Como comunicar dados in vitro

Guia prtico 1

Verso 1.1 Julho de 2012
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Guia prtico 1
Verso 1.1 - julho de 2012

ADVERTNCIA JURDICA
O presente documento contm orientaes sobre o Regulamento CRE, que descrevem
obrigaes dele decorrente e o modo como devem ser cumpridas No entanto, recorda-se aos
utilizadores que o texto do Regulamento CRE a nica referncia jurdica que faz f e que as
informaes contidas no presente documento no constituem um aconselhamento jurdico. A
Agncia Europeia dos Produtos Qumicos no assume qualquer responsabilidade pelo contedo
do presente documento.

Declarao de exonerao de responsabilidade: Esta uma verso de trabalho de um
documento originalmente publicado em ingls. O documento original est disponvel no site da
ECHA.
Guia prtico 1: Como comunicar dados in vitro
Referncia: ECHA-10-B-04.1-PT
ISBN-13: 978-92-9217-765-2
ISSN: 1831-6654
Data de publicao: julho de 2012
Idioma: PT
Agncia Europeia dos Produtos Qumicos, 2012
Pgina de rosto Agncia Europeia dos Produtos Qumicos
Reproduo autorizada mediante indicao da fonte da seguinte forma: Fonte: Agncia
Europeia dos Produtos Qumicos, http://echa.europa.eu/, e mediante notificao por escrito
enviada Unidade de Comunicao da ECHA (publications@echa.europa.eu).
Este documento estar disponvel nas 22 lnguas seguintes:
Alemo, Blgaro, Checo, Dinamarqus, Eslovaco, Esloveno, Espanhol, Estnio, Finlands,
Francs, Grego, Hngaro, Ingls, Italiano, Leto, Lituano, Malts, Neerlands, Polaco,
Portugus, Romeno e Sueco
Quaisquer perguntas ou observaes relacionadas com o presente documento devem ser
enviadas (introduzindo a referncia e a data de emisso) utilizando o formulrio de pedido de
informao. Este formulrio encontra-se disponvel na pgina Contactos ECHA em:
http://echa.europa.eu/about/contact_pt.asp
Agncia Europeia dos Produtos Qumicos
Endereo postal: P.O. Box 400, FI-00121 Helsnquia, Finlndia
Morada: Annankatu 18, Helsnquia, Finlndia
Verso Alteraes
1 maro de 2010 Primeira publicao
1. 1 julho de 2012





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ndice

1. INTRODUO ..................................................................................................... 4
2. UTILIZAO DE DADOS E MTODOS I N VI TRO NOS TERMOS DO REACH ............ 5
3. QUESTES RELATIVAS UTILIZAO E DOCUMENTAO/COMUNICAO DE
DADOS E MTODOS I N VI TRO PARA EFEITOS DE REGISTO NOS TERMOS DO
REGULAMENTO REACH...................................................................................... 6
3.1 Que documentos de orientao REACH devo ler? ................................................... 6
3.2 Como avaliar e comunicar a adequao do mtodo e dos dados in vitro para
utilizao nos termos do Regulamento REACH..................................................... 6
3.3 Os mtodos e dados in vitro podem ser utilizados para efeitos de classificao e
rotulagem e/ou avaliao dos riscos?................................................................. 6
3.4 Como utilizar mtodos e dados in vitro como parte da abordagem de suficincia de
prova?........................................................................................................... 7
3.5 Como podem os dados in vitro ser utilizados em mtodos comparativos por
interpolao e criao de categorias?................................................................. 7
3.6 Como comunicar mtodos e dados in vitro na IUCLID 5?......................................... 7
3.7 Como comunicar a utilizao de dados de ensaios in vitro para cumprir as
informaes-padro exigidas para os ensaios in vivo? .......................................... 8
4. HIPERLIGAES TEIS .................................................................................... 10
ANEXO 1. : EXEMPLOS .......................................................................................... 11


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1. INTRODUO
Um dos principais objetivos do Regulamento REACH (CE n. 1907/2006) consiste em
assegurar a proteo da sade humana e do ambiente. Para tal, necessrio obter
informaes adequadas sobre as propriedades das substncias qumicas, com vista sua
classificao e rotulagem e/ou avaliao dos riscos.
Os registantes devem apresentar informaes para efeitos de registo e avaliao, conforme
especificado nos anexos VI-XI do Regulamento REACH.
Nos termos do artigo 13., n. 1, e do artigo 25., n. 1, do Regulamento REACH, possvel
produzir informaes por outros meios alm dos ensaios, devendo a utilizao de animais
vertebrados em ensaios ser considerada como ltimo recurso. Alm disso, o artigo 13., n. 4,
do Regulamento REACH estabelece que os ensaios e anlises ecotoxicolgicos e toxicolgicos
devem ser realizados em conformidade com as disposies da Diretiva 86/609/CEE.
O Regulamento REACH visa igualmente o aperfeioamento, a reduo e a substituio dos
ensaios em animais (estratgia 3R refinement, reduction, replacement), bem como a
promoo de mtodos de ensaio alternativos (em conformidade com a Diretiva 86/609/CEE). A
Diretiva 86/609/CEE do Conselho relativa aproximao das disposies legislativas,
regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes proteo dos animais
utilizados para fins experimentais e outros fins cientficos incentiva o apoio ao
desenvolvimento, validao e aceitao de mtodos que permitam reduzir, aperfeioar ou
substituir a utilizao de animais de laboratrio.
Atravs da promoo de mtodos alternativos, vrios mtodos de ensaio in vitro foram
submetidos a validao internacional e aceites para utilizao regulamentar. A validao o
processo atravs do qual estabelecida a fiabilidade e pertinncia de um procedimento para
um objetivo especfico.
Na UE, o Centro Europeu de Validao de Mtodos Alternativos (ECVAM) da Direo-Geral do
Centro Comum de Investigao (DG JRC) responsvel pela coordenao da validao
cientfica dos novos mtodos de ensaio alternativos. Esto identificadas cinco fases principais
na evoluo dos novos mtodos de ensaio, que incluem o desenvolvimento de ensaios, a fase
de pr-validao, a fase de validao, a avaliao independente e, por ltimo, a evoluo at
aceitao regulamentar. O processo de pr-validao essencial para assegurar que qualquer
mtodo includo num estudo de validao formal cumpre de forma adequada os critrios
estabelecidos para incluso nesse estudo.
Os princpios de pr-validao e validao e os critrios relativos realizao de estudos de
validao de mtodos de ensaio novos ou atualizados esto descritos no Documento de
orientao sobre os requisitos de informao (R.4) e so adotados no Documento de
Orientaes 34 da OCDE.
Devido prioridade elevada atribuda pela UE adoo de mtodos alternativos validados e
pertinentes e s vantagens da coordenao com o Programa de Diretrizes de Ensaio da OCDE
para assegurar uma harmonizao e aceitao de mbito global, os projetos relativos aos
mtodos alternativos so submetidos preferencialmente ao processo da OCDE. No entanto, em
caso de demora indevida nesse frum ou de necessidade urgente na Unio Europeia, os
trabalhos para adoo de um novo mtodo alternativo podero ser levados a cabo
paralelamente ou canalizados direta e exclusivamente para o processo da UE. Se o referido
mtodo for posteriormente adotado pela OCDE, o mtodo da UE ser atualizado em
conformidade.
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2. UTILIZAO DE DADOS E MTODOS I N VI TRO NOS
TERMOS DO REACH
Os dados produzidos por mtodos de ensaio in vitro podem ser utilizados nos termos do
Regulamento REACH desde que as informaes relativas ao parmetro em considerao sejam
suficientes para efeitos de classificao e rotulagem e/ou avaliao dos riscos. Esses dados
podem ser utilizados para substituir total ou parcialmente os requisitos de informao que, de
outro modo, deveriam ser gerados atravs de dados in vivo. No entanto, os dados in vitro,
incluindo os dados gerados atravs de mtodos que no cumprem os critrios de validao
adotados internacionalmente (adequao) para um parmetro especfico, devem igualmente
ser considerados e apresentados no dossi de registo como parte da recolha de todas as
informaes disponveis e utilizao numa abordagem de suficincia de prova (REACH, anexo
XI, 1.2) ou de apoio ao agrupamento de substncias (REACH, anexo XI, 1.5).
Existem trs categorias de dados e mtodos in vitro que podem ser utilizadas para efeitos do
registo de substncias nos termos do Regulamento REACH, nomeadamente mtodos in vitro
validados (adequados), mtodos in vitro pr-validados (adequados), mas tambm outros
dados in vitro gerados atravs da utilizao de mtodos in vitro no pr-validados.
a) Mtodos in vitro validados
Os mtodos in vitro validados, depois de cientificamente aceites e de acordo com os princpios
de validao internacionalmente adotados (R4 e GD 34 da OCDE), podem substituir no todo ou
em parte um ensaio in vivo, em funo dos fins para o qual o mtodo foi validado e adotado.
Alguns mtodos de ensaio in vitro esto includos nas informaes-padro exigidas para as
diferentes gamas de tonelagem (por exemplo, os ensaios in vitro de irritao cutnea e os
ensaios in vitro para avaliar a mutagenicidade). Estes so mtodos validados e considerados
adequados para o fornecimento das informaes necessrias para efeitos de classificao e
rotulagem e/ou avaliao dos riscos.
b) Mtodos in vitro pr-validados
Os ensaios in vitro que cumprem os critrios de pr-validao aprovados internacionalmente
(R4 e GD 34 da OCDE) so tambm considerados adequados para utilizao nos termos do
Regulamento REACH quando os resultados destes ensaios indicam a presena de uma
determinada propriedade perigosa. No entanto, se os resultados dos mtodos pr-validados
no indicarem a presena de uma propriedade perigosa (resultados negativos), os mesmos
devero ser confirmados atravs do ensaio pertinente especificado no anexo VII-X para o
parmetro correspondente (REACH, anexo XI, 1.4). No caso de serem utilizados dados
resultantes de mtodos in vitro pr-validados, os critrios ECVAM para a entrada na fase de
pr-validao, incluindo a prova de reprodutibilidade do mtodo, a pertinncia do seu
mecanismo e a capacidade preditiva, devem ser indicados no dossi de registo.
c) Mtodos in vitro no validados previamente
Alm disso, os mtodos pr-validados e outros dados (no validados previamente) in vitro
podem ser utilizados no contexto da recolha de informaes para fornecer dados
suplementares para a avaliao e interpretao de dados in vivo ou in vitro, como parte do
modo/mecanismo de ao (por exemplo, dados in vitro cinticos, toxicogenmica,
metabolmica) e para apoio do regime normal de ensaios, conforme especificado no anexo XI
(utilizao de dados j existentes, mtodo comparativo por interpolao e agrupamento de
substncias qumicas, suficincia de prova). No entanto, para todos os casos, o dossi de
registo dever especificar, de forma clara, circunstanciada e bem documentada, o objetivo
subjacente utilizao de tais mtodos. Se aplicvel (por exemplo, mtodos pr-validados
utilizados como prova suficiente), devem ser indicados os critrios de adequao conforme
especificado nas orientaes.
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3. QUESTES RELATIVAS UTILIZAO E
DOCUMENTAO/COMUNICAO DE DADOS E MTODOS I N
VI TRO PARA EFEITOS DE REGISTO NOS TERMOS DO
REGULAMENTO REACH
3.1 Que documentos de orientao REACH devo ler?
As orientaes relativas utilizao de mtodos in vitro no contexto do Regulamento REACH
esto disponveis no Guia de orientao sobre os requisitos de informao (Captulo R.4.3.1.1
Dados in vitro), bem como no Guia de orientao sobre requisitos de informao e avaliao
da segurana qumica (R7a e R7b) para cada parmetro (eco)toxicolgico.
3.2 Como avaliar e comunicar a adequao do mtodo e dos dados in
vitro para utilizao nos termos do Regulamento REACH
Quando um mtodo de ensaio in vitro validado apresentado no dossi de registo, os critrios
de qualidade especificados no protocolo da Comisso Europeia ou da OCDE para o parmetro
correspondente devem ser avaliados e comunicados no registo de estudo de parmetros
pertinente da IUCLID. Desde que o mtodo conste do Regulamento dos Mtodos de Ensaio da
Comisso ou das Diretrizes de Ensaio da OCDE, a adequao de um parmetro especfico j
ter sido objeto de avaliao a nvel internacional e o mtodo poder ser utilizado para
substituir total ou parcialmente ensaios em animais. Devem ser tidas em conta as limitaes
eventualmente descritas no protocolo do mtodo de ensaio ou nos documentos de orientao
tcnica (por exemplo, alguns mtodos in vitro adequam-se apenas estimativa de resultados
positivos (indicao da presena de uma propriedade perigosa) mas no de resultados
negativos).

Se um registante pretender utilizar mtodos in vitro pr-validados para cumprir os requisitos
de informao nos termos do Regulamento REACH, apenas poder faz-lo nas condies
especificadas no anexo XI, 1.4. A adequao do mtodo aos critrios ECVAM deve ser avaliada
e comunicada no dossi da IUCLID apresentado.

No que respeita utilizao de todos os outros mtodos in vitro como parte da abordagem de
suficincia de prova, as questes relativas qualidade do mtodo, tais como a pertinncia do
material de ensaio, a pertinncia biolgica e os padres de qualidade (reprodutibilidade dos
resultados dos ensaios), devem ser avaliadas e includas no dossi da IUCLID como parte do
registo de estudo de parmetros.
3.3 Os mtodos e dados in vitro podem ser utilizados para efeitos de
classificao e rotulagem e/ou avaliao dos riscos?
Apenas podem ser utilizados mtodos in vitro validados e pr-validados em condies
especficas para efeitos de classificao e rotulagem e/ou avaliao dos riscos. Se for utilizado
um mtodo in vitro validado que conste dos anexos VII-X ou um mtodo de ensaio
pr-validado que indique as propriedades perigosas de uma substncia, os resultados podero
ser considerados adequados para efeitos de classificao e rotulagem e/ou avaliao dos
riscos. Os restantes dados in vitro podero ser utilizados apenas como parte da abordagem de
suficincia de prova para apoiar a tomada de decises.
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3.4 Como utilizar mtodos e dados in vitro como parte da abordagem
de suficincia de prova?
As informaes geradas atravs de mtodos in vitro podem ser teis para fornecer provas
suplementares que ajudem a explicar as concluses dos ensaios in vivo. Em especial, os dados
cinticos e de metabolismo gerados in vitro podem contribuir para a identificao do modo de
ao quando combinados com dados resultantes de ensaios in vivo, bem como para o
desenvolvimento de modelos cinticos.

As metodologias avanadas como, por exemplo, a toxicogenmica, podem tambm fornecer
dados para a avaliao dos riscos e ajudar tomada de decises no que respeita elaborao
de estratgias de ensaio eficientes e eficazes, bem como proporcionar a base mecanicista para
determinar o modo de ao, a pertinncia biolgica dos efeitos observados em estudos in vivo
e a pertinncia humana.
Se forem utilizados dados in vitro no dossi de registo como parte da abordagem de suficincia
de prova (WoE), devero ser seguidas as orientaes fornecidas no Guia prtico 2 relativo
utilizao da suficincia de prova (Guia prtico 2: Como comunicar a suficincia de prova). Em
especial, os dados devem ser comunicados com pormenores suficientes que permitam
determinar a pertinncia na avaliao dos riscos, devendo a pertinncia desses dados para o
caso especfico ser igualmente bem documentada e comunicada no dossi de registo.
3.5 Como podem os dados in vitro ser utilizados em mtodos
comparativos por interpolao e criao de categorias?
Os dados gerados atravs de mtodos de ensaio in vitro podem ser utilizados para colmatar
falhas de informao aquando da execuo de mtodos comparativos por interpolao em
substncias idnticas ou durante o agrupamento de substncias qumicas. Nesses casos, os
dados in vitro podem esclarecer consideraes de ordem mecanicista e contribuir para reforar
a robustez dos mtodos comparativos por interpolao no contexto dos produtos metablicos
comuns a partir de substncias idnticas (utilizao de perfis metablicos).

Alm disso, os dados in vitro tambm podem ser utilizados para demonstrar o valor biolgico
da terminologia mecanicista utilizada nos modelos (Q)SAR, por exemplo, para ajudar a
definir o domnio de aplicabilidade de um modelo (Q)SAR.
3.6 Como comunicar mtodos e dados in vitro na IUCLID 5?
Quando so introduzidos mtodos in vitro validados nos dossis de registo, em cumprimento
dos requisitos do Regulamento REACH, o resumo de estudo circunstanciado ou o resumo de
estudo devem ser fornecidos no dossi da IUCLID. Nesse caso, devero ser seguidos o Guia
prtico relativo aos resumos de estudos circunstanciados (RSS (robust study summaries))
(Guia Prtico 3: Como comunicar resumos de estudos circunstanciados) e as Orientaes da
IUCLID (Manual do Utilizador Final da IUCLID 5), devendo ainda ser apresentada uma
descrio suficiente das condies, dos resultados e da interpretao dos ensaios para efeitos
de tomada de decises relativas classificao e rotulagem e/ou avaliao dos riscos.

Se os resultados de um mtodo in vitro pr-validado forem apresentados como um
estudo-chave por forma a cumprir os requisitos de informao para um parmetro especfico,
a pertinncia do mtodo no dever suscitar dvidas. Alm dos requisitos relativos aos
resumos de estudos circunstanciados (ver Guia Prtico 3: Como comunicar resumos de
estudos circunstanciados e Manual do Utilizador Final da IUCLID), o dossi de registo dever
incluir documentao que comprove o cumprimento dos critrios de avaliao da adequao,
em conformidade com os critrios ECVAM, a fim de avaliar a adequao do mtodo e da sua
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eventual aceitao para efeitos de classificao e rotulagem e/ou avaliao dos riscos. Neste
caso, convm recordar que, se os resultados desses mtodos no indicarem a presena de
determinadas propriedades perigosas para o parmetro em questo, dever ser realizado um
ensaio pertinente para confirmar os resultados negativos, exceto se for possvel dispensar os
ensaios nos termos das regras gerais e especficas relativas adaptao do regime comum de
ensaio (REACH, anexo VII-XI).
Se os resultados de um mtodo in vitro pr-validado ou de um mtodo in vitro no validado
previamente forem apresentados como estudos de apoio ou como parte de uma abordagem de
suficincia de provas ou ainda como estudos ignorados, tal dever ser claramente indicado e
justificado no dossi de registo, atravs dos campos pertinentes da IUCLID nos registos de
estudo de parmetros. Encontram-se disponveis mais informaes sobre a utilizao de
informaes numa abordagem de suficincia de prova no Guia Prtico 2 relativo suficincia
de prova (Guia prtico 2: Como comunicar a suficincia de prova). Caso essas informaes
sejam utilizadas no contexto da suficincia de prova, devero ser apresentadas informaes
pormenorizadas sobre o mtodo no formato da IUCLID para resumos de estudos
circunstanciados. A pertinncia das concluses do(s) estudo(s) em relao s concluses
obtidas a partir das informaes gerais deve tambm ser documentada em pormenor. Alm
disso, poder ser necessrio apresentar descries pormenorizadas de outros estudos, caso
sejam pertinentes. Em especial, no que respeita a estudos imperfeitos mas que indicam
resultados crticos, devem ser igualmente preparados resumos de estudos circunstanciados
que sublinhem as fragilidades dos estudos. Esses estudos podem ser sinalizados como
disregarded study [estudo ignorado] no campo Purpose flag [Sinalizador de finalidade] na
IUCLID.
3.7 Como comunicar a utilizao de dados de ensaios in vitro para
cumprir as informaes-padro exigidas para os ensaios in vivo?
No que respeita a alguns parmetros, os registantes podem fornecer informaes resultantes
de ensaios in vitro para satisfazer requisitos de informao que, de outro modo teriam que ser
preenchidos com dados resultantes de ensaios in vivo. Por exemplo, os dados resultantes de
um estudo in vivo de irritao da pele constituem informaes-padro exigidas para uma
substncia registada em quantidades iguais ou superiores a 10 toneladas por ano (REACH,
anexos VIII a X). Neste exemplo, o registante pode justificar que os dados de ensaios in vivo
de irritao da pele e/ou corroso adequados, que podem ter sido realizados no contexto de
uma estratgia de ensaio integrada, cumprem as regras especficas (coluna 2 dos anexos VII a
X) ou gerais (anexo XI) relativas adaptao do regime normal de ensaios. No futuro,
podero ser desenvolvidas outras abordagens que envolvam um conjunto de ensaios in vitro
para avaliar de forma adequada outros parmetros, por exemplo, a sensibilizao da pele,
sempre que seja possvel determinar o potencial de sensibilizao da pele de uma substncia
no mbito de uma estratgia de ensaio que utilize uma abordagem de suficincia de prova
atravs de um conjunto de mtodos de ensaio in vitro.
No cenrio acima descrito, a justificao para a adaptao do regime normal de ensaios deve
ser includa no dossi de registo. Por conseguinte, alm do resumo circunstanciado de estudo
criado para os estudos in vitro (ver ponto 3.6 supra), o registante dever criar e preencher
parcialmente um registo de estudo de parmetros no dossi da IUCLID para os respetivos
requisitos de informao aplicveis aos estudos in vivo. Se este procedimento no for
cumprido, a apresentao do dossi no ser aprovada na verificao tcnica de integralidade
(VTI) e no ser possvel apresentar com xito o dossi de registo.
Para preencher o registo de estudo de parmetro in vivo, o registante deve selecionar um
sinalizador de finalidade de dispensa de dados, que pode ser, por exemplo, study scientifically
unjustified [estudo no justificado do ponto de vista cientfico] ou other justification [outra
justificao]. Devem ser includos argumentos mais pormenorizados no campo Justification
for Data waiving [Justificao para a dispensa dos dados]. A justificao depender dos dados
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do caso. A ttulo de exemplo, com base nos critrios especificados no anexo XI, ponto 1.4., so
previstos estudos in vitro adequados.
Esto disponveis informaes teis sobre a utilizao de dados in vitro no Webinar para
registantes principais realizado em 29 de fevereiro de 2012 sobre Como utilizar dados in vitro
para preencher os requisitos de informao do REACH
((http://echa.europa.eu/web/guest/view-article/-/journal_content/7def3c04-4b2b-4cfd-86d0-
5ce36797faa8).


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4. HIPERLIGAES TEIS
Guia prtico 3: Como comunicar resumos circunstanciados de estudos
http://echa.europa.eu/documents/10162/13643/pg_report_robust_study_summaries_pt.pdf

Guia prtico 2: Como comunicar a suficincia de prova
http://echa.europa.eu/documents/10162/13655/pg_report_weight_of_evidence_pt.pdf
Tracking System for alternative test methods review (TSAR) da DG JRC (Sistema de
Acompanhamento para a Anlise, Validao e Aprovao de Mtodos de ensaio Alternativos no
Contexto dos Regulamentos Comunitrios sobre Produtos Qumicos)
http://tsar.jrc.ec.europa.eu/

A TSAR uma ferramenta que proporciona uma viso clara do estado dos mtodos
alternativos medida que os mesmos evoluem de protocolos puramente cientficos submetidos
a pr-validao para uma utilizao ativa num contexto de regulamentao.

Centro Europeu de Validao de Mtodos Alternativos - ECVAM
http://ecvam.jrc.it/

OECD Chemicals Testing - Guidelines (Orientaes da OCDE sobre os ensaios de produtos
qumicos)
http://www.oecd.org/department/0,3355,en_2649_34377_1_1_1_1_1,00.html

Regulamento CE que estabelece Mtodos de Ensaio
http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2008:142:0003:0280:PT:PDF

Manual do utilizador final da IUCLID 5
http://iuclid.echa.europa.eu/index.php?fuseaction=home.documentation&type=public



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Anexo 1. : Exemplos
O Anexo 1 contm exemplos ilustrativos do preenchimento de um registo de estudo de
parmetros da IUCLID nos casos em que:
1. um mtodo de ensaio in vitro validado utilizado como estudo-chave
2. um mtodo de ensaio in vitro pr-validado utilizado como estudo-chave
3. um mtodo de ensaio in vitro no validado previamente utilizado como estudo de
apoio

1. Mtodo de ensaio in vitro validado utilizado como estudo-chave







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2. Mtodo de ensaio in vitro pr-validado utilizado como estudo-chave
Nota: Se pretender utilizar dados de sensibilizao cutnea in vitro como estudo-chave a fim
de obter aprovao na Verificao Tcnica de Integralidade (VTI), dever fornecer um registo
de estudo de parmetros suplementar acompanhado de uma justificao para dispensar o
ensaio in vivo, conforme demonstrado no exemplo seguinte (REACH, anexo VII, 8.3, coluna 2).

Dispensa





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Estudo-chave








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3. Mtodo de ensaio in vitro no validado previamente utilizado como estudo de
apoio
(IUCLID - seco 7.1.1. Toxicocintica bsica)





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