Unidad 6.

Toxicologa Clnica: Reacciones adversas a frmacos

Circe Mouret-Hernndez, Francisco Hernndez-Luis
Facultad de Qumica, Departamento de Farmacia, UNAM. Mxico DF, Mxico
Contenido
6.1. Introduccin ............................................................................................... 1
6.2. Efectos sobre el hgado (hepatotoxicidad) ........................................... 5
6.3. Efectos adversos sobre el sistema nervioso central ........................... 6
6.4. Efectos adversos cardiovasculares ....................................................... 6
Referencias ...................................................................................... 7


Objetivo editorial
Presentar una seleccin de datos e informacin referente a los efectos
adversos que ocasionan algunos frmacos.

Objetivo de aprendizaje
El alumno podr aplicar los conceptos bsicos de la toxocintica y
toxodinmica para explicar los efectos adversos que ocasione un
frmaco



6.1. Introduccin
La toxicologa clnica trata sobre la prevencin, diagnstico y tratamiento
de las alteraciones ocasionadas por sustancias qumicas en los seres
humanos. Es un rea particularmente de ejercicio mdico cuyos
esfuerzos se enfocan al diagnstico y tratamiento de los pacientes
intoxicados con frmacos, u otros xenobiticos, y al desarrollo de nuevas
tcnicas para el tratamiento de los trastornos ocasionados.
1
En este
mbito, el farmacutico se enfoca al estudio de las reacciones adversas
provocadas por frmacos para aportar elementos que fortalezcan las
herramientas del tratamiento.
Una reaccin adversa (ADR, por sus siglas en ingls: adverse drug
reaction) ocasionada por frmaco es una respuesta nociva y no
intencionada que se presenta generalmente a dosis normalmente
administradas para el tratamiento, profilaxis o diagnstico de una
enfermedad. Esta definicin en la Unin Europea incluye, adems, el
abuso de sustancias, errores de medicacin y sobredosis.
2

Las ADRs son relativamente comunes y responsables de
aproximadamente el 6.5 % de los ingresos hospitalarios de personas
afectadas y una mortalidad del 2% anual en los hospitales de los Estados
Unidos.
3


Mientras que los factores genticos son importantes para determinar la
susceptibilidad a una reaccin adversa, otros factores tales como la edad,
el sexo, las condiciones fisiolgicas (ej. embarazo), y factores exgenos
como la dieta, consumo de drogas o enfermedades, son tambin
importantes. Por ejemplo, hace 10 aos cuando se observ la fibrosis
nefrognica sistmica (Figura 1), pareci ser exclusivamente una
complicacin renal; estudios ms amplios indicaron que implicaban a la
piel, corazn, msculo esqueltico y testculos. Esta alteracin fue
causada por el gadolinio (Gd, peso atmico 64) presente en compuestos
usados en imagenologa por resonancia magntica.
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Figura 1. Fibrosis nefrognica sistmica causada por gadolinio.
Algunas de las manifestaciones agrupadas bajo el nombre de sndrome
toxicolgico se indican en la siguiente tabla. Son parmetros que dan informacin
al toxiclogo clnico sobre el tipo de sustancia que afecta al paciente.

Tabla 6.1. Aspectos clnicos de sndromes toxicolgicos
1

Presin Pulso Temp. Pupila Sonido
bronquios
Sonido
intestinos
Alteracin
neurolgica
Simpatico-
mimtico
++ + + mid sc sc hiperalerta
Anticolinr
gico
+ + ++ mid sc - estatus
mental
alterado
Colinrgico - - sc mio + + estatus
mental
alterado
Opioide -- - - mio sc -
estado de
conciencia
disminuido
+ incremento ligero; ++: incremento marcado; -: disminucin ligera: --: disminucin marcada; sc: sin
cambios; mid: midriasis (dilatacin de la puplia con inmovilidad del iris); mio: miosis (contraccin
de la pupla); Temp.: temperatura corporal.

Tambin algunos de los signos que pueden usarse para explorar el tipo
de sustancia que intoxica a un individuo son los olores que emite. En la
siguiente tabla se presenta un listado de los mismos con el tipo de
sustancia asociada a su origen.

Tabla 6.2 Olores caractersticos asociados con agentes txicos
1

Olor Txico potencial
Almendras amargas Cianuro (cido cianhdrico)
Huevos Mercaptanos, sulfuro de hidrgeno
Ajos Arsnico, organofosfatos talio,
dimetilsulfxido
Naftalina Naftaleno, alcanfor
Alcanfor (aceite de gaulteria-wintergreem) Salicilato de metilo

Uno de los recursos para el tratamiento de primera opcin en una
intoxicacin es el carbn activado. Sin embargo no siempre resulta
exitoso para todos los casos, aquellos en donde se recomienda su uso
se presentan en la siguiente tabla.

Tabla 6.3. Frmacos donde el uso de carbn activado ha sido exitoso
1

Carbamazepina Nadolol
Dapsona Fenobarbital
Digoxina Salicilatos
Digitoxina Teofilina

En algunos casos se dispone de antdotos para el tratamiento de
intoxicaciones. Sustancias que deben estar disponibles en los centros de
emergencias para su uso cuando la circunstancia lo amerite.


Tabla 6.4. Algunos compuestos y sus antdotos
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Compuesto Antdoto Mecanismo de accin
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Acetaminofen N-acetilcistena Incrementa la sntesis de
glutatin, puede unirse a
metabolitos reactivos
Veneno de la serpiente
cascabel
Anticuerpos Neutralizan la toxina
Etilenglicol Fomepizol (4-metilprazol) Inhibe a la alcohol
deshidrogenasa
Nitratos/nitritos Azul de metileno Acelera la conversin de
metahemoglobina a hemoglobina
Opioides Naloxona Antagonista al receptor de
opioides
Organofosfatos Atropina Antagonista para el receptor
muscarnico
Warfarina Vitamina K Reconstituye a los factores de
coagulacin

Para abordar el estudio de las reacciones adversas ocasionadas por
frmacos, se puede hacer ya sea considerando el grupo farmacolgico
de compuestos, o mediante el estudio que diversas sustancias
provoquen en un rgano especfico.
Para el primer caso indicamos a manera de ejemplo a los corticosteroides
y al cido valprico.
Tabla 6.5. Reacciones adversas por el consumo crnico de corticosteroides
2

Cardiovascular
hipertensin
vasculitis

Neurolgico
trombosis venosa cerebral
hipertensin intra-craneal
Endcrino
diabetes
hiperlipemia
sndrome de Cushing (adiposis de
cara, cuello, hipertensin, debilidad,
distrofia sexual, hirsutismo
(desarrollo exagerado de cabello),
estras cutneas, policitemia
(aumento del nmero de glbulos
rojos).
Gastrointestinal
hemorragia
pancreatitis aguda
megacolon en colitis ulcerativa
Piel
equimosis (extravasin de sangre en
el interior de tejidos)
acn
Msculo esqueltico
osteoporosis
necrosis de huesos
miopata
Supresin inmunolgica
micosis
infeccin por herpes zoster
infeccin por micobacterias

6.1.1. Reacciones adversas inducidas por el cido valproico
El cido valproico (VPA) es un frmaco ampliamente prescrito en
trastornos epilepticos y psiquitricos. Posee buena eficacia y un perfil de
seguridad relativamente favorable.
7
Su mecanismo de accin consiste en
un aumento de la neurotransmisin GABArgica y glutamatrgica.
8
Es
uno de los frmacos antiepilpticos ms utilizados en el mundo,
administrado en mono o politerapia en combinacin con otros frmacos
antiepilpticos o antipsicticos.
7


cido valproico

El uso de VPA se limita por la prdida o la falta de eficacia as como por
sus reacciones adversas. Los sntomas comunes de la toxicidad por VPA
incluyen anorexia, nuseas, vmitos, somnolencia y un aumento de las
convulsiones. Otra serie de reacciones adversas al cido valproico se
abordan en la tabla 6.9.
7


Los efectos adversos ms severos incluyen hematomas inusuales o
sangrado, manchas moradas en la piel, fiebre, ampollas o salpullido,
picazn, urticaria, confusin, dificultad para respirar o tragar, inflamacin
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de los ganglios, debilidad en las articulaciones, depresin y
pensamientos suicidas.
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El mecanismo por el cual el VPA produce tanto su perfil teraputico y
efectos secundarios es desconocido, pero es probable que implique
mltiples acciones incluyendo la alteracin de neurotransmisores, la
inhibicin de las desacetilasas de histonas, y efectos sobre las vas de
sealizacin intracelular.
8
Especficamente se cree que la
hiperamonemia, frecuentemente observada en los casos de intoxicacin
por cido valproico, se debe al descenso de la L-carnitina. Debido a esto
la FDA aprob el uso de la L-carnitina para el tratamiento del
envenenamiento por VPA en los casos de hepatotoxicidad e
hiperamonemia. En los casos de ingestin potencialmente fatal de cido
valproico se administra carbn activado por va oral. Por otro lado la
hemoperfusin o hemodilisis, igualmente han demostrado ser
beneficiosas en la depuracin corporal total de cido valproico en las
sobredosis. Esto se basa, en parte, en el hallazgo de que las protenas
plasmticas unidas al VPA se saturan fcilmente en las sobredosis por lo
que la fraccin libre de frmaco aumenta del 10 al 30% haciendo ms
fcil su eliminacin mediante hemodilisis.

Tabla 6.9. Diversos efectos adversos del cido valproico
7

Efectos adversos Caractersticas
Hepatotoxicidad Insuficiencia heptica con encefalopata heptica,
necrosis hepatocelular

Toxicidad mitocondrial

Inhibicin del consumo de oxgeno, sntesis de ATP
y -oxidacin mitoncondrial, deterioro de la
membrana mitocondrial interna, alteracin de la
fosforilacin oxidativa.

Encefalopata
hiperamonmica

Exceso de amonaco en la sangre, letargo, vmitos,
aumento de la frecuencia de convulsiones,
enlentecimiento cognitivo, somnolencia, coma.

Hipersensibilidad

Fiebre alta, erupciones en la piel, eritema. Sndrome
de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica.
Eosinofilia o linfocitos atpicos. Creacin de
haptenos.

Neurolgicos Trastornos neurolgicos/conductuales/psiquitricos
Mareos, problemas de memoria, insomnio, temblor y
movimiento involuntario de ojos.

Hematolgicos y
cardiovasculares

Ccomplicaciones hemorrgicas. Anemia,
neutropenia, trombocitopenia y leucopenia y
toxicidad de mdula sea.

Gastrointestinales

Nuseas, estreimiento, vmitos, disfagia, diarrea y
dolores gastrointestinales.

Pulmonares Hemorragia alveolar difusa

Anormalidades
metablicas


Aumento de peso (factor de riesgo para el sndrome
metablico, que a su vez es un factor de riesgo para
las enfermedades cardiovasculares)
Resistencia a la insulina y leptina. Niveles ms altos
de insulina y triglicridos, niveles bajos de HDL.
Teratogenicidad

Riesgo elevado de trastornos del desarrollo y
malformaciones congnitas.






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6.2. Efectos sobre el hgado (hepatotoxicidad)

El dao al hgado ocasionado por algunos agentes qumicos como el
CCl4 y acetaminofn ha sido muy estudiado. El hgado consiste de una
variedad de diferentes tipos de clulas, pero la unidad funcional se llama
hepatocito. La sangre que irriga al hgado fluye por los sinusoides desde
la vena porta; asimismo, tambin se tiene sangre oxigenada desde la
arteria heptica.
5


Figura 2. El hgado como sitio diana
El hgado tiene varias funciones que impactan en la fisiologa del cuerpo
humano; sin embargo, tres de ellas son las sustantivas: reserva,
metabolismo y biosntesis de sustancias endgenas.

6.2.1. El hgado graso
Alrededor de 1000 frmacos que han sido comercializados fueron
sealados como causantes de hepatotoxicidad; algunos de ellos fueron
retirados del uso clnico por esta causa. En Estados Unidos de
Norteamrica, se encontr que, en casos de transplantes de rganos, el
acetaminofn y las reacciones adversas idiosincrticas han sido la causa
del 50% de fallas hepticas fulminantes en los ltimos aos.
6
Por otro
lado, un estudio en Francia determin que el dao hepatotxico por
consumo de medicamentos se presenta en 14 de cada 100000 personas
cada ao. A pesar de ello, cabe mencionar que alteraciones histolgicas
o en biomarcadores enzimticos no se han observado con frecuencia en
las revisiones clnicas. Adicionalmente, es necesario indicar que muchos
frmacos son metabolizados por el hgado; en este sentido se ha
informado que el 50% de los principios activos biotransformados por ste
rgano ocasionan alteraciones en los valores de alanina transferasa
(ALT). Aunque en este caso, el dao es sobre la integridad de las clulas
hepticas, otros mecanismos de hepatotoxicidad como
hipersensibilidad, autoinmunidad, oclusin venosa no se pueden
descartar.
6


Tabla 6.6. Frmacos asociados con necrosis e hgado graso
acetaminofn zidovudina
mitomicina puromicina
tetraciclina galactosamina
troglitazona

Tabla 6.7. Frmacos asociados con la Colestais
Amitriptilina Metimazol Clortiazida
Clorpromazina Fenitoina Carbarsona
Mepazina Diazepam Estradiol
Promazina Imipramina
Sulfanilamida Mestranol


Tabla 6.8. Compuestos inductores de hepatitis
Imipramina Halotano Indometacina
Iproniazida Papapverina Metildopa
Isoniazida Colchicina
Mercaptopurina Zoxazolamina

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6.3. Efectos adversos sobre el sistema nervioso central

El delirio (confusin txica aguda) es un problema clnico comn que se
manifiesta como una desorientacin, alucinacin y estados de conciencia
alterados. El riesgo de que esta alteracin se presente es mayor en
pacientes quienes padecen de desrdenes cognoscitivos, como algunos
ancianos, y aquellos con una incipiente encefalopata heptica
trastorno de la funcin cerebral cuando el hgado no puede eliminar
sustancias txicas, ejemplo cirrosis. El delirio puede ocurrir como una
consecuencia de la administracin de un frmaco o como parte del
sndrome de abstinencia de sedantes o psicotrpicos como las
benzodiacepinas.
9
Algunos de los compuestos que inducen delirio se
listan en la siguiente tabla.
Tabla 6.10 Compuestos de provocan delirio
9

Por administracin Por sndrome de abstinencia
Anticolinrgicos incluyendo
antidepresivos tricclicos, oxibutinina
(antiespasmdico urinario),
tolterodina (antimuscarnico urinario)
Barbitricos
Benzodiazepinas
Etanol
Antiparkinson: L-DOPA, agonistas a
dopamina

Corticosteroides (psicosis esteroidal)
Digoxina
Antagonistas de histamina H2,
inhibidores de la bomba de protones

Opioides incluyendo dihidrocodena,
pentatozina, tramadol

Cannabinoides, nabilona
Anfetamina, cocana, xtasis




6.4. Efectos adversos cardiovasculares

La taquicardia ventricular (Torsade de pointes, TdP) muestra
caractersticas reconocibles en el elctrocardiograma (ECG)Un
alargamiento del intervalo QT. Es ms frecuentes en mujeres y en
pacientes con hipopocalcemia.
10





Tabla 6.10. Compuestos que provocan Torsades de pointes
10

Alteraciones electrolticas
Hipocalcemia, hipopotasemia
Frmacos antiarritmicos
Bepridil, fentolamina, antiarritmicos clase 1A (quinidina, procainamida),
antiarritmicos clase 1C (flecainidina), antiarritmicos clase III (sotalol)
Interaccin de frmacos
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Antiarritmicos o antifngicos azlicos con terfenadina o astemizol
Antibiticos macrlidos
Eritromicina, claritromicina, azitromicina
Otros
Cisaprida (procintico intestinal), probucol (antihiperlipidmico),
kentanserina (antagonista serotoninrgico 5HT2, antihipertensivo)



Referencias
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Science of Poisons. Eighth ed.; 2013; p 1375-1390.
2. Ferner, R. E.; Butt, T. F., Adverse drug reactions. Medicine
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3. Scott, S.; Thompson, J., Adverse drug reactions. Anaesthesia
and Intensive Care Medicine 2011, 12, 319-323.
4. Ferner, R. E., Whats new in adverse drug reactions. Medicine
2010, 39, 239-241.
5. Hodgson, E., A Textbook of Modern Toxicology. John Wiley and
Sons, Inc: U.S.A., 2010.
6. Lee W, S. J., Recognizing drug-induced liver injury: current
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Toxicology Pathology 2005, 33, 155-64.
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Nachtigal, Peter S. Klein, Valproic acid: how it works. Or not.
Clinical Neuroscience Research 2004, 4, 215-225.
9. Ferner, R. E.; Butt, T. F., Adverse drug reactions. Medicine
2012, 40 (7), 366-370.
10. E., F. R.; Butt, T. F., Adverse drug reactions. Medicine
2012, 40, 366-370.