P

armi les maladies qui

marqueront le pro-
chain sicle, on cite
bien sr la maladie dAlz-
heimer, on redoute parfois
l encphal opat hi e de
Creutzfeldt-Jacob, on nou-
blie videmment pas lin-
fection par le VIH mais
on nglige souvent de pen-
ser linsuffisance car-
diaque. Pourtant, on compte
environ 15 millions din-
suffisants cardiaques dans
le monde (dont plus de
500 000 en France), et ce
chiffre est vou augmen-
ter, non seulement en raison
du vieillissement de la po-
pulation, mais aussi du fait
de lamlioration du traite-
ment des maladies corona-
riennes. Les patients qui, nagure, au-
raient succomb un infarctus, sont
sauvs, mais non sans avoir perdu du
myocarde, ce qui en fera, quelques an-
nes plus tard, des insuffisants car-
diaques
Cest pourquoi, et en dpit des r-
cents et importants progrs (IEC, b-
tabloqueurs, spironolactone), la re-
cherche de traitements plus actifs
et/ou mieux tolrs reste une priorit.
Cest dans ce cadre quil faut inscrire
les rsultats de ltude ELITE II (Eva-
luation of Losartan In The Elderly II),
dont lannonce a reprsent lun des
points forts du congrs 99 de lAHA.
Pourquoi ELITE II ?
Premier reprsentant de la classe
des antagonistes des rcepteurs AT
1
de langiotensine II (AA II), le losar-
tan a dabord t utilis dans lHTA.
Agissant, comme les IEC, sur le sys-
tme de langiotensine, il tait naturel
denvisager son utilisation dans lin-
suffisance cardiaque, o le rle dl-
tre de lhyperstimulation neuro-hor-
monale est maintenant bien tabli.
G Le premier essai ELITE, ef-
fectu de 1994 1996 chez 722 pa-
tients suivis 48 semaines, avait pour
but de sassurer de la bonne tol-
rance rnale du losartan chez lin-
suffisant cardiaque en le comparant
au captopril, premier IEC avoir ob-
tenu son AMM dans la nphropathie
diabtique (et auquel de rcents tra-
vaux tendent attribuer un effet n-
phroprotecteur dans dautres patholo-
gies). Le choix pour cette comparaison
dun mdicament lefficacit recon-
nue plutt que dun placebo sexplique
par des raisons thiques et par le d-
sir dobtenir demble des conclusions
utiles la pratique clinique.
La tolrance rnale du losartan
et celle du captopril, mesures sur
llvation de la cratininmie, se
sont rvles identiques. Mais la
surprise est venue dautres rsultats.
Si le taux dhospitalisation pour in-
suffisance cardiaque tait le mme
dans les deux groupes (5,7 %), la
mortalit tait significativement
moindre sous losartan (4,7 %) que
sous captopril (8,7 %). La rduction
du risque tait de 46 % (p < 0,035).
Cet avantage pour le losartan tait
avant tout le fait dun nombre plus
rduit de morts subites : 1,4 %
contre 3,8 %.
GCependant, ELITE navait pas
t labor pour apprcier de faon
fiable une diffrence de mortalit :
il tait donc impossible de tirer des
conclusions dfinitives. Un essai sp-
cifique de plus grande envergure sim-
posait ds lors : ce fut ELITE II.
Le premier
essai comparant
deux mdicaments
dans linsuffisance
cardiaque
ELITE II fut conu
pour savoir si le losartan
tait suprieur au captopril
(traitement de rfrence
incontest) pour rduire la
mortalit (toutes causes)
et les morts subites chez
l es i ns uffi s ant s car -
diaques. Elle tait aussi
destine comparer leur
tolrance. Il faut souligner
quELITE II est la pre-
mire tude de morbimortalit
destine spcifiquement valuer
la diffrence entre deux mdica-
ments dans linsuffisance car-
diaque. En effet, toutes les autres
tudes (sur les IEC, les btablo-
quants) comparaient le produit
valu un placebo.
Etude multicentrique, randomi-
se et contrle, ELITE II a in-
clus 3 152 patients : 1 574 sous
captopril (50 mg trois fois par jour)
et 1 578 sous losartan (50 mg par
jour). Ces patients taient des insuf-
fisants cardiaques de classe II
IV (fraction djection < 40 %,
moyenne 31 %). Tous avaient plus
de 60 ans (moyenne : 71,5 ans).
Aucun navait reu un IEC ou un
AA II plus de 7 jours dans les trois
mois prcdents.
Il tait prvu de suivre les pa-
tients jusqu ce que 510 dcs eus-
sent t constats, ce qui se tradui-
sit par un suivi moyen denviron
2 ans.
Cardiologie
A.I.M. 1999 N 61
Elite II montre lintrt du losartan
dans linsuffisance cardiaque
Source :
Communication et confrence
de presse du Pr Bertram Pitt
(Ann Harbor, Michigan) lors
du 72
e
congrs de lAHA, At-
lanta (novembre 1999).
ELITE II Les courbes de mortalit (toutes causes) sous losartan et sous captopril
sont presque superposables (daprs Pitt, AHA, 1999).
Pour la premire fois, une large tude de morbi-mortalit dans linsuffisance cardiaque a compar
un antagoniste des rcepteurs AT1 de langiotensine II, le losartan, un inhibiteur de lenzyme
de conversion, le captopril. Les rsultats de cette grande premire dmontrent que,
si les IEC restent la rfrence actuelle en raison de labondance de donnes leur sujet,
le losartan reprsente une alternative de choix dans le traitement de linsuffisance cardiaque,
en particulier chez les patients intolrants aux IEC.
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0 100 200 300 400 500 600 700
Captopril
Jours de suivi
Intervalle de confiance (95 %) = 0,88 (0,75, 1,05)
p = NS
P
r
o
b
a
b
i
l
i
t

d
e

s
u
r
v
i
e
Losartan
Courbes de mortalit
N 61 1999 A.I.M.
Losartan-captopril :
pas de diffrence
defficacit
significative
Les rsultats, communiqus au
congrs de lAHA, ont pu paratre d-
cevants certains : ELITE II na pas
confirm lavantage sur la mortalit
constat de faon inattendue par
ELITE I a annonc le Pr Bertram
Pitt. Aucune diffrence significative
na t observe sur la mortalit
toutes causes (critre principal) :
15,9 % de mortalit sous captopril,
17,7 % sous losartan, et des courbes
de survie presque superposables.
De mme, aucune diffrence na
t observe dans les morts subites,
ni dans la mortalit par insuffisance
cardiaque, infarctus ou AVC, et la
mortalit non cardiovasculaire.
Mme chose en ce qui concerne les
hospitalisations. Lanalyse par
sous-groupes na pas non plus mon-
tr de diffrence, en dehors des
quelques patients sous btablo-
quants, qui ont davantage bnfi-
ci du captopril.
mais une meilleure
tolrance du losartan
En revanche, la meilleure tol-
rance du losartan, dj largement
documente, a bien t confirme :
Dans ELITE II comme dans
ELITE I, le losartan a t mieux to-
lr que lIEC, avec significativement
moins dinterruptions du traitement
pour effets secondaires a observ
le Pr Pitt. Ces interruptions ont en ef-
fet t constates chez 14,5 % des pa-
tients du groupe captopril et 9,4 % de
ceux du groupe losartan.
Leffet secondaire le plus frquent
li au captopril tait (sans surprise)
la toux. Celle-ci a t observe chez
15,9 % des patients sous captopril,
contre 8,6 % de ceux sous losartan.
Pourquoi cette
diffrence entre
ELITE I et ELITE II ?
Devant ces rsultats, on peut bien
sr sinterroger sur la discordance des
rsultats entre ELITEet ELITEII. Ce
constat, a soulign le Pr Pitt, nous rap-
pelle quil faut se mfier des rsultats
obtenus sur des critres secondaires
lors dessais effectus chez un petit
nombre de patients, et attendre les don-
nes issues dessais de plus grande en-
vergure spcifiquement destins va-
luer les critres en question.
De fait, ELITE I ne comptait que
722 patients, contre 3 152 pour
ELITE II, et son objectif principal
tait dvaluer la tolrance rnale, et
non la mortalit. Il est donc trs pos-
sible que, par exemple, les deux
groupes de patients dELITE I, par-
faitement comparables pour ce qui
est de ltat rnal, ne laient pas t
en ce qui concerne les facteurs de
risque de mortalit. Latteinte car-
diaque tait ainsi un peu plus svre
chez les malades sous captopril
dELITE I. Or, sur un assez faible
nombre de patients, il suffisait de
quelques morts de plus pour faire
pencher la balance.
Une nouvelle indication
pour le losartan ?
Pour les auteurs dELITE II, au-
cune diffrence defficacit nayant
t dmontre entre le captopril et
le losartan, les IEC demeurent le
traitement de premier choix (en
association avec les diurtiques) de
linsuffisance cardiaque, en raison
de labondance des donnes soute-
nant leur utilisation. Cependant, chez
les patients ne tolrant pas les IEC,
le losartan apparat aujourdhui
comme une bonne alternative.
Or, une telle alternative est loin
dtre superflue. En effet, il apparat
que moins de la moiti des insuffi-
sants cardiaques reoivent actuel-
lement un IEC (Hobbs R., Eur. J.
H. F., 1999). Et, lorsquils en bnfi-
cient, la posologie est souvent in-
suffisante : 34 % seulement, selon
C. Roe (Am. Heart J., 1999), reoi-
vent une posologie adquate. Pour-
quoi cette sous-prescription ? Selon
A.R. Houghton et A.J. Cowley (Int.
J. Cardiol., 1997), les mdecins sont
proccups par le risque deffets se-
condaires : toux, hypotension et at-
teinte rnale.
Il est donc lgitime de conclure
que le losartan pourrait jouer un
rle important dans linsuffisance
cardiaque, notamment lorsque le
patient ne tolre pas les IEC(et sous
rserve quil obtienne lAMM dans
cette indication).
Peut-on ici parler dun effet de
classe ? Cest possible, mais, comme
les deux tudes ELITE lont bien d-
montr, mieux vaut attendre les rsul-
tats des essais en cours dans linsuffi-
sance cardiaque avec dautres AA II.
Ceux-ci ont dailleurs des particulari-
ts intressantes.
ValHeFT (4 500 patients) tu-
die leffet de lassociation du valsar-
tan au traitement conventionnel (avec
IEC notamment). LAA II nest donc
pas compar un IEC. Les rsultats
seront connus fin 2000.
CHARM(6 000 patients) tu-
die lefficacit du candsartan contre
placebo. Cette tude comporte trois
bras : FE < 40 en association aux IEC,
FE < 40 chez des sujets intolrants
aux IEC, et FE > 40 (ces patients ne
reoivent pas dIEC). Les rsultats
seront connus fin 2002.
Par ailleurs, signalons que, dans
le cadre du dveloppement clinique
du losartan, dautres grandes tudes,
en cours, complteront dans les pro-
chaines annes nos connaissances
sur ce mdicament : OPTIMAAL
(post-infarctus), LIFE (mortalit
dans lHTA) et RENAAL (nphro-
protection). I
Dr Frank Stora
IEC et AA II : deux actions diffrentes
sur le systme de langiotensine
Les IEC inhibent la formation dangiotensine II sous leffet de lenzyme
de conversion. Ils vitent aussi la dgradation de la bradykinine par cette
mme enzyme. Mais ils nempchent pas la formation dangiotensine II par
dautres voies (de moindre importance il est vrai).
Les AA II bloquent les effets de langiotensine sur ses rcepteurs AT
1
,
quelle que soit sa voie de formation. Ce blocage entrane une hausse du
taux dangiotensine II circulante, susceptible de stimuler les rcepteurs
AT
2
, aux fonctions encore imparfaitement connues.
ELITE II Aucune diffrence significative nest observe quelle que soit la cause de
dcs (daprs Pitt, AHA, 1999).
250
200
150
100
50
0
121
228
p < 0,001
p < 0,001
N
o
m
b
r
e

d
e

p
a
t
i
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n
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r
r
o
m
p
u

l
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u
r

t
r
a
i
t
e
m
e
n
t
44
149
20
15
10
5
0
Captopril (n = 1 574)
Mort
subite
Infarctus
du
myocarde
AVC Dcs non
cardio-
vasculaires
Mortalit
totale
6,8 %
3,4 %
8,2 %
2,9 %
%

d
e

p
a
t
i
e
n
t
s
Losartan (n = 1 578)
Interruptions de traitement
lies au mdicament
Interruptions de traitement
toutes causes
1,8 %
0,7 %
2,0 %
1,1 %
17,4 %
15,9 %
3,2 %
Insuffisanc
e cardiaque
ELITE II Les interruptions de traitement dues aux effets secondaires sont significative-
ment plus nombreuses sous captopril que sous losartan (daprs Pitt, AHA, 1999).
R
a
p
p
e
l
Causes de dcs Interruptions de traitement
Captopril (n = 1 574)
Losartan (n = 1 578)
Les produits cits dans cet article peuvent
ltre dans un cadre exprimental ne cor-
respondant pas aux indications de lAMM.
Se reporter au Vidal.