G On sait que les lsions digestives induites par les AINS sont dues leur

mode daction. En effet, cest en inhibant la synthse des prostaglan-

dines (PG) que les AINS sont de puissants anti-inflammatoires. Mais, si
certaines de ces prostaglandines, inductibles , agissent comme de puis-
sants mdiateurs de linflammation, dautres, constitutives , sont impli-
ques dans des processus physiologiques nombreux et diffrents selon les
cellules qui les synthtisent.
G Cest le cas des prostaglandines de la muqueuse gastrique. Scrtes
par les cellules pithliales de la muqueuse gastrique, leur rle est, ce
niveau, dassurer lintgrit de la barrire muqueuse dans ce milieu
acide. Elles sont en effet impliques dans plusieurs mcanismes de protec-
tion de la muqueuse
(1)
:
elles stimulent la production de mucus ;
elles stimulent la production de bicarbonates, crant un gradient de pH
protecteur ;
elles rgulent la vasodilatation capillaire sous-muqueuse, permettant une
bonne diffusion des apports nutritifs et gazeux dans les cellules pith-
liales.
G Ds lors, on comprend quen inhibant les prostaglandines impliques
dans les phnomnes de linflammation mais aussi les prostaglandines
cytoprotectrices, les AINS puissent fragiliser les mcanismes de dfense
de la muqueuse digestive et favoriser la survenue de lsions gastro-
duodnales.
G Il est donc logique de penser quune supplmentation en prostaglan-
dines protectrices puisse constituer une prvention des gastropathies aux
AINS. Et, de fait, le misoprostol, analogue de synthse de la PG E1, a
rendu possible la prvention des accidents gastroduodnaux dus
linhibition de la COX-1, sans pour autant contrecarrer les effets bn-
fiques des AINS sur la douleur et lvolution de la maladie rhumatismale
G Lassociation dun AINS, le diclofnac, un analogue de la PG E1,
le misoprostol, devait permettre de conserver lefficacit anti-
inflammatoire (grce linhibition de la synthse des prostaglandines
pro-inflammatoires), tout en procurant une protection contre le risque
ulcreux. Cest cette double action qui est ralise avec ARTOTEC

,
indiqu dans le traitement symptomatique des affections rhumatismales,
chez les patients risque notamment gs de plus de 65 ans ou ayant des
antcdents dulcre gastroduodnal ou dintolrance aux AINS, pour
lesquels un traitement anti-inflammatoire est indispensable.
Un AINS associ une prostaglandine
ARTOTEC

(Diclofnac / Misoprostol)
Quand des prostaglandines endognes sont les cibles innocentes des AINS
Le misoprostol, analogue de la PG E1, est utilis dans la prvention
des complications gastroduodnales induites par les AINS.
Do lintrt de lassocier un AINS, le diclofnac, afin dobtenir une efficacit
tant sur linflammation que sur le risque ulcreux.
Associer efficacit anti-inflammatoire
et efficacit sur le risque ulcreux
G Les AINS et laspirine reprsentent
eux seuls un quart des effets indsirables
des mdicaments notifis en pharmaco-
vigilance. Dans prs de 75 % des cas, il
sagit dun accident digestif
(3)
.
G En cas de fibroscopie gastrique syst-
matique, des lsions hmorragiques sont
notes dans plus de 80 % des cas aprs
prise de 1 g daspirine jeun. Les AINS
entranent des lsions hmorragiques pt-
chiales ou rosives dans 20 40 % des
cas
(3)
.
G Daprs les tudes cliniques avec
surveillance endoscopique, des ulcres
gastriques sont retrouvs chez 9 17 % des
patients sous aspirine et 11 22 % chez
ceux sous AINS non salicyls. Pour les
ulcres duodnaux, les chiffres sont respec-
tivement de 1 19 % et de 5 22 %
(4)
.
G Les accidents digestifs graves peuvent
survenir ds la premire semaine du trai-
tement par AINS. Une hmorragie diges-
tive haute sur deux survient pendant le
premier mois ; lhmorragie est inaugu-
rale dans 59 % des cas
(5)
.
73 % des hmorragies dorigine haute
gastroduodnale sous AINS surviennent
sans pigastralgie pralable
(5)
.
Ulcre volumineux de la
face postrieure du bulbe.
Ulcre de la face post-
rieure du bulbe et duod-
nite rosive associe.
Antrite ulcreuse.
Une incidence importante
Les AINS inhibent les cyclo-oxygnases COX-1 et COX-2, enzymes responsables de la
transformation de lacide arachidonique en prostaglandines (PG). Mais seule la COX-2
est implique dans linflammation. La COX-1 produit les PG physiologiques, nces-
saires, notamment, aux mcanismes de dfense de la muqueuse gastrique. Leur inhi-
bition fragilise celle-ci
(2)
.
Acide arachidonique Acide arachidonique
Membrane cellulaire
(macrophages, chondrocytes)
Membrane cellulaire
(estomac, intestin, rein, plaquettes)
Phospho-
lipase A
2
Phospho-
lipase A
2
Prostaglandines de linflammation Prostaglandines physiologiques

Comment fonctionne
COX-1
AINS
COX-2
N 66 2000 A.I.M.
Cette rubrique a t ralise avec le soutien de SEARLE
SCRTION DE MUCUS
(1)
SCRTION
DE BICARBONATES
(1)
Hypoxie cellulaire
Adhrence des
neutrophiles
Altration du
transport des
bicarbonates
Radicaux libres
Cytotoxicit
SCRTION DE
BICARBONATES
(10)
RESTAURATION
DU FLUX SANGUIN
(11)
Par son action vasodilatatrice, le misoprostol
augmente le flux sanguin sous-muqueux,
vitant lischmie tissulaire.
La rduction du flux sanguin
muqueux supprime son rle
protecteur. De plus, lischmie
microvasculaire qui sensuit
saccompagne de la production
de radicaux libres directement
toxiques pour lendothlium
(1)
.
H
+
H
+
H
+
Les scrtions de mucus
et de bicarbonates sont
augmentes de manire
dose dpendante par le
misoprostol.
Comment
fonctionne
ARTOTEC

(Diclofnac/
Misoprostol)
ARTOTEC

associe lefficacit anti-inflammatoire

dun AINS, le diclofnac, lefficacit sur le risque
ulcreux dun analogue de la PG E1, le misoprostol.
G Lefficacit anti-inflammatoire du diclofnac.
Le diclofnac a fait la preuve de son efficacit dans
le traitement symptomatique de la pathologie rhuma-
tismale. A l'instar des autres AINS, il inhibe la
synthse des prostaglandines pro-inflammatoires
dans les cellules de linflammation (macrophages
articulaires, chondrocytes, synoviocytes etc.).
Cependant, comme les autres AINS classiques ,
il inhibe aussi la synthse des prostaglandines
impliques dans les mcanismes de dfense de la
muqueuse gastrique.
Il tait donc logique de chercher restaurer ces
mcanismes de dfense par un apport exogne de
prostaglandines. Cest la mise au point du miso-
prostol qui a permis datteindre cet objectif. Cet
analogue de la PG E1 est en effet plus stable, plus
spcifique et de dure daction plus longue que les
prostaglandines endognes
(6,7,8)
.
G Le rtablissement des mcanismes de
dfense.
Leffet mucoprotecteur du misoprostol a fait
lobjet de nombreux travaux exprimentaux qui
ont montr
(6,7,8)
:
une stimulation dose dpendante des scrtions
de bicarbonates et de mucus ;
une augmentation du volume sanguin muqueux,
dont la diminution joue un rle important dans
la pathognie des lsions ;
une stimulation des phospholipides surfactants
et une stimulation du renouvellement cellulaire.
G Efficacit anti-inflammatoire et efficacit
sur le risque ulcreux.
En clinique, lassociation du diclofnac et du
misoprostol dans ARTOTEC

a permis au produit
dobtenir lAMM dans cette indication :
Traitement symptomatique des affections
rhumatismales chez les patients risque
(notamment, ge > 65 ans, antcdents dulcre
gastroduodnal ou dintolrance aux AINS),
pour lesquels un traitement anti-inflammatoire
est indispensable .
Mucus
H
+
H
+
H
+
H
+
Le gradient de pH protecteur disparat
FLUX SANGUIN
(1)
SCRTION
DE MUCUS
(9)
ACTION ANTI-INFLAMMATOIRE
(2)
EFFICACIT SUR LE RISQUE ULCREUX
INHIBITION DE COX-1 ET DES PROSTAGLANDINES
CYTOPROTECTRICES
Dans les cellules de
linflammation
(macrophages, chon-
drocytes) la cyclo-
oxygnase COX-2
transforme lacide
arachidonique en
prostaglandines
pro-inflammatoires
Les PG entranent
une vasodilatation
pro-inflammatoire
Macrophage
ARTICULATION
CARTILAGE
SYNOVIALE MUQUEUSE GASTRIQUE
FRAGILISATION DE LA MUQUEUSE GASTRIQUE
Moins abondant, le mucus est galement
moins visqueux, moins riche en phospholipides,
plus permable aux ions H
+
SCRTION DE PG
PRO-INFLAMMATOIRES
(2)
VASODILATATION
(2)
DME
(2)
DOULEUR
(2)
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COX-2
Acide
arachidonique
Prostaglandines (PG)
2/ LE MISOPROSTOL RTABLIT LES EFFETS PROTECTEURS
DES PROSTAGLANDINES
1/ LE DICLOFNAC INHIBE LES CYCLO-OXYGNASES (COX-1 ET COX-2)
Phospholipase A
2
INHIBITION DE COX-2 ET DES PROSTAGLANDINES
PRO-INFLAMMATOIRES
4/Lactivation cellu-
laire qui sensuivrait
aboutit une
augmentation de la
scrtion de mucus et
de bicarbonates.
3/ do il se
fixerait sur les
rcepteurs des
cellules
pithliales
et paritales.
2/ puis dans
la circulation
1/Selon le schma pharmacologique gnralement admis, le
misoprostol diffuserait passivement de la lumire gastrique
dans les cellules pithliales
Mucus
Bicarbonates