1390 Medicine.

2008;10(21):1390-401
ACTUALIZACIN
Introduccin y epidemiologa
Las leucemias agudas (LA) son proliferaciones clonales ma-
lignas de clulas hematopoyticas inmaduras de tipo blstico,
que se originan en la mdula sea afectando a sta, a la san-
gre perifrica y a otros rganos. La incidencia de LA en la
poblacin es de 1 a 3 casos por cada 100.000 habitantes y
ao, con un ligero predominio masculino.
El 75% de los casos de leucemia aguda linfoblstica
(LAL) se producen en nios menores de 6 aos de edad y en
el 80-85% de los casos se trata de precursores de fenotipo B.
La afectacin extramedular es frecuente, con predileccin
por el sistema nervioso central (SNC), bazo, hgado, gan-
glios y gnadas. La LAL en el adulto constituye, aproxima-
damente, el 15-20% de las LA.
La leucemia aguda mieloide (LAM) tiene una incidencia
que aumenta exponencialmente con la edad, de menos de 1
caso por 100.000 habitantes y ao para personas menores de
30 aos, a 14 por 100.000 a los 75 aos. La incidencia de leu-
cemias mieloblsticas secundarias relacionadas con la terapia
parece ir en aumento y representan entre el 10 y el 20% de
los casos de LAM del adulto.
Etiologa y mecanismos
de leucemognesis
La etiologa de las LA se desconoce. Existen factores genti-
cos predisponentes, como lo demuestra la mayor probabili-
dad de desarrollar una LA los hermanos univitelinos de pa-
cientes afectados. Diversas enfermedades congnitas, como
la anemia de Fanconi, el sndrome de Bloom, la ataxia telan-
giectsica (trastornos de la reparacin del ADN) y el sndro-
me de Down se asocian con un riesgo leucmico incremen-
tado.
La delecin o inactivacin de genes supresores de tumo-
res han sido identificados como causa frecuente de tumores
slidos o hemopatas malignas. Esto ha dado lugar a la iden-
tificacin de genes supresores de tumores, y menos frecuen-
temente deleciones o prdida de heterocigosidad en asocia-
cin con sndromes de predominio autosmico dominante.
Ejemplos bien conocidos son el RB1, el cual est mutado
PUNTOS CLAVE
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son
proliferaciones clonales malignas de clulas
hematopoyticas inmaduras de tipo blstico,
que se originan en la mdula sea afectando
a sta, a la sangre perifrica y a otros
rganos.
Diagnstico. Se diagnostica leucemia con la
presencia de 20% de blastos en la mdula
sea. A partir de las pruebas citoqumicas e
inmunofenotpicas se asigna la lnea leucmica:
mieloblstica (LAM) (de marcado predominio en
adultos), linfoblstica (LAL) (de marcado
predominio en la infancia) y mucho menos
frecuentes indiferenciadas o bifenotpicas. Los
estudios genticos y moleculares aportan valiosa
informacin pronstica e identifican subtipos
leucmicos diferenciados.
Pronstico. El pronstico de las LA depende de
una combinacin de variables clnico-biolgicas
como son la edad, los leucocitos al diagnstico,
hallazgos citogenticos-moleculares y respuesta
al tratamiento con determinacin de enfermedad
mnima residual.
Tratamiento. Todas las LA precisan tratamiento
con quimioterapia que comienza con la llamada
fase de induccin que persigue alcanzar la
remisin completa (menos del 5% de blastos en
mdula sea). Las LAL de la infancia se tratan con
protocolos de quimioterapia secuencial que se
mantiene durante 24 meses con ndices de
curacin superiores al 75%. Para los pacientes
que recaen o que presentan factores adversos al
diagnstico estn indicadas modalidades de
trasplante alognico. Las LAM reciben ciclos de
quimioterapia intensiva y segn el riesgo
citogentico-molecular sern candidatos a
modalidades de trasplante autlogo o alognico.
Leucemias agudas
A. Torres Gmez, J.M. Garca Castellano,
J. Serrano Lpez y J. Snchez Garca
Servicio de Hematologa. Hospital Reina Sofa. Crdoba.
en casos de retinoblastomas familiares, el TP53 que codi-
fica la protena p53, el cual est mutado en el raro sndro-
me de Li-Fraumeni y en alrededor de 50% de cnceres
espordicos. En este sndrome la incidencia de LAM est in-
crementada, as como los glioblastomas, el cncer de mama
y los sarcomas. En familias con sndrome de predisposicin
al cncer, tales como TP53 (sndrome de Li-Fraumeni),
WT1 o WAGR (tumor de Wilms), NF1 (neurofibromato-
sis) RUNX1-AML1 (familial plate-
let disorder/AML) y CBP (sndrome
de Rubinstein-Taybi) est incre-
mentada tambin la incidencia de
LAM. Aunque la mutacin de lnea
germinal de estos genes es rara en
cnceres hematolgicos, las muta-
ciones somticas son frecuentes
(14% para el TP53).
Entre los factores externos la
radiacin ocupa un lugar impor-
tante; se ha observado un exceso de
leucemias en personas expuestas
tras explosiones atmicas, as como
tras tratamiento radioterpico de la
espondilitis anquilopoytica. El
benceno es el leucemgeno qumi-
co ms conocido, con una alta inci-
dencia en trabajadores de indus-
trias que lo manejan. No se ha
demostrado de forma fehaciente
una etiologa vrica.
Mecanismos
moleculares
de transformacin
celular
Los mecanismos de transformacin de clulas progenitoras
hematopoyticas en clulas leucmicas de lnea linfoide,
mieloide, indiferenciada o bifenotpica (fig. 1) dependen del
punto evolutivo hemopoytico en el que se produzca el even-
to leucemognico. As, si es a nivel de la clula pluripotente
tendremos una leucemia indiferenciada. Si se produce en la
clula linfo-mieloide tendremos una leucemia bifenotpica, y
mieloide o linfoide si ocurre en las clulas progenitoras de l-
nea. Estos mecanismos leucemognicos se llevan a cabo me-
diante procesos generalmente combinados, cuyo anlisis lo
haremos separado para su mejor comprensin, pero que ac-
tan habitualmente de forma concatenada e interrelaciona-
da
1
(fig. 2). Los mecanismos son los siguientes:
Bloqueo de la diferenciacin
La LAM se considera un ejemplo de bloqueo de la diferen-
ciacin celular, en la cual la proliferacin contina porque las
clulas carecen de seales inhibitorias normales de la dife-
renciacin. Un paradigma de este concepto patognico lo
constituye la leucemia aguda promieloctica (LAP) que con
la translocacin t(15;17) funde el gen PML del cromosoma
15, con el gen RARA del cromosoma 17 (retinoic acid receptor
alpha). Tambin se ha sealado el papel crucial que tiene la
enzima histona deacetilasa (HDAC) y un complejo de corre-
presores (receptores nucleares de correpresores tales como
N-Cor, SMRT y correpresores como mSin3) en la silencia-
cin transcripcional de seales en leucemias mieloides.
Represin transcripcional en la diferenciacin
mieloide y linfoide
Core-binding factor en leucemias
El core-binding factor (CBF) es un complejo de trascripcin
que tiene dos subunidades: CBFA2 y CBFB que cooperan
decisivamente con los factores de transcripcin restringidos de
LEUCEMIAS AGUDAS
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Fig. 1. Mecanismos de leucemognesis. En la hematopoyesis normal, las clulas progenitoras (stem cell) su-
fren procesos madurativos con compromiso de lnea (mieloide o linfoide). Cuando se produce una acumula-
cin de clulas blsticas dar lugar a una leucemia mieloide o linfoide, segn el nivel madurativo en el que
se produzca el evento oncognico.
Mutaciones clase I :
Ventaja para la proliferacin
y supervivencia celular
Mutaciones clase II :
Daa la diferenciacin
celular y la apoptosis
Activacin de algunas
protenas tirosincinasas
ABL
FGFR
JAK2
FLT3
C-kit
NPM1
Mutaciones en factores de
transcripcin
CBF
RAR
MLL
HOX
CBF/p300
AML1
PU.1
Leucemia mieloide aguda
Fig. 2. Alteraciones genticas en la leucemia aguda mieloblstica (LAM).
Modelo de leucemognesis en la LAM. Por un lado se necesita que ocurra
una mutacin en genes implicados en la proliferacin y supervivencia celu-
lar, como son el FLT3, C-Kit, etc., y por otro lado deben alterarse genes im-
plicados en la diferenciacin celular y apoptosis celular, como CBF, RAR,
HOX, etc. Esta afectacin multifactorial desembocara en una leucemia mie-
loide aguda.
lnea y facilitan el desarrollo y ma-
duracin de la lnea donde se ex-
presan. Estas dos subunidades son
frecuentemente diana de mutacio-
nes en leucemias mieloides y lin-
foides. En general los mecanismos
de leucemognesis en los genes de
fusin que afectan a CBFA2 con-
vierten un activador transcripcio-
nal en un represor a travs del re-
clutamiento del complejo HDAC o
interactuando con correpresores.
Gen MLL en leucemias
Este gen se encuentra en la banda
11q23 y es el acrnimo de mixed li-
neage leukemia o myeloid-lymphoid
leucemias. Las traslocaciones de
este gen afectan a ms de 25 locali-
zaciones cromosmicas, las ms
usuales son t(6;11), t(9;11), t(10;11)
con un fenotipo M4/M5 LAM y
t(11;19). La t(4;11) ocurre en un
75% de nios menos de 1 ao con
LAL pre-B. Con esta excepcin las
traslocaciones MLL son raras en
pacientes con desrdenes linfopro-
liferativos. Las traslocaciones de
MLL generalmente separan los dominios transcripcionales
supresores (5) de los activadores (3), quedando en el gen de
fusin el dominio represor 5`, mientras la parte recproca de
la protena es delecionada, no expresada o imposibilitada su
lectura de formacin. Los mecanismos generales de leuce-
mognesis por traslocaciones MLL no se han podido an
describir, aunque se piensa que el gen de fusin produce una
represin transcripcional en genes diana crticos. Tambin
han sido descritas mutaciones somticas de MLL en ausencia
de traslocaciones, con resultado de duplicaciones en tndem
parciales. Esta anomala ha sido descrita en trisomas 11 y en
un 11% de los pacientes con LAM con citogentica normal.
Estimulacin del crecimiento autocrino
y activacin de la cadena de cinasas
En las clulas mieloides y linfoides normales la decisin de
continuar la proliferacin o iniciar la diferenciacin o la
apoptosis depende de un grupo de seales. Las seales de
proliferacin son: antgenos (lnea linfoide) o KIT ligand y
SCF (lnea mieloide). La presencia continua de una seal
proliferativa, en una clula con maquinaria de seales intac-
ta, deriva en una transformacin celular en proliferacin
continua. Esta presencia continua de seales proliferativas
puede ser consecuencia de un factor de crecimiento aberran-
te segregado por la clula al cual responde sta. Tambin a
mutaciones en los receptores, dando lugar a seales de trans-
duccin en ausencia de ligandos, o por mutaciones que si-
mulan este efecto por activacin aberrante de elementos de
seales descendentes
2
.
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
1392 Medicine. 2008;10(21):1390-401
La va de seales proliferativas se lleva a cabo principal-
mente a travs de la MAP cinasas, aunque otras pueden ac-
tuar en paralelo o interactuar con otras vas, tales como AKT
y JAK/STAT. Hay numerosos ejemplos de mutaciones de
los receptores tirosincinasa, que producen estimulacin au-
tocrina en pacientes con LAM, mutaciones en los puntos de
activacin de los dominios de cinasa de FSM, tambin en el
stem cell factor c-Kit y FLT3 como mutaciones de receptores
ms frecuentes en la LAM. Hay otros mecanismos enzimti-
cos de ubiquitinizacin y clivaje proteoltico. Por ejemplo las
seales NOTCH se activan por clivaje proteico y su regula-
cin a la baja es esencial para el desarrollo de los linfocitos T.
En situaciones de genes de fusin de los receptores de linfo-
citos T como en la t(7;9), se produce una regulacin al alza
como se ve en casos de LAL-T
3
.
Otro mecanismo de estimulacin autocrina seria la pro-
ducida en FTL3 por mutacin de su receptor (fig. 3)
BCR/ABL con produccin de seales aberrantes a travs de
la va MAPK y expresin aberrante del receptor del fibroblast
growth factor (FGFR3).
Regulacin del ciclo celular
Los delicados mecanismos que regulan el ciclo celular estn
distorsionados en la LA y fundamentalmente linfoide, e in-
cluyen la prdida progresiva de los inhibidores de las cinasas
dependientes de ciclo y sobreexpresin de las ciclinas
(p21
wak1
, p27 y p15). Esta prdida progresiva de los inhibido-
res se produce por metilacin de sus promotores como un
evento epigentico
4
.
Dominio yuxtamembrana
Dominios tirosina
cinasa
Receptor tirosina
cinasa de clase III
Mutaciones en el
receptor FLT3
Duplicacin interna en tndem
D835Y
Fig. 3. Estructura del receptor FLT3. El dominio de unin al ligando se encuentra en el extremo N-terminal ex-
tracelular y est formado por 5 dominios de unin a inmunoglobulinas. Presenta un dominio simple a-hlice
transmembrana, y un dominio C-terminal con actividad tirosincinasa. Aqu en el dominio yuxtamembrana es
donde se encuentra la mutacin de duplicacin en tndem que produce una activacin constitutiva del re-
ceptor. Otra mutacin altamente conservada ocurre cerca de la asparragina 835 en el dominio cinasa, pro-
duciendo una activacin constitutiva del receptor.
Vas antiapoptticas
La habilidad de las clulas leucmicas para evadir la apopto-
sis es esencial en el desarrollo de la mayora de los cnceres
hematolgicos. Los mecanismos antiapoptticos son gene-
ralmente: expresin ectpica de BCL-2, disregulacin de
BCL-10 y prdida de protenas proapoptticas BAD/BAX
(referencia en LAM), hiperexpresin de las protenas IAP
(protenas inhibidoras de la apoptosis) como la survivina.
Mutaciones cooperativas: multiestadios en la
patognesis de la leucemia aguda mieloide
(fig. 2)
Se conoce bien que para el desarrollo de una LAM se re-
quiere ms de una mutacin. Esto se ha puesto de manifies-
to en la progresin hacia el brote blstico de la leucemia mie-
loide crnica, circunstancia en la que es necesario que se
produzca una adquisicin de un nuevo reordenamiento de
oncogenes como t(3;21) AML1/EVI1, t(8;21) AML1/ETO,
t(7;11) NUP98/HOXA9. Algo parecido ocurre en la transfor-
macin de leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) a
LAM en un paciente con reordenamiento TEL/PDGFBR
que se asoci con adquisicin de t(8;21) AML1/ETO. Sin
embargo, en modelos de leucemias murinas la expresin de
protenas de fusin de este ltimo o de CBFbeta/MYH11 no
es suficiente para causar LAM, y es preciso utilizar mutge-
nos qumicos para generar segundas mutaciones que den lu-
gar a un fenotipo de LAM. Tambin los ratones transgni-
cos con expresin de la protena de fusin PML/RARA
desarrollan LAM tras un perodo de latencia de 3-6 meses,
con penetrancia incompleta, indicando que es necesaria una
segunda mutacin para el desarrollo de leucemia.
Un 50% de las LAM se expresan colectivamente, aunque
raramente de forma conjunta mutaciones activantes de
FLT3, RAS y KIT, y ms raramente de BCR/ABL o
TEL/PDGFBR, que actan como activantes de la va de se-
ales de traduccin.
La cooperacin de lesiones genticas que afectan a las
vas de proliferacin, diferenciacin y supervivencia de pro-
genitores linfoides conducen tambin a la leucemognesis en
las LAL, teniendo en cuenta que estas clulas tienen reorde-
namientos clonales especficos, tales como gen de las inmu-
noglobulinas o receptores T.
Clnica de las leucemias agudas
Leucemias agudas mieloblsticas
Los sntomas clnicos de las LAM son debidos a la disminu-
cin de la hematopoyesis normal por la proliferacin leuc-
mica y a la infiltracin de diversos rganos y tejidos.
Citopenias perifricas
La infiltracin medular, que suele ser masiva en las leuce-
mias agudas, provoca citopenias. Una anemia normoctica
LEUCEMIAS AGUDAS
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normocrmica de intensidad variable la presentan el 80% de
los pacientes, al igual que la trombocitopenia. La ditesis he-
morrgica comprende desde una prpura petequial hasta una
coagulacin intravascular diseminada (CID). Esto ltimo es
frecuente en la variedad promieloctica, pero tambin puede
suceder en las variedades mielomonoctica y monoctica.
Fiebre
La fiebre es frecuente, como consecuencia de infecciones se-
cundarias a neutropenia.
Leucocitosis
En el 85% de los casos existe leucocitosis con observacin de
blastos en sangre perifrica. Hiperleucocitosis superiores a
100 10
9
l se producen en las variedades monocticas y pue-
den ocasionar infiltracin del SNC y del pulmn.
Lesiones cutaneomucosas
La infiltracin leucmica cutnea de la dermis origina papu-
londulos indoloros y no pruriginosos. La hipertrofia gingi-
val es caracterstica de la infiltracin monoctica.
Adenopatas
En el 10-25% de los casos existe linfadenopatas y viscero-
megalias. La hiperuricemia es frecuente, as como la eleva-
cin de LDH.
Leucemia aguda linfoblstica
Las LAL en el adulto (edad superior a 15 aos) representan
el 15-25% del total de las leucemias agudas. Junto con la cl-
nica habitual, la mitad de los pacientes tienen linfadenopat-
as y esplenomegalia. En el 85% de las LAL de estirpe T se
detecta masa mediastnica. El 5-10% de los pacientes mues-
tran signos de afectacin neuromenngea (cefaleas, papilede-
ma, parlisis de nervios craneales). El 2-3% tiene afectacin
del SNC sin clnica, que se pone de manifiesto mediante exa-
men del lquido cefalorraqudeo (LCR). Son factores de ries-
go para la infiltracin del SNC: el fenotipo T, la morfologa
L3 e hiperleucocitosis.
Leucemia aguda en la infancia
Las LA en el nio se manifiestan de forma subaguda en el
curso de varios das o semanas, y los signos y sntomas ms
frecuentes son: cansancio, malestar, anorexia, fiebre, infec-
ciones, hemorragias cutneas (petequias, equimosis), dolores
en las extremidades y abdominalgias. En la exploracin fsi-
ca se detecta: palidez, hepatomegalia, esplenomegalia, ade-
nopatas y prpura. El subtipo M5 de la LAM presenta una
alta incidencia en menores de 2 aos.
Diagnstico de las leucemias agudas
El diagnstico correcto requiere el examen simultneo de la
sangre perifrica y de la mdula sea, y en sta se debe ob-
servar una blastosis medular que supere el 20% de la totali-
dad celular, segn las recomendaciones de la Organizacin
Mundial de la Salud (OMS)
1
. Las muestras de mdula sea
se obtienen por puncin-aspiracin de la cavidad medular
(habitualmente de mango esternal o de cresta ilaca). La
biopsia sea no aporta en la leucemia mayor rentabilidad
diagnstica que la puncin aspirativa, salvo en aquellos casos
en los que exista fracaso en la obtencin del grumo medular,
debido a mdulas seas hipercelulares o con fibrosis. Junto
con la infiltracin blstica se constata una disminucin o de-
saparicin de las clulas hematopoyticas normales, con
ausencia de los elementos de estadio madurativo intermedio
(hiatus leucmico).
El estudio morfolgico ptico, citoqumico, ultraestruc-
tural, inmunolgico y gentico es fundamental para etiquetar
el tipo de leucemia aguda (tabla 1) (figs. 4 y 5). Segn la lnea
hematopoytica implicada se distinguen dos grandes grupos
de leucemias agudas: las linfoblsticas, que afectan a los pre-
cursores linfoides, y las mieloblsticas, en las que la prolifera-
cin neoplsica acontece en los precursores mieloides (mega-
carioctico, granulomonoctico y eritroide). Con la aplicacin
del inmunofenotipo y de las tcnicas citogenticas y molecu-
lares se han identificado leucemias que expresan marcadores
de lnea linfoide y mieloide, denominndose mixtas. Entre
ellas, se distinguen aquellas en las que los blastos expresan a
la vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tie-
nen dos poblaciones de blastos (bilineales). Existe menos de
un 1% de leucemias en las que no se puede determinar la se-
rie hematopoytica proliferante y que afectan a clulas muy
inmaduras, que se denominan leucemias indiferenciadas.
Diagnstico de leucemia aguda mieloblstica
Existen 7 variedades morfolgicas-citoqumicas de LAM con
los siguientes criterios citolgicos:
M0
Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medular,
mieloperoxidasa negativa mediante citoqumica convencio-
nal y negativa para antgenos linfoides B o T.
M1
Blastos escasamente granulados, con presencia ocasional de
bastones de Auer, de ncleo habitualmente redondo y con
dos o ms nucleolos. Corresponden al 90% o ms de la celu-
laridad de mdula sea al diagnstico, excluyendo los eritro-
blastos, con ms del 3% de blastos mieloperoxidasa (MPO)
positivos. Peroxidasas y/o cloro naftol esterasas positivas su-
periores al 3%.
M2
Blastos del 20 al 90% de la celularidad de mdula sea al diag-
nstico (excluyendo eritroblastos), con abundante presencia de
bastones de Auer. Maduracin mieloide con formas que abar-
can desde promielocito a polimorfonuclear maduro correspon-
dientes a ms de un 10% y con menos de un 20% de compo-
nente monoctico/monoblstico. Peroxidasas, cloro naftol y
esterasas inespecficas positivas con resistencia al F Na.
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
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M3
Infiltracin medular de promielocitos patolgicos (ms del
20% de la celularidad medular excluyendo eritroblastos) con
presencia de astillas e hipergranularidad y con clasmatosis.
Existencia de variante microgranular, con ncleo de aspecto
monocitoide con hachazos y ausencia de granulacin o
slo polvillo granular a nivel ptico. Marcada positividad de
peroxidadas y cloro naftol esterasas.
M4
Blastosis medular superior al 20%. Presencia de entre 20-
80% de clulas de linaje mieloide no monoctico. Presencia
de clulas monocticas (esterasas positivas por citoqumica)
ms del 20% con existencia de clulas de linaje monoctico
superior a 5.000/mm
3
en sangre perifrica. Presencia de liso-
zimuria superior a 3 veces al valor normal. Existencia de va-
riante con eosinofilia.
M5
Infiltracin por elementos de serie monoctica (confirmacin
citoqumica) superior al 80% de celularidad de mdula sea no
eritroide. Subtipos: M5a, con ms del 80% de monoblastos de
la celularidad y M5b, con menos del 80% de monoblastos, es-
tando el resto de la celularidad monocitoide compuesta por
elementos monocticos ms maduros (promonocitos y mono-
citos). Esterasas positivas con inhibicin por el Fl Na.
M6
Serie eritroblstica igual o superior al 50% de toda la celula-
ridad de mdula sea con intensa diseritropoyesis, PAS posi-
tiva y sideroblastos en anillo. Mieloblastos tipo I y II supe-
riores al 20% de todas las clulas no eritroides.
M7
Blastosis medular superior al 20% de la celularidad medular
no eritroide, de aspecto indiferenciado, con positividad para
peroxidasa plaquetar a microscopa electrnica y presencia
TABLA 1
Metodologa de estudio de las clulas blsticas
1. Morfologa ptica convencional
2. Citoqumica ptica
Mieloperoxidasa, negro Sudn, cloroacetato esterasa, esterasas inespecficas
(inhibicin por FNa), PAS y tincin de Perls
3. Microscopa electrnica de transmisin
4. Citoqumica e inmunocitoqumica ultraestructural
Mieloperoxidasa, peroxidasa plaquetaria
5. Bioqumica
Lisozima srica y urinaria
6. Inmunologa
Deteccin de antgenos citoplasmticos y de membrana
Anlisis de ciclo celular
7. Citogentica
Cariotipo (alteraciones cromosmicas numricas y estructurales)
Citogentica interfsica (hibridacin in situ)
8. Biologa molecular
Reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)
Ensayo de transcripcin reversa unido a PCR (RT-PCR)
PAS: cido perydico de Schiff.
en su superficie de antgenos plaquetarios (CD41, CD61,
CD42, factor VIII, factor plaquetario 4, etc.).
Adems la LAM precisa para su correcto diagnstico la de-
teminacin mediante citometra de flujo multiparamtrica de
la expresin inmunolgica de determinados antgenos (clusters
de diferenciacin o CD) de membrana o citoplasmticos.
1. Linaje mielomonoctico: anti-MPO+, CD13+, CD33+,
CDw65+ y/o CD117+ (al menos 2 marcadores positivos).
2. Linaje eritroide (M6): a) inmaduro: inclasificable por
marcadores y b) maduro: glucoforina A+.
3. Linaje megacarioctico (M7): CD41+ y/o CD61+ (de
superficie o intracitoplasmtico). Habitualmente son CD34+,
CD33+ o CD13+.
4. Mieloide inmaduro (M0): idntico fenotipo que el res-
to de las mielomonocticas, pero con citoqumica negativa
para MPO y antgenos linfoides especficos negativos.
LEUCEMIAS AGUDAS
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5. Leucemia aguda mieloblsti-
ca TdT+.
6. Leucemia aguda mielobls-
tica con expresin antignica lin-
foide.
Con los criterios morfolgi-
cos, inmunofenotpicos y citoge-
nticos-moleculares, la LAM se
debe encuadrar en la clasificacin
de la OMS de neoplasias mieloi-
des
5
(tabla 2).
Diagnstico de leucemia
aguda linfoblstica
Se reconocen tres variedades mor-
folgicas de LAL con los siguientes
criterios citolgicos:
L1
Blastos de hbito linfoide de talla
pequea con relacin ncleo/cito-
plasma alta y ausencia de nucleo-
los. Pas+/- y negatividad de cito-
qumica mieloide.
L2
Blastos linfoides de mayor talla con
relacin ncleo/citoplasma no alta,
presencia de nucleolos y signos
pleomrficos.
L3
Blastos tipo Burkitt con ncleo re-
dondeado de cromatina densa y ci-
toplasma hiperbasfilo con promi-
nente vacuolizacin.
Los datos del estudio de mar-
cadores de superficie o citopls-
micos permiten encuadrar la LAL
en alguno de los subtipos recono-
cidos por el EGIL (tabla 3) y con
los hallazgos citogenticos en la clasificacin de la OMS
6
(tabla 4).
Factores pronsticos y tratamiento
de la leucemia aguda mieloblstica
Los factores pronsticos de las LAM se resumen en la tabla 5,
emplendose tambin para planificar la estrategia teraputi-
ca de la LAM.
Tratamiento de induccin a la remisin
En la actualidad las estrategias empleadas en el tratamiento
de la LAM permiten lograr una elevada tasa de remisiones
Fig. 4. Tcnicas diagnsticas bsicas en leucemias agudas. La morfologa, la citoqumica (PAS para leuce-
mia aguda linfoblstica [LAL] y mieloperoxidasa para la leucemia aguda mieloblstica [LAM]) y el inmuno-
fenotipo (CD19 y CD10 para LAL y CD13 Y CD34 para LAM).
completas. Sin embargo, muchos pacientes recaen debido a
la persistencia de una mnima cantidad de clulas leucmicas
que no han sido eliminadas con la quimioterapia y son inde-
tectables por morfologa convencional, llamada enfermedad
mnima residual (EMR). La variedad M3 promieloctica
consigue altas tasas de curacin con el uso del cido all-trans-
retinoico (ATRA) y antraciclnicos
7
.
En las ltimas 4 dcadas se ha establecido un rgimen de
tratamiento de induccin ampliamente aceptado. Esta in-
duccin estndar incluye un agente ciclo especfico, citarabi-
na 100 mg/m
2
, administrada en infusin continua durante 7
das, combinada con un antibitico antracclico no ciclo-ce-
lular especfico (daunorubicina/idarubicina) durante 3 das
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
1396 Medicine. 2008;10(21):1390-401
TABLA 2
Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud para las leucemias
mieloides agudas
Leucemias mieloides agudas
I. Leucemias mieloides agudas con alteraciones genticas recurrentes
LAM con t(8;21)(q22;q22), AML(CBF)/ETO
Leucemia promieloctica: LAM con t(15;17) (q22;q21) (PML/RAR)
y variantes
LAM con eosinfilos anormales en mdula sea con inv(16)(p13q22) o t(16;16)
(p13;q22), (CBF/MHY11)
LAM con traslocaciones 11q23 (MLL)
II. Leucemia mieloide aguda con displasia multilineal
Con sndrome mielodisplsico previo
Sin sndrome mielodisplsico previo
III. Leucemias mieloides agudas relacionadas con tratamientos previos (pueden ser
tambin linfoides)
Relacionadas con alquilantes
Relacionadas con inhibidores de la topoisomerasa (epipodofilotocina y adriamicina,
principalmente)
Relacionadas con otros tratamientos
IV. Leucemias mieloides agudas no incluidas en otras categoras
LAM mnimamente diferenciada (FAB = LAM Mo)
LAM sin maduracin (FAB = LAM M1)
LAM con maduracin (FAB = LAM M2)
LA mielomonoctica (FAB = LAM M4)
LA monoctica (FAB = LAM M5)
Eritroleucemia FAB = LAM M6)
LA megacarioctica (FAB = LAM M7)
LA basoflica (FAB = LAM M2 con basofilia)
Panmielosis aguda con mielofibrosis
Sarcoma granuloctico
FAB: franco-americano-britnica; LA: leucemia aguda; LAM: leucemia aguda mieloide.
Las alteraciones citogenticas: 3q-, -5, 5q-, -7, 7q-, +8, +9 11q-, 12p-, -18, -19, 20q-, +21, t(1;7),
t(2;11) y los cariotipos complejos pueden ocurrir tanto en el grupo II (LAM con displasia
multilineal) como en el grupo III (LAM relacionada con tratamiento previo) y son indicadoras
de mal pronstico.
TABLA 3
Clasificacin EGIL de las leucemias agudas linfoblsticas
De linaje B
1. LLA pro-B (B-I): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10-, Igcit-, Igmem-, cd38+
2. LLA comn (B-II): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10+, Igcit-, Igmem-,
CD38+
3. LLA pre B (B-III): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, TdT+, CD10+/-, Igcit(u)+, Igmem-,
cd38+/-
4. LLA B madura (B-IV): CD22+ y/ CD79a+ y/ CD19+, CD20+, TdT-, CD10-, Igcit-,
cadenas ligeras+ de superficie o intracitoplasmticas, CD38-
De linaje T
1. LLA pro-T (T-I): CD3+, CD7+
2. LLA pre-T (T-II): CD3+, CD2+ y/ CD5+ y/ CD8+, CD71+
3. LLA T cortical (timocito cortical): CD3+ (puede ser negativo en membrana), CD1a+
(indiferente la presencia de otros marcadores, CD71-
4. LLA T madura (timocito medular): CD3+ en membrana, CD1a-, CD2+, CD5+,
CD4/8+
LLA: leucemia linfoblstica aguda.
Fig. 5. Tcnicas de deteccin de alteraciones genticas. Fila superior: deteccin de translocacin 8;21, reordenamiento 11q y translocacin 15;17 mediante hibridacin in
situ fluorescente en clulas en interfase. Fila inferior: deteccin de las mismas alteraciones mediante citogentica convencional que precisa clulas en fase mittica.
(ARA-C). Con este rgimen la tasa de remisin completa
(RC) oscila entre el 40 y el 80% y de supervivencia global
(SG) entre el 5-30%, segn los grupos de edad y riesgo
citogentico.
Se han intentado diversas estrategias para mejorar di-
chas tasas de RC, que incluyen altas dosis de antracclicos y
de citarabina, adicin de un tercer agente citotxico como el
etopsido, fludarabina o topotecan; terapia secuencial o em-
pleo de factores de crecimiento (citocinas), bien como so-
porte hematolgico o como primado para reclutar clulas
leucmicas en ciclo celular, lo cual las volvera ms sensibles
a la quimioterapia citotxica. Sin embargo, para la mayora
de los pacientes ninguna de estas estrategias ha aportado be-
neficios respecto al rgimen estndar.
Estrategias post-remisin
El 90% de los pacientes en RC recaeran en el plazo de 4-6
meses si el tratamiento no continuara tras la induccin. To-
dos los tipos de quimioterapia post-remisin (consolidacin,
intensificacin, incluso el mantenimiento) prolongan la du-
racin de la remisin, pero durante los ltimos aos se ha de-
mostrado que las mejores tasas de supervivencia libre de en-
fermedad (SLE) prolongada y posible curacin se obtienen
con una terapia post-remisin corta con 2-3 ciclos de mxi-
ma intensidad que contengan uno o dos ciclos de ARA-C en
altas dosis, y en los casos de pronstico adverso e intermedio,
un trasplante de progenitores hematopoyticos (TPH) (alo-
gnico o autlogo) como terapia final. Con dicha estrategia
de quimioterapia de consolidacin intensiva actualmente sa-
bemos que podemos conseguir ms del doble de superviven-
cia, pero a costa del doble de mortalidad, habindose obteni-
do beneficio, por tanto, slo en los adultos jvenes, pero no
en los mayores. Sin embargo, el objetivo en los ltimos aos
comprende fundamentalmente la adaptacin del tratamiento
a los distintos grupos de riesgo citogentico/molecular y de
respuesta al tratamiento (tabla 6). As, hoy da nadie duda de
que el TPH alognico es el nico procedimiento potencial-
mente curativo en la LAM primariamente refractaria, al
igual que en los casos de recidiva, as como en los de riesgo
desfavorable. Por el contrario, carece de indicacin en pa-
cientes en primera RC con LAM
de bajo riesgo, mientras que persis-
te la polmica en pacientes de ries-
go intermedio. Adems, cuando el
paciente en quien est indicado un
TPH alognico no dispone de do-
nante familiar HLA-idntico est
indicada la bsqueda de un donan-
te voluntario no emparentado, es
decir LAM de mal pronstico en
primera RC en casos jvenes (me-
nos de 55 aos) que recidiven ms
de un ao despus de un trata-
miento correcto intensivo con qui-
mioterapia o autlogo
8
, y en quie-
nes se espera una segunda RC
duradera.
En cualquier tipo de donante
(familiar o no emparentado), puede
reducirse la intensidad de la dosis
del acondicionamiento (el llamado
mini-alotrasplante o no mieloablati-
vo), con la intencin de aprovechar
el efecto injerto contra leucemia
(ICL), reduciendo la toxicidad del
LEUCEMIAS AGUDAS
Medicine. 2008;10(21):1390-401 1397
TABLA 4
Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de las leucemias
agudas linfoides
LLA de precursores B
t(9;22) (q34;q11), BCR/ABL
t(v;11q23), MLL
t(1;19) (q23;p13), E2A/PBX1
t(12;21) (p12;q22), ETV/CBFa
LLA de precursores T
LLA de Burkitt
LLA: leucemia linfoblstica aguda.
TABLA 5
Factores pronsticos en la leucemia aguda mieloblstica
Desfavorables
Edad > 60 aos ECOG desfavorable
LAM secundaria Hiperleucocitosis > 20.000
Subtipo FAB M0, M5, M6, M7 Gen MDR(+)
Presencia de coagulacin intravascular diseminada Fenotipo CD14+, DR-
Citogentica: alteracin de cromosomas 5, 7, Inv(3), Ausencia de bastones de
t(6;9) t(11;19) Auer
Afectacin extramedular al diagnstico Mdula sea con fibrosis
Ms de un ciclo para obtener la remisin Citorreduccin lenta
completa
LAM: leucemia aguda mieloblstica.
TABLA 6
Resultados comparativos y toxicidad asociada al procedimiento tras trasplante autlogo y alognico de
progenitores hematopoyticos en la leucemia aguda mieloblstica (LAM)
Auto-TPH Alo-TPH/Fam Alo-TPH/DNE
Alo-intensidad
reducida
Consolidacin (1.
a
RC)
Riesgo bajo
t(15;17) No indicacin No indicacin No indicacin No indicacin
t(8;21)inv16 SLE 60-80% SLE 65% No indicacin No indicacin
MRT 4-8% MRT 18%
Intermedio SLE 42-55% SLE 48-62%
MRT 4-6% MRT 16-20%
Alto SLE 18-25% SLE 34-45% SLE 30-40% (5 aos) SLE 50%
MRT 4-8% MRT 18-20% MRT 30% (2 aos)
Rescate
2.
a
RC SLE 30% SLE 40% Peditrica 40% SLE 40-50%
SLE 60-80%, en t(15;17) Adultos SLE 30% (2 aos)
MRT 30%
Recada No indicacin SLE 20-30% Peditrica 20% SLE 10-30%
Adultos SLE 10% (2 aos)
(5 aos)
Fracaso induccin No indicacin SLE 30-40% (3 aos) SLE 20-30% SLE 15-30% (1 ao)
20% LAM secundaria
MRT: mortalidad relacionada con el trasplante; RC: remisin completa; SLE: supervivencia libre de enfermedad.
procedimiento en pacientes de edad avanzada o mala situacin
clnica.
Nuestra larga experiencia en TPH alognico en la se-
rie global (139 casos) que incluye 104 casos en primera
RC, 13 en dos o ms RC y 12 en remisin parcial, la SLE
es de un 41%, con una mediana de seguimiento de 14 aos.
En 104 pacientes en primera RC (97 familiar HLA-idnti-
cos y 7 HLA-idnticos no emparentados), la SLE se acer-
ca al 50%. El anlisis por edades muestra una mayor SLE
en pacientes de menos de 18 aos respecto a edades supe-
riores (p < 0,03). Por otra parte, analizando 43 LAM en
primera RC sometidos a autotrasplante de progenitores
hematopoyticos de sangre perifrica (auto-TPHSP), rea-
lizados desde 1999 hasta la actualidad, observamos resulta-
dos similares a los obtenidos en TPH-alo (SG del 48% y
SLE del 47,5%), aunque la mediana de seguimiento es
considerablemente menor (alrededor de 4 aos) y con
unos estrictos criterios de seleccin actualizados y basados
en datos pronsticos (biolgicos, citogentica-molecular y
de respuesta a tratamiento), por lo que se incluyen funda-
mentalmente pacientes de riesgo bajo/intermedio, y en ca-
sos puntuales alto riesgo en los que no se encontr un do-
nante no emparentado. Sin embargo, los casos de TPH-
alognico en una importante proporcin corresponden a
riesgo alto e intermedio. Esta aparente similitud de resul-
tados no nos parece real y se produce como consecuencia
de una indicacin no matizada por el pronstico, lo cual ha
sido causa frecuente en el pasado de confusiones e indica-
ciones incorrectas del auto-TPHSP, que debe quedar
como terapia en LAM de riesgo bajo o intermedio sin do-
nante HLA-genticamente idntico o no emparentado
(figs. 6 y 7).
Factores pronsticos y tratamiento
de la leucemia aguda linfoblstica
El establecimiento de los factores pronsticos en las LAL
del adulto y del nio constituye hoy en da una herramien-
ta fundamental en la catalogacin y correcta estratificacin
de los pacientes, lo cual permite un tratamiento ms indi-
vidualizado y por tanto ajustado al riesgo. Dichos factores
se detallan en las tablas 7 y 8, siendo los ms reconocidos,
adems de la edad en s misma, la presencia de alteraciones
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
1398 Medicine. 2008;10(21):1390-401
Meses post-trasplante Meses post-trasplante Meses post-trasplante
Meses post-trasplante Meses post-trasplante Meses post-trasplante
0,00 100,00 200,00 300,00 400,00
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
SG: 41,6 13,8%
SLE: 40,7 13,8 %
Trasplante alognico en LAM (1980-2008)
Mediana de edad: 27 aos (4 55)
SG: 49,4 16,2%
SLE: 47.9 16.3%
Supervivencia global: 49,62%
Menores de 18 aos
Mayores de 18 aos
SG: 62,75%
SG: 44,06%
n = 103
n = 103
Serie Global
1 RC
1 RC HLA-GI
n = 139
n = 139
n = 97
0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00
0,00 100,00 200,00 300,00 400,00 0,00 100,00 200,00 300,00 400,00
0,00 100,00 200,00 300,00 400,00
Fig. 6. Resultados del trasplante alognico en pacientes afectos de leucemia aguda mieloblstica (LAM) en el Hospital Reina Sofa. Curvas de Kaplan-Meier para su-
pervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global, pacientes trasplantados en primera remisin completa (RC) y los pacientes en
primera RC con donante HLA genticamente idntico (GI).
cromosmicas o moleculares desfavorables y la respuesta
al tratamiento. La identificacin de factores de riesgo cl-
nicos y biolgicos y la respuesta inicial a la quimioterapia
han permitido distinguir grupos de tratamiento (bajo, in-
termedio y alto en la LAL infantil y estndar y alto riesgo
en adultos).
Tratamiento quimioterpico
Aunque el tratamiento de la LAL debe ser dirigido y espec-
fico para los distintos grupos de riesgo, los protocolos
quimioterpicos empleados como tratamiento de primera l-
nea en todos ellos se componen de 5 fases, con una duracin
aproximada de 2 aos, empleando mltiples frmacos que no
presenten resistencia cruzada:
LEUCEMIAS AGUDAS
Medicine. 2008;10(21):1390-401 1399
SG
Meses post-remisin completa
120 100 80 60 40 20 0
120 100 80 60 40 20 0 120 100 80 60 40 20 0 120 100 80 60 40 20 0
120 100 80 60 40 20 0 120 100 80 60 40 20 0
C
u
m

S
u
r
v
i
v
a
l
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
SG: 48,09% 9,8%
SLE
Meses post-remisin completa
C
u
m

S
u
r
v
i
v
a
l
1,0
,9
,8
,7
,6
,5
,4
,3
,2
,1
,0
SLE: 47,49% 8,87
SLE
C
u
m

S
u
r
v
i
v
a
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Edad < 50: 71,9% 9,27
Edad > 50: 24,29%
11,6
Log rank: p: 0,013
SLE
C
u
m

S
u
r
v
i
v
a
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
1 ciclo RC: 53,8% 9,59
>1 Ciclo RC:
Log rank: p<0,001
SLE
Meses post-remisin completa
Meses post-remisin completa Meses post-remisin completa Meses post-remisin completa
C
u
m

S
u
r
v
i
v
a
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
Citogn favorable: 75% 21
Citogen intermedio:
44,8% 10
Citogn desfavorable: 25% 21
Log rank: p: 0,3809
SLE
C
u
m

S
u
r
v
i
v
a
l
1,0
,8
,6
,4
,2
0,0
FLT3-/NPM1+: 80% 17
FLT3-/NPM1-: 50,5%
14
FLT3+: 0%
Log rank: p: 0,1356
AUTO-TPHSP (n=43)
N:24
N:19
N:5
B A C
E D
F
Fig. 7. Resultados de trasplante autolgo con progenitores de sangre perifrica en pacientes afectos de leucemia aguda mieloide (LAM) en el Hospital Reina Sofia.
Curvas de Kaplan-Meier para supervivencia global (SG) y supervivencia libre de enfermedad (SLE) para la serie global (A y B) segn alteraciones citogenticas (C),
edad (D), nmero de ciclos necesarios para alcanzar la remisin completa (E) y alteraciones moleculares en FLT3-NPM (F).
TABLA 7
Factores pronsticos desfavorables en la leucemia aguda linfoblstica
(LAL) del adulto
Edad > 30 aos
Leucocitosis > 25-35 10
9
/l
Respuesta lenta al tratamiento: blastos en mdula sea > 10% en da +14 o no
respuesta tras 4-5 semanas de tratamiento
Valores de enfermedad mnima residual (EMR) tras RC o tras consolidacin (> 10
3
-10
4
)
Alteraciones citogenticas : t(9;22) o BCR-ABL; 11q23 o MLL
TABLA 8
Factores pronsticos en la leucemia aguda linfoblstica (LAL) peditrica
Factores Favorables Desfavorables
Edad 1-9 aos < 1 ao
Leucocitos (x10
9
/l) < 20 > 50
Sndrome linfomatoso Ausente Presente
Infiltracin SNC Ausente Presente
Inmunofenotipo B-comn (CD10+) B madura, T, pro B
(CD10-)
Citogentica Hiperdiploida > 50 Hipodiploida
o ndice ADN > 1,16 t(9;22); t(4;11)
Sexo Femenino
Respuesta SP da +8 >1 x10
9
/l blastos en SP
Respuesta MO da +14 < 5% blastos MO > 20% blastos MO
Respuesta MO da +35 EMR < 1% MO > 5% blastos o EMR >
1% MO
EMR: enfermedad mnima residual; MO: mdula sea; SNC: sistema nervioso central; SP:
sangre perifrica.
Induccin a la remisin
Tiene como finalidad obtener una rpida RC. Se suele ad-
ministrar durante 4-5 semanas: combinacin de vincristina,
esteroides y un antracclico L-asparraginasa (L-ASA). Para
las LAL-T parece til incluir ciclofosfamida o Ara-C, consi-
guiendo tasas de RC del 70-85% en adultos e inferiores al
95% en nios.
Consolidacin/intensificacin
En nmero variable de 3 a 6 bloques, segn el riesgo de re-
cidiva y planificacin del TPH, con el objetivo de citorredu-
cir al mximo la enfermedad residual en pacientes en RC. In-
cluyen bloques de poliquimioterapia en combinacin con
metotrexate en altas dosis (ms rescate con cido folnico) y
Ara-C.
Reinduccin-consolidacin
Con frmacos similares a la induccin, aunque discutible en el
adulto.
Mantenimiento
Se ha demostrado imprescindible para eliminar EMR post-
tratamiento de consolidacin en los pacientes no candidatos a
TPH. Emplea una combinacin de mercaptopurina y meto-
trexate hasta los dos aos de la RC.
Profilaxis en el sistema nervioso
central
De obligado cumplimiento, su ob-
jetivo es prevenir la recada neuro-
menngea. Se inicia en la induccin
con terapia intratecal, sucedindo-
se durante todo el tratamiento, se-
guido de altas dosis de metotrexate
en la consolidacin y radioterapia
holocraneal (1.800 cGy) en el man-
tenimiento.
El 80% de los nios con LAL
pueden curarse si se usan trata-
mientos adaptados para cada grupo
de riesgo y situacin, siendo la di-
ferencia entre la SLE de los grupos
de riesgo bajo e intermedio no sig-
nificativa, mientras que la SLE en los grupos de alto-muy
alto riesgo y en los lactantes es ms baja (40-50%). Sin em-
bargo, en adultos con LAL de riesgo estndar la SLE a los 5
aos oscila entre el 50-60%, mientras que en el grupo de alto
riesgo es inferior al 30-35%.
Trasplante de progenitores hematopoyticos
Empleado como estrategia de tratamiento de intensificacin
destinada a eliminar la leucemia residual. Las indicaciones
actuales se recogen en la tabla 9, e incluyen fundamental-
mente pacientes adultos de alto riesgo y nios de muy alto
riesgo en primera RC, as como pacientes en segunda o su-
cesivas RC. Adems, los resultados obtenidos con las distin-
tas modalidades de trasplante tambin difieren segn el gru-
po de riesgo, el estatus de la enfermedad
9
y la edad del
paciente, como se resume en la tabla 10.
Nuevas estrategias de tratamiento
El mejor conocimiento de la fisiopatologa de las LA ha lle-
vado al desarrollo de las llamadas terapias dirigidas bien con-
tra mutaciones gnicas, vas de transmisin de seales o bien
antgenos de superficie celular. El xito de imatinib en el tra-
tamiento de la leucemia mieloide crnica y LAL-Ph+ y otras
enfermedades basadas en la activacin constitutiva de una
tirosincinasa que es inhibida por el frmaco, as como los
excelentes resultados obtenidos con ATRA en la LAM-M3,
ha disparado la bsqueda de agentes similares.
En la tabla 11 se recogen algunas de las nuevas terapias
de acuerdo con su mecanismo de accin, algunas de las cua-
les estn siendo aplicadas en diversos ensayos clnicos, bien
solas o combinadas entre ellas, bien con quimioterapia es-
tndar, ya que el obstculo ms importante para esta estrate-
gia es sin duda la diversidad de vas mediante las cuales pue-
den ser activadas las seales intracelulares, lo cual lleva a
pensar si el tratamiento debera ser personalizado para cada
paciente, basado en un perfil nico de mutaciones o lo sufi-
cientemente potente para interferir con las rutas de seales
independientemente del tipo de dao especfico. Como ya
ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)
1400 Medicine. 2008;10(21):1390-401
TABLA 10
Resultados del trasplante alognico en la leucemia aguda linfoblstica
(LAL)
Superviviencia Recada Mortalidad
Alo-TPH familiar idntico RC1: SLE 40-60% 10-40% 10-20%
(LAL Ph+ 30%)
RC2: SLE 30-40% 20-50% 15-25%
Alo-TPH DNE RC1: SLE 25-50% 54%
(LAL Ph+ 30%)
RC2: SLE 17-20% 75%
Alo-TPH no mieloablativo Sin datos
Auto-TPH RC1: SLE 40-50% 50-60% 5-10%
RC2: SLE 20-30% 60-70%
SLE: supervivencia libre de enfermedad.
TABLA 9
Indicaciones de trasplante en la leucemia aguda linfoblstica (LAL)
LAL adulto LAL infantil
Alo-TPH familiar idntico En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo
LAL alto riesgo RC1 muy alto riesgo
En RC2: LAL estndar RC2: recada precoz
Recada incipiente (EMR+) RC2: recada tarda
Recada/refractaria (protocolos) RC3
Alo-TPH DNE En RC1: LAL Ph+ (BCR-ABL) RC1 alto riesgo (ensayos)
LAL alto riesgo (dentro de ensayos clnicos) RC1 muy alto riesgo
En RC2: LAL estndar RC2: recada medular tarda
Recada incipiente (EMR+) RC3
Alo-TPH no mieloablativo LAL alto riesgo no candidatos a TPH LAL muy alto riesgo no candidatos a TPH
convencional (dentro de ensayos clnicos) convencional (dentro de ensayos clnicos)
Auto-TPH No indicacin probada/ensayos RC2 (ensayos clnicos)
hemos dicho, la evolucin de los agentes teraputicos va pa-
ralela a las nuevas alteraciones genticas y de protenas que
se van descubriendo, al igual que el desarrollo de terapias in-
munolgicas basadas en la potenciacin de la inmunidad del
husped o elegantes estrategias que hacen los blastos leuc-
micos visibles al sistema inmune
10
.
Bibliografa

Importante

Muy importante

Metaanlisis

Artculo de revisin

Ensayo clnico controlado

Gua de prctica clnica

Epidemiologa

1. Pabst T, Mueller BU. Transcriptional dysregulation during myeloid

transformation in AML. Oncogene. 2007;26:6829-37.

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Pui CH, Robinson LL, Look TH. Acute lymphoblastic leukaemia.

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LEUCEMIAS AGUDAS
Medicine. 2008;10(21):1390-401 1401
TABLA 11
Nuevas terapias para la leucemia aguda
Agente Diana
LAM
A. Inhibir proliferacin
inhibidores seales transmisin:
Inhibidores farnesil-transferasa Tipifarnib (zarnestra) Laminina A y B, Rho B,
CENP-E y CENP-F
Inhibidores tirosn-cinasas PKC-412 FLT3-DTI
(FLT3, C-KIT)
CEP-701 C-KIT
MLN-518
SU5416
B. Promotores diferenciacin
ADN hipometilantes 5-azacitidina
Inhibidores histona-deacetilasa Butirato HDAC
cido valproico
SAHA
Depsipptido
Inhibidores proteosomas Bortezomid
C. Inductores apoptosis Genasense BCL-2
D. Agentes antiangiogsesis Bevacizumab VEGF
E. Moduladores resistencia-drogas PSC-833 P-gp
Zosuquidar
F. Inmunoterapia
Antgenos conocidos
Anti-CD33 Gentuzumab CD33
Anti-receptor GM-CSF
Antgenos desconocidos:
Estimulacin sistema inmune
Presentacin agentes tumorales
Fusin clulas dendrticas
Transfeccin gnica factores
de crecimiento hematopoytico
LAL
A. Encapsulados en liposomas Vincristina liposmica Menor toxicidad
Daunrrubicina liposmica
Ara-C liposmica depot Mayor vida media
Asparraginasa pegilada
B. Anticuerpos monoclonales Rituximab Anti-CD20
Epratuzumab Anti-CD22
Alentuzumab Anti-CD52
C. Inmunotoxinas B43-genistena Anti-CD19
B43 PAP
Anti-CD7-PAP Anti-CD7
D. Antimetabolitos Clofarabina Anlogos nuclesidos
Nelarabina ARA-G
Forodesina Inhibe PNP
Trimetrexato
Aminopterina Inhibe DHF reductor
E. Inhibidores tirosn-cinasas Imatinib Inhibidores ABL, ckit,
Nilotinib (AMN107) PDGFR
Dasatinib (BMS 354825) ABL, FLT3, JAK-2
y aurosa cinasa
PKC412
F. Inhibidores de gamma-secretasa MK0752 Interfer NOTCH1
LY450139
G. Inhibidores proteasoma Inhibidores m-TOR