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SINTESIS DE Ig E

Diversas enfermedades humanas estn producidas por respuestas inmunitarias


a antgenos ambientales que dan lugar a la diferenciacin de los linfocitos T
H
2
CD4+ y la sntesis de anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E (IgE) que
son especficos de estos antgenos y que se unen a los receptores de Fc de los
mastocitos y los basfilos.
La IgE es el isotipo de anticuerpo que contiene la cadena pesada . La IgE
sensibiliza a los mastocitos mediante su unin a receptores de Fc especficos
para la cadena pesada presentes en estas clulas. La regulacin de la sntesis
de IgE depende de la tendencia de cada individuo a desarrollar una respuesta
de tipo T
H
2 frente a los alrgenos, ya que las citocinas producidas por los
linfocitos T
H
2 estimulan el cambio de isotipo de la cadena pesada de los
linfocitos B hacia la IgE.
Varios factores pueden influir en esta tendencia a la aparicin de respuestas
T
H
2 frente a determinados antgenos, tales como los genes heredados, la
naturaleza del antgeno y los antecedentes de exposicin a l.
Los alrgenos habituales consisten en protenas del polen, caros del polvo
domestico, caspas de animales y ciertos alimentos y productos qumicos, como
el antibitico penicilina. No se sabe por qu algunos antgenos inducen
respuestas T
H
2 y reacciones alrgicas, mientras que otros no. Dos
caractersticas importantes de los alrgenos son que las personas se
encuentran expuestos a ellos de forma repetida y que, a diferencia de lo que
sucede con los microorganismos, no estimulan las respuestas inmunitarias
innatas, que desencadenaran una activacin de los macrfagos y la secrecin
de las citocinas IL-12 e IL-18 inductoras de los linfocitos T
H
1. La activacin
continua o repetida de los linfocitos T sin inmunidad innata puede estimular a
los linfocitos T CD4+ hacia la va T
H
2, ya que los linfocitos T sintetizan IL-4, la
principal citocina inductora de T
H
2.
El carcter de alrgeno puede residir tambin en la naturaleza qumica del
propio antgeno. Aunque no existe ninguna caracterstica estructural de las
protenas que permita predecir con seguridad si se comportaran o no como
alrgenos, muchos de los alrgenos ms frecuentes poseen rasgos comunes,
tales como masa molecular baja, glucosilacin y solubilidad alta en los lquidos
corporales. Es tpico que las respuestas anafilcticas a los alimentos se deban a
protenas pequeas y muy glicosiladas. Es probable que estas peculiaridades
estructurales protejan al antgeno de la desnaturalizacin y degradacin en el
aparato digestivo y que hagan posible la absorcin de la molcula intacta.
Curiosamente, muchos alrgenos, como la cistena-proteasa del acaro del polvo
domestico Dermatophagoides pteronyssinus y la fosfolipasa A2 del veneno de
abeja, son enzimas, aunque no se conoce la importancia de la actividad
enzimtica en relacin con la induccin de las reacciones de hipersensibilidad
inmediata.
Dado que las reacciones de hipersensibilidad inmediata dependen de los
linfocitos T, los antgenos independientes de estas clulas, como los
polisacridos, no pueden provocar tales reacciones, salvo que se unan a
protenas. Algunos frmacos, como penicilina, desencadenan a menudo
respuestas IgE intensas.
Estos frmacos reaccionan qumicamente con los aminocidos de las protenas
del husped y forman conjugados hapteno-portador que estimulan la sntesis
de IgE y la activacin de los mastocitos.
La evolucin natural de la exposicin al antgeno es un factor importante que
influye en la concentracin de anticuerpos IgE especficos. Para que ocurra una
reaccin alrgica frente a un antgeno determinado debe haber una exposicin
repetida a dicho antgeno, ya que, para que tenga lugar una reaccin de
hipersensibilidad a un antgeno, la produccin de isotipos debe haberse
desviado hacia la IgE y los mastocitos deben haber sido sensibilizados por esta
IgE.
Las personas con rinitis alrgica o asma suelen mejorar con los cambios
geogrficos de residencia que implican modificaciones de los plenes de las
plantas autctonas, aunque los antgenos locales de la nueva residencia pueden
provocar una reaparicin final de los sntomas. Los ejemplos ms llamativos de
la importancia de la exposicin repetida al antgeno en las enfermedades
alrgicas corresponden a los casos de picaduras de abejas. En general, las
toxinas protenicas de los venenos de los insectos no son peligrosas en la
primera exposicin, ya que las personas atpicas todava no tienen anticuerpos
IgE especficos preformados. Sin embargo, tras la primera exposicin al
antgeno puede producirse una respuesta de IgE y la segunda picadura por un
insecto de la misma especie puede provocar una anafilaxia mortal.
Se cree que las clulas dendrticas de los epitelios, a travs de los cuales
penetran los alrgenos, capturan los antgenos, los transportan a los ganglios
linfticos de drenaje, los procesan y los presentan como pptidos a los
linfocitos T. A continuacin, estos se diferencian en la subpoblacin T
H
2 de
clulas efectoras.
Los linfocitos T
H
2 diferenciados estimulan el cambio hacia la sntesis de IgE,
sobre todo mediante la secrecin de IL-4 e IL-13. Adems de potenciar la
produccin de IgE, los linfocitos T
H
2 intervienen en otras fases de la reaccin
de hipersensibilidad inmediata. La IL-5 secretada por los linfocitos T
H
2 activa
a los eosinfilos, un tipo de clulas que abunda en muchas reacciones de
hipersensibilidad inmediata. La IL-13 estimula a las clulas epiteliales (p. ej., de
las vas respiratorias) para que secreten mayores cantidades de moco, de
forma que la produccin excesiva de moco es otra de las caractersticas
habituales de estas reacciones. Dada la gran importancia de los linfocitos T
H
2
en la hipersensibilidad inmediata, el numero de linfocitos T secretores de IL-4
y especficos para los alrgenos circulantes es mayor en las personas atpicas
que en las normales. En estos pacientes, los linfocitos T especficos para los
alrgenos tambin sintetizan ms IL-4 por celula que en las personas no
atpicas.
Adems de estimular la sntesis de IgE, los linfocitos T
H
2 contribuyen a la
inflamacin de la reaccin tarda. En los focos de hipersensibilidad inmediata
de la piel y las mucosas se encuentran agregados de linfocitos T
H
2. Los
linfocitos T son atrados hacia los lugares de hipersensibilidad inmediata
gracias, sobre todo, a la accin de las citocinas. Los linfocitos T
H
2 expresan los
receptores de quimiocina CCR4 y CCR8 y las quimiocinas que se unen a estos
receptores proceden de muchos tipos celulares que se encuentran en los
lugares de hipersensibilidad inmediata, tales como las clulas epiteliales.
Al igual que en otras respuestas de linfocitos B dependientes de las clulas de
la estirpe T, los linfocitos T
H
2 activan a linfocitos B especficos para los
alrgenos. Bajo la influencia del ligando de CD40 y de citocinas, principalmente
IL-4, producidas por los linfocitos T
H
2, los linfocitos B experimentan un
cambio de isotipo de cadena pesada y sintetizan IgE. La IgE circula en forma
de un anticuerpo bivalente y, en condiciones normales, su concentracin en el
plasma es inferior a 1 g/ml. En situaciones patolgicas, como en las
infecciones por helmintos o la atopia grave, esta cifra puede aumentar hasta
ms de 1000 g/ml. La IgE especfica para el alrgeno producida por los
linfocitos B pasa a la circulacin y se une a los receptores del Fc de los
mastocitos hsticos, haciendo que estas clulas queden sensibilizadas y
preparadas para reaccionar en un encuentro posterior con el alrgeno en
cuestin. Los basfilos y los eosinfilos circulantes tambin pueden unirse a la
IgE.

INTERLEUCINAS QUE INTERVIENEN EN LA ALERGIA
Los mastocitos y basfilos producen muchas citocinas distintas que pueden
contribuir a la inflamacin alrgica. Entre estas citocinas figuran TNF, IL-1,
IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, MIP-1, MIP-1 y varios factores estimulantes de
colonias, tales como IL-3 y el factor estimulante de las colonias de
granulocitos- macrfagos (GM-CSF). La activacin de los mastocitos induce la
transcripcin y la sntesis de novo de estas citocinas, aunque el TNF
preformado puede almacenarse en los grnulos y liberarse con rapidez cuando
se produce el entrecruzamiento de los FcRI. Los linfocitos T
H
2 que migran a
los focos de las reacciones alrgicas tambin sintetizan algunas de estas
citocinas.
Las que se liberan como consecuencia de la activacin mediada por IgE de los
mastocitos y los basfilos o de la activacin de los linfocitos T
H
2 son las
responsables, principalmente, de la reaccin tarda. En concreto, el TNF activa
la expresin endotelial de las molculas de adhesin responsables de los
infiltrados sucesivos por clulas polimorfonucleares y mononucleares.

FISIOPATOLOGA DE LA ALERGIA
a. ANAFILAXIA SISTMICA
La anafilaxia es una reaccin de hipersensibilidad inmediata sistmica que se
caracteriza por edema en muchos tejidos y un descenso de la tensin arterial
debido a vasodilatacin.

Estos efectos suelen ser consecuencia de la presencia sistmica de un antgeno
que se ha introducido mediante inyeccin, una picadura de insecto o absorcin a
travs de una superficie epitelial como la piel o la mucosa digestiva. El alrgeno
activa los mastocitos de muchos tejidos, provocando una liberacin de
mediadores que acceden a los lechos vasculares de todo el organismo. La
disminucin del tono vascular y la extravasacin del plasma provocadas por los
mediadores liberados pueden causar una reduccin de la presin arterial o
shock, denominado shock anafilctico, a menudo mortal. Los efectos
cardiovasculares se acompaan de una constriccin de las vas respiratorias
superior e inferior, hipersensibilidad intestinal, vertido de moco hacia las luces
del intestino y el rbol respiratorio y lesiones urticariales (habones) cutneas.

No se sabe por qu los mediadores de los mastocitos son los ms importantes
en el shock anafilctico. El pilar fundamental del tratamiento consiste en la
administracin de epinefrina sistmica, que puede salvar la vida del paciente
invirtiendo los efectos broncoconstrictores y vasodilatadores de los distintos
mediadores de los mastocitos. La epinefrina mejora tambin el gasto cardiaco
y la supervivencia amenazada por el colapso circulatorio.

Los antihistamnicos tambin pueden ser beneficiosos en la anafilaxia, lo que
indica que la histamina interviene en esta reaccin. En algunos modelos
animales, los antagonistas del receptor de PAF proporcionan una proteccin
parcial.



b. ASMA BRONQUIAL

El asma es una enfermedad inflamatoria producida por una hipersensibilidad
inmediata repetida y por reacciones tardas pulmonares que dan lugar a la
trada clinocohistolgica de obstruccin intermitente y reversible de la va
respiratoria, inflamacin bronquial crnica con eosinfilos e hipertrofia de las
clulas musculares lisas bronquiales con hiperreactividad a los
broncoconstrictores.

Los pacientes experimentan crisis de broncoconstriccin con aumento de la
produccin de un moco espeso que provoca obstruccin bronquial y agrava la
dificultad respiratoria. El asma coexiste a menudo con bronquitis o enfisema y
la combinacin de estas enfermedades puede causar una gran destruccin
hstica.

Una posible explicacin del aumento de la incidencia de asma y de otras
enfermedades atpicas en los pases industrializados es que la frecuencia de
las infecciones en estos pases es menor en general. Las respuestas
inmunitarias innatas asociadas a la mayora de las infecciones favorecen las
respuestas de los linfocitos T
H
1 y suprimen las de los linfocitos T
H
2, que son
necesarias para la aparicin de atopia. Diversos datos epidemiolgicos son
compatibles con la idea de que la reduccin de las infecciones da lugar a un
aumento de la prevalencia de las enfermedades alrgicas. Esta idea ha recibido
el nombre de hiptesis de la higiene.

Alrededor del 70% de los casos de asma se debe a una hipersensibilidad
inmediata mediada por IgE. En el 30% restante, la enfermedad puede no
asociarse a atopia y son ciertos estmulos no inmunitarios, como diversos
frmacos, el frio o el ejercicio, los que la desencadenan. Sin embargo, en los
asmticos no atpicos, el proceso fisiopatolgico de constriccin de la va
respiratoria es similar, lo que indica que pueden existir otros mecanismos
alternativos de desgranulacin de los mastocitos (p. ej., sntesis local de
neurotransmisores).

La secuencia fisiopatolgica del asma atpica se inicia con la activacin de los
mastocitos en respuesta al alrgeno que se une a la IgE, as como por la
reaccin de linfocitos T
H
2 frente a ese alrgeno. Las citocinas producidas por
los mastocitos y los linfocitos T atraen a eosinfilos, basfilos y ms linfocitos
T
H
2. En esta enfermedad, la inflamacin crnica puede continuar sin necesidad
de activacin de los mastocitos. Parece que la hipertrofia e hiperreactividad
del musculo liso se deben a mediadores y citocinas sintetizados por los
leucocitos. Los mastocitos, los basfilos y los eosinfilos producen mediadores
que provocan una contraccin del musculo liso de la va respiratoria.

Los mediadores broncoconstrictores ms importantes son LTC4, los productos
de su degradacin LTD4 y LTE4, y PAF. En experimentos clnicos, los
antagonistas de la sntesis de LTC4 o los antagonistas del receptor de los
leucotrienos evitan la constriccin de la va respiratoria desencadenada por los
alrgenos. El aumento de la secrecin de moco se debe a la accin de las
citocinas, sobre todo IL-13, sobre las clulas epiteliales bronquiales.

El tratamiento actual del asma tiene dos objetivos fundamentales: prevencin y
regresin de la inflamacin y relajacin del musculo liso de la va respiratoria.
En los ltimos anos, la balanza se ha desviado hacia los antiinflamatorios como
modo fundamental de tratamiento. Actualmente se utilizan varias clases de
frmacos para tratar el asma. Los corticoesteroides bloquean la sntesis de
citocinas inflamatorias. Cromoglicato sdico parece antagonizar la sntesis de
mediadores inducida por la IgE. Ambos tipos de frmacos pueden emplearse de
manera profilctica en inhalacin. Los corticoesteroides tambin pueden
administrarse por va general para reducir la inflamacin, sobre todo cuando se
desencadena una crisis. Los inhibidores de los leucotrienos bloquean la unin de
los leucotrienos broncoconstrictores a las clulas musculares lisas de las vas
respiratorias. Los anticuerpos monoclonales anti-IgE humanizados son un
tratamiento autorizado recientemente que reduce de forma eficaz la
concentracin srica de IgE en los pacientes. Dado que la histamina es poco
importante en lo que se refiere a la constriccin de la va respiratoria, los
antihistamnicos (antagonistas del receptor H1) no son tiles en esta
enfermedad.








ALERGIA A -LACTAMICOS

Las alergias medicamentosas corresponden a reacciones adversas relacionadas
a una particular respuesta inmunolgica del organismo, dosis independientes,
difciles de predecir. La alergia a los frmacos -lactmicos es la ms
frecuente alergia medicamentosa, representando alrededor del 30% de stas
seguida por la alergia a antiinflamatorias no esteroidales, relajantes
musculares y otros.

Este grupo de antimicrobianos es el ms utilizado en la prctica clnica por
tener un buen espectro antibacteriano y una baja toxicidad. En la actualidad,
hay ms de cincuenta -lactmicos comercializados en casi todos los pases del
mundo.

La alergia a -lactmicos est claramente producida por distintos mecanismos
inmunolgicos, destacando la hipersensibilidad inmediata, mediada por IgE, lo
que tiene implicancias en el tipo de estudio realizado a los pacientes que
presentan clnica relacionada.

Este grupo de frmacos incluye a penicilinas, cefalosporinas, carbapenems,
monobactmicos, cefems (moxalactam, cefoxitina) y clavanatos (cido
clavulnico).

La estructura general de estos frmacos corresponde a un anillo -lactmico
unido a un segundo anillo que vara en cada grupo:

- anillo tiazolidnico para penicilinas.
- anillo dihidrotiazona para cefalosporinas.
- anillo de 5 carbonos para carbapenems.

Se estima que los -lactmicos pueden producir reacciones de
hipersensibilidad por los cuatro mecanismos conocidos de la clasificacin de
Gell y Coombs y probablemente tambin, por mecanismos an no aclarados.
Las reacciones ms frecuentes y serias son aquellas mediadas por
hipersensibilidad inmediata de tipo I, con presencia de IgE especficas
responsables de estas reacciones.
De todos los frmacos, penicilina es la causa ms frecuente de anafilaxia. Las
manifestaciones de hipersensibilidad inmediata incluyen urticaria, angioedema
y broncoespasmo, entre otras.