Fascculo 01

Dor Crnica Persistente

Como evitar e tratar

Dor Crnica Persistente

Como evitar e tratar

Durval Campos Kraychete

Prof. Adjunto de Anestesiologia da Universidade Federal da Bahia
Diretor Cientfico da Sociedade Brasileira para Estudo da Dor

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

Dor persistente um sintoma comum e pouco compreendido. Dor crnica e persistente tem sido descrito para uma srie de doenas de durao variada,
com uma caracterstica comum: - falta de compreenso dos fatores que iniciaram ou mantiveram seu
desenvolvimento. A prevalncia de dor crnica, em
estudos bem conduzidos, varia entre 11,5 a 55,2%,
com prevalncia mdia de 35,5%. O individuo com
dor crnica (persiste alm do tempo habitual de
cura de leso e por mais de 3 meses) cursa com incapacidade fsica, uso de analgsicos e procura com
frequncia unidades de emergncia. Isso implica em
gastos por dias no trabalhados para o estado australiano em torno de cinco bilhes de dlares anuais.
Nos EUA, os gastos com despesas mdicas e perda
de produtividade alcanam cem bilhes de dlares
anuais. Por outro lado, na dor aguda, o sintoma se
manifesta no curso da doena.

Portanto, espera-se que a dor decorrente de uma

colecistite aguda termine aps uma colecistectomia. Isso, entretanto, pode no acontecer e a dor se
tornar persistente. Importante entender que a dor
persistente iniciada por um evento e mantida independente da doena que a causou. Os fatores envolvidos nesse processo de cronificao so biolgicos,
psicolgicos e sociais. Qualquer estmulo de natureza trmica, qumica ou mecnica pode sensibilizar o
nociceptor (terminaes das fibras nervosas A-delta
e C) a ponto de provocar mudanas fisiolgicas no
neurnio que perdurem. Este fenmeno denominado plasticidade neuronal.
O trauma perifrico com leso do nervo (neuroma
ou desmielinizao) amplifica a sensibilizao perifrica (aumento da sensibilidade de neurnios de
alto limiar). O trauma provoca na periferia, liberao
de vrias substncias (prostaglandinas, bradicinina,

Tabela 1 - Consequncias do tratamento inadequado da dor

Pg. 04

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

substncia P, CGRP - peptdeo relacionado ao gene
da calcitonina) e outros peptdeos, ativa a quimiotaxia para clulas do sistema imune como os mastcitos, facilita a liberao de histamina com vasodilatao local e edema. Isso aciona a manuteno do
estado inflamatrio, com participao de macrfagos e linfcitos, e outros elementos, como as citocinas pr-inflamatrias que provocam a traduo de
sinal intracelular com induo e formao de uma
nova expresso fenotpica no neurnio. A expresso
de novos canais de sdio ou de clcio na membrana
celular, assim como o aumento da sntese de neurotransmissores excitatrios induzem a descargas eltricas ectpicas que ativam o gnglio da raiz dorsal,
que contm o corpo celular dos aferentes primrios
das fibras A-delta e C.
Os canais de sdio voltagem dependente (Nav 1.8)
aumentam sua expresso nas fibras nervosas fortalecendo a hiptese de que esto implicados nessa
fisiopatologia, incluindo a da dor neuroptica.
O sistema nervoso neurovegetativo simptico tambm est envolvido nas causas da manuteno da
dor crnica somtica, visceral ou neuroptica.
H formao de brotamentos nervosos de eferentes
simpticos em torno de clulas de grande dimetro
do gnglio da raiz dorsal. As fibras simpticas liberam
adrenalina que alm de excitar diretamente os nociceptores repletos de receptores 2, provoca vasoconstrio perifrica com hipxia, facilitando a ao
de bradicinina e outras substncias excitatrias.
A leso do sistema nervoso perifrico, ento, com
estimulao excessiva do corno dorsal da medula
espinhal, aumenta a liberao de susbstncia P, aspartato e glutamato. H a ativao de receptores NK
(neurocinina), AMPA (Amino hidroxi metil isoxazol
propinico) e NMDA (N-metil D-aspartato), com influxo de clcio para o intracelular, ativao de segundos mensageiros como a cinase de protena C (PKC).
A expresso do gene c-fos correlaciona bem com o
estmulo doloroso e a protena Fos um dos fatores
transcricionais induzidos que controla a expresso
dos genes. No corno dorsal da medula espinhal, os
mecanismos que contribuem para o aumento da eficcia da transmisso sinptica seriam, ento, decorrentes da fosforilao dos receptores de membrana
e das alteraes do tempo de abertura dos canais
inicos, ou da formao e transporte de substncias
excitatrias do interior da clula para a fenda sinptica. No corno dorsal da medula espinhal, as proteino-

cinases ativadas por mitgenos (MAPK) modulam a

fosforilao dos receptores NMDA e AMPA, amplificando a resposta nociceptiva.
Esse conjunto de alteraes neuroplsticas modifica
o campo receptor do neurnio, reduz o limiar para
dor e amplifica a resposta nociceptiva facilitando a
ocorrncia de alodinia (estmulo no doloroso provocando dor) e hiperalgesia (resposta exacerbada a
estmulo doloroso).
A leso do nervo pode modificar a expresso e o
trnsito de canais de sdio no neurnio, provocando
atividade eltrica espontnea, inclusive de nervos
prximos no traumatizados.
H aumento da expresso de canais de clcio, de
neurotransmissores, de receptores e genes que
modificam a transmisso dolorosa. Isso associado a
atividade eltrica espontnea, aumenta a sensibilizao central.
Outros fatores, como a interao neuroimune entre
citocinas e clulas da glia auxiliam na amplificao
desse efeito. Pode haver perda da conexo entre o
sistema nervoso perifrico e o central, com morte
dos neurnios do corno dorsal da medula espinhal e
do crtex cerebral, incluindo os do circuito inibitrio.
No crebro, a ativao de certas regies, implica em
respostas neuro-endcrinas, respiratrias, metablicas e motoras e h reorganizao do crtex somatosensorial, subcortex e tlamo, principalmente, na
desaferentao aps trauma ou amputao.
A dor aguda persistente aps cirurgia tem sido o
principal fator que interfere no retorno do individuo
as atividades da vida diria. A definio de dor crnica persistente aquela que se mantm por 3 a 6
meses aps a cirurgia, quando se exclui outras causas de dor como cncer ou infeco crnica.
Figura 1 - Conceito de dor crnica
persistente ps-operatria

Pg. 05

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

Tem sido descrito aps diversos procedimentos, incluindo mastectomia, toracotomia, correo de hrnia, amputao de membro, com ocorrncia variada
entre 5 e 80%.

Figura 2 - Fatores predisponentes para dor crnica

persistente

Tabela 2 - Ocorrncia de dor crnica

persistente aps diversos tipos de cirurgias

Os fatores preditivos da dor aguda persistente incluem dor pr-existente no local da cirurgia, histria
de cirurgia prvia, doenas associadas (sndrome do
clon irritvel, migrnea, fibromialgia, Doena de
Raynaud), fatores genticos e psicolgicos.
O polimorfismo gentico funcional da catecolamina-O-metiltransferase (COMT) est associado
alterao da sensibilidade a dor. Atividade elevada
da COMT aumenta a possibilidade do indivduo desenvolver dor na articulao temporomandibular.
Os fatores intraoperatrios esto relacionados ao
tipo de cirurgia e de tcnica utilizada. A extenso do
trauma tissular associada a leso do nervo intercostobraquial ou do nervo intercostal decorrente das
cirurgias torcicas, das mastectomias com colocao de prtese parece ser um fator de risco para dor
crnica. Alm disso, a toracotomia realizada pela via
pstero-lateral tambm contribui para a ocorrncia
do sintoma.
Os fatores ps-operatrios como intensidade da dor
ps-operatria, radioterapia, neurotoxicidade pela
quimioterapia e vulnerabilidade psicolgica (indivduos neurticos, com ansiedade ou depresso) facilitam a ocorrncia de dor crnica persistente.
Pg. 06

Um estudo recente, entretanto, evidenciou que os

fatores preditivos para dor persistente, so: 1) a presena de dor no pr-operatrio; 2) expectativas do
mdico ou do paciente relacionados a intensidade da dor no ps-operatrio; 3) medo do paciente
quanto ao resultado a curto prazo da cirurgia; 4) idade. A incidncia maior em jovens, principalmente
aps correo de hrnia inguinal, mastectomia ou
reconstruo de mama; mais presente em obesos
e em mulheres, aps cirurgias de colecistectomia ou
toracotomias. A intensidade da dor ps-operatria
pode aumentar a ocorrncia da dor de membro ou
da mama fantasma e da dor aps colecistectomia.
Assim, no perodo ps-operatrio imediato, a ativao direta de nociceptores, a inflamao e possvel
leso de nervo, expressa, do ponto de vista clnico,
dor em repouso ou incidental no local da cirurgia ou
em regio prxima.
H dor evocada pelo toque da ferida cirrgica, pelo
movimento, pela respirao ou tosse e pela atividade gastrintestinal.
Se ocorre leso de nervo, um componente neuroptico pode se desenvolver imediatamente aps a cirurgia, e persistir na ausncia de estmulo perifrico
nociceptivo ou inflamao. Desse modo, definir dor
neuroptica essencial para elaborar estratgias de
preveno e tratamento da dor crnica persistente.
Existem sinais de leso de nervo, principalmente

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

aps, herniorrafias, mastectomias, toracotomias
e osteotomias mandibulares. Aps mastectomia,
as mulheres podem apresentar vrios tipos de dor
neuroptica ou desconforto, incluindo neuralgia intercostobraquial, dor de mama fantasma ou de neuroma local. Os afastadores utilizados na toracotomia,
por exemplo, podem reduzir a conduo eltrica dos
nervos intercostais adjacentes entre 50 e 100%. Isso
tambm est associado a maior intensidade da dor
do ps-operatrio. A delimitao da rea de hiper
algesia mecnica primria e secundria, aps cirurgias de grande porte, pode contribuir para seleo
de pacientes de risco:

Figura 4 - Esse grfico relaciona a rea de hiperalgesia em cm2 com a incidncia de dor crnica
ps-operatria, evidenciando que quanto maior a
rea de hiperalgesia maior a incidncia de dor crnica.
A correlao forte e significativa do ponto de vista
estatstico.

Figura 3 - Avaliao da dor, alm de escalas

habituais, requer delimitar a rea de alodina
ou hiperalgesia primria e secundria.

Como evitar e tratar a dor persistente

Lembrando que quanto maior a rea de hiperalgesia, maior o risco de desenvolver dor crnica persistente e esses pacientes devem ser tratados de forma
agressiva e de maneira preventiva.

Estudos em humanos e em animais de experimentao, indicam que algumas das alteraes neuroplsticas (sensibilizao medular) aps o trauma podem
ser prevenidas aps tratamento agressivo da dor. A
hiptese de que a analgesia pr-emptiva ou preventiva pode provocar uma reduo clnica significante
na intensidade ou durao da dor aps cirurgia continua, entretanto, sem resposta.
Os dados de estudos clnicos controlados no foram
favorveis, muito embora existam estudos com resultados positivos. Tambm, nem todos os pesquisadores acreditam que a leso nervosa seja o maior
fator que determinar a ocorrncia de dor crnica em
pacientes susceptveis.
importante diferenciar que existem estratgias que
previnem a dor neuroptica e outras que interferem
na dor inflamatria. Assim, os inibidores de COX-2 e
os opioides possuem ao especfica para dor inflamatria, mas no para a neuroptica. Os bloqueios
regionais podem ser efetivos no tratamento da dor
neuroptica aps uma amputao, contudo, tambm so insuficientes. O emprego de cetamina ou
outro inibidor de receptor NMDA parece que aumenta a eficcia da tcnica. Desse modo, a analgesia
Pg. 11

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

multimodal utilizando frmacos que possuam mecanismo de ao distinto, parece interferir de forma
adequada na complexidade da transmisso dolorosa. Isso pode reduzir a dor em repouso e em movimento e com pouco relato de efeito adverso.
O conceito de analgesia multimodal foi introduzido h mais de 15 anos, com o objetivo de combinar analgsicos com efeito aditivo ou sinrgico. De
forma que essas associaes, alm de contemplar
a complexidade de alvos inibitrios relacionados a
fisiopatologia da dor, provocam redues significativas nos efeitos adversos dos opioides entre 20 a
40%, sobretudo, para nusea, vmito e sedao. Por
outro lado, importante minimizar o trauma tissular
e do nervo. Nesse caso, preferir a abordagem anterolateral para toracotomias e educar a equipe cirrgica
para optar por tcnicas menos invasivas.
Figura 5 - Tcnicas minimamente invasivas
reduzem a dor crnica persistente

Para herniorrafia, por exemplo, o cirurgio deve evitar: 1) diviso indiscriminada do tecido celular subcutneo; 2) remoo das fibras do msculo cremastrico; 3) disseco excessiva do nervo ileoinguinal;
4) agredir as estruturas neurais (estirar, contundir,
cortar, triturar, cauterizar, suturar) ; 5) apertar excessivamente o anel inguinal; 6) suturar a margem do
msculo obliquo interno. O tipo de anestesia (geral
x regional), entretanto, parece no intervir na ocorrncia de dor crnica.
Pg. 12

Alguns autores acreditam que o uso prvio por via

oral de antidepressivos e anticonvulsivantes (gabapentina ou pregabalina) tambm podem evitar a
ocorrncia de dor crnica persistente.
Um estudo clnico randomizado, em pacientes submetidos a tireoidectomia, demonstrou que o uso
prvio de gabapentina reduziu a incidncia de dor
neuroptica at 6 meses aps o procedimento.
Outro trabalho com analgesia multimodal, incluindo
gabapentina e anestsico local por diversas vias em
pacientes submetidos a mastectomia, evidenciou
que houve menor consumo de analgsicos, melhor
controle da dor e reduo da dor persistente em torno de 30% nesse grupo, quando comparado ao controle. Um artigo de reviso concluiu que pacientes
que fizeram uso de gabapentina (doses entre 300
e 1800 mg/dia) em dose nica (N= 1437) 24 horas
antes da cirurgia (de vrias especialidades) ou os
que mantiveram por at dez dias de ps-operatrio
(N=629) obtiveram menor consumo de opioide. Os
escores de dor ps-operatria foram menores em
75% dos estudos com gabapentina pr-operatria
e em 55,6% do grupo pr e ps.
O consumo de opioide no perodo ps-operatrio no
grupo gabapentina dose nica foi menor em 14 dos
17 estudos avaliados. No grupo pr e ps, o consumo de opioide foi menor nos pacientes tratados com
gabapentina em sete estudos e no houve diferena
nos outros dois. Avaliao tardia da dor foi realizada
em quatro estudos (aps 30 dias em dois e aps trs
meses em dois) e houve diferena somente em um
deles. Os autores concluram que para se conseguir
melhora a dose nica de 1200 mg no pr-operatrio
parece ser suficiente. A utilizao de gabapentina em
doses maiores e por um perodo maior aumentou a
incidncia de efeitos colaterais relacionados, como
sedao, tontura, nusea e vmito. O mecanismo
de ao da gabapentina, consiste na reduo da hiperexcitabilidade dos neurnios do corno dorsal da
medula espinal induzida pela leso que responsvel pela sensibilizao central. Isso ocorre por ligao
ps-sinptica da gabapentina subunidade alfa2delta de canais de clcio dependente da voltagem
nos neurnios do corno dorsal da medula espinal,
diminuindo a entrada de clcio nas terminaes nervosas e reduzindo a liberao de neurotransmissores
excitatrios. Alm disso, a gabapentina pode agir em
receptores NMDA, canais de sdio, vias monoaminrgicas e no sistema opioide.

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

A cetamina tambm pode ser utilizada na preveno da dor crnica persistente. Em 85% de pacientes
que se submeteram a resseco de clon, o emprego desse agente associado a anestesia peridural reduziu em 100% a ocorrncia de dor crnica.
A neurofarmacologia da cetamina complexa, uma
vez que sua molcula interage com vrios tipos de
receptores presentes em diversos locais de ligao,
como receptores gabargicos, opioides, monoaminrgicos, colinrgicos, glutamatrgicos e canais
inicos de clcio, sdio e potssio. Sua principal
atividade analgsica acontece atravs do antagonismo pelo receptor NMDA, pois o mesmo apresenta
importante papel no processamento do estmulo
lgico porque prolonga e amplifica as respostas nociceptivas.
A cetamina inativa o receptor atravs de um bloqueio no competitivo, ao se ligar ao local fenciclidnico intracanal do receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), que recobre parcialmente o local de fixao do
magnsio, alterando desta forma o tempo de abertura do canal.
A afinidade da cetamina S(+) por esse local de ligao trs a quatro vezes maior em relao ao ismero R (-). O poder analgsico e anestsico da cetamina S(+) duas vezes superior mistura racmica
e justifica-se pela hiptese de que o bloqueio do
receptor NMDA seja o principal mecanismo de ao
desse frmaco.
Todavia, a cetamina, apresenta tambm propriedades analgsicas por um mecanismo diferente do antagonismo pelos receptores NMDA, como a ativao
do sistema inibitrio descendente monoaminrgico, que est envolvido na modulao de processos
nociceptivos e geralmente ativados por opioides
sistmicos; ativao de outros sistemas de receptores, como opioides e colinrgicos; e o mecanismo
de ao semelhante dos anestsicos locais, como
bloqueio dos canais de sdio.
Outro estudo em cirurgia de clon, demonstrou que
o emprego de clonidina intratecal em dose de 300
mcg reduziu a incidncia de dor crnica aps 6 e 12
meses de ps-operatrio quando comparou ao emprego de bupivacana pela mesma via.
A clonidina provoca analgesia atravs da ao seletiva ps-sinptica em receptores 2-agonistas no
corno dorsal da medula espinhal, mimetizando a
ao de noradrenalina. H, tambm, interao com

vias colinrgicas, visto que a administrao subaracnidea de clonidina aumenta a concentrao de acetilcolina em carneiros e em humanos. H inibio da
adenilciclase e de canais de clcio voltagem dependente e aumento do tempo de abertura de canais
de potssio. Isso provoca a supresso da liberao de
neurotransmissores excitatrios e da excitao neuronal em reas do sistema nervoso central relacionadas a percepo da dor. Outros agentes tm sido
estudados, contudo, com resultados insatisfatrios.
Mais estudos so necessrios para que surjam novos
frmacos com efeitos analgsicos preventivos e para
que sejam determinadas doses e durao apropriada de tratamento necessrio para reduzir a sensibilizao central e perifrica.
Alguns frmacos tm sido estudados, como a minociclina que modula a glia e inibe a apoptose das
clulas do gnglio da raiz dorsal, bloqueadores de canais de sdio (Nav 1.7, Nav 1.8, Nav 1.3), agentes que
facilitem a abertura de canais de potssio, hiperpolarizando a membrana, antagonistas de receptores
excitatrios nas clulas da glia, inibidores de canais
de clcio, capsaicina em alta concentrao, agonista
de receptor canabioide entre outras possibilidades.
Uma outra rea para pesquisa clnica objetiva o desenvolvimento de protocolos que identifiquem a
variao interindividual da resposta a dor para um
mesmo estmulo cirrgico. O estudo gentico deve
aumentar a habilidade dos clnicos em diferenciar os
pacientes que respondem com dor leve ou intensa a
um mesmo estmulo nociceptivo. A farmacogentica
tambm ir identificar polimorfismo gentico de receptores para frmacos que poder influenciar na necessidade ou resposta a determinados analgsicos.
Anestesia regional e preveno de dor crnica
Os anestsicos locais sempre foram utilizados na
anestesia regional e analgesia. Ao bloquear o canal
de sdio na membrana do nervo, esses agentes interrompem a conduo do estmulo nociceptivo do
local da leso para o sistema nervoso central.
Infiltrao de parede
A infiltrao de parede (pele e tecido celular subcutneo) antes da inciso um mtodo simples,
Pg. 13

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

seguro, de fcil aplicao, com poucos efeitos adversos e baixo risco de toxicidade. Apesar de alguns
autores terem evidenciado que a administrao de
anestsico local antes da inciso reduz o consumo
e aumenta o tempo para requisio de analgsicos,
outros no encontraram diferenas entre os que realizaram a infiltrao da parede depois da cirurgia.
Tambm, no est claro se esse mtodo evita a dor
crnica, pois a maioria dos trabalhos somente avalia
a dor no perodo de 24 a 48 horas. A infuso de anestsico local intra-articular (para reconstruo de ligamento cruzado anterior, para cirurgias de ombro)
pode reduzir a dor e o consumo de opioide. Alm
disso, na retirada de enxerto da crista ilaca, essa tcnica pode evitar a incidncia de dor crnica no osso
ilaco em seguimento de 4 anos. importante lembrar, que a infuso de anestsico local em pequenas
articulaes (mo) pode causar condrotoxicidade e
infeco.
Bloqueio de nervo perifrico
O emprego de bloqueio de nervo perifrico est associado a melhor recuperao e menor taxa de readmisso hospitalar do paciente quando comparado
a anestesia geral. A infuso contnua via cateter provoca melhor analgesia, reduz o consumo de opioide e os efeitos adversos (nusea, vmito, sedao
e prurido). A habilidade tcnica e a infra-estrutura
necessria para o manuseio de cateteres, contudo,
ainda um fator que dificulta a aplicabilidade desse mtodo. No existe evidncia para preveno da
dor crnica, contudo, h relato da melhora da funcionalidade do membro operado, reduo da dor
incidental e melhor grau de satisfao do paciente
quando comparado a morfina por via venosa.
Bloqueio espinhal
O bloqueio peridural pode inibir a resposta ao trauma (vide tabela 1 - pg. 04). A dor crnica persistente
aps toracotomia pode reduzir aps o uso de analgesia via cateter peridural torcico com anestsico
local em torno de 30% quando comparado com
opioide por via venosa. Isso sugere que em cirurgias
torcicas a via peridural parece mais efetiva que a
venosa no bloqueio da sensibilizao medular. Em
cirurgias ortopdicas, o bloqueio peridural pode rePg. 14

duzir a morbidade ps-operatria e o risco de ocorrer trombose venosa profunda. Tambm, pode minimizar o risco de desenvolver sndrome complexa
regional aps cirurgias ortopdicas. Os pacientes de
risco para desenvolver sndrome complexa regional
devem, ento, ser identificados (dor pr-operatria
com durao maior que 1 ms, dor intensa, consumo alto ps-operatria de opioide, ansiedade, risco
intraoperatrio de leso de nervo). A anestesia subaracnidea reduz o risco de dor crnica aps histerectomia, que alto e chega a 30%.
Concluso
A dor crnica persistente de ps-operatrio entidade complexa de etiologia ainda no esclarecida que
interfere na qualidade de vida do paciente. A dor
neuroptica decorrente do trauma cirrgico ainda
a expresso mais comum dessa entidade. Tcnicas
que evitem a leso do nervo esto recomendadas e
devem ser utilizadas quando possvel. Apesar do esforo dos investigadores em entender e selecionar
os pacientes de risco, o manuseio e a preveno dessa sndrome continuam inapropriados.

Dor Crnica Persistente - Como evitar e tratar

Referncias Bibliogrficas
1.

Joshi GP, Ogunnaike BO. Consequences of Inadequate Postoperative Pain Relief and Chronic Persistent
Postope rative Pain. Anesthesiology Clin N Am 23 (2005) 21 36

2.

Macrae WA. Chronic pain after surgery. Br J Anaesth 2001;87:8898.

3.

Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. Lancet.
2006 13;367(9522):1618-25

4.

Diatchenko L, Slade GD, Nackley AG, et al. Genetic basis for individual variations in pain perception and the
development of a chronic pain condition. Hum Mol Genet 2005; 14: 13543.

5.

Keller SM, Carp NZ, Levy MN, et al. Chronic post thoracotomy pain. J Cardiovasc Surg 1994;35:1614

6.

Wallace MS, Wallace AM, Lee J, et al. Pain after breast surgery: a survey of 282 women. Pain 1996;66:195205.

7.

Perkins FM, Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery: a review of predictive factors.
Anesthesiology 2000;93:112333.

8.

Tasmuth T, Kataja M, Blomqvist C, et al. Treatment-related factors predisposing to chronic pain in patients
with breast cancer-a multivariate approach. Acta Oncol (Madr) 1997;36:625 30.

9.

Callesen B, Kehlet H. Prospective study of chronic pain after hernia repair. Br J Surg 1999;86:1528 31.

10. Bennett GJ. Update on the neurophysiology of pain transmission and modulation: Focus on the
nmda-receptor. Journal of Pain Symptom Management, 19: S2-6, 2000.
11. Woolf CJ, Salter MW. Neuronal plasticity: Increasing the gain in pain. Science 288:1765-9, 2000.
12. Ji RR, Kohno T, Moore KA, Woolf CJ. Central sensitization and ltp: Do pain and memory share similar
mechanisms? Trends in Neuroscience, 26: 696-705, 2003.
13. Li CY, Song YH, Higuera ES, Luo ZD. Spinal dorsal horn calcium channel alpha2delta-1 subunit upregulation
contributes to peripheral nerve injury-induced tactile allodynia. J Neurosci 2004; 24: 849499.
14. Sorkin LS, Xiao WH, Wagner R, Myers RR. Tumour necrosis factoralpha induces ectopic activity in nociceptive
primary aff erent fi bres. Neuroscience 1997; 81: 25562.
15. Watkins LR, Maier SF. Glia: a novel drug discovery target for clinical pain. Nat Rev Drug Discov 2003; 2: 97385.
16. Tandrup T, Woolf CJ, Coggeshall RE. Delayed loss of small dorsal root ganglion cells after transection of the
rat sciatic nerve. J Comp Neurol 2000; 422: 17280.
17. Rogers ML, Henderson L, Mahajan RP, Duff y JP. Preliminary findings in the neurophysiological assessment
of intercostal nerve injury during thoracotomy. Eur J Cardiothorac Surg 2002; 21: 298301.
18. De Kock M, Lavandhomme P, Waterloos H. Balanced analgesia in the perioperative period: is there a place for
ketamine? Pain 2001;92:373 80.
19. Wilder-Smith OH, Tassonyi E, Crul BJ, Arendt-Nielsen L. Quantitative sensory testing and human surgery:
effects of analgesic management on postoperative neuroplasticity. Anesthesiology. 2003 May;98(5):1214-22.
20. Marret E, Remy C, Bonnet F; Postoperative Pain Forum Group. Meta-analysis of epidural analgesia versus
parenteral opioid analgesia after colorectal surgery. Br J Surg. 2007 Jun;94(6):665-73.
21. Grant AM, Scott NW, ODwyer PJ; MRC Laparoscopic Groin Hernia Trial Group. Five-year follow-up of a randomized
trial to assess pain and numbness after laparoscopic or open repair of groin hernia. Br J Surg. 2004;91(12):1570-4.
22. Rogers ML, Henderson L, Mahajan RP, Duffy JP. Preliminary findings in the neurophysiological assessment
of intercostal nerve injury during thoracotomy. Eur J Cardiothorac Surg. 2002;21(2):298-301.
23. Macrae WA. Chronic pain after sternotomy. Acta Anaesthesiol Scand. 2001;45(8):927-8.
24. Benedetti F, Vighetti S, Ricco C, Amanzio M, Bergamasco L, Casadio C, Cianci R, Giobbe R, Oliaro A,
Bergamasco B, Maggi G. Neurophysiologic assessment of nerve impairment in posterolateral and
muscle-sparing thoracotomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1998;115(4):841-7.
25. Woolf CJ. Pain: moving from symptom control toward mechanism-specific pharmacologic management.
Ann Intern Med 2004;140:44251.
26. Senturk M, Ozcan PE, Talu GK, et al. The effects of three different analgesia techniques on long-term
postthora cotomy pain. Anesth Analg 2002;94:11 5.
Pg. 15

DC-UVF-LD-7.000-8-19-Set/2011