Resumo

Diabetes mellitus est aumentando em prevalncia mundial. Os custos econmicos e carga da

doena so considervel, dadas as complicaes cardiovasculares e co-morbidades que podem
acarretar. Dois grandes grupos de diabetes mellitus oram deinidos, tipo !, ou com base-imunes, e
tipo ". #os $ltimos anos, outros subgrupos oram descritos em entre estes grupos principais.
%lassiicao correta da doena & undamental, a im de as-%ribe as estrat&gias de preveno,
diagn'stico e tratamento mais eica( para cada paciente. #a presente reviso, discutir a
epidemiologia, etiopatogenia, os crit&rios de diagn'stico e classiicao cl)nica do que & atualmente
con*ecida como diabetes auto-imune. +l&m disso, os outros grupos de diabetes mellitus sero
consideradas em relao , sua patognese e recursos potenciais de auto-imunidade.
-ntroduo
!.
Doenas auto-imunes so um grupo diverso de doenas crnicas caracteri(ada por uma resposta
imune dirigida contra antig&nios espec)icos no corpo. O entendimento da auto-imunidade evoluiu
considerar-*abilmente desde oi eita a primeira tentativa de deinir este termo em !./0, e
continua a ser debatida . Diabetes tipo !, anteriormente nomeados diabetes insulino-dependente ou
diabetes 1uvenil in)cio, os resultados de um destruio auto-imune celular mediada das c&lulas beta
do p2ncreas. Os primeiros relatos recon*ec)veis de diabetes tipo ! apareceu no inal do s&culo !..
Os m&dicos oram capa(es de distinguir logo-guir essa orma agressiva de diabetes do mais
indolente de in)cio tardio tipo, mas esorou-se para compreender a dierena entre 1ovens ina
pacientes que necessitaram de insulina para toda a vida, e os indiv)duos mais vel*os mais gordos
que conseguiu sem ele. 3arold 3ims4ort*, em !.56, corretamente in-ridos que e7istem duas
ormas principais da doena8 uma insulina deiciente orma nos 1ovens magros e uma orma de
resistncia , insulina em e7cesso de peso adultos .
+ aceitao inal que *avia duas ormas principais de diabetes oi adiada at& a d&cada de !.09, pelo
qual diabetes 1uvenil tempo era visto
ter as caracter)sticas caracter)sticos de uma doena auto-imune. a partir de #aqueles dias, at& agora,
muito progresso tem sido eito em termos de diag-sis e classiicao da diabetes de base
imunol'gica que condu(em , deinio de novos subtipos , como a diabetes tipo ! ulminante ou
mesmo considerar -
ing diabetes tipo " , como uma doena auto-imune. #esta reviso , vamos
discutir a epidemiologia , a etiopatogenia , eo diag - corrente
crit&rios de diagn'stico ou classiicao de diabetes mellitus auto-imune .
". :pidemiologia
De acordo com a ;ederao -nternacional de Diabetes <-D;= , o mundo -
grande prevalncia de diabetes mellitus em "9!! oi de 566 mil*es . :m "959 ,
:stima -se que a prevalncia atingir //" mil*es , com uma m&dia de 0,0 >
prevalncia comparativa . #os :stados ?nidos , %anad e :uropa,
do tipo ! para o diabetes de / a !9 > de todos os casos de diabetes. ?ma segunda
e na categoria mais prevalente , diabetes tipo " , & caracteri(ada por uma com-
binao de resistncia , ao da insulina e compensat'ria inadequada
resposta de secreo de insulina. O diabetes tipo ! tem sido, *istoricamente ,
e continua a ser , o tipo mais comum de diabetes , em crianas
e adolescentes , apesar de diabetes tipo " & diagnosticado cada ve( mais em
1ovens. + incidncia de diabetes tipo ! est a aumentar em todo o mundo
a uma ta7a de 5-/> por ano. + idade m&dia em diabetes tipo !
in)cio tem diminu)do ao longo das $ltimas duas d&cadas. o relat'rio anual
aumento de casos de diabetes tipo ! entre !.@. e "995 oi de /,A> em
crianas de 9-A anos , e as tendncias de incidncia prever duplicao da nova
casos nessa ai7a etria at& "9"9. #o entanto, uma tendncia inversa em crian-
as que nasceram depois de "999 oi observada na Bu&cia. estes incidncia
tendncias sugerem um papel cr)tico para actores e7'genos no desenvolvimento
de auto-imunidade das c&lulas C , eica( antes do nascimento ou na vida p's-natal precoce
.Drios actores tm sido propostos a im de e7plicar a poss)vel
causas desta epidemia. + *ip'tese da *igiene sugere que mel*orou
*igiene e condies de vida no mundo desenvolvido tm diminu)do
a requncia de ineces na in2ncia levam a um aumento da auto-imune
e doenas al&rgicas. :sta teoria envolve o conceito de que a dieren-
cia em e7posio antig&nico para o desenvolvimento do sistema imunitrio & o
principal ator que e7plica o aumento da incidncia de diabetes auto-imune.
Eunto com essa id&ia, estudos tm mostrado que um s'cio menor econmico
estado & associado com uma menor incidncia de diabetes de tipo !.
#utrio inantil precoce tamb&m desempen*a um papel no desenvolvimento de autoimmu -
nidade . O uso precoce de 'rmulas , base de leite de vaca & pensado para proporcionar
e7posio antig&nico in)cio sob a orma de prote)nas alimentares comple7as
o que pode aumentar o risco de auto-imunidade de c&lulas- beta . ?m estudo piloto
da 'rmula de *idrolisado de case)na em ve( de leite de vaca convencional -
'rmula baseada sugeriu um eeito protector no desenvolvimento de
autoanticorpos dos il*&us. #o entanto, o estudo no ter suiciente
poder encontrar dierena no desenvolvimento de diabetes ou de m$ltiplos
auto-anticorpos das il*otas , que so altamente < #@9 >= preditivo de progresso
a diabetes . ;eli(mente , este estudo est sendo seguido por um muito maior
1ulgamento < FR-GR = com resultados esperados para e7presso de auto-anticorpos no
pr'7imos anos.
Hor outro lado , vrios v)rus dierentes pato-
gens , como o enterov)rus eo v)rus I1ungan , tm sido postuladas para
desempen*ar um papel como gatil*os para diabetes auto-imune. :ntretanto, alguns estudos
#o *avia nen*uma associao entre enterov)rus *umano e
D)rus I1ungan, enquanto que o :studo +utoimunidade Diabetes no
Joung < D+-BJ = descobriram que a ineco por enterov)rus alterou a progresso
de il*ota autoimunidade para a diabetes tipo !. Outras aes, como
n)veis bai7os de vitamina D e e7posio pr&-natal aos poluentes organoclorados -
ormigas , tm sido propostos como gatil*os para diabetes tipo ! auto-imunidade,
mas seu papel permanece controverso . ;inalmente , nos $ltimos anos , dois
*ip'teses surgiram que podem mudar a nossa viso e classiicao
de diabetes . + *ip'tese acelerador argumenta que K tipo ! e tipo " di -
abetes so a mesma doena da resistncia , insulina , contra dierentes
origens gen&ticas K . Lasicamente, a dierena entre o tipo !
e diabetes tipo " iria contar com o tempo, o ritmo mais rpido reletindo
o gen'tipo mais suscept)vel e apresentao anterior . o centro
componente da *ip'tese & a resistncia , insulina , que est intimamente rela -
ed para o aumento da obesidade e e7cesso de peso , que por sua ve( est relacionado com a
aumento da incidncia de diabetes em todos os pa)ses desenvolvidos e em desenvolvimento
pa)ses . :studos recentes tm mostrado apoio misto para o papel de aumento do taman*o corporal,
-M% e resistncia , insulina como preditores de tipo
! diabetes , tanto em termos de aumento da incidncia e menor idade
apresentao N !A,"!,"" O . O aumento da velocidade de crescimento em altura oi o mel*or
preditor de progresso para o diabetes tipo ! em dois estudos N "","5O . im-
sensibilidade , glicose das c&lulas beta pareado oi encontrado como um orte preditor para
progresso de diabetes em parentes de pacientes com diabetes tipo ! com
gen'tipos 3I+ de alto risco para diabetes tipo ! N"AO . + sobrecarga *ip' -
esis investiga se marcadores maternas e etais de obesidade e de in-
resistncia sulin poderia ser preditores da progresso da diabetes. neste
sentido, a obesidade materna e gan*o de peso durante a gravide( previsto
desenvolvimento de auto-anticorpos das il*otas entre as crianas com uma alta gen&tica
suscetibilidade ao diabetes tipo ! N"/O. Hara resumir, o aumento da inci -
dncia mundial de diabetes tipo ! no pode ser e7plicado por ac - gen&tica
tores com e7clusividade. Dierentes atores ambientais, incluindo as ineces,
dieta , a e7posio de vitamina D , os poluentes , o aumento da velocidade de crescimento , a
obesidade e a resistncia , insulina , so analisadas no seu papel potencial para ser
desencadeia da doena . 3 evidncias raco para o papel de alguns
poluentes e e7posio de vitamina D , enquanto que o papel das prote)nas alimentares ,
ineces de resistncia , insulina, obesidade e in2ncia parece ser
mais importante . #o entanto, os atores causais deinitivas continuam a ser
elucidado .
5. :tiopatognese
O diabetes tipo ! & uma condio na qual c&lulas beta pancreticas destruio
o geralmente leva a deicincia de insulina absoluta N "6,"0 O . Duas ormas so
identiicados8 tipo !a resultados de um ataque auto-imune mediada por c&lulas em
c&lulas beta N"0O , ao passo que tipo !L, c*amada de idioptica , & menos reqPente, tem
sem causa con*ecida , e ocorre principalmente em indiv)duos de asiticos ou +ricano de-
perume , que tm dierentes graus de deicincia de insulina entre espordica
epis'dios de cetoacidose N"@O . O desenvolvimento de base - imune
diabetes < doravante reerido aqui como F!+ = envolve um grau de sus -
suscetibilidade . :sta susceptibilidade & principalmente *erdado, predominantemente no
3I+ DR e DQ gen'tipos , e, em menor medida, em uma s&rie de outras ge -
loci magn&tica. :studos de mapeamento gen&tico recentes e gene - en'tipo
estudos lanar lu( sobre as poss)veis origens do F!+ indicando potencial
vias biol'gicas relevantes a doena. + maioria dos genes candidatos
para F!+ so e7pressos em il*&us pancreticos *umanos , o que sugere que eles
regular , pelo menos em parte mecanismos patognicos no n)vel da c&lula beta .
;oi demonstrado recentemente que alguns destes genes candidatos regular
inlamao pancretica e apoptose das c&lulas beta. +l&m do
susceptibilidade gen&tica , causas ambientais e mudanas epigen&ticas
so obrigados a alterar o sistema imunol'gico , iniciando-se assim c&lulas beta
destruio. + activao anormal da c&lula F mediada
sistema imune em indiv)duos sens)veis leva a uma doena inlamat'ria
resposta dentro das il*otas < insulite = , bem como para uma resposta *umoral < c&lulas L =, re -
posta com a produo de anticorpos contra ant)genos de c&lulas- beta . -l*&u celular an-
tibodies oram o primeiro caso descrito , mas oram suplantados por mais
auto-anticorpos espec)icos para insulina <-++= , descarbo7ilase do cido glut2mico
< G+D+ R G++ = , e a prote)na tirosina osatase -+" < -+ - "++ = N "0 O .
+ presena de um ou mais tipos de anticorpos pode preceder o cl)nico
aparecimento de F!+ por ano . + presena ea persistncia de positividade para mul -
anticorpos tiple aumentar a probabilidade de progresso para doena cl)nica. #o * evidncias de
que qualquer desses anticorpos tem uma activa
papel na patognese da doena em seres *umanos. Hrogressive destruio
o de c&lulas beta leva ao aparecimento cl)nico da F!+ evidente. recentemente,
+lguns estudos sugeriram que, antes de insulite , c&lula beta - proliera
o ocorre em indiv)duos geneticamente suscet)veis a F!+ N5/O . #o entanto , ele
continua a ser di)cil identiicar como esta prolierao de c&lulas beta & indu(ida .
+l&m disso, devido a certas questes no resolvidas , como a que nos seres *umanos
o grau de insulitis & discreto , aeta algumas il*otas e s' est presente
em cerca de um tero dos casos de F!+ evidente , alguns esto discutindo se
F!+ & realmente uma c&lula F da doena auto-imune mediada por N 56 O . +l&m disso , o
progresso lenta da F!+ ao longo dos anos eo limitado ben&ica e
eeitos de curto de imunossupresso argumentar a avor desta *ip' -
sis N56O . :m ve( disso , prope-se que seria uma F!+ inlamat'ria doena que aeta todo o
p2ncreas , mas com as suas principais maniestaes cl)nicas -
es que emanam da perda das c&lulas produtoras de insulina N 56 O . para
Resumindo, patognese da F!+ permanece em grande parte descon*ecido . mais
con*ecimento & necessrio para deinir os mecanismos patognicos completa -
lS , que poderia potencialmente levar a novos m&todos de diagn'stico e tratamento
estrat&gias
A . Diagn'stico
+ diabetes mellitus & deinida como a desregulao do metabolismo da glucose -
lismo resultante de deeitos na secreo de insulina , diminuio da sensibilidade da insulina
tividade ou uma combinao de ambos , o que leva a *iperglicemia cr'nica
e complicaes agudas e crnicas posteriores. Os sintomas cl)nicos
so polidipsia , poli$ria , perda ine7plicada de peso do corpo , raque(a e
susceptibilidade a certas ineces . Os crit&rios para o diagn'stico de diabetes
mellitus so baseados em medies de glicose no sangue , deinidos como aleat'rio
concentraes de glicose no plasma T !!,! mmol R I , mais sintomas de diabe -
T glicose plasmtica tes mellitus, ou 1e1um 0,9 mmol R I, ou " *oras p's -oral
teste de toler2ncia , glicose < FOFG= T !!,! mmol R I N6O . + presena de
cetonas no sangue ou na urina requer tratamento urgente insulina desde
cetoacidose pode ocorrer rapidamente . ?ma 3b+!c T 6,/> tem sido aceita como
um crit&rio diagn'stico de diabetes mellitus N6O . Diagn'stico de diabetes
mellitus em lactentes e crianas necessita de uma ateno especial N!5O e
no sero cobertos nesta reviso. Damos discutir os diagn'sticos de au-
diabetes mellitus autoimune , tipo tamb&m c*amado !+ diabetes mellitus ou
F!+ . #os $ltimos anos , tornou-se evidente que os *omens acima
crit&rios cionado por si s' no oram suicientes para discriminar F!+ de
outras ormas da doena N 5@ O . :mbora , F!+ picos entre as idades
de !" e "9 anos , a doena pode ocorrer em qualquer momento . -n)cio agudo & tip -
ical das crianas , enquanto que quanto maior a idade , mais moderada so
os sintomas no in)cio e mais di)cil & para distinguir
diabetes tipo ". + identiicao de anticorpos para antig&nios de c&lulas de il*&us
ornece a evidncia de um processo auto-imune em curso. #o entanto , um - neg
resultado operat'ria no permitem a e7cluso completa do tipo !+ diabetes.
+uto-anticorpos espec)icos de -l*ota so requentemente presentes meses a anos antes
o aparecimento de F!+ cl)nica e persistem por per)odos variando ap's o in)cio.
+utoanticorpos -l*ota pode parecer , primeira vista cedo na vida e so preditivos de
o desenvolvimento posterior da F!+ , com .9> -./ > dos rec&m-diagnosticados
pacientes que e7ibem pelo menos um auto-anticorpo positivo . Os auto-anticorpos
associado com F!+ incluem <!= auto-anticorpos de c&lulas il*otas <-%+= ,
< " = auto-anticorpos descarbo7ilase do cido glut2mico < G+D+ = , < 5 = insulinoma
associada " auto-anticorpos < -+- "+= , <A= auto-anticorpos de insulina <-++= ,
e </= auto-anticorpos transportador de (inco < UnF@+ = . O n$mero de il*otas
auto-anticorpos presentes no soro de um paciente proporciona risco F!+ $til em -
ormao V a presena de vrios auto-anticorpos & mais il*&us previ -
tiva do que qualquer auto-anticorpos il*&u $nico ou combinao espec)ica de
anticorpos N 5.,A9 O . + medio combinada de UnF@+ , G+D+ , -+"+
e -++ aumenta as ta7as de deteco de auto-imunidade a .@> no in)cio F!+
NA!O . UnF@+ , o $ltimo alvo +g descoberto , oi identiicado a partir de m$ltiplos
anlises dimensionais de e7presso de mR#+ microarraS de peril e7perin-
tos NA!O . +ssim , a utili(ao de novos e bioinormtica molecular
abordagens nos a1udar a rastrear outro potencial autoimunidade $til
marcadores . :m resumo , a presena de auto-anticorpos da il*ota em pessoas
com diabetes conirma uma etiologia auto-imune NA"O . em no diab&ticos
indiv)duos , auto-anticorpos das il*otas so ortes preditores da tarde desen-
volvimento de F!+ . +tualmente , as medies da bioqu)mica autoanti -
corpos G+D+ e -+ -"+ so recomendados para a conirmao inicial de
o diagn'stico de suspeio de F!+ . Hara o diagn'stico de F!+ , se G+D+ e
Resultados -+ -"+ so negativos , o teste para -%+ e , em crianas , deve -++
ser perseguido NA5O <ver ig. !=.
/ . %lassiicao cl)nica
De acordo com a +D+ , a diabetes pode ser classiicada em dois tipos principais 8
tipo ! e tipo " N 6 O . +l&m disso , no *averia um terceiro grupo nomeado
KOutros tipos espec)icos de diabetes K, que compreende8 deeitos gen&ticos da uno das c&lulas
beta e na ao da insulina , doenas do p2ncreas e7'crino ,
endocrinopatias , drogas ou produtos qu)micos indu(idos , ineces incomuns
ormas de diabetes imuno-mediada , outras s)ndromes gen&ticas asso -
ed com diabetes e diabetes mellitus gestacional N6O . Outras ormas de
- imune diabetes tm sido descrito que alargue a classiicao
de diabetes 8 a diabetes tipo ! ulminante N 5 O , o diabetes duplas N AA O , e
diabetes auto-imune latente do adulto <I+D+ = NA/O . +l&m disso, ultimamente,
diabetes tipo " oi levantada a *ip'tese de evoluir a partir de uma inata
resposta imune a uma condio auto-imune N A O . +ssim, atual classi -
icao de diabetes pode ter de ser reconsiderado <ver Fabela !=.
/.! . F!+ , ou diabetes imune baseada em
%omo mencionado ao longo desta reviso, F!+ resulta de um celular -
destruio auto-imune mediada das c&lulas beta do p2ncreas
e no & um marcador de destruio imunol'gica que podem ser $teis
para o diagn'stico e o progn'stico de F!+ N A5 O . + ta7a de c&lulas beta de-
truo & varivel , sendo mais rpido em lactentes e crianas do que em
adultos . Ferapias imunol'gicas tm sido tentadas , principalmente em modelos animais
e tamb&m em seres *umanos N A6 O . #o entanto, a traduo a partir de modelos animais
para uso *umano no & simples N 50 O . +l&m disso , para al&m de
terapias baseadas -imune , a estrat&gia de substituio das c&lulas beta tamb&m deve
ser incorporado como parte do tratamento , devido , e7istncia de necrose
e vias de morte apopt'tica N 50,A0 O . +ssim, o uso de c&lulas tronco embrionrias
c&lulas ser outra opo de tratamento , a im de ornecer os eridos
c&lulas beta.
/." . F!L ou diabetes idioptica
F!L diabetes & con*ecida como diabetes do tipo !, o qual no apresenta
quaisquer marcadores auto-imunes , e em que a causa da destruio das c&lulas beta -
o & descon*ecido.
/.5 . Fipo ! diabetes ulminante
Fipo ulminante ! diabetes & deinida como um subtipo de diabetes tipo !
com um in)cio notavelmente aguda . Fem sido descrito principalmente no Eapo
e outros pa)ses do Ieste +sitico . + patognese da doena permanece
para ser clariicada , mas tem sido sugerido que tanto o undo gen&tico
< genes de antig&nios de leuc'citos *umanos =, e especialmente os v)rus N 5 O so em -
envolvidos. Fipo ulminante ! diabetes & diagnosticado quando todas as seguintes
crit&rios esto presentes NA.O 8 a presena de cetoacidose logo ap's o in)cio
de sintomas de *iperglicemia < elevao de corpos cet'nicos na urina ou soro bod -
s na primeira visita = , os n)veis de glicose no plasma T "@@ mg R dI < !6,9 mmol R I= e
*emoglobina +!c b @,/> na primeira consulta, a e7creo de %- pept)deo urinrio
b!9 mg R dia ou em 1e1um n)vel de pept)deo % b9.5 e L9./ ng R mI
depois de glucagon por via intravenosa < ou reeio = de carga no in)cio . Outras caracter)sticas
podem estar presentes, tais como a presena de common- rio -como e gastrointes -
Final sintomas antes do in)cio , a gravide( e o aumento de soro
n)veis de en(imas pancreticas N5O . ?ma ve( que se suspeita que o diagn'stico, o tratamento
deve ser iniciado imediatamente. :special ateno para microvascular cumpri-
ctions deve ser eita desde o desenvolvimento inicial de microvascular
complicaes tm sido descritos.
/.A . Diabetes auto-imune latente em adultos < I+D+ =
I+D+ abrange um grupo de pacientes com caracter)sticas de diabetes tipo "
mas com os marcadores de autoimunidade N A/ O . Diagn'stico I+D+ pode ser eita se
* evidncias de8 no necessitando de insulina diabetes do adulto-in)cio , G+D+
ou -%+ positivo, e no * necessidade de tratamento com insulina durante vrios meses
postar diagn'stico N/!O . #o entanto, a deinio I+D+ ainda & uma questo de debate
e alguns argumentam esta entidade deveria, antes, c*amado auto-imune
diabetes N /" O .