Seizime article de la srie

HORMONOLOGIE
Dj parus :
Endocrinologie
et maladies mtaboliques
(AIM n 42)
Les hormones
surrnaliennes
(1) Laldostrone et le systme
rnine-angiotensine-aldostrone
(AIM n 43)
(2) Les glucocorticodes
(AIM n 44)
(3) Les corticodes en thrapeutique
(AIM n 46)
Les hormones
hypothalamo-hypophysaires
(AIM n 47)
Les hormones
thyrodiennes
(AIM n 48)
Les hormones mles
(1) Gnralits (AIM n 49)
(2) Prostate (AIM n 50)
Les hormones
fminines
(1) Physiologie (AIM n 52)
(2) Contraception et mnopause
(AIM n 53)
(3) Hormones, strilit et
mdicaments (AIM n 54)
(4) Hormones, grossesse et
mdicaments (AIM n 55)
Les hormones
pancratiques
(1) Rgulation de la glycmie
(AIM n 56)
(2) Les mdicaments du diabte
(AIM n 58)
Hormones et calcium
(AIM n 60)
L
hormone de croissance
(Growth Hormone : GH)
stimule la croissance et
le dveloppement postnatal et
intervient dans de nombreux
mtabolismes. Il sagit dune hor-
mone anthypophysaire dont
la synthse et la libration sont
stimules non seulement par un
polypeptide hypothalamique, la
somatocrinine (ou GRF ou
GRH), mais galement par
dautres facteurs hormonaux
comme la T3 et les corticodes.
A linverse, la somatostatine,
dorigine hypothalamique, in-
hibe la scrtion de GH.
G Au cours du nycthmre,
surtout chez lenfant, la scr-
tion de GH est intermittente.
On parle de pulses scrtoires
toutes les trois quatre heures,
avec une acm au cours de la
nuit (on grandit en dormant).
De plus, de nombreux stress
(fivre, exercice, anesthsie) ac-
croissent la scrtion dhormone.
Larginine ( la base dun test
biologique), les bta-stimulants
et les corticodes augmentent
aussi la scrtion de GH.
A linverse, les repas riches
en glucose et en acides gras
diminuent cette scrtion.
G La GH agit directement sur
des rcepteurs spcifiques
que lon retrouve pratiquement
dans tous les organes. Elle agit
aussi indirectement, en stimu-
lant la libration des somato-
mdines comme les IGF (In-
suline Growth Factor).
Lensemble GH et somato-
mdines assure la fonction so-
matotrope, qui stimule lana-
bolisme et la croissance staturale
en particulier.
G Lhyposcrtion de GHest
lorigine du nanisme dit har-
monieux, sans malformation. Le
dficit de production de somato-
mdines correspond au Kwa-
shiorkor. Le nombre des rcep-
teurs la GH est diminu chez
les Pygmes et des mutations de
ces rcepteurs sont observes
dans le syndrome de Laron.
G Lhyperscrtion de GH
chez le sujet jeune aboutit au gi-
gantisme.
Chez ladulte, elle provoque
une augmentation de volume
des tissus mous (peau, langue
viscres) et une reprise de la
croissance des os courts (pha-
langes, maxillaire, os de la face),
signant lacromgalie.
G Les retards de croissance
sont traits par GH humaine
obtenue par gnie gntique
lorsque le dficit en GH est
prouv. Depuis 1988, la GH ex-
traite dhypophyses humaines
nest plus utilise, en raison de
la survenue de maladies de
Creutzfeldt-Jakob chez des pa-
tients traits.
G En cas dhyperscrtion,
des inhibiteurs de la GH, ana-
logues de la somatostatine,
sont la disposition des clini-
ciens. Ils permettent non seule-
ment de corriger lacromgalie,
mais aussi de traiter les syn-
dromes dhyperscrtion hor-
monale lis de nombreuses tu-
meurs dorigine digestive.
Pr Jean-Robert Rapin
(pharmacologue, Dijon)
Lhormone de croissance
(GH)
et lhormone elle-mme,
modlise par ordinateur.
Alfred Pasieka/S.P.L./COSMOS
Du bon usage du mdicament
G
J
L
P
/
C
N
R
I
Lhypophyse, lieu de scrtion de lhormone
de croissance (visualise ici, colore en
rose, au scanner 3D)
N 44 1997 A.I.M.
Pathologie de la fonction somatotrope
I Effets directs de la GH
Lactivation du rcepteur la GH
entrane une cascade dvnements et
en particulier lactivation de lIRS 1 (d'o
un effet insuline-like) et de la PKC et
des MAP kinases (d'o des effets mi-
tognes)
Les effets directs sont multiples, pra-
tiquement sur tous les organes en de-
hors du SNC :
G Cartilages : la GH stimule len-
semble des mtabolismes du chon-
drocytes comme la prolifration du col-
lagne et lincorporation de proline.
Ceci entrane laccroissement de
lpaisseur du cartilage piphysaire,
donc la suite la croissance des os
longs. Cette croissance dure tant que
les piphyses sont spares de la dia-
physe par le cartilage de croissance,
sur lequel agit la GH. Elle sarrte
quand lactivit de ce cartilage est
puise.
G Glandes, reins, pancras, foie et
autres viscres thoraco-abdominaux :
la GH stimule leur croissance.
G Muscles : la GH stimule la crois-
sance du tissu musculaire
G Mtabolisme : la GH a un effet li-
polytique, anabolisant et insuline-like
Dans tous les cas, la GH entrane une
hypertrophie et une hyperplasie des or-
ganes. Il est cependant difficile de s-
parer ses effets directs de ses effets in-
directs.
I Effets indirects : les IGF
Bon nombre des effets de la GH sont
mdis par une famille dhormones pro-
tiques : les somatomdines ou IGF
(Insuline Growth Factors). Ce sont des
polypeptides de structure proche de la
pro-insuline, produits par le foie et les
fibroblastes et librs dans la circula-
tion sanguine.
Le taux sanguin dIGF1 est corrl
avec celui de la GF et crot de la nais-
sance la pubert, avec un pic cette
priode, puis dcline chez ladulte.
LIGF2 est moins dpendant de la GH.
LIGF1 agit sur des rcepteurs de
structure proche de ceux de linsuline et
entrane une activation de la tyrosine ki-
nase et de la cascade des phosphory-
lations. Il en rsulte une prolifration et
une diffrenciation des cellules dun
grand nombre de tissus et plus parti-
culirement des chondrocytes.
La fonction somatotrope : GH et IGF
I Les retards de croissance chez lenfant cor-
respondent des mcanismes divers.
G Une hyposcrtion de GH entrane un nanisme
harmonieux dans la mesure o les proportions des dif-
frentes parties du corps sont maintenues ( la diff-
rence du nanisme dysharmonieux, associ un dficit
de la fonction thyrodienne).
Les causes de cette hyposcrtion de GH sont nom-
breuses. On peut distinguer des causes congnitales
(anomalies anatomiques comme laplasie pituitaire), des
causes gntiques (mutation du gne de GH-1 ou des
gnes codant la GHRH ou son rcepteur : Pit-1, Prop-
1) et des causes acquises (tumeurs hypothalamiques
ou pituitaires, craniopharyngiome; irradiations ; trau-
matismes; hypoxies ou anoxies; certaines infections et
peut-tre le dlaissement maternel).
G Linsuffisance rnale chronique de lenfant est
associe une diminution de la GH
G Le syndrome de Turner (X-0), o la GH est di-
minue (en plus de nombreux autres dficits).
G Dans les autres cas de retard de croissance, la
GH circulante est augmente mais son efficacit di-
minue. Cest le cas du dficit en somatomdines (IGF)
observ lors dune malnutrition calori-protique (Kwa-
shiorkor). Cest le cas galement du syndrome de La-
ron, o une mutation des rcepteurs la GH empche
laction de cette dernire.
I Chez lenfant, en cas de dficit en GH confirm
par des examens biologiques (taux de GH circulant in-
frieur 10 ng/ml), un traitement par hormone de
croissance simpose. Il sagit de mdicaments de pres-
cription restreinte : la prescription initiale est hospita-
lire, rserve aux spcialistes, le relais peut tre pris
par un spcialiste en ville. La GH maintenant obtenue
par gnie gntique est trs onreuse. En France, sa
prescription est limite :
G au retard de croissance li un dficit soma-
totrope prouv;
G une insuffisance rnale chronique chez len-
fant prpubre;
G un retard de croissance intra-utrin ( 3 DS) ;
G une petite taille dun syndrome de Turner.
I Chez ladulte, des dficits en GH sont aussi ob-
servs. En France, un traitement substitutif est alors li-
cite si il existe un autre dficit hypophysaire associ.
Cependant, mme isol, un dficit en GH est asso-
ci une augmentation de la masse grasse, une rduc-
tion de la masse musculaire et de la densit osseuse.
Les patients ont une diminution de leur vitalit, une as-
thnie gnrale et un amoindrissement des fonctions
sexuelles. Ce dficit en GH de ladulte est un facteur
de risque cardiovasculaire. Cest pourquoi, aux Etats-
Unis, lorsque le dficit en GH est prouv et que la r-
ponse scrtoire un test dinsuline est insuffisante, ces
adultes peuvent tre traits par lhormone de croissance.
ILa somatropine recombinante est sur le march
sous diffrents noms de spcialit : Gnotonorm, Maxo-
mat, Norditropine, Saizen, Umatrope, Zomacton. Toutes
nont pas les mmes indications dans leur AMM.
Ladministration se fait par voie injectable SC, une
fois par jour, le soir pour mimer la physiologie (cepen-
dant, les pulses ne sont pas respects).
Hyposcrtion de GH : le nanisme hypophysaire et autres dficits
G Chez lenfant, lhyperscrtion de GH
entrane le gigantisme.
GChez ladulte, une hyperscrtion dhor-
mone somatotrope provoque une hyperplasie
des tissus mous (langue, viscres peau), une
reprise de croissance des os courts (phalanges,
maxillaire os de la face) un paississement des
masses musculaires et souvent une galactor-
rhe. Ce sont les signes de lacromgalie, lie
un adnome hypophysaire. Aprs ablation
chirurgicale (lorsqu'elle est possible) et radio-
thrapie, si la GH reste leve, un traitement
par drivs de somatostatine simpose.
La somatostatine a une demi-vie courte, ce
qui exigeait une perfusion. La mise au point de
drivs analogues de lhormone naturelle, dac-
tion plus longue, a rsolu cette difficult (oc-
trotide : Sandostatine en injection sous cuta-
ne). Enfin, en jouant sur la forme galnique
injectable, on a obtenu des formes LP (lan-
rotide : Somatuline LP, en injection IM tous
les 14 jours).
Ces molcules sont non seulement utili-
ses dans le traitement de lacromgalie, mais
galement des syndromes paranoplasiques
(diarrhes, flushes) dus des tumeurs di-
gestives (vipome, glucagonomes, Werner-Mo-
risson). Il sagit de bloquer les effets de la
GH, mais aussi ceux des somatomdines.
Hyperscrtion de GH :
gigantisme, acromgalie et
syndromes paranoplasiques
Conclusion
Nous avons notre disposition une GH thrapeutique maintenant sans risque, mais
elle ne permet que de traiter les pathologies avec hyposcrtion de GH. Sa prescrip-
tion dans ces cas, actuellement limite lenfant, devrait pouvoir tre tendue ladulte.
Attention : les quelques travaux effectus aux Etats-Unis chez ladulte non dfici-
taire en GH (sujet g, obse) nont donn aucun rsultat probant (lune a mme mon-
tr une sur mortalit). Pas deffet utile non plus chez lathlte en mal de dopage.
Nous disposons aussi danalogues de la somatostatine pour traiter les excs de
GH, mais il nous manque des traitements des retards de croissance avec GH normale.
Lavenir est la spcialisation des approches et sans doute, dans le cas des ano-
malies gntiques, par des thrapies gniques appropries.
Prochain article :
Les hormones opiodes
Une hormone aux nombreux points dimpact
I Stimulation
G Le GRF
Comme pour la plupart des hormones hypophy-
saires, la scrtion de GH est accrue par une stimu-
line hypothalamique : la somatocrinine, dite aussi
GRF (Growth hormone Releasing Factor) ou GRH (H
pour hormone). Le GRF, polypeptide de 40 acides ami-
ns, est scrt partir du noyau arqu et des noyaux
ventro-mdians dans le sang porte hypophysaire.
Cette scrtion est rythmique, do les pulses de GH.
Le GRF se fixe sur des rcepteurs spcifiques au ni-
veau de lanthypophyse et active ladnylate cyclase
et lentre de calciumdans les cellules, ce qui provoque
une libration de GH et une stimulation de sa synthse
par accroissement de la transcription dARNm.
La libration de GRF est soumise plusieurs r-
trocontrles :
un rtrocontrle ultracourt, dont pourraient d-
pendre les pulses scrtoires et qui fait intervenir des
neurones noradrnergiques (sans doute lis aux hor-
loges biologiques) et des neurones galanine;
un rtrocontrle court, dpendant du taux san-
guin de GH;
un rtrocontrle long, sous la dpendance des
somatomdines et plus particulirement de lIGF1.
G Les hormones thyrodiennes
T3 (surtout) et T4 favorisent la synthse des rcep-
teurs hypophysaires au GRF et la transcription du gne
de la GH. Chez les enfants hypothyrodiens, le dficit
en GH et par consquent en IGF1 ralentit la croissance
pubertaire.
G Les hormones sexuelles
La testostrone et les andrognes favorisent la s-
crtion de GH et la production dIGF1, ce qui expli-
querait la croissance particulirement rapide des gar-
ons la pubert.
G Lalimentation
La scrtion de GH est stimule par les acides ami-
ns et plus particulirement par la leucine et larginine.
Le test larginine est dailleurs propos en clinique
humaine pour explorer la fonction somatotrope.
Une hypoglycmie insulinienne stimule la libration
de GH (base du test biologique linsuline).
I Inhibition
G La somatostatine
La somatostatine (ou SRIF, Somatotropin Release
Inhibiting Factor), que lon trouve dans de nombreux
organes (cellules D du pancras, tractus gastro-intes-
tinal), est aussi prsente dans lhypothalamus (noyaux
priventriculaires), do elle est libre dans la circula-
tion porte sur un rythme inverse de la GRF. Cette so-
matostatine hypothalamique inhibe la scrtion de GH
en provoquant une hyperpolarisation des cellules.
La GH et lIGF1 circulantes ont un effet de rtro-
contrle positif sur la libration de somatostatine. En
outre, la dopamine, la neurotensine, la noradrnaline
(via les rcepteurs bta) et le CRF accroissent la lib-
ration de somatostatine.
A linverse, de nombreux facteurs inhibent la s-
crtion de somatostatine hypothalamique. Il sagit de
neuromdiateurs (GABA, srotonine et noradrnaline
via les rcepteurs alpha), du VIP et du CRF (lors des
stress).
G Les hormones corticosurrnaliennes
Une corticothrapie par voie gnrale peut inhiber
chez lenfant la croissance du squelette, et le retard de
croissance est un signe prcoce de la maladie de Cu-
shing cet ge. En fait, les corticodes suppriment les
effets inducteurs de la GH sur la production dARNm
de lIGF1.
G Les hormones sexuelles
Chez les filles, les pulses de GH sont moins impor-
tants que chez les garons. Lestradiol diminue la r-
ponse de lhypophyse la somatostatine et, dans une
moindre mesure, la GH, ce qui expliquerait la crois-
sance plus uniforme des filles.
G Lalimentation
Une lvation des acides gras libres dans la cir-
culation inhibe la libration de GH.
Lhypophysectomie dun animal
jeune interrompt la croissance sta-
turo-pondrale. La prolifration
des chondrocytes et lallongement
des os cessent. Il en rsulte un na-
nisme exprimental. Lhormone
isole de lhypophyse et dont lad-
ministration rtablit la croissance
a t naturellement appele hor-
mone de croissance (Growth Hor-
mone : GH), ou somatotropine. On
a depuis pu constater quelle jouait
dautres rles, en particulier m-
taboliques.
CRF
Rcepteurs
adrnergiques
Rcepteurs
adrnergiques
Galanine
ARN
messager
Cellule somatotrope
Somatomdines
IGF-1
Hypothalamus
Hypophyse
antrieure
Os Muscles Foie
Sang porte
hypophysaire
Neurone
GRF
Neurone
SRIF
GRF
GRF
GH
Hormone de croissance (GH)
SRIF
(somatostatine)
Somatostatine
+
+
5 HT
+
+

Rtro-
contrle
long

Rtro-
contrle
court
+ +

Rtrocontrle
ultracourt

+
Rtrocontrle
ultracourt
T
3
T
4
Corticodes
+
+
+
+

+ + +
+
Hypothalamus
Hypophyse
antrieure
Eminence
mdiane et
sang porte
hypophysaire
Une rgulation surtout hypothalamique
Un polypeptide libr par pulsations
Protine de 191 acides amins, replie sur elle-mme et sta-
bilise par deux ponts disulfures, la GH fait partie (avec la prolac-
tine) des plus grosses molcules hormonales. Elle est synthtise
dans lanthypophyse partir dun prcurseur de 217 acides ami-
ns, puis stocke dans des grains denses du rticulumendoplas-
mique. Le gne codant son prcurseur se trouve sur le chromo-
some 17.
La scrtion de GH suit un rythme nycthmral, avec une li-
bration basale faible et des pulses intenses toutes les deux
trois heures. Les pulses les plus importants sont observs deux
heures aprs lendormissement. Ces variations de la libration, trs
nettes chez lenfant, ont tendance sestomper chez ladulte.
Dopa-
mine
Scrtion de la GH et contrle de la fonction somatotrope