Diabetes tipo 2

Antidiabticos orais: guidelines e prtica

clnica
Paula Freitas
Servio de Endocrinologia
Director: Prof. Dr. JL Medina
Hospital de S. Joo
Faculdade Medicina Porto
Porto
Um sculo no tratamento da diabetes
1920
2000 1900 1950 2005/
2006
Teraputicas baseadas nas incretinas
Potenciadores das incretinas ex., sitagliptina, vildagliptina,
saxogliptina
Mimticos da incretina ex., exenatida, liragltutida
Velhas opes teraputicas vs novas opes
teraputicas no controlo da diabetes
Tratamento da diabetes
Antidiabticos orais - velhos
Glicose
Insulina
I
I
I
Tecido adiposo
Liver
Pncreas
Msculo
Intestino
Hidratos de carbono
Estmago
Inibidores das
-glicosidases
Sulfonilureias e
meglitinidas
Biguanidas
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.
Tiazolidinedionas
Tiazolidinedionas
Locais de aco dos ADO
Fgado
Gliclazida
Tolbutamida
Glibenclamida
Glimepirida
Grupo
Sulfonilureia
Grupo
Benzamido
SU 1 Gerao: (desuso)
Tolbutamida
Acetohexamida
Tolazamida
Clorpropamida
SU 2 Gerao:
Glipizida
Glibenclamida
Gliclazida
SU 3 Gerao:
Glimepirida
Estrutura das sulfonilureias
Mecanismo de aco dos insulinosecretagogos
Ca
++
Glicose
e AA
Glut 2
Canal de K
+
ATP-dependente
+
-
Despolarizao da membrana
Exocitose
Insulina
S
U
R
ATP/ADP
Ca
++
Sulfonilureias
Glinidas
Clula
SUR1 : clula , alguns neurnios
SUR2A: corao
SUR2B : clulas musculares lisas
Kir 6.2 : ubqua
Kir 6.2Kir 6.2
Kir 6.2Kir 6.2
Gribble FM Diabetes 1998
Receptores das Sulfonilureias (SUR)
As SU, com excepo do glimepiride* e gliclazida, bloqueiam a
resposta vasodilatadora isquemia e potenciam o do risco CV
SU a mortalidade precoce em diabticos aps angioplastia por
EAM(?)
O bloqueio dos canais de K+ sensveis ao ATP por algumas SU*
pode agravar a isquemia miocrdica impedindo o pr-
condicionamento isqumico e podem ser responsveis pela elevada
mortalidade associada diabetes:
Predispor a enfartes maiores
Arritmias perigosas
Podem ser nocivas por impedirem os mecanismos
cardioprotectores endgenos
J Am Coll Cardiol 1999; 33: 119
Diabetes Care 1999; 21: 637
Heart 2005; 91: 1621-5
NEM TODAS AS SU SO IGUAIS
SU e mortalidade cardiovascular - controvrsia
BMJ 2009;339:b4731
Comparativamente com a metformina, a monoterapia com SU de 1 ou 2 gerao estava
associada a um significativo excesso de risco de todas as causas de mortalidade de 24
a 61%.
SU e mortalidade cardiovascular - controvrsia
Hipoglicemias graves
A frequncia e intensidade das hipoglicemias graves est
relacionada com a durao da SU
Metabolizao em metabolitos inactivos ou apenas
metabolizao parcial
Ganho de peso
Hiponatremia (raro)
Eritema, reaces cutneas alrgicas, fotosensibilidade
Discrasias sanguneas (agranulocitose)
Disfuno heptica (hepatite colesttica)
Efeitos adversos das sulfonilureias
Ahrn B. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:431-42.
Hipoglicemias associadas:
Activao da resposta adrenrgica
Alterao da disponibilidade de substrato no miocrdio
Prolongamento intervalo QT e disperso de potenciais na
repolarizao
Aumento da viscosidade sangunea
Efeito pro-coagulante
Aumento do stress oxidativo
Prato SD; Diabetologia. 2009; 52: 1219-1226
Hilsted J . Clinical Physiology .1993; 13: 1-10
Hipoglicemias podem estar associadas a eventos CV
Diabetes mellitus tipo 1
Diabetes secundria destruio ou remoo do pncreas
Gravidez e lactao
Cirurgias
Infeces graves
Stress grave ou traumatismos
Insuficincia heptica ou renal
Cetoacidose ou hiperosmolaridade necessitando de insulina
Acidente cardiovascular agudo
Alergia s sulfonamidas*
Nestes casos administrar insulina
Contraindicaes das sulfonilureias
Glinidas
Evitar na doena heptica grave
Risco de hipoglicemia, raras
reaces de hiperssensibilidade
Aumento ponderal
Krentz A., Bailey C.: Oral Antidiabetic Agents. Drugs 2005; 65 (3): 385-411.
Alice Y. Cheng, I. George Fantus: Oral antihyperglycemic therapy for type 2 DM. CMAJ, Jan:18, 2005; 172 (2).
CYP 2C9
CYP 3A4
Nateglinida
Excretada pelo rim
~10% como frmaco inalterado
Glinidas
A farmacocintica no alterada em
doentes com alteraes da funo
heptica e renal ligeiras
No produzem hipoglicemia
Efeitos secundrios benficos no perfil lipdico
Triglicerdeos
Colesterol total
LDL
HDL
Hiperinsulinismo e IR
Perda de peso, da obesidade visceral
Ligeira TA
Estado pr-coagulante
Aterosclerose
Preveno da DM 2 em indivduos de alto risco
Tratamento do SOP: IR e hiperandrogenismo ovrico
CH
2
H
2
C
N
H
C
NH
2
N
H
C
NH
2
NH
2
Biguanidas: Metformina
Gastrointestinais
Gosto metlico
Anorexia ligeira
Nuseas
Vmitos
Desconforto abdominal
Diarreia
Acidose lctica:
Rara (3,3 por 100.000 pessoas/ano)
Evitvel se se respeitarem as contra-indicaes
Metformina efeitos colaterais
Contra-indicaes da Metformina
Disfuno renal (creatinina srica Cr > 1,4 mg/dL em mulheres e 1,5 mg/dL para os homens)
Doena heptica grave (aguda ou crnica)
Uso de meios de contraste iv
Intervenes cirrgicas major
Doena aguda grave
Insuficincia cardaca congestiva*
Enfarte agudo do miocrdio*
Histria de acidose lctica
Histria de abuso de lcool
Gravidez*
Amamentao
Howlett. Drug Safety 1999; 20: 489-503
Chan. Diabet Med 1999; 16: 273-281
Metformina Contra-indicaes
Insuficincia cardaca*, enfarte agudo do miocrdio,
sndromes coronrios instveis, doena arterial
perifrica grave
*? Reduo ligeira da fraco de ejeco ps-EAM?
Evitar em doentes com angor ps-EAM e angina instvel
Fisher BM limita o uso da metformina ps EAM aos
doentes com boa funo VE e sem dor pelo menos
durante um ano
Infeco grave com perfuso tecidular diminuda,
estados de hipoxia, sepsis
Instabilidade hemodinmica
A idade no um limite rgido devendo ser mais avaliado
o estado vascular do doente
Howlett. Drug Safety 1999; 20: 489-503
Chan. Diabet Med 1999; 16: 273-281
Como iniciar
metformina?
Metformina titular a dose
Nathan et al. Diabetes Care 2009 32 (1):193-203
Efeitos adversos das glitazonas
Aumento de peso
Hepatotoxidade (aumento das transaminases > 3xs o N; raro)
Edema (3 a 5%, por aumento do volume plasmtico)
Anemia dilucional (2,5%)
Aumento das fracturas sseas distais (precauo nos doentes em
risco de osteoporose)
Insuficincia cardaca
Aumento de risco de eventos cardiovasculares??
A mortalidade associada s glitazonas e o seu potencial risco nos eventos
cardiovasculares ainda est em debate
Recomendaes para o uso de glitazonas nos
doentes com IC
O risco de ICC baixo ( ~ 1 caso por 400-500 doentes tratados por ano)
em doentes sem histria de DCV ou ICC
As glitazonas devem ser usadas com monitorizao cuidadosa da
reteno de fludos em doentes sem ICC mas com histria prvia
de EM ou se a fraco de ejeco <35-40%
As glitazonas no devem ser usadas em doentes com
Insuficincia Cardaca (EMEA)
Proactive
Em doentes com DM2 e EAM prvio, a pioglitazona:
Reduz o risco de EAM fatal/no fatal de 28%
Reduz o risco de sndrome coronrio agudo de 37 %
Melhora o controlo glicmico, HDL e TG
Possveis mecanismos responsveis pelo provvel
excesso de DC?
Lipdos
Aumento das LDL
Reteno de Fluidos
Alteraes na funo vascular
Aumento do tnus simptico
Activao do eixo neurohormoral
Aumento de peso
ICC clnica (edema pulmonar)
Desencadear SCA
Contra-indicaes das Glitazonas
Insuficincia renal grave ou em HD
Disfuno heptica moderada a grave (Child-Pugh B/C, score>6)
Menores de 18 anos
Isuficincia cardca congestiva
Edemas
Gravidez e amamentao
Combinao com insulina
Edema macular/retinopatia diabtica*
* Precauo
Acarbose efeitos secundrios
Meteorismo
Flatulncia
Diarreia
Espasmos e desconforto abdominal
Obstipao
Nuseas e vmitos
Acarbose - contraindicaes
Gravidez
Lactao
Insuficincia renal
Diverticulite
Hrnias grandes
Doenas gastrointestinais agudas
Colite
Doenas obstrutivas do intestino
Novas classes teraputicas
O que so as incretinas?
Qual o seu papel na homeostase da glicose?
Novos antidiabticos orais
O efeito incretina em indivduos saudveis e
com DM 2
Os nveis ps-prandiais da hormona incretina
GLP-1 esto reduzidos na DM2
Reduo da insulina, aumento do glucagon e
hiperglicemia na DM 2
Adaptao autorizada em 2006 de
Mller WA et al. N Engl J Med. 1970;283:109115.
Copyright 1970 Massachusetts Medical Society.
Reservados todos os direitos.
Glicose,
mg %
Insulina,
/ml
Glucagon,
/ml
360
330
300
270
240
110
80
Refeio
120
90
60
30
0
60 0 60 120 180 240
140
130
120
110
100
90
Controlos
saudveis
(n=11)
Diabetes tipo 2
(n=12)
Minutos
7
A perfuso de GLP-1 tem efeito glicose-dependente nos nveis de
insulina e de glucagon em doentes com DM 2
Glicose
Glucagon
Quando os nveis de
glicose se aproximam de
valores normais, os nveis
de glucagon comeam
novamente a subir
Quando os nveis de
glicose se aproximam
de valores normais, os
nveis de insulina
diminuem.
*P <0,05
Doentes com
diabetes tipo 2 (N=10)
m
m
o
l
/
l
15.0
12.5
10.0
7.5
5.0
250
200
150
100
50
m
g
/
d
l
*
*
*
*
*
*
*
p
m
o
l
/
l
250
200
150
100
50
40
30
20
10
0
m
U
/
l
*
*
* *
*
*
*
*
Perfuso
Minutos
p
m
o
l
/
l
20
15
10
5
0 60 120 180 240
*
*
*
*
p
m
o
l
/
l
20
15
10
5
Placebo
GLP-1
Insulina
2.5
0
0
0
0
0
Adaptado de Nauck MA et al. Diabetologia. 1993;36:741744. Copyright 1993 Springer-Verlag.
30
15
Incretinas: mltiplas aces
GIP
GLP-1
Refeio
Liplise
Lipognese
Actividade osteoclstica
1
Reabsoro ssea ps-prandial
Apetite
Ingesto de alimentos
Neuroproteco
Disfuno endotelial
Funo cardaca
Cardiproteco
Esvaziamento gstrico
Calcitonina
2
Reabsoro ssea
Sobrevivncia das cl
Secreo da insulina
Biosintesese da insulina
Secreo do glucagon
Captao da
glicose
PHG
Hiperglicemia
psprandial
Glucose
plasmtica
Adapted from Holst JJ. Trends in Molecular Medicine, 2008; Vol.XXX N X. 1.Zhong Q. et al. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007; 292: 543-548.
2.Yamada C. et al. Endocrinology. 2007; 149(2):574-579.
Inibio da DPP-4 aumenta o GLP-1 activo
GLP-1
inactivo
(>80% do total)
GLP-1
activo
DPP-4
Libertao
GLP-1
intestinal
GLP-1 t

=12 min
DPP-4=dipeptidil peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1
Adaptado de Rothenberg P, et al. Diabetes. 2000; 49(suppl 1): A39. Abstract 160-OR.
Adaptado de Deacon CF, et al. Diabetes. 1995; 44: 1126-1131.
Adaptado de Unger RH. Metabolism. 1974; 23: 581593. Ahrn B. Curr Enzyme Inhib. 2005; 1: 6573.
Refeio
Insulina
Glucagon
Sitagliptina
Novas classes teraputicas
Incretinas
N
O
N
N
H
O H
Vildagliptina
Sinergia entre inibidores DPP-4 e metformina
GLP-1
Total
GLP-1
Activo
GIP
Activo
Observaes em Indivduos
Saudveis (versus placebo)
Inibidores
DPP-4
Aumenta o GLP-1 e GIP activos
Metformina
Sem efeito
Aumenta o GLP-1 total e
aumenta o GLP-1 activo
No aumenta o GIP activo
Inib DPP-4
+
Metformina
Efeito aditivo sobre o GLP-1
activo; aumenta o GIP activo
Vildagliptina: potencia a funo das cl- e melhora a GPP
quando metformina em monoterapia no suficiente
AUC=rea sob a curva; ISR=taxa de secreo de insulina;
Met=metformina; PBO=placebo; GPP=glicemia ps-prandial; vilda=vildagliptina
*P 0.001 vs PBO.Rosi E, et al. Diabetes Care 2007; 30: 890-895.Diabetes. 54 (suppl 1):
A141.Abstract 572-P.
Vilda 50 mg 2x/dia + met (n=57)
PBO + met (n=54)
Funo das cl-
V
a
r
i
a

o

m

d
i
a

d
a
I
S
R

A
U
C

/

g
l
u
c
o
s
e

A
U
C
*
*
6,9
7,3
1,6
0.0
2.0
4.0
6.0
8.0
10.0
GPP s 2-h
V
a
r
i
a

o

m

d
i
a

d
a

G
P
P

s

2
-
h

(
m
g
/
d
L
)
*
*
-34
-41
-1,8
-50
-40
-20
0.0
Vilda 50 mg 1x/dia + met (n=53)
Vildagliptina
60 mg/kg
21 dias
Veculo
Insulina
A vildagliptina produz diminuies nos valores de GPP relacionadas com a dose e melhora a
funo das clulas em doentes DMT2 inadequadamente controlados com a metformina.
Vildagliptina/Metformina: reduo da A1c
Sinergia vildagliptina + metformina
-1,1
-1,4
-1,8
-1,3
-3,7
-4
-3,5
-3
-2,5
-2
-1,5
-1
-0,5
0
V
a
r
i
a

o

m

d
i
a

d
a

H
b
A
1
c

(
%
)
Vildagliptina 50mg/2xdia
Metformina 1000mg/2xdia
Vildagliptina/Metformina 50/1000mg 2xdia
A1c basal ~8.7%
A1c basal
8%
A1c basal
>11%
*p<0.001 vs. baseline.
Populao Intent-to-treat. 24 semanas de tratamento.
Bosi E, et al. Diab Obes Met 2009;11:506-15.
A vildagliptina em combinao com a metformina proporciona um controlo glicmico superior do
que a monoterapia individual em doentes naive com DM.
0.7
-1,00
-0,75
-0,50
-0,25
0,00
a
l
t
e
r
a

o

n
a

H
b
A
1
c

(
%
)
A1c
mdia basal HbA1C: 8.0%
P<0.001b
a
Em doentes inadequadamente controlados com metformina em monoterapia.
b
Comparado com placebo em associao com metformina.
cs
Mdias dos mnimos quadrados ajustadas para o estado da teraputica hipoglicemiante anterior e o valor
basal.
d
Diferena em relao ao placebo.
Sitagliptina proporcionou melhorias significativas dos nveis de A1c, GJ e GPP s 2 h vs.
placebo quando adicionada ao tratamento de doentes inadequadamente controlados com
metformina em monoterapia
Eficcia glicmica de sitagliptina em associao com metformina em
doentes no controlados (vs placebo, s 24 semanas )
a
n=453
25
-40
-30
-20
-10
0
a
l
t
e
r
a

o

n
a

G
J

(
m
g
/
d
L
)
GJ
Mdia basal: 170 mg/dL (9.4 mmol/L) P<0.001b
n=454
51
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
a
l
t
e
r
a

o

n
a

G
P
P

(
m
g
/
d
L
)
GPP 2-horas
Mdia basal: 275 mg/dL (15.3 mmol/L) P<0.001b
n=387
Adaptado de Charbonnel B et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637.
(1.4 mmo/L)
(2.8 mmo/L)
bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=once a day.
a
Results include only randomized patients who agreed to enter the extension study, had not received glycemic rescue therapy through week 54,
took at least 1 dose of study medication after week 54, and had at least 1 post-54-week A1C measurement.
b
Values represented are rounded, actual values 1.15 for Sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for Metformin 500 mg bid.
Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify 20852883(1)-JAN.
L
S
M

A
1
C

C
h
a
n
g
e

F
r
o
m

B
a
s
e
l
i
n
e
,

%
2.0
1.5
1.0
0.5
0.0
1.1
1.1
1.3
Teraputica inicial combinada com sitagliptina +metformina
Sitagliptin 100 mg qd
Metformin 1,000 mg bid
Metformin 500 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid +
metformin 1,000 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid +
metformin 500 mg bid
n=50 n=64
n=87
104-week results
Mean baseline A1C = 8.5%8.7%
1.4
1.7
n=96 n=105
A1C Results at 104 Weeks (Extension Study)
bid=twice a day; FPG=fasting plasma glucose; LSM=least-squares mean; PPG=postprandial glucose; qd=once a day.
a
Results include only randomized patients who agreed to enter the extension study, had not received glycemic rescue therapy through week 54,
took at least 1 dose of study medication after week 54, and had at least 1 post-54-week A1C measurement.
Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify 20852883(1)-JAN.
L
S
M

P
P
G

C
h
a
n
g
e
F
r
o
m

B
a
s
e
l
i
n
e
,

m
g
/
d
L
2-hour PPG
Mean baseline level: 248278 mg/dL
0
L
S
M

F
P
G

C
h
a
n
g
e

F
r
o
m

B
a
s
e
l
i
n
e
,

m
g
/
d
L
FPG
Mean baseline level: 178192 mg/dL
150
100
50
n=49 n=78 n=69 n=88 n=40
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid
Metformin 1,000 mg bid
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid
Metformin 500 mg bid Sitagliptin 100 mg qd
41
57
150
100
50
0
48
n=96
43
n=63
27
n=105 n=50 n=87
73
110
96
87
74
FPG and PPG Results at 104 Weeks
Teraputica inicial combinada com sitagliptina +metformina
-0,9
-1,5
-1,0
-1,5
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
Vildagliptina: to eficaz como a pioglitazona em associao a
metformina (24 sem)
Doentes no controlados com metformina, foi associado vildagliptina vs pioglitazona
Valor basal mdio
~8,4%
V
a
r
i
a

o

m

d
i
a

d
a

H
b
A
1
c

(
%
)
HbA1c >9%
Valor basal mdio ~9,7%
n = 264 246
Pioglitazona 30 mg/dia+ Metformina
Vildagliptina 50 mg 2x/dia + Metformina
63 58
No-inferior*
Por populao do protocolo. No-inferioridade da vildagliptina em relao
pioglitazona estabelecida com margens de 0,4% e 0,3%,
IC 95%=(0,1; 0,3). Variao mdia derivada de anlise de modelo de covarincia.
Dose mdia Metformina: 2.020 mg/dia
Bolli G, et al. Diab Obes Met 2008;10:82-90.
A no inferioridade da
vildagliptina vs pioglitazona
Vildagliptina/metformina vs. pioglitazona: eficcia
mantida s 52 semanas!
Bolli G, et al. Diab Obes Met 2009;11:589-95.
H
b
A
1
c

m

d
i
a

(
%
)
Semana
Vildagliptina 50mg/2xdia + Metformina
Pioglitazona 30mg/dia + Metformina
Eficcia glicmica de sitagliptina em associao com pioglitazona em
doentes no controlados (vs Placebo s 24 s)
a
Neste estudo no se determinou a GPP s 2 horas.
a
Em doentes com controlo glicmico inadequado durante o tratamento com pioglitazona.
b
Comparado com placebo em associao com pioglitazona.
c
Mdias dos mnimos quadrados ajustadas para o estado da teraputica
hipoglicemiante anterior e valor basal.
d
Diferena em relao ao placebo.
Sitagliptina proporcionou melhorias significativas da A
1c
e da GJ quando adicionada ao tratamento
de doentes inadequadamente controlados com pioglitazona.
n=163
n=163
A
1c
Mdia Basal A
1c
: ~8,0%
P<0,001
b
0,7
c
-1,00
-0,75
-0,50
-0,25
0,00
A
l
t
e
r
a

o

d
a

H
b
A
1
c
(
%
)
d
GJ
Mdia Basal: 168 mg/dl
(9,3 mmol/l), P<0,001
b
18
c
-20
-15
-10
-5
0
A
l
t
e
r
a

o

d
a

G
J

(
m
g
/
d
l
)
d
Adaptado de Rosenstock J B et al. Clin Ther. 2006;28:15561568.
(1,0 mmol/l)
41
-0,44
-0,92
-0,53
-0,95
-1,8
-1,6
-1,4
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
Valor basal mdio
~7.3%
V
a
r
i
a

o

m

d
i
a

d
a

H
b
A
1
c

(
%
)
HbA1c >8%
Valor basal mdio ~8.4%
n = 1118 1072
Glimepirida at 6 mg/dia+ Metformina
Vildagliptina 50 mg 2x/dia + Metformina
149 169
No-inferior*
Por populao do protocolo. No-inferioridade da vildagliptina em relao
glimepirida estabelecida com IC 95%=(0,02; 0,16). Variao mdia derivada de
anlise de modelo de covarincia.
Dose mdia Metformina: 1.898 mg/dia
Ferrannini E, et al. Diab Obes Met 2009;11:157-66.
Vildagliptina: to eficaz como uma SU em associao a metformina
Associao de vildagliptina vs glimepirida a doentes inadequadamente controlados com
metformina
H
b
A
1
c
(
%

E
P
)
Alterao mdia dos QM em relao aos valores
basais (nos dois grupos): 0,67%
Atingiu a hiptese
primria de no
inferioridade em
relao
sulfonilureia
a
Especificamente glipizida;
b
Sitagliptina 100 mg/dia com metformina (1500 mg/dia);
Populao por protocolo; QM=mnimos quadrados.
Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.
A
1c
obtida ao longo de 54 semanas com sitagliptina ou glipizida
em associao teraputica metformina: eficcia comparvel
Semanas
5.8
6.0
6.2
6.4
6.6
6.8
7.0
7.2
7.4
7.6
7.8
0 6 12 18 24 30 38 46 52
Sulfonilureia
a
+ metformina (n=411)
Sitagliptina
b
+ metformina (n=382)
43
Vildagliptina associada a metformina: melhoria
do controlo glicmico com menos efeitos GI
9,6
14,8
18,2
0
5
10
15
20
Q
u
e
i
x
a
s

G
I

(
%
)
PBO + met (n=130)
Vilda 50 mg 2x/dia + met (n=143)
Vilda 50 mg 1x/dia + met (n=143)
*p <0,05 vs PBO.
Garber AJ, et al. ADA 66th Scientific Sessions, June 913, 2006; Washington, DC. Abstract 121-OR.
Bosi E, et al. Diabetes Care 2007;30(4):890-5.
*
Associao a Metformina (mdia de 2,1 g dirias)
~19%
A vildagliptina em associao com a metformina melhora o controlo glicmico em doentes com
DM2 e pode atenuar os efeitos colaterais GI induzidos pela metformina
-0,58
+0,33
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
0,2
0,4
Variao de peso
Valor basal mdio
~91,8 kg
n =
Vildagliptina/metformina: sem aumento de peso
ou edema vs glitazonas associada a metformina
V
a
r
i
a

o

m

d
i
a

d
o

p
e
s
o

(
K
g
)
Edema perifrico
1176 888
Pio ou Rosiglitazona 1x/dia + Metformina
Vildagliptina 100mg1x/dia + Metformina
*
*
*p<0,001 vs pioglitazona.
Por populao do protocolo.
Variao mdia derivada de anlise de modelo de covarincia.
0,6%
2,2%
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
1176 888
D
o
e
n
t
e
s

c
o
m

e
d
e
m
a

p
e
r
i
f

r
i
c
o

(
%
)
Blonde L, et al. Diab Obes Met 2009; 11(10):978-86.
Sitagliptina em associao com metformina induziu uma reduo de
peso (vs. ganho de peso) e uma incidncia muito inferior de
hipoglicemia
a
Sitagliptina (100 mg/dia) com metformina (1500 mg/dia);
b
Especificamente glipizida;
c
populao de todos os doentes tratados
Mdia dos mnimos quadrados da diferena entre grupos na semana 52 (IC a 95%): alterao do peso corporal =2,5 kg [3,1,
2,0] (P<0,001); Alterao da mdia dos mnimos quadrados na semana 52 em relao aos valores basais: glipizida: +1,1 kg;
Sitagliptina: 1,5 kg (P<0,001)
Estudo da associao teraputica de Sitagliptina com metformina vs. sulfonilureia com metformina.
Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.
Alterao da mdia dos QM no decurso do tempo
c
P
e
s
o

C
o
r
p
o
r
a
l


(
k
g

E
P
)
Sulfonilureia + metformina (n=416)
Sitagliptina + metformina (n=389)
-3
-2
-1
0
1
2
3
Semanas
0 12 24 38 52
Hipoglicemia
c
P<0.001
32%
5%
0
10
20
30
40
50
Semana 52
%

D
e

D
o
e
n
t
e
s

C
o
m

U
m

E
p
i
s

d
i
o
Sulfonilureia + metformina (n=584)
Sitagliptina + metformina
(n=588)
45
entre grupos = -2,5 Kg
Sem aumento de peso vs SU
associada a metformina
Incidncia de hipoglicemia
inferior SU + Metformina
Vildagliptina/metformina
Vildagliptina associada insulina: eficaz nos doentes idosos
Vildagliptina associada
insulina: menor incidncia de
hipoglicemias
Pode mesmo proteger contra a
hipoglicemia
Vildagliptina vs Sitagliptina
Vildagliptina um substrato lento para a DPP-4
Inhibitor:
Inhibitor
+
DPP-4
K
1
K
1
Inhibitor:
DPP-4 complex
GLP-1:
(substrate)
GLP-1
+
DPP-4
K
1
K
1
GLP-1:
DPP-4 complex
K
2
fast
DPP-4 Inactive
GLP-1
+
DPP-4=dipeptidyl peptidase-4; GLP-1=glucagon-like peptide-1
51
Vildagliptin:
(slow tight-
binding
substrate)
Vildagliptin
+
DPP-4 Vildagliptin:
DPP-4 complex
slow
Inactive
vildagliptin
DPP-4
+
K
1
K
1
K
2
Como consequncia deste
mecanismo, apenas
necessria uma baixa
concentrao de
vildagliptina para obter a
mesma durao de inibio
como aquela obtida com
um simples inibidor.
Vildagliptina: nveis plasmticos de GLP-1 superiores vs sitagliptina
Vildagliptina: nveis plasmticos de
glucagon inferiores vs sitagliptina
Vildagliptina: efeito
superior na disfuno
pancretica
Vildagliptina: to eficaz como a sitagliptina em associao metformina
Associao metformina de vilda vs sita durante 3 meses
Marfella R, et al. J Diabetes Complications 2009 Mar 3 [Epub ahead of print]
Vildagliptina e Sitagliptina igualmente eficazes no controlo da glicemia:
resultados comparveis A1c, GPJ e GPP.
Superior efeito da Vildagliptina vs Sitagliptina na MAGE (flutuaes da
glicemia ao longo do dia) (-347 mg/dl vs. -5916 mg/dl (p<0.05).
Vildagliptina +
Metformina vs. Sita
+ Met:
> estabilidade
glicmica ao longo
do dia
Variabilidade glicmica : o seu papel na fisiopatologia das complicaes
da diabetes
Flutuaes da glicose
(AMFG)
GPJ
GPP
A1c
Risco de
complicaes
Adaptado de Monnier L, et al. Diabetes Care. 2008; 31: S150-154
A amplitude das
excurses
glicmicas:
1) Glicao avanada
das protenas
2) Activao do
stress oxidativo
Inibidores da DPP-IV:
Proliferao celular
Reduo da apoptose
Massa das cl.
Proliferao das cl.
Apoptose das cl.
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
Control
P <0.05
GLP-1
Tratado*
C

l
.

-
p
r
o
l
i
f
e
r
a
t
i
v
a
s

(
%
)
0
10
20
30
Control
P <0.001
GLP-1
Tratado*
C

l
.

-
a
p
o
p
t

t
i
c
a
s
(
%
)
0
4
8
12
16
Control GLP-1
Tratado*
P <0.01
M
a
s
s
a

d
a
s

c

l
.

(
m
g
)
N=16
GLP-1= polipeptdeo glucagon like-1
*GLP-1 infundido a 30 pmol/kg/min em 2 dias.
Farilla L, et al. Endocrinology. 2002; 143: 43974408.
GLP-1 melhora a massa das clulas- nos
ratos diabticos Zucker
Controlo
GLP-1
Efeito do GLP-1 na apoptose das clulas em ilhus isolados
Dia 1
Dia 2
Dia 3
Aumento da expresso do gene da proinsulina
Frmacos:
segurana,
tolerabilidade e
reaces
adversas
Inibidores da DDP-IV:
Perfil de segurana comparvel ao placebo
Bom perfil de segurana cardiovascular: taxa inferior de eventos
adversos cardio e cerebrovasculares vs comparadores
Segurana heptica: sem aumento do risco de eventos adversos
hepticos
Sem aumento do risco de pancreatite vs comparadores
Sem evidncia de efeitos adversos no sistema imune
NO necessrio ajuste de dose em doentes com disfuno renal
ligeira (clearance da creatinina >60 ml/min)
Segurana, tolerabilidade e reaces adversas
Tero no homem, tal como tm no modelo animal, os inibidores da
DPP4 um papel nas aces proliferativas e antiapoptticas para
prevenir o declnio da massa e funo das clulas beta e inverter a
histria natural da DM2?
Sero estas teraputicas (agonistas do GLP-1 e inibidores da DPP4)
mais durveis no controlo da A1c e por maiores perodos de tempo
do que as teraputicas actuais?
Efeitos promissores
Este mecanismo inovador e promissor dos inibidores da DPP-4, a ser
demonstrado no homem, confirmar o papel destes como uma
teraputica verdadeiramente modificadora da histria natural da
DM!
Sociedade Portuguesa de Diabetologia, 2007
Novo paradigma: incio
mais precoce quer da
teraputica combinada,
quer da introduo da
insulinoterapia.
Intensificao da
teraputica, quer com o
aumento da dosagem
inicial de um frmaco,
quer com a adio de
um 2 ou 3 frmaco
no deve ser protelada
em demasia.
SPD. Revista Portuguesa de Diabetes. 2007;2(4)Suppl:5-18.
Algoritmo para o tratamento da DM2
a
Sulfonilureiras, excepto glibenclamida ou clorpropamida.
b
Uso clnico insuficiente.
Estilo de vida + metformina
+ insulina intensiva
Estilo de vida + metformina
+ insulina basal
Estilo de vida + metformina
+ sulfonilureia
a
Ao diagnstico:
Estilo de vida
+
metformina
1 Passo 2 Passo 3 Passo
Estilo de vida e metformina
+ pioglitazona
Estilo de vida e metformina
+ agonista GLP-1
b
Estilo de vida e metformina
+ pioglitazona
+ sulfonilureia
a
Estilo de vida e metformina
+ insulina basal
Teraputicas menos validadas
Teraputicas bem validadas
Nathan et al. Diabetes Care 2009 32 (1):193-203
NICE Clinical guideline 87. Type 2 diabetes. The management of type 2 diabetes, 2009. Acedido em www.nice.org.uk a Julho/09.
Considerar adicionar inibidores da DDP-4 (sitagliptina,
vildagliptina):
Em vez de uma SU como teraputica de 2 linha 1 linha de
metformina quando o controlo glicmico permanece ou se torna
inadequado (A1c 6,5%) se:
Indivduos em risco significativo de hipoglicemia ou das suas
consequncias (p.e. idosos, determinados trabalhos (trabalhos
pesados ou em altura, maquinaria pesada) ou em determinadas
circunstncias sociais (viver s)
Indivduos que no toleram as SU ou estas esto contra-
indicadas (2009)
Como 2 linha de tratamento 1 linha de SU em monoterapia
quando o controlo glicmico permanece ou se torna inadequado
(A1c 6,5 %) se:
O doente no tolera a metformina ou esta est contra-indicada
(2009).
NICE, 2009
AACE /ACE. Endocr Pract. 2009; 15: 540559.
AACE/ACE: algoritmo para os doentes com DMT2
Mudanas do estilo de vida
A1c 6,5-7,5% A1c 7,6 - 9%
A1c > 9 %
Monoterapia
MET TZD DPP4 IAG
Teraputica dupla
MET +
GLP-1 OU DPP4
TZD
SU ou Glinidas
TZD + GLP-1 OU DPP4
MET + COLESEVELAM
IAG
Teraputica tripla
MET + COLESEVELAM
IAG
Insulina
Teraputica dupla
MET + GLP-1 ou
DPP4 ou TZD
SU ou
Glinidas
Teraputica tripla
MET +
GLP-
1 ou
DPP
4
+
TZD
GLP-
1 ou
DPP
4
+SU
TZD
Insulina
Insulina
MET +
GLP-
1 ou
DPP4
+TZD
GLP-
1 ou
DPP4
+SU
TZD
Insulina
Doentes de novo Sob tratamento
Sintomatico
Assintomatico
Objectivo
A1c 6,5%
Doena
Histria natural da DM/ fisiopatologia da DM/ Declnio da massa e
funo da clula
Frmacos
Actuem em todos os mec da diabetes/ sem hipoglicemias ou ganho
de peso/ Sem eventuais riscos DCV
Mdicos
Diagnstico mais precoce, teraputica mdica apropriada e eficaz
na altura do diagnstico/ Instituio mais precoce de associaes
teraputicas/ Proactivo no atingir dos objectivos
Doente
Motivar a adeso ao tratamento
Diabetes,Antidiabticos orais: guidelines e prtica clnica
International Diabetes Center, 2009
RPG, random plasma glucose,mg/dl.
DPP-4=dipeptidil peptidase-4; DMT2=diabetes mellitus tipo 2; TZD=tiazolidinediona
AACE Diabetes Mellitus Clinical Practice Guidelines Task Force. Endocr Pract 2007; 13 (Suppl. 1): 16
34.
Guidelines da American Association
of Clinical Endocrinologists (2007)
Doentes de novo
HbA1c 6%7%
Iniciar monoterapia
Metformina, TZD, secretagogos,
Inibidores DPP-4 , inibidores da -glucosidase
HbA1c 7%8% Iniciar teraputica de associao
Secretagogo + metformina, TZD, ou inibidor da -glucosidase TZD +
metformina
Inibidor DPP-4 + metformina ou TZD
Secretagogo + metformina + TZD
Associaes de dose fixa
Insulina
Igual aos nveis anteriores
Exenatide pode combinar-se com ADOs nos doentes que no
alcanam valores-alvo
Doentes j tratados
farmacologicamente
HbA1c 8%10% Intensificar teraputica de associao
para corrigir os valores de glicemia em jejum e ps-prandial
HbA1c >10% Iniciar / intensificar teraputica c/ insulina
A
l
t
e
r
a

e
s

d
o

E
s
t
i
l
o

d
e

V
i
d
a
Vildagliptina/Metformina: Reduo da A1c
-1,1
-1,2
-1,0
-0,8
-0,6
-0,4
-0,2
0,0
Diferena mdia vs PBO
Valor Basal ~8,4%
Vilda 50 mg 2x/dia + met (n=143)
Vilda 50 mg 1x/dia + met (n=143)
HbA1c=hemoglobina A1c; PBO=placebo
Populao ITT primria.
*P <0.001 diferena vs PBO.
V
a
r
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a

o

d
a


H
b
A
1
c
(
%
)
Associao metformina (mdia de 2,1 g dirias) a doentes no controlados com esta
*
*
-0,7
Bosi E, et al. Diabetes Care 2007;30(4):890-5.
Vildagliptina produz redues de
A1c significativas, relacionadas
com a dose em doentes com
DM2 inadequadamente
controlados com metformina.
*representao do conceito.
Adaptado com permisso de Ramlo-Halsted et al. Prim Care. 1999;26:771789.
Desenvolvimento e progresso da DM2
1 conceito: insulino-resistncia vs insulino-deficincia
Progresso da Doena
Diminuio da Tolerncia
Glicose
Nveis de Insulina
Resistncia
Insulina
Produo
Heptica de glicose
Diagnstico de Diabetes
Glicemia
Ps-prandial
Glicemia em jejum
Funo das clulas-
Diabetes
47 anos
0
50
100
%

R
e
l
a
t
i
v
a
Initial Combination Therapy With Sitagliptin Plus Metformin Study: A1C Result
at 104 Weeks (Extension Study)
a
0.2
0.7
1.2
1.7
2.2
0 6 12 18 24 30 38 46 54 62 70 78 91 104
Extension
Study
24-week
phase
Continuation
phase
L
S
M

A
1
C

C
h
a
n
g
e

F
r
o
m

B
a
s
e
l
i
n
e
,

%
Week
bid=twice a day; LSM=least-squares mean; qd=once a day.
a
Results include only randomized patients who agreed to enter the extension study, had not received glycemic rescue therapy through week 54,
took at least 1 dose of study medication after week 54, and had at least 1 post-54-week A1C measurement.
b
Values represented are rounded, actual values 1.15 for Sitagliptin 100 mg qd and 1.06 for Metformin 500 mg bid.
Data available on request from Merck & Co., Inc. Please specify 20852883(1)-JAN.
Sitagliptin 100 mg qd (n=50)
Metformin 500 mg bid (n=64) Sitagliptin 50 mg bid + metformin 1,000 mg bid (n=105)
Metformin 1,000 mg bid (n=87)
Sitagliptin 50 mg bid + metformin 500 mg bid (n=96)
1.1
1.1
1.3
1.4
1.7
Mean baseline A1C = 8.5%8.7%
b
b
Com a teraputica inicial sitagliptina + metformina, as alteraes da A1C so
maiores do que as atingidas por cada um isoladamente
Categoria da HbA
1c
Basal
A
l
t
e
r
a

o

d
a

H
b
A
1
c
e
m

r
e
l
a

o

a
o
s

v
a
l
o
r
e
s

b
a
s
a
i
s

(
%
)
n=117
117 112 179 167 82 82 33 21
<7% 7 a <8% 8 a <9% 9%
-0,14
-0,59
-1,11
-1,76
-0,26
-0,53
-1,13
-1,68
-2.0
-1.8
-1.6
-1.4
-1.2
-1.0
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0.0
Sitagliptina+ metformina
Sulfonilureia + metformina
n =
Maiores redues da A
1c
em doentes com nveis
basais mais elevados de A
1c
a
Sitagliptina 100 mg/dia com metformina (1500 mg/dia);
b
Especificamente glipizida.
Populao por-protocolo; anlise post hoc.
Estudo da associao teraputica de Sitagliptina com metformina vs. sulfonilureia com metformina.
Adaptado de Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.
44
A1c: Sitagliptina vs Metformina na DM2
Per-Protocol Population (Week 24)
Between-group difference=0.14 (0.06, 0.21)
a
H
b
A
1
c
L
S

M
e
a
n

C
h
a
n
g
e

F
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m

B
a
s
e
l
i
n
e
,

%
a
Prespecified noninferiority margin=0.40%.
LS=least-squares.
Data on file, MSD.
0.43
0.57
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
Sitagliptin (n=455) Metformin (n=439)
Mean baseline A
1c
, % = 7.22 7.25
Sitagliptina vs Metformina in Type 2 Diabetes Mellitus:
Patients at A1c Goals at 24 Weeks
Per-Protocol Population (Week 24)
Sitagliptin (n=455) Metformin (n=439)
a
Between-group difference (95% confidence interval).
Data on file, MSD.
7.1 (12.9, 1.2)
a
5.6 (11.8, 0.8)
a
P
a
t
i
e
n
t
s

a
t

G
o
a
l
,

%
68.8
33.6
75.9
39.2
0
10
20
30
40
50
60
70
80
HbA1c <7% HbA1c <6.5%
Sitagliptin vs Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus: HbA1c
Changes From Baseline by Baseline HbA1c
Per-Protocol Population (Week 24)
<7%
H
b
A
1
c

L
S

M
e
a
n

C
h
a
n
g
e

F
r
o
m

B
a
s
e
l
i
n
e
,

%
7 <8% 8%
Baseline HbA
1c,
%= 6.61 6.64 7.36 7.38 8.54 8.44
Sitagliptin Metformin
1.6
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
n=73 n=74 n=199 n=182 n=182 n=184
0.19
0.26
0. 39
0.61
1.24
1.13
LS=least-squares.
Data on file, MSD.
HbA
1c
Subgroups
Sitagliptina vs Metformina na Type 2 Diabetes Mellitus:
Change in FPG From Baseline Over 24 Weeks
Per-Protocol Population
F
P
G

L
S

M
e
a
n

(

S
E
)

C
h
a
n
g
e

F
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B
a
s
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l
i
n
e
,

m
g
/
d
L
Weeks
Sitagliptin (n=446) Metformin (n=435)
Between-group
difference=
8.0 mg/dL
(95% CI 4.5, 11.4)
CI=confidence interval; FPG=fasting plasma glucose; LS=least-squares.
Data on file, MSD.
30
20
10
0
10
0 6 12 18 24
Mean baseline FPG, mg/dL
Sitagliptin=142.5
Metformin=142.1
Sitagliptin vs Metformin in Type 2 Diabetes Mellitus:
Change in Body Weight Over 24 Weeks
B
o
d
y

W
e
i
g
h
t

M
e
a
n

(

S
E
)

C
h
a
n
g
e

F
r
o
m

B
a
s
e
l
i
n
e
,

k
g
Sitagliptin (n=458) Metformin (n=446)
All-Patients-as-Treated Population
SE=standard error.
Data on file, MSD.
2.5
1.5
0.5
0.5
0 6 12 18 24
Week
Grupo de Trabalho da SPD. Recomendaes da Sociedade Portuguesa de Diabetologia para o Tratamento da Hiperglicemia e Factores de Risco na Diabetes Tipo 2. Revista
Portuguesa de Diabetes. 2007; 2(4) Suppl:5-18
Sociedade Portuguesa de
Diabetologia, 2007
Um ptimo controlo
glicmico no pode ser
obtido sem uma
abordagem adequada,
quer da glicemia em
jejum, quer da glicemia
ps-prandial.
Forte correlao entre a
glicemia ps-prandial e
o RCV e uma relao
causal com o stress
oxidativo, inflamao e
disfuno endotelial.
SPD. Revista Portuguesa de Diabetes. 2007;2(4)Suppl:5-18.
Vildagliptina
Consenso
ADA/EASD,
2009
Nathan DM, et al. Diabetologia 2009:52:17-30.
Consenso
ADA/EASD,
2009
Nathan DM, et al. Diabetologia 2009:52:17-30.
Mecanismo de aco:
da produo heptica de glicose
Inibe a gliconeognese
Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase glicognio sparing
Diminui a IR heptica e perifrica
Mediado pela activao da 5AMP-activated protein kinase
(AMPK) nos hepatcitos e msculo
Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento da sntese
de GLP.
Biguanidas
Mecanismo de aco:
da produo heptica de glicose
Inibe a gliconeognese
Inibe a actividade da glicose-6-fosfatase glicognio
sparing
insulino-resistncia heptica e perifrica
Mediado pela activao da 5AMP-activated protein kinase
(AMPK) nos hepatcitos e msculo
Metformina aumenta GLP-1, provavelmente por aumento da
sntese de GLP.
Biguanidas
0
5
10
15
20
25
30
*
1
Ahrn B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 2078-2084;
2
Balas B, et al. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 1249-1255;
3
Matikainen N, et al. Diabetologia 2006; 49: 2049-2057;
4
Rosenstock J, et al. Diabetes Care 2008; 31: 30-35;
5
Yasuda N, et al. Biochem Biophys Res Commun 2002; 298: 779-784;
6
Hinke SA, et al. Biochem Biophys Res Commun 2002; 291: 1302-1308;
7
Migoya EM, et al. Diabetologia 2007;50 (Suppl.1):S52 (Abstract 0111);
8
Dunning B, et al. Diabetologia 2006; 49 (Suppl.1): 110 (Abstract 0174).
Sinergia entre vildagliptina e metformina
Vildagliptina cerca de 24x os
nveis de GLP-1 activo por inibio
da enzima DPP-4
1-4
Metformina GLP-1, provavelmente
por aumento da sntese de GLP-1
5-7
Sinergia entre Vildagliptina e
Metformina: maximizao dos nveis
de GLP-1 intactos
8
Vildagliptina
em doentes nave
(n=5)
Vildagliptina em
doentes com
Metformina
(n=12)
*
Efeito da vildagliptina nos nveis
prandiais de GLP-1 activo em doentes
nave versus doentes tratados com
Metformina
G
L
P
-
1

A
c
t
i
v
o

(
p
m
o
l
/
L
)
A alterao da A1c depende dos nveis basais iniciais de
A1c
Critrios de Incluso: HbA
1c
7%10%
As redues so subtradas ao placebo.
Reduo da A1c estratificada em funo dos nveis basais de A1c em
monoterapia
Global <8,0% 8,0-9,0% >9,0%
A
1c
Basal
A
l
t
e
r
a

o

M

d
i
a

d
o
s

Q
M

d
a


H
b
A
1
c

V
S
V
a
l
o
r
e
s

B
a
s
a
i
s
-2,0
-1,5
-1,0
-0,5
0,0
Sitagliptina100 mg
-0,8
-1,5
-0,8
-0,6
Adaptado de Aschner P et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637. 36
n=229 n=130 n=62 n=37
HbA1c basal mdia = 8,0% 7,4% 8,4% 9,6%
Sitagliptina
Vildagliptina/Metformina: efeito na presso
arterial em doentes hipertensos (PAS >140 mmHg e
PAD >90 mmHg)
-4,0
-9,8
-0,9
-6,3
-10,0
-8,0
-6,0
-4,0
-2,0
0,0
PAD PAS
PAD= Presso Arterial Diastlica; PAS=Presso Arterial Sistlica; met=metformina; PBO=placebo.
*p <0,05 vs valor basal.
Bosi E, et al. Presented at 67
th
ADA Annual Meeting; June 22-26, 2007; Chicago, IL. Poster 2165-PO.
V
a
r
i
a

o

v
s

b
a
s
e
l
i
n
e
(
m
m
H
g
)
57 59 n= 57 59
Vildagliptina 50 mg 2x/dia + Metformina
Placebo + Metformina
*
*
*
Estas redues sugerem um efeito favorvel na TA em hipertensos com DM2.
Vildagliptina: efeito no perfil lipdico
-0,6
-2,7
-2,0
3,9
-5,0
-4,0
-3,0
-2,0
-1,0
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
5,0
TG CT C-LDL C-HDL
*P <0,001 vs valor basal. Anlise integrada de LAF237A2301, 2309 (s 24 semanas), 2327, 2355; Populao ITT primria; n refere-se a
doentes com teste para TG.
Nathwani A.. Apresentado no ADA Annual Meeting, J unho 913, 2006; Washington, DC.
Summary of Clinical Efficacy, 17 Dezembro 2007. Tabelas 4-1b, 4-2b, 4-3b, 4-4b. Novartis Pharmaceuticals.
V
a
r
i
a

o

d
e
s
d
e

b
a
s
e
l
i
n
e
(
%
)
Vildagliptina 50 mg 2x/dia
n=
VB (mmol/L)=
*
*
NS
NS
1535
2,3
1535
5,3
1459
3,2
1530
1,1
Modesto efeito
positivo sobre o
perfil lipidico
em doentes com
DM2.