ANTICUERPOS ANTICUERPOS MONOCLONALES MONOCLONALES M. Pea M. Pea Zemsch Zemsch H. H. Xeral Xeral Calde Calde. Lugo . Lugo III III Xornadas Xornadas de Internistas de Internistas Noveis Noveis Sanxenxo Sanxenxo 2005 2005 ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICUERPOS MONOCLONALES Son molculas de anticuerpos idnticos Son molculas de anticuerpos idnticos especficos para un determinante especficos para un determinante antignico. antignico. Descritos por primera vez en 1975 Descritos por primera vez en 1975 ( ( Khler Khler y y Milstein Milstein) ) 1994: primer 1994: primer Ac Ac autorizado para uso autorizado para uso clnico. clnico. 2 ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTICUERPOS MONOCLONALES 30% de todos los compuestos en 30% de todos los compuestos en investigacin investigacin 17 aprobados por la FDA 17 aprobados por la FDA 50 en fase de ensayo 50 en fase de ensayo MTODOS DE PRODUCCIN MTODOS DE PRODUCCIN FUSIN CELULAR: HIBRIDOMAS FUSIN CELULAR: HIBRIDOMAS TCNICAS DE INGENIERA GENTICA TCNICAS DE INGENIERA GENTICA - - Genes hbridos Genes hbridos - - Fagos Fagos 3 TIPOS BIOQUMICOS TIPOS BIOQUMICOS 4 Murine Murine Chimeric Chimeric Humanized Humanized Human Human MECANISMOS MECANISMOS GENERALES DE ACCIN GENERALES DE ACCIN 5 INDICACIONES GENERALES INDICACIONES GENERALES Identificacin de marcadores fenotpicos distintivos de Identificacin de marcadores fenotpicos distintivos de tipos celulares concretos. tipos celulares concretos. Inmunodiagnstico Inmunodiagnstico Diagnstico y tratamiento de tumores. Diagnstico y tratamiento de tumores. Anlisis funcional de molculas de superficie y Anlisis funcional de molculas de superficie y secretadas. Investigacin inmunolgica. secretadas. Investigacin inmunolgica. Tratamiento de enfermedades inflamatorias y Tratamiento de enfermedades inflamatorias y autoinmunes autoinmunes. . 6 CLASIFICACIN I CLASIFICACIN I BLOQUEADORES DEL TNF: BLOQUEADORES DEL TNF: 1. 1. Ac Ac. Monoclonales: . Monoclonales: INFLIXIMAB INFLIXIMAB ADALIMUMAB ADALIMUMAB 2. 2. Receptores solubles: Receptores solubles: ETANERCEPT ETANERCEPT ONERCEPT ONERCEPT ANTI ANTI- -INTERLEUKINAS: INTERLEUKINAS: 1. 1. IL IL- -1: ANAKINRA 1: ANAKINRA 2. 2. IL IL- -6: MRA 6: MRA 3. 3. IL IL- -2: DACLIZUMAB 2: DACLIZUMAB BASILIXIMAB BASILIXIMAB CLASIFICACIN II CLASIFICACIN II ANTI ANTI- - CD: CD: 1. 1. ANTI ANTI- -CD3: VISILIZUMAB CD3: VISILIZUMAB 2. 2. ANTI ANTI- -CD4: cM CD4: cM- -T412, MAX.16H5, BF T412, MAX.16H5, BF- -5. 5. 3. 3. ANTI ANTI- -CD20: RITUXIMAB CD20: RITUXIMAB IBRITUMOMAB IBRITUMOMAB TOSITUMOMAB TOSITUMOMAB 4. 4. ANTI ANTI- -CD40: IDEC131 CD40: IDEC131 ANTI ANTI- -INTEGRINAS: INTEGRINAS: 1. 1. ANTI ANTI- - 4: NATALIZUMAB 4: NATALIZUMAB 2. 2. ANTI ANTI- - 4 4 7 7 3. 3. ANTI ANTI- -LFA LFA- -1: ISIS 2302 1: ISIS 2302 7 CLASIFICACIN III CLASIFICACIN III ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA: ANTI RECEPTORES DE MEMBRANA: 1. 1. HER HER- -2: TRASTUZUMAB 2: TRASTUZUMAB 2. 2. MOAB: CETUXIMAB MOAB: CETUXIMAB 3. 3. VEGF: BECACIZUMAB VEGF: BECACIZUMAB ANTICUERPOS MONOCLONALES: ANTICUERPOS MONOCLONALES: INDICACIONES APROBADAS INDICACIONES APROBADAS 8 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRNICAS: CRNICAS: ARTRITIS REUMATOIDE ARTRITIS REUMATOIDE INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR INDICACIONES GENERALES DE MAB EN AR AR moderada AR moderada- -intensa intensa Respuesta inadecuada a frmacos Respuesta inadecuada a frmacos modificadores de la enfermedad (FME) modificadores de la enfermedad (FME) 9 ETANERCEPT (EMBREL ETANERCEPT (EMBREL ) ) ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION: ESTRUCTURA Y MODO DE ACCION: Proteina Proteina de fusin (receptor TNF II de fusin (receptor TNF II+IgG humana). +IgG humana). Inhibidor del TNF Inhibidor del TNF y y circulantes circulantes INDICACIONES: INDICACIONES: Combinado con MTX en pacientes que no responden a Combinado con MTX en pacientes que no responden a MTX solo MTX solo DOSIS: 25 DOSIS: 25 mg mg (2 veces en el mismo d (2 veces en el mismo d a) 1/sem. a) 1/sem. INFLIXIMAB (REMICADE INFLIXIMAB (REMICADE ) ) ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN: ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN: MAB quimrico MAB quimrico Inhibidor de TNF Inhibidor de TNF INDICACIONES: INDICACIONES: Siempre combinado con MTX (HACA 75%) Siempre combinado con MTX (HACA 75%) DOSIS: 3 DOSIS: 3 mg mg/ /kg kg c/8 c/8 sem sem 10 ADALIMUMAB (HUMIRA ADALIMUMAB (HUMIRA ) ) ESTRUCTURA ESTRUCTURA MAB MAB recombinante recombinante humano humano Inhibidor de TNF Inhibidor de TNF INDICACIONES INDICACIONES Solo o con FME Solo o con FME DOSIS: 40 DOSIS: 40 mg mg sc sc en semanas alternas en semanas alternas ANAKINRA ( KINERET ANAKINRA ( KINERET ) ) ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN ESTRUCTURA Y MODO DE ACCIN Molcula de receptor antagonista humano ( IL Molcula de receptor antagonista humano ( IL- -1Ra) 1Ra) obtenido por recombinacin gentica. obtenido por recombinacin gentica. Antagonista de IL Antagonista de IL- -1 1 INDICACIONES INDICACIONES Solo o asociado con otros FME. No con Solo o asociado con otros FME. No con anti anti- -TNF TNF DOSIS: 100 DOSIS: 100 mg mg/ da / da sc sc 11 REACCIONES ADVERSAS REACCIONES ADVERSAS Bien tolerados. Bien tolerados. Lesiones cutneas en el lugar de inyeccin ( Lesiones cutneas en el lugar de inyeccin (Etanercept Etanercept, , Anakinra Anakinra, , Adalimumab Adalimumab) ) Reacciones Reacciones infusionales infusionales por hipersensibilidad por hipersensibilidad ( (Infliximab Infliximab) ) Aumento de la incidencia de TB ( Aumento de la incidencia de TB (Mantoux Mantoux) ( ) (ningun ningun caso caso con con Anakinra Anakinra) y otras infecciones oportunistas ( ) y otras infecciones oportunistas ( Listeria Listeria, , Histoplasmosis Histoplasmosis, , Pneumocystis Pneumocystis Carinii Carinii) ) Enfermedad Enfermedad desmielinizante desmielinizante y empeoramiento de EM y empeoramiento de EM Aumento de ANA y Aumento de ANA y AntiDNA AntiDNA (raro EAI) (raro EAI) Enfermedad Enfermedad linfoproliferativa linfoproliferativa Otros: cefalea, Otros: cefalea, neutropenia neutropenia Usar con precaucin en IC Usar con precaucin en IC CONTRAINDICACIONES CONTRAINDICACIONES Alergia a Alergia a proteinas proteinas de origen de origen murino murino Infeccin activa Infeccin activa Inmunodeficiencia Inmunodeficiencia Antecedente de neoplasia o Antecedente de neoplasia o transornos transornos linfoproliferativos linfoproliferativos Enf Enf. . Autoinmunes Autoinmunes ICC (III/IV) ICC (III/IV) Embarazo y lactancia Embarazo y lactancia 12 P PRODUCTOS BIOLGICOS EN DESARROLLO RODUCTOS BIOLGICOS EN DESARROLLO F a s e
I I I F a s e
I / I I Humax IL15 Amgen Abatacept (CTLA4-IG) BMS Inhibidor de citoquinas Anti-TNF Deplecin selectiva de linfocitos B 2004 2005 2006 2007 2008 2010 2009 Inhibidor del complemento Molculas pequeas MabThera Roche/Genentech Pegsunercept Amgen P38 y otros MRA Roche/ Chugai CDP 870 Celltech/ UCB ESPONDILITIS ANQUILOSANTE ESPONDILITIS ANQUILOSANTE INFLIXIMAB: INFLIXIMAB: Pacientes con sntomas axiales graves Pacientes con sntomas axiales graves Aumento de marcadores Aumento de marcadores serolgicos serolgicos de de actividad inflamatoria con respuesta actividad inflamatoria con respuesta inadecuada a terapia convencional inadecuada a terapia convencional 13 ENF. BEH ENF. BEH ET ET INFLIXIMAB: INFLIXIMAB: Fracaso de terapias convencionales Fracaso de terapias convencionales ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRNICAS CRNICAS ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL ENF. INFLAMATORIA INTESTINAL 14 INFLIXIMAB INFLIXIMAB nico MAB aprobado nico MAB aprobado INDICACIONES: INDICACIONES: Induccin de la remisin en EC activa refractaria Induccin de la remisin en EC activa refractaria Cierre de fstulas cuando no existe respuesta a otros Cierre de fstulas cuando no existe respuesta a otros inmunomoduladores inmunomoduladores En fase III en CU En fase III en CU DOSIS:5 DOSIS:5- -10 10 mg mg/ /kg kg c/8 c/8 sem sem ev ev. . MAB EN FASE DE ENSAYO MAB EN FASE DE ENSAYO III III IIA IIA EC EC CU CU Natalizumab Natalizumab ( (anti anti - -4) 4) IIa IIa CU CU CDP571( CDP571(anti anti- - TNF TNF humanizado) humanizado) III III EC EC CDP 870 CDP 870 ( (anti anti- -TNF TNF humanizado) humanizado) III III EC EC Adalimumab Adalimumab III III CU CU Infliximab Infliximab Fase de ensayo Fase de ensayo indicacin indicacin 15 ENFERMEDADES INFLAMATORIAS ENFERMEDADES INFLAMATORIAS CRNICAS CRNICAS PSORIASIS PSORIASIS EFALIZUMAB (XANELIM EFALIZUMAB (XANELIM ) ) ESTRUCTURA ESTRUCTURA MAB humanizado MAB humanizado Anti Anti- -CD11 CD11 INDICACIONES: INDICACIONES: Psoriasis Psoriasis moderada moderada- -grave en placas grave en placas DOSIS: 0.3 DOSIS: 0.3- -1 1 mg mg/ /kg kg sc sc EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Cefaleas Cefaleas Escalofros, fiebre Escalofros, fiebre Rebrote de Rebrote de psoriasis psoriasis Infecciones Infecciones 16 ALEFACEPT (AMEVIVE ALEFACEPT (AMEVIVE ) ) ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: Proteina Proteina de fusin (LFA de fusin (LFA- -3 3+IgG1 humana) +IgG1 humana) Anti CD2 Anti CD2 INDICACIONES: INDICACIONES: Psoriasis en placas moderada Psoriasis en placas moderada- -severa severa DOSIS: 10 DOSIS: 10- -15 mg cs 1vez/sem (12 sem) 15 mg cs 1vez/sem (12 sem) EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Mareos, dispepsia, mialgias, reacci Mareos, dispepsia, mialgias, reacci n local en la zona n local en la zona de inyecci de inyecci n n INFLIXIMAB: INFLIXIMAB: psoriasis psoriasis extensa y extensa y refractaria a otros tratamientos refractaria a otros tratamientos 5 5 mg mg/ /kg kg ev ev 8 sem. 8 sem. Buena respuesta. Buena respuesta. ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis ETANERCEPT: Tratamiento de la artritis psoriasica psoriasica cuando fracasan otros cuando fracasan otros tratamientos. tratamientos. 25 25 mg mg sc sc 2/ 2/sem sem 12 12 sem sem 17 ENFERMEDADES HEMATOLGICAS ENFERMEDADES HEMATOLGICAS RITUXIMAB (MABTHERA RITUXIMAB (MABTHERA ) ) ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: MAB quimrico humanizado MAB quimrico humanizado Anti Anti- -CD20 CD20 INDICACIONES: INDICACIONES: 1 aprobado para linfoma folicular de bajo grado 1 aprobado para linfoma folicular de bajo grado En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI En fase de estudio: PTI refractaria, AHAI refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pnfigo, refractaria, AR, LES, PNP, EICH, Pnfigo, Miastenia Miastenia Gravis Gravis DOSIS: 375 DOSIS: 375 mg mg/m2 /m2 ev ev. 1 vez/ . 1 vez/sem sem 4 4- -8 8 sem sem 18 EFECTOS SECUNDARIOS EFECTOS SECUNDARIOS Reacciones graves a la infusi Reacciones graves a la infusi n n hipotensi hipotensi n, angioedema, hipoxia o broncoespasmo n, angioedema, hipoxia o broncoespasmo S S ndrome de lisis tumoral ndrome de lisis tumoral se producen 12 se producen 12 24 horas despu 24 horas despu s de la primera s de la primera infusi infusi n n Reacciones mucocut Reacciones mucocut neas neas p p nfigo paraneopl nfigo paraneopl sico, s sico, s ndrome de Stevens ndrome de Stevens Johnson, necr Johnson, necr lisis epid lisis epid rmica t rmica t xica 1 xica 1 13 semanas 13 semanas despu despu s del tratamiento s del tratamiento IBRITUMOMAB TIUXETAM IBRITUMOMAB TIUXETAM ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: MAB MAB murino murino y Itrio y Itrio- -90 ( 90 (radiofrmaco radiofrmaco) ) Anti Anti- - CD20 CD20 INDICACIONES: INDICACIONES: LNH de clulas B CD20 LNH de clulas B CD20+ folicular recurrente o + folicular recurrente o refractario a Rituximab. refractario a Rituximab. DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 d DOSIS: 0.4 mCi/kg ev 8 d as as 19 131I 131I- -TOSITUMOMAB TOSITUMOMAB ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: MAB MAB murino murino anti anti- -CD20 CD20+131 I +131 I INDICACIONES: INDICACIONES: LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab LNH folicular CD20 +refractarios a rituximab que recidivan tras quimioterapia. que recidivan tras quimioterapia. EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: - - Reacciones Reacciones anafilacticas anafilacticas y de y de hipersensibilidad hipersensibilidad - - Neutropenia Neutropenia y y trombocitopenia trombocitopenia - - Infecciones Infecciones - - Mielodisplasia Mielodisplasia y Aplasia medular (ms y Aplasia medular (ms fc fc) ) - - Astenia, escalofros, Astenia, escalofros, fiedbre fiedbre, hipotensin, , hipotensin, taquicardia, nauseas, vmitos y diarrea taquicardia, nauseas, vmitos y diarrea - - Artralgias Artralgias 20 ONCOLOGA ONCOLOGA TUMORES TUMORES SOLIDOS SOLIDOS 21 TRASTUZUMAB (HERCEPIN TRASTUZUMAB (HERCEPIN ) ) ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: MAB MAB antir antir- - HER2 ( 30% de los cnceres expresan HER2 ( 30% de los cnceres expresan HER2) HER2) INDICACIN INDICACIN Cancer Cancer de mama de mama metastsico metastsico Mayor eficacia en combinacin con Mayor eficacia en combinacin con quimioterpia quimioterpia EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Dolor, Dolor, escalofrios escalofrios, astenia, anemia, leucopenia, , astenia, anemia, leucopenia, trombocitopenia trombocitopenia, , pancitopenia pancitopenia, ICC. , ICC. CETUXIMAB (ERBITUX CETUXIMAB (ERBITUX ) ) ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: MAB MAB anti anti receptor del factor de crecimiento epidrmico receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) (EGFR) INDICACIONES: INDICACIONES: Cncer de colon Cncer de colon quimiorrefractario quimiorrefractario Mayor eficacia en combinacin con quimioterapia Mayor eficacia en combinacin con quimioterapia EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Rash Rash cutneo ( cutneo (predictor predictor de buena respuesta de buena respuesta) ) 22 BEVACIZUMAB (AVASTIN BEVACIZUMAB (AVASTIN ) ) ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: MAB humanizado MAB humanizado anti anti factor de crecimiento factor de crecimiento vasculoendotelial vasculoendotelial (VEGF) (VEGF) INDICACIONES: INDICACIONES: Cancer Cancer de colon de colon metastsico metastsico EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Hipertensin, Hipertensin, proteinuria proteinuria, epistaxis, , epistaxis, tromboembolismo tromboembolismo. . ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES ANTICUERPOS MONOCLONALES ANTITUMORALES Ca Ca. . Colorrectal Colorrectal, , mama, ovario, mama, ovario, pulmn, prstata pulmn, prstata Ca125 Ca125 oregovomab oregovomab Ca Ca. . Colorrectal Colorrectal, , mama, pulmn, mama, pulmn, prstata prstata GP17 GP17- -1a 1a edrecolomab edrecolomab Ca Ca. Renal, . Renal, pulmn,mama pulmn,mama Ca Ca. . colorrectal colorrectal VEGF VEGF bevaxizumab bevaxizumab Ca Ca. Cabeza y . Cabeza y cuello, pncreas y cuello, pncreas y pulmn pulmn Ca Ca. . Colorrectal Colorrectal EGFR EGFR cetuximab cetuximab Ca Ca. Pulmn, . Pulmn, prstata ovario prstata ovario Ca Ca. Mama . Mama HER2 HER2 trastuzumab trastuzumab USO USO EXPERIMENTAL EXPERIMENTAL USO USO APROBADO APROBADO DIANA DIANA MAB MAB 23 OTROS MAB OTROS MAB OMALIZUMAB (XOLAIR OMALIZUMAB (XOLAIR ) ) ESTRUCTURA: ESTRUCTURA: MAB humanizado. MAB humanizado. Anti Anti IgE IgE Impide la liberacin de mediadores de la inflamacin Impide la liberacin de mediadores de la inflamacin INDICACIONES: INDICACIONES: Asma moderado Asma moderado- -severo persistente, no controlado con severo persistente, no controlado con corticoides en mayores de 12 aos corticoides en mayores de 12 aos DOSIS: 150 DOSIS: 150- -375 375 mg mg sc sc c/2 c/2- -4 semanas 4 semanas EFECTOS SECUNDARIOS: EFECTOS SECUNDARIOS: Reacciones Reacciones anafilacticas anafilacticas (urticaria y (urticaria y angioedema angioedema), ), reccin reccin local en lugar de inyeccin, infecciones de v. local en lugar de inyeccin, infecciones de v. resp resp. Altas, . Altas, 24
Niveles Celulares de 8-Oxoguanina en Adn o La Agrupación de Nucleótidos Juega Papeles Fundamentales en La Carcinogénesis y Supervivencia de Las Células Cancerosas