienen procesos de reduccin y
de transferencia de electrones. En cada vuelta de la espiral se libera un acetil-CoA y se
forma un cido graso de dos carbonos menos, que continua con la beta oxidacin hasta la
completa degradacin de la cadena. El acetil-CoA liberado se utiliza como sustrato ener-
gtico del ciclo de Krebs y tambin en la formacin heptica de cuerpos cetnicos. Estos
proporcionan la energa necesaria para suplir la falta de glucosa indispensable en algunos
tejidos como el cerebro. El msculo esqueltico y cardiaco utiliza los cidos grasos como
sustrato energtico.
Acetil-CoA
cido graso
Acil-CoA + carnitina
Beta-oxidacin
Cuerpos cetnicos
ayuno
ejercicio
fiebre
glucgeno
glucosa
Ciclo de Krebs
neoglucognesis
Cundo se produce un defecto de la -oxidacin?
Puede producirse un defecto en -oxidacin cuando alguno de los procesos implica-
dos en esta va metablica no se realiza correctamente. El defecto puede estar localizado
directamente en la -oxidacin o indirectamente en el transporte o metabolismo
de la carnitina. Como consecuencia de alguno de estos defectos pueden acumularse
compuestos que no se han oxidado correctamente y que pueden ser txicos si estn en
exceso. Adems se produce un defecto en la sntesis de acetil-CoA, que causa un fallo
en la produccin de energa a travs del ciclo de Krebs, un defecto en la sntesis de cuerpos
cetnicos y un descenso de los valores de glucosa (hipoglucemia).
Por qu se produce un defecto hereditario en la -oxidacin?
Cada una de las protenas que constituyen la va de la -oxidacin o del metabolismo de
la carnitina est determinada genticamente (codicada). Cuando se produce una muta-
cin (cambio estable y hereditario) en un gen que codica alguna de estas protenas, sta
muestra alteraciones en su concentracin o estructura que pueden alterar su funcin. Se
dice que existe un error congnito de la -oxidacin o del metabolismo de la carnitina.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con un defecto de la
-oxidacin?
El nio nace en general sin problemas y el debut se produce a menudo en la lactancia,
asociado a procesos febriles, ejercicio prolongado, infecciones, intervenciones quirrgi-
cas, con prdida de apetito y vmitos. Cuando las necesidades energticas del nio son
superiores al aporte externo de glucosa y al que le proporciona la degradacin del glu-
cgeno heptico, se pone en marcha la -oxidacin de los cidos grasos. Si esta va est
interferida por un defecto en la misma o en el metabolismo de la carnitina, se produce
una hipoglucemia hipocetsica, que puede conducir al coma, ya que el fallo de sntesis
de acetil-CoA se traduce en un defecto de la formacin de cuerpos cetnicos. Pueden
presentarse signos de fallo heptico con hiperamoniemia.
Se han descrito ms de 22 defectos en los distintos pasos de la -oxidacin y por ello el
espectro de sntomas clnicos es muy amplio, abarcando desde pacientes asintomticos
o con una leve hipotona hasta debilidad muscular y cardiomiopata. Las manifestaciones
clnicas dependen del nivel al cual se halla interferida la va metablica, de la toxicidad de
los metabolitos acumulados, y de la actividad enzimtica residual.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de un defecto de la
-oxidacin?
El tratamiento de los defectos de la -oxidacin se basa en prevenir la hipoglucemia, lo
que se consigue:
1) evitando el ayuno prolongado, mediante una dieta fraccionada,
Acetil-CoA
cido graso
Acil-CoA + carnitina
Beta-oxidacin
Cuerpos cetnicos
ayuno
ejercicio
fiebre
glucgeno
glucosa
Ciclo de Krebs
neoglucognesis
Hipoglucemia hipocetsica
Beta-oxidacin
2) mediante una dieta rica en hidratos de carbono, con restriccin de grasas,
3) administrando suplementos de:
a) L-carnitina (indispensable en pacientes con dcit primario de carnitina),
b) riboavina, en la deciencia mltiple de deshidrogenasas,
c) MCT, en las deciencias que impliquen los cidos grasos de cadena larga.
Los defectos de la -oxidacin son enfermedades graves si no estn diagnosticadas. Sin
embargo, si se diagnostican y tratan lo antes posible sus consecuencias se pueden evitar
o minimizar, mejorando as la calidad de vida de estos pacientes.
98
i Enfermedades lisosomales
c Metabolismo de las molculas complejas
Mucopolisacaridosis
Qu son las mucopolisacaridosis (MPS)?
Son un grupo de enfermedades de depsito lisosomal causadas por deciencias de diver-
sas enzimas implicadas en la degradacin de los glicosaminoglicanos (GAGs, conocidos
tambin como mucopolisacridos). Son enfermedades de herencia autosmica recesiva,
poco frecuentes y multisistmicas (que afectan a diferentes rganos o sistemas).
Qu es el lisosoma?
El lisosoma es una organela celular que contiene enzimas capaces de lisar (hidrolizar o
romper) grandes molculas, como los GAGs.
Qu son los mucopolisacridos (GAGs)?
Son largas cadenas de azcares complejos, formados por repeticin de dos unidades de
azcares simples, que intervienen en la formacin de los huesos, cartlagos, tendones,
crnea, piel y tejido conectivo. Se hallan tambin en el lquido sinovial (lquido viscoso que
lubrica nuestras articulaciones).
Qu ocurre en las MPS?
Cuando alguna de las enzimas implicadas en la degradacin de los GAGs no funciona
correctamente, estos se degradan slo parcialmente, en parte se acumulan dentro del
lisosoma celular y en parte se eliminan por la orina.
Por qu se produce una MPS?
uno de estos procesos metablicos. Si heredamos una informacin errnea o parcialmente
alterada, aquella reaccin funcionar mal y se puede llegar a producir una enfermedad
metablica hereditaria.
Cul es la causa de las MPS?
Estn causadas por mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes que co-
dican alguna de las diversas enzimas (11 en total) que intervienen en la degradacin
lisosomal de los GAGs.
lisosoma
cido hialurnico,
abundante el en lquido sinovial
Estructura del cartlago
colgeno
protena
Glicosaminoglicanos (GAGs)
condroitn sulfato
i Enfermedades lisosomales c Metabolismo de las molculas complejas
Cules son las consecuencias de una MPS?
Los pacientes con MPS presentan una clnica crnica, multisistmica y progresiva aunque
de grado variable segn los diferentes defectos. En general, presentan hepatoesplenome-
galia (aumento del tamao del hgado y bazo), malformaciones seas y facies tosca. Algu-
nos tipos de MPS presentan sordera, alteraciones de la visin, de la funcin cardiovascular
y de la movilidad de las articulaciones, as como retraso mental en algunas de ellas.
Cules son los tipos de MPS?
Tipos de mucopolisacaridosis
MPS I H, H/S, S (Hurler, Hurler-Scheie, Scheie)
MPS II (Hunter)
MPS III A, B, C, D (Sanlippo)
MPS IV A, B (Morquio)
MPS VI (Maroteaux-Lamy)
MPS VII (Sly)
MPS IX (Natowicz)
Cmo se diagnostican las MPS?
En la mayor parte de los tipos de MPS la presentacin clnica es muy sugestiva de dicho
grupo de enfermedades. La excrecin aumentada de GAGs permite conrmar la sospecha
y orientar el diagnstico diferencial de los diferentes tipos de MPS, ya que excretan diver-
sos GAGs (dermatn sulfato, queratn sulfato, heparn sulfato y condroitn sulfato).
La observacin microscpica de extensiones de sangre y mdula sea de los pacientes
muestra grandes vacuolas (lisosomas llenos de GAGs) en algunos tipos de MPS.
La demostracin del defecto enzimtico (leucocitos, broblastos o suero) y el estudio ge-
ntico conrman denitivamente el diagnstico de MPS, permitiendo el consejo gentico
de las familias afectadas.
Tienen tratamiento las MPS?
Las MPS son enfermedades potencialmente tratables mediante sustitucin enzimtica
exgena. El trasplante de mdula sea (trasplante de clulas sanas de mdula sea de un
donante compatible a un paciente sin enzima funcional) de efectividad dudosa, puede
ser utilizado en MPS I antes de los dos aos. Actualmente se aplica la terapia enzimtica
sustitutiva (enzima sintetizado por biotecnologa), aplicable en MPS I, II y VI. Estas terapias
no son efectivas en MPS que cursan con dao neuronal, si ste ya est establecido, slo
GAGs GAGs
Lisosoma Lisosoma
Linfocitos vacuolados en algunas MPS
son efectivas en casos presintomticos. Tampoco son efectivas en MPS que afectan al
sistema seo. El diagnstico precoz es, por ello, especialmente importante para la efecti-
vidad del tratamiento. Adems en todos los pacientes que lo precisen se puede aplicar un
tratamiento sintomtico como el trasplante de crnea (en opacidades corneales), drenajes
y prtesis auditivas, sioterapia para la rigidez y la compresin asociada al sndrome del
tnel carpiano, vlvula en caso de hidrocefalia, etc
Las MPS conllevan graves consecuencias para quien las padece. El diagnstico precoz,
tratamiento sintomtico y terapias especcas para algunos tipos de MPS pueden ayudar
a estos pacientes.
101
Leucodistroa metacromtica
Qu es la leucodistroa metacromtica (LDM)?
La leucodistroa metacromtica es una enfermedad metablica de herencia autosmica
recesiva, debida a la deciencia de la enzima arilsulfatasa A. Corresponde un grupo de
errores congnitos del metabolismo que afectan al lisosoma, y su defecto causa una
acumulacin de sulftidos que lesiona especialmente el sistema nervioso.
Qu es el lisosoma?
El lisosoma es una organela celular que contiene enzimas capaces de lisar (hidrolizar o
romper) grandes molculas.
Qu es la arilsulfatasa A?
Es una enzima lisosomal que degrada diversos lpidos (grasas complejas), los esngol-
pidos que contienen grupos sulfato (sulftidos). Cuando existe un defecto enzimtico
de arilsulfatasa A, los sulftidos no pueden degradarse y se acumulan en el lisosoma de la
clula. Los sulftidos juegan un papel importante en la composicin de la mielina.
Qu es la mielina?
La mielina es una capa que recubre las bras nerviosas (axones). Su misin es aislar y pro-
teger a los axones para que conduzcan los impulsos nerviosos ms rpida y ecazmente.
Los axones recubiertos de mielina tienen un aspecto blanquecino, por lo que se conocen
en el cerebro como sustancia blanca. La acumulacin de sulftidos produce un dao
estructural en la mielina que conduce nalmente a la degradacin y posterior destruccin
de la misma, que se denomina leucodistroa (destruccin de la sustancia blanca).
y esto puede causar la acumulacin de algn compuesto que no se ha degradado, como
los sulftidos en el caso de la LDM. Estas alteraciones dan lugar a enfermedad en los
nios afectos.
Por qu se produce una LDM?
lisosoma
mielina
axn
uno de estos procesos del metabolismo. Si heredamos una informacin errnea o parcial-
mente alterada, aquella reaccin metablica funcionar mal y se puede llegar a producir
una enfermedad metablica hereditaria. En el caso de la LDM, mutaciones en el gen
ARSA, que codica la enzima arilsulfatasa A, causan la deciencia de actividad de dicha
enzima.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una deciencia de arilsul-
fatasa A?
El nio/a va a desarrollar antes o despus una enfermedad neurolgica, la leucodistroa
metacromtica. Puede manifestarse, segn el grado de defecto enzimtico, en los pri-
meros dos aos de vida, en la etapa juvenil o en la edad adulta. La forma infantil suele
iniciarse entre los 12-24 meses de vida con cadas frecuentes y prdida de la deambula-
cin (marcha), deterioro cognitivo, deterioro del lenguaje, afectacin visual y epilepsia. El
deterioro puede ser ms o menos rpido y variable en cada paciente. La forma de inicio
juvenil comienza con alteraciones de conducta, dicultades de aprendizaje, trastornos
progresivos de la marcha, ataxia, convulsiones y lento deterioro global. Finalmente la for-
ma tipo adulto cursa con demencia, trastornos de conducta, ataxia y convulsiones.
Cmo se diagnostica un paciente con LDM?
El diagnstico se basa en los datos clnicos, la neuroimagen, los estudios de velocidad de
conduccin motora, el estudio enzimtico de arilsulfatasa A en leucocitos o en cultivo
de broblastos y el estudio mutacional del gen ARSA.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de una deciencia arilsul-
fatasa A?
Hay que diagnosticar lo ms precozmente la enfermedad, efectuar estudio de familiares
portadores, ofrecer consejo gentico a la familia y la posibilidad de diagnstico prenatal en
otra gestacin. No hay muchas opciones teraputicas efectivas, aunque se esta trabajando
en el transplante de mdula sea y en la terapia enzimtica sustitutiva. No obstante, se
pueden aplicar las medidas y cuidados del paciente en funcin de la clnica que manieste
(sioterapia, anticonvulsivos, estimulacin cognitiva y del lenguaje, medidas posturales,
etc), para mejorar la calidad de vida del paciente.
La leucodistroa metacromtica por deciencia de arilsulfatasa A es una enfermedad gra-
ve del sistema nervioso que conlleva consecuencias negativas para quien la padece. Son
notables las expectativas puestas en el trasplante de mdula sea y en la terapia enzim-
tica sustitutiva.
103
Enfermedad de Niemann-Pick C
Qu es la enfermedad de Niemann-Pick C (NPC)?
Es una enfermedad hereditaria poco frecuente, que afecta al transporte lisosomal del
colesterol libre (no estericado). Esto causa la acumulacin del colesterol y otros lpidos
(grasas) complejos en el lisosoma celular de diferentes rganos (bazo, hgado, mdula sea
y cerebro).
Qu es el lisosoma?
El lisosoma es una organela celular que contiene enzimas capaces de digerir (lisar, hidro-
lizar o romper) grandes molculas.
Qu es el colesterol?
El colesterol es un lpido complejo, constituyente de las membranas celulares y precursor
de hormonas esteroides y cidos biliares. Procede en parte de la dieta y en parte de la sn-
tesis endgena, estando dicha sntesis muy regulada debido a sus importantes funciones.
El colesterol estericado (unido a un cido graso esencial) es transportado al lisosoma
celular por las lipoprotenas (LDL), se hidroliza liberndose del LDL y, una vez libre (no este-
ricado) sale del lisosoma y puede utilizarse en la biosntesis de membranas o estericarse
nuevamente para almacenarse dentro de la clula.
Qu ocurre en la enfermedad de NPC?
Las clulas de los pacientes con NPC sintetizan colesterol normalmente en el retculo
endoplsmico (ER) y lo internalizan en el lisosoma, pero el transporte del colesterol libre
desde el lisosoma a la membrana plasmtica y el RE est interferido. As, el colesterol y
otros lpidos se acumulan en el lisosoma y se forman depsitos.
Qu es un error del metabolismo?
cas o de transporte que permiten la vida), algn proceso metablico no se produce con la
debida ecacia y esto puede causar la acumulacin de algn compuesto que no se ha
transportado debidamente, como el colesterol libre en la enfermedad de NPC.
Cul es la causa de la enfermedad de NPC?
Est causada por mutaciones (cambios estables y hereditarios) en los genes NPC1 (95%
de los pacientes) y NPC2 (5% de los pacientes), que codican para protenas implicadas
en el transporte lisosomal de lpidos, especialmente el colesterol libre. Se hereda de forma
lisosoma
Transporte normal
del colesterol
Acmulo lisosomal de colesterol
en la enfermedad de NPC
autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en uno de estos
genes, aunque no sufren los efectos de la deciencia. Si ambos padres transmiten una
mutacin al hijo, ste sufrir una enfermedad de NPC.
Cules son las consecuencias de una enfermedad de NPC?
Los pacientes con enfermedad de NPC presentan una afectacin neurolgica y vis-
ceral de curso progresivo. En estos pacientes se detecta hepatomegalia (aumento del
tamao del hgado), esplenomegalia (aumento del tamao del bazo) y una afectacin
neurolgica que se inicia con ataxia (marcha inestable, torpeza) a los que se siguen disme-
tra (alteracin en la habilidad de calcular la distancia en relacin a los movimientos de las
manos) y disartria (trastorno en la articulacin de las palabras). Posteriormente aparece la
oftalmoplejia supranuclear (dicultad en los movimientos oculares verticales) y disfagia
(dicultad para la deglucin). Durante el curso de la enfermedad pueden aparecer crisis
epilpticas y catapleja (prdida sbita del tono muscular que puede provocar cadas).
A pesar de que en general, todos los pacientes NPC comparten la misma clnica, se distin-
guen varias formas atendiendo a la edad en que se inician los sntomas neurolgicos:
a) Forma grave del lactante: antes de los 2 aos;
b) Forma infantil: de los 3 a los 5 aos;
c) Forma juvenil: de los 5 a los 16 aos y
d) Forma del adulto: a partir de los 16 aos.
Cmo se diagnostica la enfermedad de NPC?
Clnicamente se debe sospechar ante la presencia de sntomas como la esplenomegalia,
la ataxia y la oftalmoplejia vertical. Aunque no existen marcadores bioqumicos espec-
cos para el diagnstico denitivo de la enfermedad, disponemos de la determinacin de
marcadores de actividad de los macrfagos (clulas sanguneas) como la quitotriosidasa y
CCL18 en suero que se encuentran aumentados en algunos pacientes con NPC.
El diagnstico citolgico nos orientar hacia la existencia de enfermedad de NPC por la
presencia de clulas espumosas de depsito e histiocitos azules en mdula sea de los
pacientes.
Para la conrmacin diagnstica ante un paciente con sospecha de enfermedad de NPC,
adems del estudio mutacional de los genes NPC1 y NPC2, debemos demostrar la acu-
mulacin de colesterol libre lisosomal en el cultivo de broblastos (procedentes de biopsia
de piel), mediante una tcnica citoqumica llamada test de lipina. La lipina es un anti-
bitico sinttico que tiene la capacidad de unirse al colesterol libre formando un complejo
que al iluminarse con luz ultravioleta emite uorescencia.
Colesterol
Lisosoma Lisosoma
Tiene tratamiento la enfermedad de NPC?
Los pacientes con enfermedad de NPC, adems de un tratamiento sintomtico, pueden
beneciarse de terapia con inhibidores de sustratos (Miglustat). Este frmaco que se ad-
ministra por va oral, posee la propiedad de atravesar la barrera hematoenceflica, permi-
tiendo ralentizar la progresin de esta devastadora enfermedad.
La enfermedad de NPC conlleva graves consecuencias para quien la padece. El diagnstico
precoz, tratamiento sintomtico y con inhibidor de sustrato pueden ayudar a estos pa-
cientes hasta que exista un tratamiento curativo.
106
LFC
Lipofuscinosis ceroidea
Qu es la lipofuscinosis ceroidea (LFC)?
Es un grupo de enfermedades neurodegenerativas de herencia autosmica recesiva. Se
caracterizan por la acumulacin intra y extracerebral de un material llamado lipofuscina.
Se trata de un grupo heterogneo de enfermedades, con distintos genes implicados y
expresividad clnica variada. Se distinguen formas segn la edad de aparicin (desde la
forma infantil precoz hasta la forma del adulto), clnica, exmenes complementarios,
protena anmala y genes implicados. La distribucin de estas enfermedades es universal
aunque con una frecuencia baja, comprendida entre 1/50.000 y 1/100.000.
Qu es la lipofuscina?
Es un pigmento autouorescente (de color amarillo pardo) formado por material graso
(lipdico) y protenas, que se acumula formando inclusiones en cerebro, piel, conjuntiva y
apndice (intestino), que son claramente visibles al microscopio.
Por qu se acumula la lipofuscina?
Parece que el mecanismo por el que se acumula la lipofuscina es una alteracin en los
lisosomas. El lisosoma es una organela (compartimento) que existe en todas las clulas de
nuestro organismo.
En particular, en la LFC, se afecta el metabolismo lisosomal de los cidos grasos no
saturados y de otras molculas complejas. Se han implicado en la LFC a diferentes prote-
nas que participan en ese metabolismo y que pueden tener diferentes localizaciones en el
lisosoma. La deciencia de cada una de esas protenas puede dar lugar a LFC y heredarse
como un error metablico.
y esto puede causar la deciencia o la acumulacin de algn compuesto. En el caso de
la LFC, las alteraciones metablicas especcas que ocurren no se conocen con precisin,
aunque estas alteraciones dan lugar a una enfermedad grave en el nio afecto.
tros padres la informacin correcta o alterada que determina que se realice cada
uno de estos procesos del metabolismo. Si heredamos una informacin errnea o
parcialmente alterada, aquel punto concreto funcionar mal y se puede llegar a
producir una enfermedad metablica hereditaria.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con una LFC?
Los nios que han heredado la enfermedad van a desarrollar clnica en algn mo-
mento de la evolucin, aunque no se puede predecir. La LFC puede manifestarse,
segn el gen y defecto enzimtico, al nacer, en los primeros dos aos de vida, en
la etapa juvenil o en su forma adulta. Cursan en general con epilepsia rebelde
y progresiva, a la que se asocia un deterioro intelectual ms o menos rpido y
afectacin visual con retinitis pigmentaria precoz y afectacin del movimiento.
Se han descrito algunos cuadros atpicos de evolucin lenta, de aparicin posible-
mente tarda con crisis epilpticas, mioclonas y deterioro intelectual.
Cmo se diagnostica la enfermedad?
El diagnstico se basa en la clnica, el EEG, el electrorretinograma, la presencia
de vacuolas en las clulas blancas de la sangre (linfocitos) y, sobre todo, en la
existencia de inclusiones a nivel de piel, conjuntiva o apndice cecal, que presentan au-
touorescencia y que se pueden ver mejor con el microscopio electrnico. No existe una
acumulacin especca de lipofuscina para cada subtipo.
En ocasiones, en los casos atpicos, es necesario realizar biopsia de apndice y rectal para
visualizar las inclusiones anmalas. Las tcnicas de imagen cerebral suelen demostrar
atroa progresiva de cerebelo (vermis cerebeloso) y de la corteza cerebral.
Los estudios enzimticos o genticos (hay varios genes implicados en este grupo de en-
fermedades) conrman el diagnstico y permiten el consejo gentico y diagnstico pre-
natal.
Qu hay que hacer para evitar las consecuencias de la enfermedad?
No existe un tratamiento curativo para la LFC. La vitamina E, el selenio y otros antioxi-
dantes se han propuesto como alternativas teraputicas, pero no han demostrado gran
ecacia. Para la epilepsia se debe realizar un tratamiento con frmacos antiepilpticos.
Se estn realizando estudios que utilizan terapia gnica.
La LFC conlleva graves consecuencias para quien lo padece. El diagnstico y tratamiento
sintomtico precoces y un buen control del estado nutricional pueden ayudar a estos
pacientes.
LFC
Epilepsia
Retinopata
Trastorno de
movimiento
Lisosomas
108
ii Enfermedades peroxisomales
Enfermedades de la biognesis del peroxisoma
Qu son las enfermedades peroxisomales?
Son enfermedades metablicas hereditarias de muy baja incidencia, producidas por una
alteracin en la formacin y/o en una o varias funciones del peroxisoma.
Qu es el peroxisoma?
El peroxisoma es una organela celular que consta de una membrana, constituida por una
doble capa lipdica (de grasas) que contiene diversas protenas. En su interior se halla una
matriz peroxisomal, que contiene protenas de funcin enzimtica (capaces de transfor-
mar unos compuestos en otros). Estas enzimas catalizan muchas reacciones de sntesis y
degradacin de compuestos de gran importancia metablica.
Dnde se encuentra el peroxisoma?
El peroxisoma se halla en todos los tejidos, pero predomina en el hgado, en el rin y en
el cerebro durante el perodo de formacin de la mielina (material que recubre las bras
nerviosas y forma la sustancia blanca cerebral).
Cmo se forma el peroxisoma?
La biognesis o formacin del peroxisoma se produce por sntesis de novo (aparecen
nuevos peroxisomas) y por proliferacin (se multiplican los ya existentes). Tanto las prote-
nas de la membrana como las de la matriz del peroxisoma se sintetizan en otras organelas
celulares, los ribosomas. La sntesis de estas protenas est codicada por genes localiza-
dos en el ncleo celular.
Una vez sintetizadas estas protenas deben importarse al interior del peroxisoma para que
puedan realizar su funcin correctamente.
Las protenas implicadas en la biognesis del peroxisoma y en el transporte de las prote-
nas peroxisomales se llaman peroxinas y estn codicadas por los genes PEX. Se conocen
hasta el momento 15 genes PEX.
Cules son las funciones del peroxisoma?
Los peroxisomas tienen mltiples funciones. Destacan las relacionadas con el metabolismo
lipdico. Entre ellas se hallan las reacciones de degradacin, como la -oxidacin de los
cidos grasos de cadena muy larga (AGCML: de ms de 22 tomos de carbono) y del
cido tnico y tambin reacciones de formacin de plasmalgenos (lpidos complejos
localizados en la mielina), colesterol y cidos biliares. La -oxidacin peroxisomal de
Peroxisoma
Ribosomas
Mitocondria
ii Enfermedades peroxisomales c Metabolismo de las molculas complejas
los AGCML acorta la longitud de su cadena para que puedan seguir degradndose en el
interior de la mitocondria.
Qu es un error del metabolismo del peroxisoma?
Se produce un error del metabolismo peroxisomal cuando alguno de los procesos rela-
cionados con esta organela no se realiza correctamente. El error puede estar localizado
directamente en la biognesis o indirectamente en alguna de las funciones de los enzimas
peroxisomales.
Por qu se produce un error congnito del metabolismo del peroxisoma?
Cada una de las protenas implicadas en el metabolismo peroxisomal est determinada
genticamente (codicada). Cuando se produce una mutacin (cambio estable y heredi-
tario) en un gen que codica alguna de estas protenas, sta muestra alteraciones en su
concentracin o estructura que pueden alterar su funcin. Se dice que existe un error
innato de la biognesis o del metabolismo del peroxisoma.
Cules son las consecuencias de un defecto peroxisomal?
Como consecuencia de un error metablico pueden acumularse compuestos que no se
han degradado correctamente (por. ej. AGCML, cido tnico) y que son txicos si estn
en exceso. Adems se produce un defecto en la sntesis de otros compuestos, como los
plasmalgenos, que pueden ser esenciales para el desarrollo cerebral. Estas alteraciones
son causa de enfermedad.
Qu enfermedades peroxisomales se conocen?
a) Trastornos de la biognesis peroxisomal:
Se distinguen 2 grupos:
Espectro Zellweger: alteracin en la estructura del peroxisoma y en mltiples fun-
ciones peroxisomales. Se incluye el Sndrome de Zellweger (SZ), la adrenoleuco-
distroa neonatal (ALDN) y la enfermedad de Refsum infantil (ERI).
Condrodisplasia punctata rizomilica tipo I (CDPR): la estructura del peroxisoma
est intacta pero hay alteraciones en mltiples funciones.
b) Defecto de una nica protena peroxisomal.
Producidas por la alteracin en una nica funcin peroxisomal, con la estructura del
peroxisoma intacta, como la adrenoleucodistroa ligada al X.
Transporte de prote Transporte de prote nas nas peroxisomales peroxisomales
PEX 6
PEX 1
PEX 7
PEX 5
PEX 12 PEX 2
PEX 10
PEX 3
PEX 19
PEX 16
PEX 26
PEX 13
PEX 14
Matriz Matriz peroxisomal peroxisomal
Membrana Membrana
transporte transporte
translocaci translocaci n n
Bios Bios ntesis de ntesis de
la membrana la membrana
Unin al receptor
reciclaje
Qu sntomas producen las enfermedades de la biognesis peroxisomal?
Presentan gran variedad de manifestaciones clnicas. Aqullos que padecen Sndrome
de Zellweger son diagnosticados al nacimiento por su fenotipo peculiar (frente amplia
y abombada, antioblicuidad palpebral y fontanela anterior amplia), severa hipotona y
convulsiones en las primeras horas de vida. Presentan hepatomegalia, sordera, ceguera y
un punteado seo caracterstico en las rtulas. Es la forma ms grave y pueden fallecer en
el primer ao de vida.
En los pacientes con adrenoleucodistroa neonatal y enfermedad de Refsum infantil
predominan el dcit nutricional y los sntomas digestivos (diarrea, prdida de peso)
adems de convulsiones y espasticidad. La ALDN presenta gravedad intermedia, mientras
que la ERI es la forma ms leve de enfermedad. Los pacientes con CDPR tipo I, tambin
presentan mayor supervivencia, diagnosticndose al nacimiento por el acortamiento de
las extremidades, cataratas y dismora facial.
Cmo se diagnostican las enfermedades peroxisomales?
El diagnstico de enfermedad peroxisomal se realiza en base a la sospecha clnica.
Una de las claves para el diagnstico de enfermedad peroxisomal son los AGCML que se
acumulan en plasma, clulas en cultivo y en tejidos (sistema nervioso central y glndulas
suprarrenales). El descenso de los niveles de plasmalgenos es esencial en los pacientes
con CDPR tipo I, as como el aumento de cido tnico. La ausencia de peroxisomas en
cultivo de broblastos conrmar un trastorno de la biognesis peroxisomal.
El diagnstico prenatal y el consejo gentico familiar son posibles, gracias a la cuantica-
cin de los AGCML en lquido amnitico o vellosidades coriales y a los estudios de gentica
molecular.
Tienen tratamiento las enfermedades peroxisomales?
No existe un tratamiento curativo, es principalmente sintomtico o paliativo. Se ha utili-
zado el cido docosahexanoico (DHA) porque sus niveles estn disminuidos en cerebro,
retina y plasma de pacientes con Sndrome de Zellweger y otras enfermedades peroxiso-
males.
En el caso de las enfermedades peroxisomales que cursan con acmulo de cido tnico
(como la enfermedad de Refsum infantil) es de gran utilidad realizar una dieta baja en
este cido.
Las enfermedades de la biognesis del peroxisoma conllevan graves consecuencias
AGCML AGCML
ALDN ALDN
AGCL AGCL
peroxisoma peroxisoma
plasmal plasmal genos genos
111
ii Enfermedades peroxisomales
Adrenoleucodistroa ligada al X
Qu son las enfermedades peroxisomales?
Son enfermedades metablicas hereditarias de muy baja incidencia, producidas por una
alteracin en la formacin y/o en una o varias funciones del peroxisoma.
Qu es el peroxisoma?
El peroxisoma es una organela celular que consta de una membrana, constituida por una
doble capa lipdica (de grasas) que contiene diversas protenas. En su interior se halla una
matriz peroxisomal, que contiene protenas de funcin enzimtica (capaces de transfor-
mar unos compuestos en otros). Estas enzimas catalizan muchas reacciones de sntesis y
degradacin de compuestos, de gran importancia metablica.
Dnde se encuentra el peroxisoma?
El peroxisoma se halla en todos los tejidos, pero predomina en el hgado, en el rin y en
el cerebro durante el perodo de formacin de la mielina (material que recubre las bras
nerviosas y forma la sustancia blanca cerebral).
Cmo se forma el peroxisoma?
La biognesis o formacin del peroxisoma se produce por sntesis de novo (aparecen
nuevos peroxisomas) y por proliferacin (se multiplican los ya existentes). Tanto las prote-
nas de la membrana como las de la matriz del peroxisoma se sintetizan en otras organelas
celulares, los ribosomas. La sntesis de estas protenas est codicada por genes localiza-
dos en el ncleo celular.
Una vez sintetizadas estas protenas deben importarse al interior del peroxisoma para que
puedan realizar su funcin correctamente.
Las protenas implicadas en la biognesis del peroxisoma y en el transporte de las prote-
nas peroxisomales se llaman peroxinas y estn codicadas por los genes PEX. Se conocen
hasta el momento 15 genes PEX.
Cules son las funciones del peroxisoma?
Los peroxisomas tienen mltiples funciones. Destacan las relacionadas con el metabolis-
mo lipdico. Entre ellas se hallan las reacciones de degradacin, como la -oxidacin de
los cidos grasos de cadena muy larga (AGCML: de ms de 22 tomos de carbono) y del
cido tnico y tambin reacciones de formacin de plasmalgenos (lpidos complejos
localizados en la mielina), colesterol y cidos biliares. La -oxidacin peroxisomal de
Peroxisoma
Ribosomas
Mitocondria
los AGCML acorta la longitud de su cadena para que puedan seguir degradndose en el
interior de la mitocondria.
Cundo se produce un error del metabolismo del peroxisoma?
Puede producirse un error del metabolismo peroxisomal cuando alguno de los procesos
relacionados con esta organela no se realiza correctamente. El error puede estar localizado
en la biognesis o en alguna de las funciones de los enzimas peroxisomales.
Por qu se produce un error congnito del metabolismo del peroxisoma?
Cada una de las protenas implicadas en el metabolismo peroxisomal est determinada
genticamente (codicada). Cuando se produce una mutacin (cambio estable y heredi-
tario) en un gen que codica alguna de estas protenas, sta muestra alteraciones en su
concentracin o estructura que pueden alterar su funcin. Se dice que existe un error
innato de la biognesis o del metabolismo del peroxisoma.
Cules son las consecuencias de un defecto peroxisomal?
Como consecuencia de un error metablico pueden acumularse compuestos que no se
han degradado correctamente (por. ej. AGCML, cido tnico) y que son txicos si estn
en exceso. Adems se produce un defecto en la sntesis de otros compuestos, como los
plasmalgenos, que pueden ser esenciales para el desarrollo cerebral. Estas alteraciones
son causa de enfermedad.
Qu enfermedades peroxisomales se conocen?
a) Trastornos de la biognesis peroxisomal: en los que fallan mltiples funciones
peroxisomales.
b) Dcit de una nica protena peroxisomal.
Producidos por una alteracin en una nica funcin peroxisomal, con estructura del pe-
roxisoma intacta. La adrenoleucodistroa ligada al cromosoma X (ALD-X) es la enfer-
medad peroxisomal ms frecuente. Est producida por mutaciones en el gen ABCD1 que
codica la protena ALDP, localizada en la membrana del peroxisoma y que participa en
la oxidacin de AGCML. Al ser deciente la ALDP los AGCML no se degradan en el pe-
roxisoma y se acumulan en las clulas gliales. La incorporacin de AGCML a la mielina la
desestabiliza y causa su desestructuracin (leucodistroa). Adems, la acumulacin de los
AGCML en la corteza suprarrenal causa su atroa, que implica una insuciencia suprarre-
nal que se maniesta ya en la primera infancia.
Transporte de prote Transporte de prote nas nas peroxisomales peroxisomales
PEX 6
PEX 1
PEX 7
PEX 5
PEX 12 PEX 2
PEX 10
PEX 3
PEX 19
PEX 16
PEX 26
PEX 13
PEX 14
Matriz Matriz peroxisomal peroxisomal
Membrana Membrana
transporte transporte
translocaci translocaci n n
Bios Bios ntesis de ntesis de
la membrana la membrana
Unin al receptor
reciclaje
Cules son los sntomas de ALD-X?
Los nios con ALDX presentan manifestaciones neurolgicas en edad escolar (entre los
5-10 aos). Inicialmente muestran apata, trastornos del comportamiento y de aprendiza-
je, como consecuencia del rpido deterioro cognitivo y afectacin neurosensorial. Aparece
degeneracin de la funcin visual y auditiva, espasticidad, ataxia y en algunos casos epi-
lepsia. Destaca la hiperpigmentacin cutnea.
Cmo se hereda la ALD-X?
El gen ABCD1 que codica la protena ALDP est localizado en el cromosoma X, o sea
que su herencia es materna.
Cmo se diagnostica la ALD-X?
El diagnstico de la ADL-X se basa en la sospecha clnica que se conrma con la cuanti-
cacin de los AGCML, que se acumulan en plasma y en tejidos (sistema nervioso central
y glndulas adrenales). El estudio gentico permite el consejo gentico familiar y el diag-
nstico prenatal.
Tiene tratamiento la ALD-X?
El tratamiento es principalmente sintomtico o paliativo. La terapia hormonal sustitutiva
es necesaria para compensar la insuciencia suprarrenal de estos pacientes. En fases pre-
coces de la enfermedad se puede realizar un trasplante de mdula sea en los pacientes
que encuentran un donante compatible. Actualmente se halla en ensayo teraputico la
terapia gnica en los pacientes que no tienen donante y que se hallan en fases muy
precoces de la enfermedad.
La ALD-X es una enfermedad neurodegenerativa que conlleva graves consecuencias
Padre no
afectado
Madre
portadora
sana portadora sano enfermo
Herencia ligada al sexo Herencia ligada al sexo
X Y X X
X Y X X X X X Y
114
iii Otros ECM c Metabolismo de las molculas complejas
Defectos congnitos de la glicosilacin
Qu son los defectos congnitos de la glicosilacin?
Son enfermedades hereditarias del metabolismo de las glicoprotenas y otros gli-
coconjugados.
Qu son las glicoprotenas?
Las protenas estn formadas por cadenas muy largas de aminocidos, que adquieren una
forma determinada en el espacio, lo cual facilita su funcin. Un gran nmero de protenas,
las glicoprotenas, contienen adems unas cadenas de azcares ligadas a ellas, que
aumentan su estabilidad, determinan su forma en el espacio, facilitan su interaccin con
otras protenas y tambin la diferenciacin y desarrollo de las clulas. Estas cadenas de
azcares se llaman glicanos. Todos ellos tienen una composicin similar y se forman de
igual modo, aadindose los azcares uno a uno tomando la forma de unas antenas que
se unen a las protenas cuando estn completas, es decir, cuando se han unido todos los
azcares de una forma correcta.
Cuando existe un error en el metabolismo de las glicoprotenas, alguna de estas reacciones
de acoplamiento de los azcares a las protenas no se produce correctamente y esto afecta
a la composicin nal de muchas glicoprotenas.
Qu ocurre en los defectos congnitos de la glicosilacin?
Los defectos congnitos de la glicosilacin son errores de la sntesis de los glicanos. Pue-
den ser causados por la deciencia de diferentes protenas (enzimas o transportadores)
capaces de transportar y ceder distintos azcares en un orden determinado a la cadena de
glicano que debe unirse a muchas glicoprotenas del organismo. Como las glicoprotenas
nales tienen muy diversas funciones y localizaciones dentro de las clulas, el defecto de
sntesis del glicano afectar a muchas protenas a la vez y puede llegar a causar una enfer-
medad multisistmica, que afecte diferentes rganos y sistemas del cuerpo humano.
Por qu se produce un defecto congnito de la glicosilacin?
Todos heredamos de nuestros padres la informacin correcta o alterada que determina
que se realice cada uno de los procesos del metabolismo. Los defectos congnitos de la
glicosilacin se producen debido a mutaciones (cambios estables y hereditarios) en varios
genes que controlan los procesos de glicosilacin. Estas deciencias son trastornos gen-
ticos de herencia autosmica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones
Biosntesis de glicoprotenas
manosa N-acetilglucosamina Glicoprotena
glicano
Glicanos mal
formados
Glicoprotena bien formada
Glicoprotenas mal
formadas, les faltan
glicanos (antenas)
Glicoprotena anmala
c Metabolismo de las molculas complejas iii Otros ECM
en este gen aunque no sufren los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres
transmiten la mutacin al nio, ste sufrir un defecto congnito de la glicosilacin.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con un defecto congnito de la
glicosilacin?
El nio puede nacer con problemas, ya que las glicoprotenas mal formadas pueden ser
muchas y diversas y tambin los procesos vitales que se ven afectados. No obstante, de-
pendiendo del origen del defecto y de la gravedad del mismo, puede variar mucho el
cuadro clnico del nio y tambin la evolucin de la enfermedad.
Cmo se alcanza el diagnstico de estas enfermedades?
El diagnstico se basa en la observacin de un nmero de signos y sntomas de la enfer-
medad (distribucin anmala de la grasa corporal, estrabismo, etc junto con fallo de
medro, as como otras manifestaciones multiorgnicas, especialmente neurolgicas).
Existen unos marcadores bioqumicos (estudio de los perles anmalos de transferrina
srica) que sirven para diagnosticar la enfermedad sospechada por las manifestaciones
clnicas del nio. Estos marcadores permiten tambin diferenciar entre los diferentes tipos
de esta enfermedad, aunque los defectos ms conocidos y frecuentes son los de tipo Ia.
stos se deben a la actividad deciente de una enzima, la fosfomanomutasa (PMM),
que es necesaria para el suministro ecaz de un azcar, la manosa, a las glicoprotenas
en formacin.
La conrmacin del defecto de la glicosilacin permite el consejo gentico a las familias y
el diagnstico prenatal si se requiere.
Existe un tratamiento en los CDG?
Aunque de momento no existe tratamiento ms que para algn tipo poco frecuente de
estas enfermedades, se est investigando en todo el mundo para conseguirlo. En
cualquier caso, existen tratamientos de soporte que pueden mejorar la calidad de vida de
los pacientes.
CDG tipo Ia : defecto de PMM
manosa N-acetilglucosamina
Glicanos
incompletos
Manosas activadas deficientes
Glicoprotenas
malformadas
PMM
116
Glucogenosis
Qu son las glucogenosis?
Las glucogenosis (GS) constituyen un grupo de enfermedades en las cuales se acumula
glucgeno de manera excesiva en algunos tejidos. El glucgeno es la reserva o almacn
de azcares que ingerimos con la alimentacin. En las glucogenosis existe algn defecto
enzimtico que impide que el glucgeno se utilice adecuadamente para obtener energa.
En conjunto, representan un grupo heterogneo de enfermedades, con distintos genes
y enzimas implicados. Los sntomas tambin son diversos, aunque de manera general es
frecuente hallar hipoglucemias, afectacin heptica y muscular.
Cmo se utiliza el glucgeno para obtener energa?
El glucgeno es una molcula compleja, ramicada, formada por unidades de glucosa y
que se almacenan principalmente en el hgado y msculo. Esta reserva ser consumida
en cuanto se haya utilizado el aporte de azcar de la ltima comida. Para ser utilizado
como fuente de energa, el glucgeno necesita ser troceado y as obtener las unidades
de glucosa, que harn de combustible en las clulas. Cuando los enzimas que trocean
el glucgeno no funcionan correctamente sucede que: 1) el glucgeno se acumula en
diferentes tejidos. 2) no se libera glucosa de manera adecuada, y en situacin de ayuno,
aparecen hipoglucemias.
Qu sntomas presentan los pacientes afectos de glucogenosis?
Los sntomas son muy variados y van desde formas benignas (prcticamente una no
enfermedad) hasta otras que presentan hipoglucemias muy frecuentes y otras complica-
ciones que requieren un tratamiento continuado y vigilancia estrecha. Los rganos diana
de estos trastornos son: hgado, msculo, rin y corazn. No obstante segn el tipo
de glucogenosis el problema principal se expresa en uno u otro rgano. No existe
afectacin de sistema nervioso, a excepcin de la GS-IIb o como consecuencia de hipoglu-
cemias persistentes e incontroladas.
Otros sntomas: retraso de crecimiento, triglicridos altos. Hipoglucemias con el ayuno.
En la GS-I pueden aparecer en ayunos muy cortos (3 horas).
Cuntos tipos de glucogenosis hay?
Se denominan por nmeros y existen desde la glucogenosis tipo 0 a la XI. Algunas
tienen subtipos a y b, ej: GS-Ia y GS-Ib. En algunas ocasiones se les denomina por su
nombre propio como enfermedad de Pompe (GS-II), de Fanconi-Bickel (GS-XI), de Danon
(GS-IIb), etc. Cada una de ellas est causada por un defecto enzimtico diferente, debido a
Glucgeno
Unidades de glucosa
Glucgeno en hgado
Intolerancia al ejercicio, dolor,
enrojecimiento de los
msculos (GS- VIII)
Hipotona (GS-II)
Hepatomegalia (GS-I, III, VI)
Abdomen distendido
cido rico aumentado (GS-I)
Afectacin del tbulo renal
(Fanconi-Bickel, GS-XI)
Cardiomegalia en la
enfermedad de Pompe o GS-II)
Arritmias GS-IIb o Danon
Sntomas hepticos
Sntomas musculares
Sntomas renales Sntomas cardacos
mutaciones en diferentes genes. Los sntomas tambin son diversos. Las GS-VI y IX tienen
una expresin muy leve, con hipoglucemias de ayuno, no constantes.
Por qu se produce una glucogenosis?
de estos procesos del metabolismo. Las glucogenosis se producen debido a mutaciones
(cambios estables y hereditarios) en los diferentes genes implicados en el metabolismo del
glucgeno. Estas deciencias son trastornos genticos principalmente de herencia auto-
smica recesiva, es decir, los padres son portadores de mutaciones en este gen aunque
no sufren los efectos de la deciencia enzimtica. Si ambos padres transmiten la mutacin
a nio, ste sufrir una glucogenosis. Existe alguna forma de glucogenosis ligada al cro-
mosoma X, es decir, de herencia materna.
Qu ocurre en el caso de un nio/a que nace con la enfermedad?
Los nios que han heredado la enfermedad van a desarrollar clnica en algn momento
que no puede ser exactamente determinado. Las GS-I y la enfermedad de Pompe, suelen
manifestarse en nios con pocos meses de vida. Otras como la GS-V, enfermedad de
MacArdle, suele aparecer en nios en edad escolar o adolescentes, la enfermedad de Da-
non (GS-IIb) en los adultos.
Cmo se diagnostica la enfermedad?
El diagnstico se basa en la clnica, ya sea heptica, muscular, renal o cardaca segn se ha
comentado. La presencia de hipoglucemias de ayuno, an en ausencia de otros sntomas,
tambin marcar la sospecha. En este caso se realizarn determinaciones de lactato, cido
rico, triglicridos, funcin renal y otros estudios que orienten el diagnstico. Para la sin-
tomatologa muscular se realiza un test de esfuerzo. Posteriormente se mide la actividad
del enzima que puede estar afecto y nalmente se estudia el gen que lo codica.
Cul es el tratamiento y la evolucin de estas enfermedades?
En la mayora de los casos est encaminado a la prevencin de las hipoglucemias con me-
didas dietticas (comidas frecuentes, introduccin de carbohidratos de absorcin prolon-
gada, etc). Normalmente el pronstico es bueno si se realizan los controles y el seguimien-
to adecuado. Algunos tipos de glucogenosis como la GS-I pueden tener complicaciones
renales y de osteopenia, que hay que seguir de cerca. Tambin es frecuente el retraso de
crecimiento. En la enfermedad de Pompe, cuyo pronstico es ms grave, se est realizando
en la actualidad un tratamiento enzimtico sustitutivo cuyos resultados sern valorados
en un futuro.
118
Sndrome de Smith-Lemli-Opitz
Qu es el Sndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLO)?
Es un error congnito de la biosntesis del colesterol, causado por la deciencia de la
enzima 7-dehidrocolesterol reductasa. Debido a este defecto se produce una elevada con-
centracin de 7-dehidrocolesterol y otros precursores del colesterol en lquidos biolgicos
y tejidos.
Qu es el colesterol?
El colesterol es un lpido (grasa) complejo que procede en parte de la dieta y en parte de
la biosntesis endgena.
Cules son las funciones del colesterol?
Tiene unas funciones metablicas destacadas como constituyente de las membranas ce-
lulares modulando su uidez y controlando el transporte a travs de las mismas. Es un
precursor de hormonas esteroides y cidos biliares. Adems tiene una importante funcin
sobre las molculas de seal intercelular, como las protenas de seal (Shh) que se activan
al unirse al colesterol y controlan el desarrollo embrionario. Esta funcin del colesterol
est ntimamente relacionada con el efecto causado por los defectos de la biosntesis del
colesterol en el desarrollo embrionario.
Todas estas funciones del colesterol implican la necesidad de que se mantenga en unas
concentraciones constantes (homeostasis) en las membranas celulares.
Colesterol
Shh
activa
precursor Shh
ncleo
clula
secrecin
gen
SHH
La protena de seal Shh se activa al unirse al colesterol
colesterol
Cmo se sintetiza el colesterol?
El colesterol se sintetiza a partir del acetil-coenzima A, que en el cerebro procede prin-
cipalmente del metabolismo de la glucosa, mientras que en los dems tejidos deriva de
la degradacin de los cidos grasos y otros productos energticos. Un adulto sometido a
una dieta pobre en colesterol sintetiza normalmente unos 800 mg de colesterol por da. La
velocidad de formacin de colesterol est fuertemente inuida por la cantidad absorbida
de la dieta. La homeostasis del colesterol se alcanza por un sistema de regulacin que
detecta las concentraciones de colesterol de las membranas y modula la actividad de las
enzimas implicadas en su biosntesis, especialmente la de 3-hidroxi-3-metilglutaril-
CoA reductasa, de los cidos grasos, de los triglicridos y del receptor de LDL.
Qu ocurre cuando hay un error en la biosntesis del colesterol?
Cuando alguno de los procesos relacionados con ella no se realiza correctamente se pro-
duce un error en la biosntesis del colesterol. El error puede estar en cualquiera de los
diversos enzimas que intervienen en su sntesis.
Por qu se produce un error en la biosntesis del colesterol?
Cada una de las protenas implicadas en el metabolismo del colesterol est determinada
genticamente (codicada). Cuando se produce una mutacin (cambio estable y here-
ditario) en un gen que codica alguna de estas protenas, sta muestra alteraciones en
su concentracin o estructura que pueden alterar su funcin. Se dice que existe un error
innato de la biosntesis del colesterol.
Cules son las consecuencias de un defecto de la biosntesis del colesterol?
Pueden acumularse compuestos que no se han transformado correctamente (por ejemplo:
7-dehidrocolesterol) y que son txicos si estn en exceso. Adems se produce un defecto
en la sntesis de colesterol, metabolito con importantes funciones siolgicas. Estas alte-
raciones son causa de diversas enfermedades denominadas colesterolopatas.
Cules son las principales colesterolopatas?
La ms frecuente y conocida es el sndrome de SLO, pero se han descrito defectos en to-
dos los pasos de la sntesis del colesterol (desmosterolosis, latosterolosis, condrodisplasia
punctata ligada al X, sndrome de CHILD, etc). Todos ellos son enfermedades multisis-
tmicas, caracterizadas por dismora facial y mltiples malformaciones, que presentan
habitualmente anomalas en las extremidades y afectacin dermatolgica.
Qu sntomas produce el sndrome de SLO?
Los principales hallazgos clnicos son: retraso mental, retraso psicomotor, fallo de medro,
microcefalia, malformaciones cerebrales, ptosis, cataratas, narinas antevertidas, paladar
glucosa
acetil-CoA
HMG-CoA
cido mevalnico
farnesilpirofosfato
lanosterol
desmosterol
cidos grasos
leucina
HMG-CoA reductasa
dolicol
hemo A
ubiquinona 7-dehidro-
colesterol
hormonas esteroideas
cidos biliares
hormonas esteroideas
cidos biliares colesterol colesterol
Biosntesis del colesterol Biosntesis del colesterol
-
hendido, cardiopata congnita, lbulos pulmonares anmalos, estenosis de ploro, agan-
glionosis de colon, anomalas renales, anomalas genitales, sindactilia del segundo y tercer
dedo del pie y polidactilia.
La hipotona grave de origen central es un signo comn, al que contribuye la hipoplasia
muscular secundaria a la mala nutricin en los primeros aos de vida. El fallo de medro
se maniesta en la mayora de pacientes, que son pequeos para su edad gestacional y se
desarrollan por debajo del tercer percentil, aunque su ingesta sea correcta. Las infecciones
son frecuentes y pueden llegar a ser muy graves. Tambin son habituales las alergias a las
protenas de la leche y de la soja. El retraso psicomotor global tambin es caracterstico
del sndrome de SLO.
En cuanto al curso de la enfermedad, los trastornos de la alimentacin se pueden presen-
tar ya en el perodo neonatal e incluyen succin anmala, dicultades en la deglucin,
vmitos y ausencia de apetito. Muchos pacientes requieren sonda nasogstrica y poste-
riormente gastrostoma. El reujo gastroesofgico es tambin un problema frecuente.
Cmo se diagnostica el sndrome de SLO?
El diagnstico se basa en el hallazgo de una concentracin srica elevada de 7-dehidro-
colesterol y, en algunos casos, tambin de 8-dehidrocolesterol. La conrmacin diagns-
tica se realiza por estudio del metabolismo del colesterol en broblastos de los pacientes
y mediante el estudio mutacional del gen que codica a la enzima 7-dehidrocolesterol
reductasa (DHCR7). El estudio gentico molecular permite el consejo gentico y el diag-
nstico prenatal.
Tiene tratamiento el sndrome de SLO?
El tratamiento del sndrome de SLO se bas desde el momento en que se conoci su base
bioqumica en la suplementacin de la dieta con colesterol en forma de productos
naturales (huevos, nata, vsceras, carnes) o colesterol puro con o sin suplementacin con
cidos biliares. (en ayunos persistentes, por procesos infecciosos o intervenciones). No
obstante, la terapia con colesterol tiene limitaciones, ya que no parece atravesar la barrera
hematoenceflica y las concentraciones aumentadas de 7-dehidrocolesterol no se redu-
cen adecuadamente, persistiendo por tanto su efecto txico. Por ello se ha propuesto el
uso de inhibidores de hidroximetil-CoA reductasa (estatinas) para reducir las concentra-
ciones de 7-dehidrocolesterol. El tratamiento puede mejorar el crecimiento, el carcter y
la fotosensibilidad de los nios afectados.
El sndrome de SLO conlleva graves consecuencias para quien lo padece. El diagnstico
y tratamiento precoces y un buen control del estado nutricional pueden ayudar a estos
pacientes.

Errores Congénitos Del Metabolismo

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