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LA PRESENTACION DE ANTIGENOS A LOS LINFOCITOS T

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LA PRESENTACION DE LOS ANTIGENOS A LOS
LINFOCITOS T B
Rutas para el procesamiento y la presentacin de antgenos a los linfocitos T B
Los pptidos que se unen a las molculas de clase I provienen de protenas
sintetizadas por la propia clula. y son las protenas citosolicas.

Los pptidos que se unen a las molculas de clase II suelen tener su origen
en (esto quiere decir que no han sido sintetizadas por la propia clula
presentadora) y son las protenas exgenas.


Los pptidos provienen de protenas que han sido internalizadas por la
clula mediante la endocitosis.




Las clulas que expresan MHC de clase II en la superficie tienen gran
capacidad de internalizar cuerpos extraos por fagocitosis, pinocitocis o
endocitosis mediada por receptores.
Existen 2 rutas intracelulares para la generacin del complejo
pptido protena MHC.
Las cadenas pesadas de las molculas de clase I aparecen en el retculo endoplasmatico a
medida que van siendo sintetizadas estas se van uniendo a beta microglobulina y a
pptidos disponibles en el retculo endoplasmatico, luego migran al aparato de golgi y
sufren modificaciones postraduccionales.
Las MHC de clase I ya maduras se dirigen hacia la membrana plasmtica siguiendo la ruta
de exocitosis.
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Las MHC de clase II eligen una segunda ruta: En donde van a migrar hacia
el aparato de golgi desde el retculo endoplasmatico, pero sin su carga de pptidos y luego
recoge su carga de pptidos y se dirige hacia la superficie celular.






LAS MOLECULAS DE CLASE I PRESENTAN
PPTIDOS DEL CITOSOL


Son cargadas con pptidos en el RE, justo despus de su biosntesis.



Son degradadas por enzima proteolticas de presentes en el citosol.




Codificados por dos genes dentro de la regin MHC de clase II (TAP1 Y TAP2) es familia de
protenas transportadoras con dominios ABC.
Las molculas de esta familia son capaces de transportar activamente molculas.

Los pptidos disponibles para esta funcin son generados en el
Citoplasma celular a partir de protenas
Los pptidos son incapaces de atravesar las membranas de una forma pasiva,
por lo cual no podran introducirse en el RE sin ayuda de las protenas TAP

LOS POLIPEPTIDOS TAP
Molculas de Clase I
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TAP1 y TAP2 se asocian para formar dinero cuya funcin consiste en transportar los
pptidos generados en el citosol hacia el interior del RE.

En el RE
Los heterodmeros TAP se localizan en: Aparato Golgi
Unidos a las molculas de clase I recin
sintetizadas
La tapasina acta de puente uniendo el heterodmero TAP a las molculas de clase I
para facilitar la carga de pptidos


Los genes LMP2 y LMP7, que estn en la regin de la clase II, codifican protenas que a
que, a su vez, forman parte de un gran complejo polipeptdico denominado proteasoma.
Lleva a cabo la actividad proteoltica que se detecta en el citoplasma.









La Calnexina cumple una funcin de vigilancia y colabora para que solo las molculas de
clase I correctamente producidas abandonen el RE.
En condiciones normales estos pptidos provienen de protenas codificadas por genes
celulares, pero carecemos de linfocitos Tc autorreactivos para reconocerlos, en el caso de
que algunas molculas de clase I contengan pptidos procedentes de protenas extraas
por ejemplo:
Los genes LMP2 y LMP7
Las molculas que:
No se plieguen
adecuadamente

No interaccionen correctamente
con B2-microglobulina

No lleven carga
de Pptido

Son retenidas en el RE por la Calnexina y luego degradadas.
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VIRUS, LOS LINFOCITOS tc destruirn esta clula con el fin de evitar la propagacin del
virus.
La funcin de la molculas HLA de clase I , mostrar y sacar hasta la membrana celular una
seleccin amplia de pptidos de todas que estn siendo sintetizadas para que los linfocitos
T puedan detectar patgenos.
LAS MOLCULAS DE CLASE II PUEDEN PRESENTAR
PPTIDOS DE ORIGEN EXTRACELULAR
Las molculas de clase II son capaces de unir pptidos procedentes de protenas
extracelulares generalmente de patgenos fagocitados por macrfagos o endocitados por
dendrocitos o linfocitos B las cadenas y se insertan durante su biosntesis en el RE y se
asocian rpidamente para producir molculas de clase II. Algunos de estos heterodimeros
son capaces de unirse a los pptidos presentes en el RE y salir hacia el exterior por la ruta
exocitica, la gran mayora de las molculas de clase II se asocian en el RE con una tercera
protena conocida como CADENA INVARIANTE por no presentar polimorfismo. Esta unin
se realiza antes de que las molculas de clase II tengan tiempo de unir los pptidos
presentes en el RE. Se forman de este modo, un complejo constituido por tres dmeros
de clase II unidos a un trmero de cadenas invariantes
La cadena invariante acompaara a las molculas de clase II con una doble misin:
Bloquear el sitio de unin del pptido.
Retener el complejo dentro de la clula, desvindolo hacia la ruta endocitica.
El bloqueo del sitio de unin del pptido impide que las molculas de clase II puedan unir
pptidos durante su estancia en RE y Aparato de Golgi.
Las molculas de clase II son desviadas de la ruta de exocitosis por accin de la cadena
invariante.
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En la ruta endocitica las molculas de clase II aparecen en comportamientos celulares
especiales denominados CPL (comportamiento de carga de pptido) los cuales contienen
protenas extracelulares y presentan un pH acido con actividad proteoltica.
En los CPLs la mayora de la cadena invariante esta ya degradada y solamente permanece
unido a las molculas de clase II un trozo de cadena invariable, un pequeo pptido
denominado CLIP que ocupa la hendidura de unin del pptido.
Este pptido debe ser extrado de la hendidura para que pueda ser reemplazado por los
distintos pptidos endosomales que sern transportados al exterior de la clula por
molculas HLA de clase II.
Para facilitar este intercambio de CLIP es de gran importancia la accin de la molcula
HLA-DM, un heterodimero formado por dos cadenas , la HLA-DM no se expresa en la
membrana plasmtica ni presenta antgenos a los linfocitos T.
Su funcin es facilitar la liberacin de CLIP de las molculas HLA de clase II cuando estas se
localizan en el endosoma acta como enzima catalizadora.



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LOS PEPTIDOS PRESENTADOS SON SELECCIONADOS
POR CADA MOLECULA DE HISTOCOMPATIBILIDAD
ENTRE TODOS LOS POSIBLES
Las molculas de clase I como de II presentan una gran variabilidad, la
VARIABILIDAD se concentra precisamente en las zonas de la protena ocupadas por
los aminocidos encargados de interaccionar con los pptidos unidos a estas molculas.
Las diferencias en estos aminocidos situados en los alrededores de la zona de unin del
pptido hacen que las distintas variantes allicas de las molculas HLA muestren
preferencias diferentes por los pptidos que son capaces de unir.
Las molculas de clase I
Unen pptidos cortos, de preferencia de
nueve aminocidos de longitud (8-11)
Se ha estimado que cada molcula de HLA
puede unir de 2.000 a 10.000 pptidos con
secuencias de aminocidos diferentes.
Estas molculas son promiscuas, pueden unir
un amplio rango de pptidos.
Muestran ciertas restricciones.
Estn afectan a los aminocidos situados en
las posiciones 2 y 9 del pptido y estos interaccionan de forma ms fuerte con la
molcula de clase I ah estos residuos se les puede llamar residuos de anclaje
El pptido est anclado a la molcula de clase a travs de los aminocidos 2 y 9,
mientras que el resto de pptido flota dentro de la hendidura


Las molculas de clase II
Las molculas de clase II muestran menos restriccin respecto al tipo de pptidos que
seleccionan.
En primer lugar el tamao es mucho ms heterogneo tpicamente se unen a
pptidos de 12 a 34 aminocidos de longitud
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Los residuos centrales del pptido ocupan la hendidura mientras que los dems
cuelgan o sobresalen por los extremos de la molcula clase II.
Los diferentes alelos de clase II muestran preferencia a la hora de elegir sus
pptidos
Existirn individuos que posean mejores defensas que otros frente a un determinado
patgeno si las molculas HLA que han heredado son capaces de unir y presentar con gran
eficacia determinados pptidos procedentes de las protenas del organismo invasor.
Tambin es conocido el hecho de que determinados alelos HLA se encuentran asociados
con enfermedades autoinmunes. Es decir individuos poseedores de determinadas
especificidades HLA tienen un riesgo mayor de padecer ciertas enfermedades
autoinmunes, el mecanismo por el momento es desconocido.
LAS MOLCULAS CD1 PRESENTAN ANTGENOS
LIPDICOS A LOS LINFOCITOS T
Existe una tercera familia de
molculas presentadoras de
antgeno denominado CD1. Los seres
humanos tenemos cinco genes CD1
diferentes, localizados en el
cromosoma 1, es decir fuera del
complejo HLA de clase I. la diferencia
fundamental con ellas es que en su
hendidura las molculas CD1
tienen lpidos en lugar de pptidos.
La funcin principal de estas
molculas es la presentacin de lpidos, sobre todo provenientes de la pared de
determinadas bacterias intracelulares (por ejemplo micobacterias), a los linfocitos T.
aunque estructuralmente se parecen ms a las de clase I, funcionalmente son ms
similares a las molculas HLA de clase II, ya que parecen diseadas para presentar
antgenos exgenos y se expresan en las clulas presentadoras de antgeno profesionales.
LOS SUPERANTIGENOS SON UNA CATEGORA
ESPECIAL DE ANTGENO
Hasta hace poco tiempo se crea que los linfocitos T solo eran capaces de activarse en
respuesta a pequeos pptidos procedentes de protenas que previamente haban sido
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procesadas por los mecanismos detallados anteriormente. Sin embargo, sabemos en la
actualidad que determinados antgenos no requieren ningn procesamiento para poder
estimular a los linfocitos T. este es el caso de algunas glicoprotenas muy especiales que
reciben el nombre de superantigenos. A diferencia de un pptido normal, los
superantigenos se unen o interaccionan con las zonas laterales de las cadenas del TCR,
especialmente en la porcin VB (BETA) de la molcula.