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Disciplina: FARMACOLOGIA
Professor: Edilberto Antonio Souza de Oliveira (www.easo.com.br)
Ano: 2008

APOSTILA N 07


RESUMO SOBRE O SISTEMA NERVOSO AUTNOMO
FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS



Introduo
O Sistema Nervoso no organismo humano controla, e, coordena as funes de todos os
sistemas do organismo como tambm, ao receber os devidos estmulos, tem a capacidade de
capaz de interpret-los, e, desencadear respostas adequadas aos respectivos estmulos.
Enquanto muitas funes do sistema nervoso dependem da vontade (voluntrios), muitas
outras ocorrem sem que tenhamos a conscincia (involuntrios) dessa integrao com o meio
ambiente.
O Sistema Nervoso no organismo humano dividido em Sistema Nervoso Central (SNC), e,
Sistema Nervoso Perifrico (SNP). O SNC compreende o crebro, o cerebelo, o bulbo, e, a
medula espinal (ou espinhal).
O Sistema Nervoso Perifrico consiste em todos os neurnios aferentes (sensoriais), e,
eferentes (motores).
No Sistema Nervoso Perifrico os nervos sensoriais e motores so constitudos por feixes de
axnios. A maioria dos nervos mista (sensitivos e motores). Os nervos so considerados
cranianos quando partem do crnio, e, espinhais quando partem da medula.
Os gnglios podem ser aferentes ou eferentes, sendo que os aferentes so os cranianos, e,
espinhais. Os eferentes so autnomos.
O Sistema Nervoso Perifrico eferente se subdivide em Sistema Nervoso Somtico
(voluntrio), e, Sistema Nervoso Autnomo (involuntrio).
O sistema nervoso autnomo tambm chamado de visceral, vegetativo ou involuntrio
porque se encontra, em grande parte, fora da influncia do controle voluntrio, e, regula
importantes processos do organismo humano como todas as secrees excrinas e algumas
endcrinas; a contrao e o relaxamento da musculatura lisa; os batimentos cardacos, e,
certas etapas do metabolismo intermedirio, como a utilizao da glicose (veja o esquema do
sistema nervoso no final desta Apostila).
Pode-se afirmar que, a funo do Sistema Nervoso Autnomo, a regulao do sistema
cardiovascular, digesto, respirao, temperatura corporal, metabolismo, secreo de
glndulas excrinas, e, portanto, manter constante o ambiente interno (homeostase).
A denominao de Sistema Nervoso Autnomo foi criada pelo fisiologista britnico John
Langley (1853-1925), acreditando que os seus componentes funcionariam em considervel
grau de independncia do restante do sistema nervoso. O conceito demonstrou-se errado, e,
outros nomes foram propostos. Mas nenhum deles mostrou-se mais apropriado prevalecendo
o nome proposto por Langley.
Embora para fins de estudo citamos apenas a diviso do sistema nervoso autnomo como
parassimptico e simptico, pois, so incapazes de funcionar sem o sistema nervoso central
(SNC), existe tambm o sistema nervoso entrico que possui capacidade de funcionar sem o
SNC, e, consiste em neurnios situados nos plexos intramurais do trato gastrintestinal embora
tambm receba influxos dos sistemas parassimptico e simptico.
Os sistemas parassimptico, e, simptico exercem aes opostas em algumas situaes, por
exemplo, no controle da freqncia cardaca, na musculatura gastrintestinal, mas, no
exercem aes opostas em outras situaes como em relao s glndulas salivares, e, o
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msculo ciliar. Enquanto a atividade simptica aumenta no estresse, a atividade
parassimptica predomina durante o repouso, e, a saciedade.
Embora os msculos ventriculares no sejam inervados pelo sistema parassimptico, este
sistema tem significativo controle no nodo sinoatrial, e, no nodo atrioventricular.
Assim, ambos os sistemas, em condies normais, exercem o controle fisiolgico contnuo de
rgos especficos.
No estudo da Farmacologia do Sistema Nervoso Autnomo deve ser lembrado que a inibio
farmacolgica de um sistema permite a predominncia da atividade do sistema oposto.
Os principais transmissores do sistema nervoso autnomo so: Acetilcolina (no sistema
nervoso parassimptico), e, a noradrenalina (no sistema nervoso simptico). Pois, a
comunicao entre clulas nervosas, portanto, entre neurnios e rgos efetuadores, ocorre
atravs da liberao de sinais qumicos (substancias qumicas) especficos produzidos pelas
terminaes nervosas, denominados neurotransmissores. Esta liberao depende de processos
provocados pela captao de ons clcio e regulados pela fosforilao de protenas
plasmticas. Existem receptores especficos para os neurotransmissores, pois, como so
hidroflicos, portanto, no lipossolveis, no conseguem atravessar a membrana lipdica das
clulas-alvo.
Embora sejam neurnios considerados simpticos, nem todos os neurnios ps-ganglionares
simpticos liberam a noradrenalina, como por exemplo, os neurnios ps-ganglionares
simpticos que inervam as glndulas sudorparas, e, alguns vasos sangneos nos msculos
esquelticos que liberam a acetilcolina em vez da noradrenalina. (Veja tabela dos principais
neurotransmissores no final da Apostila).

A via eferente autonmica considerada bineuronal, simptica ou parassimptica, possuindo
um neurnio pr-ganglionar, e, outro ps-ganglionar.
A sinapse chamada ganglionar a que se situa nos gnglios nervosos entre os neurnios pr- e
ps-ganglionares, e, neurotransmissor das sinapses ganglionares, tanto simpticas como
parassimpticas, a acetilcolina, que tambm o neurotransmissor da sinapse neuroefetora
do sistema parassimptico.
O neurotransmissor da sinapse neuroefetora do sistema simptico a noradrenalina. Os
gnglios simpticos consistem em duas cadeias de 22 gnglios dispostos de forma segmentar,
laterais coluna vertebral, assim, as fibras pr-ganglionares simpticas, geralmente, so curtas
(os gnglios simpticos esto prximos coluna vertebral), enquanto as fibras ps-
ganglionares simpticas, de modo geral, so longas, pois, surgem nos gnglios vertebrais, e,
seguem em direo s clulas efetoras inervadas.
Os neurnios que liberam a noradrenalina so denominados de neurnios adrenrgicos ou
noradrenrgicos. Os neurnios que liberam a acetilcolina so denominados de neurnios
colinrgicos.

Resumo do sistema parassimptico.
O sistema parassimptico formado por algumas fibras que esto contidas nos pares
cranianos III, VII, IX e X, e, por outras fibras que emergem da regio sacra da medula
espinhal. Esses nervos podem correr separadamente ou junto com alguns nervos espinhais.
O mais importante nervo parassimptico o vago (pneumogstrico), de ampla
distribuio, que transporta as fibras parassimpticas a praticamente todas as regies do
corpo com exceo da cabea, e, das extremidades
A acetilcolina, que um composto de amnio quaternrio, sintetizada no citosol do
neurnio a partir da acetil coenzima-A e da colina. A acetil coenzima-A tem origem
mitocondrial, mas, tem como substrato a glicose que leva ao piruvato, sendo este
transportado para dentro das mitocndrias onde convertido em acetil-CoA. A colina provm
da fenda sinptica, extracelular. A colina atravessa a membrana do terminal axnico por um
mecanismo de transporte ativo especfico, sendo que a combinao da acetil-CoA colina
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catalisada pela colina-O-acetil transferase tambm chamada colina-acetiltransferase (CAT).
Depois de formada, a acetilcolina se armazena, por processo de transporte ativo acoplado ao
efluxo de prtons, nas vesculas pr-sinpticas.
As vesculas pr-sinpses, as mitocndrias e a colina-O-acetil transferase derivam do soma do
neurnio, sendo transportadas ao terminal axnico, provavelmente, pelos microtbulos e
neurofilamentos.
No terminal axnico, as vesculas pr-sinpticas, contendo acetilcolina, esfrica ou achatadas,
de aspecto agranular, ficam concentradas at que haja estimulo ou potencial de ao,
propagado pelos canais de sdio sensveis voltagem.
A acetilcolina inativada pela enzima acetilcolinesterase que tem origem na membrana ps-
sinptica da sinapse colinrgica, e, tambm encontrada nas hemcias e na placenta. Esta
enzima, que consiste em uma macromolcula protica possuindo diversas subunidades,
provoca a hidrlise da acetilcolina na neurotransmisso sinptica.
Foi identificada a pseudocolinesterase (tambm conhecida como colinesterase inespecfica,
colinesterase plasmtica ou butiril colinesterase, mas, a sua funo fisiolgica ainda no foi
bem esclarecida, embora tenha ao sobre o metabolismo da succinilcolina, procana, e,
muitos outros steres.
No sistema cardiovascular, doses pequenas de acetilcolina provocam vasodilatao nas redes
vasculares mais importantes do organismo, entretanto, esta vasodilatao depende de um
intermedirio denominado xido ntrico. A acetilcolina, assim, produz diminuio das
presses sistlica e diastlica, alm de reduzir a freqncia cardaca, produzindo a
bradicardia.
No sistema respiratrio, a acetilcolina, em doses pequenas produz broncoconstrio e
aumento da secreo, o que pode desencadear crises asmticas.
No sistema urinrio, a acetilcolina provoca contrao e reduo da capacidade da bexiga,
enquanto no trato gastrintestinal provoca o aumento da motilidade e do tnus da musculatura
lisa, podendo provocar nuseas e vmitos.
Atravs do sistema autonmico simptico, a acetilcolina age nos receptores nicotnicos da
medula supra-renal provocando a liberao de catecolaminas, como a adrenalina e a
noradrenalina, o que em situaes de estresse, aumenta a produo destas catecolaminas,
provocando a vasoconstrio, elevao rpida da presso arterial e aumento da freqncia
cardaca.
Os receptores colinrgicos so ou esto em macromolculas encontradas nas membranas pr-
e ps-sinpticas, apresentando estruturas de protenas especficas.
Experincias comprovaram que a administrao da muscarina que o principio ativo
extrado do cogumelo venenoso Amanita muscaria produzem aes semelhantes as da
acetilcolina em determinados receptores situados em alguns rgos efetores sendo
denominados de receptores muscarnicos (ou seja, nos mesmos receptores onde a acetilcolina
age).
E, verificou-se tambm que administrando a atropina ocorre o bloqueio das aes
estimuladas pela acetilcolina ou muscarina nos receptores muscarnicos, mas, em outros
receptores, a administrao da acetilcolina (mesmo logo aps o bloqueio pela atropina) ocorre
a produo de efeitos semelhantes aos da nicotina, assim, podemos afirmar que no sistema
parassimptico ou transmisso colinrgica existem dois tipos de receptores nos rgos
efetuadores que so denominados de receptores muscarinicos, e, receptores nicotnicos.
Esses termos, nicotnicos ou muscarnicos, lembram as aes e os efeitos da nicotina, e,
da muscarina.
Portanto, no efetor, para obtermos uma resposta estimulao colinrgica, deve existir um
receptor farmacolgico do tipo muscarnico ou nicotnico.
Os receptores colinrgicos so classificados em dois grupos:
Receptores nicotnicos ou N-colinrgicos; e, receptores muscarnicos ou M-colinrgicos
Podemos, ento, associar as aes e efeitos da nicotina, e, denominar de aes e efeitos
nicotnicos de acetilcolina, quando referimos aos seguintes locais: Sinapse colinrgica entre
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neurnio e msculo estriado (placa mioneral); e, sinapse colinrgica ganglionar, entre
neurnio pr-ganglionar e neurnio ps-ganglionar, tanto do sistema parassimptico como do
simptico.
Os receptores nicotnicos (esto diretamente acoplados aos canais catinicos) so
classificados em dois grupos: musculares, e, neuronais.
Enquanto os receptores ou tipos musculares (Nm) so encontrados na juno neuromuscular
esqueltica; os receptores ou tipos neuronais (Nn) so encontrados principalmente no crebro,
e, em gnglios autnomos, e, terminao nervosa sensorial. (Como estes receptores existem
na juno neuromuscular esqueltica, portanto, na transmisso neuromuscular, as aes da
acetilcolina so inibidas pelos bloqueadores neuromusculares como a tubocurarina, o
pancurnio, o rocurnio, e, outros que sero estudados na Apostila Antagonistas
Colinrgicos).
Os receptores muscarnicos (esto acoplados a protena G) so classificados em: M1 ou
neural, M2 ou cardacos, e, M3 ou glandular. Existem mais dois tipos de receptores
muscarnicos que ainda no esto bem caracterizados.
O receptores M1 ou neurais produzem excitao (lenta) dos gnglios (entricos e autnomos),
das clulas parietais (estmago), e, do SNC (crtex e hipocampo).
O receptores M2 ou cardacos so encontrados nos trios e provocam reduo da freqncia
cardaca e fora de contrao dos trios. Estes receptores tambm agem na inibio pr-
sinptica.
Os receptores M3 ou glandulares causam a secreo, contrao da musculatura lisa vascular,
e, relaxamento vascular (agindo no endotlio vascular).

Resumo do sistema simptico
O sistema simptico se origina em neurnios localizados na medula toracolombar. Os axnios
dessas clulas emergem da medula pelas razes ventrais e se estendem at uma srie de
gnglios simpticos que se encontram em diferentes regies do corpo. Alguns gnglios se
localizam no pescoo e no abdome, porm a maior parte se encontra na regio torcica. Esses
ltimos formam a cadeia simptica lateral.
Os neurnios adrenrgicos liberam como neurotransmissor a noradrenalina. No sistema
simptico, a noradrenalina, portanto, o neurotransmissor dos impulsos nervosos dos nervos
autonmicos ps-ganglionares para os rgos efetuadores.
A noradrenalina formada a partir do aminocido tirosina, de origem alimentar, que chega
at aos locais da biossntese, como medula adrenal, s clulas cromafins e s fibras
sinpticas atravs da corrente sangnea. A tirosina transportada para o citoplasma do
neurnio adrenrgico atravs de um carregador ligado ao sdio (Na+).
A enzima tirosina hidroxilase transforma a tirosina em DOPA (diidroxifenilalanina).
A DOPA transformada em dopamina atravs da enzima dopa descarboxilase (tambm
denominada L-amino-descarboxilase cida aromtica), sendo, ento, a DOPA descarboxilada
para se transformar em dopamina.
A dopamina recebendo a ao da enzima dopamina-beta-hidroxilase, transforma a dopamina
em noradrenalina.
A transformao da noradrenalina em adrenalina ocorre, em maioria, na medula supra-
renal atravs da enzima feniletanolamina-N-metil-transferase.
Depois de sintetizada, a noradrenalina armazenada em forma ligada, no interior das
vesculas, com ATP e com um grupo de protenas heterogneas chamadas cromograninas,
constituindo um complexo que no se difunde, sendo, portanto, inativo. Ao lado dessa
noradrenalina ligada existe outra forma (ou outras formas) de noradrenalina frouxamente
ligada, ou mesmo livre, nos terminais axnicos e nas vesculas de depsito.
As vesculas pr-sinpticas que armazenam a noradrenalina se concentram, principalmente,
no terminal adrenrgico. As vesculas que armazenam noradrenalina podem ainda ser
encontradas na medula supra-renal e at mesmo em certos rgos sem inervao adrenrgica.
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As vesculas tambm encerram dopamina-beta-hidroxilase, (a enzima que transforma a
dopamina em noradrenalina).
Depois que interage com seus receptores, situados na clulas ps-sinptica e na clula pr-
sinptica, o neurotransmissor adrenrgico deve ser inativado rapidamente. Se isso no
acontecesse, haveria excesso de sua ao, destruiria a homeostase e levaria a exausto do
organismo. A inativao da noradrenalina dois processos: enzimtico e recapitao.
As enzimas Monoamina oxidase (MAO), e, a Catecol-O-metiltransferase (COMT)
inativam a noradrenalina.
A MAO uma enzima desaminadora que retira grupamento NH2 de diversos compostos,
como noradrenalina, adrenalina, dopamina, serotonina. A MAO localiza-se nas mitocndrias
dos neurnios, e, em tecidos no neurais, como o intestinal e o heptico, e, oxida a
noradrenalina transformando no cido vanilmandlico.
Existem duas formas moleculares de MAO: A que possui preferncia de substrato para a 5-
HT, denominada MAO-A (constituindo o principal alvo dos antidepressivos inibidores da
monoaminoxidase), e, existe tambm a MAO-B que possui preferncia de substrato para a
feniletilamina, sendo que ambas as enzimas atuam sobre a noradrenalina e a dopamina.
A COMT, abundante no fgado, transforma a noradrenalina em compostos metametilados,
metanefrina e normetanefrina. A COMT regula principalmente as catecolaminas circulantes.
As terminaes nervosas adrenrgicas tem a capacidade tambm de recapturar a noradrenalina
atravs da fenda sinptica, mediante um sistema metablico transportador, sendo armazenada
novamente nas vesculas pr-sinpticas, tambm atravs de outro sistema de transporte.
Os receptores adrenrgicos ou adrenoceptores reconhecem a noradrenalina, e, iniciam uma
seqncia de reaes na clula, o que leva a formao de segundos mensageiros
intracelulares, sendo considerados os transdutores da comunicao entre a noradrenalina e a
ao gerada na clula efetuadora.
So conhecidos cinco grupos de adrenoceptores ou receptores adrenrgicos: Alfa 1 alfa
2 beta 1 beta 2 - beta 3.
Estes adrenoceptores quando so ativados apresentam os seguintes efeitos:

Alfa 1: Vasoconstrio aumento da resistncia perifrica aumento da presso arterial
midrase estimulo da contrao do esfncter superior da bexiga secreo salivar
glicogenlise heptica relaxamento do msculo liso gastrintestinal.

Alfa 2: Inibio da liberao de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina inibio da
liberao da insulina agregao plaquetria contrao do msculo liso vascular.

Beta 1: Aumento da freqncia cardaca (taquicardia) aumento da fora cardaca (da
contratilidade do miocrdio) aumento da liplise.

Beta 2: Broncodilatao vasodilatao pequena diminuio da resistncia perifrica
aumento da glicogenlise muscular e heptica aumento da liberao de glucagon
relaxamento da musculatura lisa uterina tremor muscular.

Beta 3 - Termognese e liplise.

Aes do sistema nervoso parassimptico (grifadas), e, aes do sistema nervoso
simptico (em negrito).

Contrao do msculo ciliar (o cristalino se acomoda para viso prxima) parassimptico

Contrao do msculo circular da ris (contrao da pupila ou miose) parassimptico

Contrao do msculo radial da ris (dilatao da pupila ou midrase) - simptico
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Secreo aquosa (abundante) da glndulas salivares - parassimptico

Secreo viscosa (espessa) da glndulas salivares - simptico

Diminuio da freqncia cardaca e da contratilidade - parassimptico

Aumento da freqncia cardaca e da contratilidade simptico

Diminuio da presso sangnea parassimptico

Elevao da presso sangnea - simptico (contrai vasos das vsceras e da pele)

Dilatao da traquia e bronquolos (broncodilatao) simptico

Contrao da traquia, bronquolos, e, aumento das secrees brnquicas (broncoconstrio) -
parassimptico

Aumento do tono muscular e da motilidade gastrintestinal - parassimptico

Diminuio do tono muscular e da motilidade gastrintestinal - simptico

Contrao de esfncteres gastrintestinais - simptico

Contrao do msculo dextrusor da bexiga - parassimptico

Relaxamento do trgono e do esfncter (bexiga) parassimptico

Relaxa o msculo dextrusor e contrao do esfncter (reteno urinria) - simptico

Estimula a ereo (acetilcolina e xido ntrico) - parassimptico

Estimula a ejaculao - simptico

Elevao da glicemia simptico (a adrenalina inibe a produo de insulina pelo pncreas)

Liberao de cidos graxos no sangue - simptico


Frmacos Agonistas colinrgicos
Denomina-se de medicamento agonista o que possui afinidade celular especifica produzindo
ao farmacolgica, assim, no caso de frmaco ou medicamento agonista colinrgico,
portanto, so os caracterizados pelos efeitos que produzem de modo semelhante aos da
acetilcolina, e, agindo ao nvel da sinapse colinrgica (do sistema nervosos autnomo
parassimptico). Os frmacos agonistas colinrgicos so tambm denominados de
parassimpaticomimticos ou colinomimticos.
Geralmente, a acetilcolina no tem importncia teraputica, devido a sua multiplicidade de
aes, e, sua rpida inativao pela acetilcolinesterase. Em situao ocasional, como agente
local em Oftalmologia (principalmente para produzir miose em cirurgia oftlmica), alguns
autores sugerem como nica possibilidade do uso teraputico da acetilcolina.
A injeo venosa de acetilcolina produz vasodilatao, e, queda da presso arterial, alem de
um breve decrscimo da freqncia cardaca e do volume sistlico, seguido de disparo do n
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sinoatrial, pois, a atividade vagal regula o corao atravs da liberao de acetilcolina ao nvel
do n sinoatrial.
A hipotenso arterial pode ocorrer porque existem receptores colinrgicos nos vasos
sangneos que, em resposta, causam a vasodilatao.
Os frmacos agonistas colinrgicos ou parassimpaticomimticos ou colinomimticos so
distribudos em dois grupos:
1 - Agonistas colinrgicos de ao direta, tambm denominados de colinrgicos diretos
ou colinomimticos diretos ou parassimpaticomimticos diretos que agem nos
receptores colinrgicos como agonistas, ativando esses receptores e desencadeando respostas
semelhantes s provocadas pela estimulao do parassimptico.
2 - Agonistas colinrgicos de ao indireta, tambm denominados de colinrgicos
indiretos ou colinomimticos indiretos ou parassimpaticomimticos indiretos que
embora no tenham ao direta sobre os receptores colinrgicos, so drogas que
proporcionam maior tempo da ao da acetilcolina, inibindo a enzima que tem o poder de
destruir a acetilcolina, portanto, os inibidores da acetilcolinesterase ou anticolinestersicos.
Estes inibidores da acetilcolinesterase podem ser reversveis e irreversveis.
Deve ser lembrado que os medicamentos que afetam o sistema nervoso autnomo no agem
de modo muito especfico, portanto, com freqncia, provocam efeitos colaterais em
diferentes segmentos afetados.

OS FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS DE AO DIRETA
So utilizados com maior freqncia: Betanecol, e, a pilocarpina.

O betanecol (Liberan)) um ster da colina, que no hidrolisado pela acetilcolina, e, possui
intensa atividade muscarnica, e, pouca ou nenhuma ao nicotnica. Devido a ao de
estimular o msculo detrusor da bexiga, e, relaxar o trgono e o esfncter, provocando a
expulso da urina, o betanecol utilizado para estimular a bexiga atnica, principalmente
no ps-parto, e, na reteno urinria no-obstrutiva ps-operatria. Devendo ser lembrados os
efeitos adversos da estimulao colinrgica generalizada, como a queda da presso arterial, a
sudorese, a salivao, o rubor cutneo, a nusea, a dor abdominal, a diarria e o
broncoespasmo.
A via de administrao do betanecol deve ser a oral ou subcutnea, no devendo ser
utilizada por via intramuscular, nem por via venosa, pois, pode provocar efeitos
adversos potencialmente graves ou mesmo fatal principalmente a hipotenso arterial e,
contra-indicado na lcera pptica, asma, insuficincia coronria, e , hipertireoidismo.

A pilocarpina (Isopto Carpine) um alcalide, capaz de atravessar a membrana conjuntival,
e, consiste em uma amina terciria estvel hidrlise pela acetilcolinesterase. muito menos
potente do q ue a acetilcolina, possui atividade muscarnica. Com a aplicao ocular, produz
contrao do msculo ciliar, provocando a miose, e, tambm tem a ao de abrir a malha
trabecular em volta do canal de Schlemm, sendo utilizada em oftalmologia para teraputica do
glaucoma, principalmente em situao de emergncia, devido a capacidade de reduzir a
presso intra-ocular. Como efeito adverso, a pilocarpina pode atingir o SNC (principalmente
em idosos com a idade avanada provocando confuso), e, produzir distrbios de natureza
central, e, produzir sudorese e salivao profusas.
A via de administrao da pilocarpina unicamente ocular.

FRMACOS AGONISTAS COLINRGICOS DE AO INDIRETA OU
ANTICOLINESTERSICOS
As drogas agonistas colinrgicos de ao indireta ou anticolinestersicos inibem a enzima
acetilcolinesterase, prolongando a ao da acetilcolina. Portanto, provocam a potencializao
da transmisso colinrgica nas sinapses autnomas colinrgicas e na juno neuromuscular.
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Estes anticolinestersicos podem ser reversveis, se a ao no for prolongada, e,
irreversveis, se esta ao for prolongada.
Os frmacos anticolinestersicos reversveis utilizados so: Fisostigmina neostigmina
piridostigmina edrofnio inibidores dirigidos contra a enzima acetilcolinesterase no SNC.

A fisostigmina (Antilirium) (Enterotonus), alcalide que consiste em uma amina terciria,
bloqueia de modo reversvel a acetilcolinesterase, potencializando a atividade colinrgica em
todo o organismo, possuindo grande nmero de atividades, inclusive atingindo o SNC. A
durao de ao da fisostigmina 2 a 4 horas.
Embora seja menos eficiente do que a pilocarpina, tambm utilizada por via ocular no
tratamento do glaucoma porque produz miose, e, contrao do msculo ciliar permitindo a
drenagem dos canais de Schlemm, o que diminui a presso intraocular.
Entretanto, a fisostigmina mais utilizada no tratamento da superdosagem de frmacos com
atividade anticolinrgica (por exemplo, a atropina, fenotiaznicos, e antidepressivos
tricclicos, pois, estes frmacos penetram no SNC), e, tambm utilizada na atonia do
intestino e da bexiga, aumentando a motilidade destes rgos.
Para tratamento sistmico, a fisostigmina pode ser administrada IM e IV sendo muito bem
absorvida em todos os locais de aplicao, entretanto, distribui-se para o SNC, e, pode
provocar efeitos txicos, inclusive convulses.

A neostigmina (Prostigmine), derivado do trimetilbenzenamnio, tambm inibe
reversivelmente a enzima acetilcolinesterase, entretanto mais polar do que a fisostigmina e
no penetra no SNC, tendo atividade sobre a musculatura esqueltica mais intensa do que a
fisostigmina.A durao de ao da neostigmina de 2 a 4 horas.
A neostigmina possui as seguintes indicaes: Atonia do intestino e bexiga; miastenia
grave (prolongando a durao da acetilcolina na placa motora terminal, conseqentemente,
aumentando a forca muscular); como antdoto a agentes bloqueadores neuromusculares
(por exemplo, a tubocurarina).
A neostigmina mais til no tratamento da miastenia grave do que a fisostigmina, pois, a
fisostigmina tem menor potencia na juno neuromuscular do que a neostigmina. Entretanto,
a fisostigmina mais til do que a neostigmina em condies de etiologia central, como por
exemplo, em caso de superdosagem de atropina (pois, a atropina penetra no SNC, e, a
neostigmina no atinge o SNC).
Os efeitos adversos da neostigmina consistem em estimulao colinrgica generalizada,
salivao, rubor cutneo, queda da presso arterial, nusea, dor abdominal, diarria e
broncoespasmo.
A forma parenteral da neostigmina pode ser administrada por via subcutnea, intramuscular e
intravenosa.

A doena miastenia grave consiste em um distrbio que afeta especificamente a juno
neuromuscular, (ocorrendo em um para cada 2.000 indivduos ou um em cada 25.000 em
diferentes regies), devido a falha da transmisso neuromuscular, o que provoca fraqueza
muscular, e, aumento da fatigabilidade (fadiga rpida, e, intensa), alm de resultarem na
incapacidade dos msculos produzirem contraes persistentes. Assim, a ptose palpebral
constitui um dos sinais dos pacientes astnicos. Trata-se de doena auto-imune onde
anticorpos interferem com a transmisso do impulso no receptor de acetilcolina, mais
especificamente nos receptores colinrgicos nicotnicos no msculo esqueltico causando a
diminuio da quantidade de receptores funcionais, o que resulta em diminuio da
sensibilidade do msculo acetilcolina (frmacos corticosterides podem ser tambm
indicados no tratamento, pois, reduzem a resposta auto-imune).
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Os medicamentos anticolinestersicos (que inibem a enzima acetilcolinesterase, o que
aumenta a ao da acetilcolina) so importantes tanto no diagnstico (utilizando o edrofnio),
como no tratamento.
As palavras "Myasthenia gravis" tm origem grega e latina, "mys" = msculo, "astenia" =
fraqueza, e, "gravis" = pesado, severo. Entretanto, deve-se lembrar que a fraqueza muscular
no tem que ser grave para se caracterizar a doena.

A piridostigmina (Mestinon), derivado do metilpiridnio, consiste em outro inibidor da
acetilcolinsterase com durao de ao 3 a 6 horas, portanto, maior do que a neostigmina, e, a
fisostigmina, tambm utilizado no tratamento da miastenia grave e como antdoto de agentes
bloqueadores neuromusculares.
A piridostigmina, e, a neostigmina pertencem ao grupo dos carbamatos (steres do cido
carbmico), e, apresentam atividade agonista direta nos receptores nicotnicos existentes no
msculo esqueltico.
Os efeitos adversos so semelhantes aos da neostigmina, entretanto, com menor incidncia de
bradicardia, salivao e estimulao gastrintestinal.
A via de administrao de acordo com a forma farmacutica.

O edrofnio (Tensilon), que consiste em uma amina quaternria, tem aes farmacolgicas
semelhantes s da neostigmina, entretanto, o edrofnio possui ao de curta durao, entre 10
a 20 minutos, sendo utilizada em administrao venosa, geralmente para fins de diagnstico
da miastenia grave, provocando rpido aumento da fora muscular, entretanto, o excesso
pode levar a uma crise colinrgica. Tem sido tambm referido o uso do edrofnio para
reverter os efeitos do bloqueador neuromuscular aps uma cirurgia.

INIBIDORES DIRIGIDOS CONTRA A ENZIMA ACETILCOLINESTERASE NO
SNC Consistem nos frmacos utilizados no tratamento da Doena de Alzheimer, pois, tem
facilidade em penetrar no SNC, e, com ao inibitria (reversvel) da enzima
acetilcolinesterase, conseqentemente, aumentando o nvel de acetilcolina.
A Doena de Alzheimer consiste em doena neurodegenerativa de desenvolvimento lento
provocando a perda progressiva da memria, e, da funo cognitiva (a cognio),
comprometendo tambm capacidade de auto cuidado dos indivduos, levando demncia.
Estudos indicam que essas alteraes funcionais so resultantes inicialmente da perda da
transmisso colinrgica no neocrtex.
Existem quatro medicamentos inibidores da enzima acetilcolinesterase utilizados (at o
momento) no tratamento da Doena de Alzheimer:
Tacrina (Cognex) (Tacrinal), donepezil (Eranz), galantamina(Reminyl), rivastigmina
(Exelon) (Prometax).

A tacrina considerada hepatotxica, e, todos os frmacos atualmente utilizados no
tratamento da doena, embora proporcionem melhora da funo cognitiva, principalmente, em
pacientes com alteraes discretas a moderadas, mas, no retardam a evoluo da doena.
Estes frmacos no devem prescritos (ou utilizados com muito cuidado) em pacientes com
histria de asma, conduo atrioventricular diminuda, obstruo urinria ou intestinal.

Os anticolinestersicos irreversveis correspondem aos compostos organofosforados
sintticos que possuem a capacidade de efetuar ligao covalente com a enzima
aceticolinesterase, com ao bastante prolongada, o que leva ao aumento duradouro da
concentrao de acetilcolina em todos os locais onde esta liberada. As nicas drogas deste
grupo utilizadas como teraputica o isofluorato ou disopropilfluorfosfato (DFP), e, o
ecotiofato (Phospholine iodide) utilizadas unicamente por via ocular no tratamento do
glaucoma.
10
A maioria dos anticolinestersicos irreversveis foi desenvolvida com finalidade blica, e, so
tambm utilizados como inseticidas e pesticidas, e, acidentalmente, tem provocado
intoxicaes. Estudos revelam que a meia-vida de um agonista indireto irreversvel dura cerca
de 100 horas.
Veja abaixo os sinais e sintomas mais freqentes da intoxicao aguda por organofosforados,
e, carbamatos.

Resumo da discusso sobre os conceitos de autacides, hormnios, e, neurotransmissores

O conceito de autacide (do grego autos significando si mesmo ou prprio, akos
correspondendo a remdio) tem diferentes interpretaes na literatura cientfica.
Alguns autores conceituam como qualquer grupo substancias, como os hormnios, que so
produzidos em um rgo, e, transportadas pelo sangue ou linfa como um meio de controlar
um processo fisiolgico em outra parte do corpo.
Outros consideram que essas substancias tanto tem atividade fisiolgica quanto
fisiopatolgica, e, os autacides tem sido tambm denominados de hormnios locais,
hormnios teciduais ou agentes autofarmacolgicos consistindo em um conjunto de
substancias naturalmente produzidas pelo organismo com estruturas, e, atividades
farmacolgicas bem diferentes correspondendo a um grupo de mediadores da inflamao, e,
da alergia (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, histamina, bradicinina, xido ntrico,
angiotensina, serotonina, fator de ativao das plaquetas, e, as citocinas).
Portanto, o consenso que os autacides so mediadores qumicos produzidos pelo corpo
humano.
Alguns autores tambm denominam de autacides ou secrees parcrinas ou mesmo no
citam essas substancias como pertencentes a alguma categoria distinta porque acreditam que
ainda no est bem esclarecida a diferena entre os conceitos de hormnios, de
neurotransmissores, e, de autacides.
Inicialmente, os hormnios foram definidos como as substancias qumicas secretadas pelo
organismo, sem o auxilio de ducto, e, que atravs da corrente sangnea atuava distancia,
quase sempre lentamente, sobre rgos ou tecidos distantes. Enquanto as substancias
produzidas pelo organismo, e, que atuam com brevidade, e, curta distancia so classificadas
em neurotransmissores porque so produzidos por neurnios.
Tem sido, ento, tambm definidas como autacides as substancias que tambm atuam com
brevidade, e, curta distancia, mas, no so produzidas por neurnios.
Entretanto, como existem substancias consideradas autacides que, em determinada situao
clnica tambm pode agir distancia, assim, a tendncia atual classificar os mediadores
qumicos produzidos pelo corpo humano, como:
Predominantemente hormnios - Insulina, TSH, somatostatina, e, outros hormnios
produzidos pelas glndulas;
Predominantemente neurotransmissores - Acetilcolina, adrenalina, e, noradrenalina
(produzidas por neurnios);
Predominantemente autacides - Prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos, histamina,
bradicinina, xido ntrico, angiotensina, serotonina, fator de ativao das plaquetas, e, as
citocinas (derivados da destruio de clulas ou da liberao de clulas ou de outras estruturas
do organismo, e que, geralmente, que no so neurnios, nem clulas especficas constituintes
das glndulas).





11
Tabela de Neurotransmissores

Molcula transmissora Derivada de Local de sntese
Acetilcolina Colina SNC, nervos parasimpticos
Serotonina Triptofano
SNC, clulas cromafins do trato digestivo,
clulas entricas
cido gama-
aminobutrico (GABA)
Glutamato
SNC - O GABA formado a partir do
glutamato pela ao da GAD (cido glutmico
descarboxilase) que uma enzima encontrada
somente em neurnios que sintetizam GABA
no crebro. Possivelmente, cerca de 30% de
todas as sinapses no SNC tem como
transmissor o GABA.
Histamina Histidina Hipotlamo
Adrenalina
(ou epinefrina)
Tirosina
Medula adrenal, algumas clulas do SNC -
A transformao da noradrenalina em
adrenalina ocorre, em maioria, na medula
supra-renal atravs da enzima feniletanolamina-
N-metil-transferase
Noradrenalina
(ou norepinefrina)
Tirosina SNC, nervos simpticos
Dopamina Tirosina SNC
Adenosina ATP SNC, nervos perifricos
xido ntrico (NO) Arginina SNC, trato gastrointestinal


















12
Sinais e Sintomas mais Freqentes da Intoxicao Aguda por Organofosforados e
Carbamatos

Tecidos Nervosos e
Receptores Afetados
Locais Afetados Manifestaes

Glndulas Excrinas
Sialorria, lacrimejamento,
transpirao
Olhos Miose, ptose palpebral,
borramento de viso, hiperemia
conjuntival
Fibras nervosas ps-
ganglionares
parassimpticas
(Receptores
Muscarnicos)
Trato Gastrointestinal Naseas, vmitos, dor abdominal,
diarria, tenesmo, incontinncia
fecal
Trato Respiratrio Hipersecreo brnquica,
rinorria, broncoespasmo,
dispnia, cianose
Sistema
Cardiovascular
Bradicardia, hipotenso
Bexiga Incontinncia urinria
Fibras simpticas e
parassimpticas
(Receptores Nicotnicos)
Sistema
Cardiovascular
Taquicardia, hipertenso, palidez
Nervos motores
somticos (Receptores
Nicotnicos)
Msculos
esquelticos
Fasciculaes, cimbras,
diminuio de reflexos tendinosos,
fraqueza muscular generalizada,
paralisia, tremores


Crebro
(Rec. Acetilcolina)

S.N.C.
Sonolncia, letargia, fadiga,
labilidade emocional, confuso
mental, perda de concentrao,
cefalia, coma com ausncia de
reflexos, ataxia, tremores,
respirao Cheyne-Stokes,
dispnia, convulses, depresso
dos centros respiratrio e
cardiovascular.
Fonte:
ECOBICHON, D. J. Toxic Effects of Pesticides. In: CASARETT, L J., KLASSEN, L.
DOULLS, P . Toxicology - The Basic Science of Poisons. 5
a
ed. United States of
Amrica: McGraw-Hill.


Obs: Objetivando reduzir o quantitativo de folhas a serem impressas pelo profissional
de sade ou aluno(a), as referncias bibliogrficas de todas as Apostilas encontram-se
separadamente na Bibliografia nesse site (www.easo.com.br)
13
Sistema Nervoso


Sistema Nervoso Central Sistema Nervoso Perifrico
(Crebro, cerebelo,
bulbo, medula espinal)

Diviso eferente Diviso aferente


Sistema Nervoso Autnomo Sistema Nervoso Somtico
(Visceral/Vegetativo/Involuntrio) (Musculatura esqueltica)
(voluntria)
(No possui gnglios)
(Neurotransmissor:
Acetilcolina)

PARASSIMPTICO SIMPTICO


O neurotransmissor ganglionar Neurotransmissor ganglionar
e ps-ganglionar (nos rgos a acetilcolina, mas, nos rgos
efetuadores) a Acetilcolina efetores o neurotransmissor
(que inativada pela a noradrenalina (a medula adrenal
enzima Acetilcolinesterase) libera adrenalina que tambm age
nos rgos efetuadores)